CN101044150A - 生物还原活化的前药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的化合物，或其药物可接受的盐，其中R1为具有至少一个硝基或叠氮基基团的取代的芳基或杂芳基，或为任选取代的苯醌、任选取代的萘醌、或任选取代的稠合杂环醌；R2为H，任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、芳基或杂环芳基；以及对R3基团进行选择以使得R3NH2基团代表细胞毒性核苷类似物或细胞毒性核苷类似物的酯或磷酸酯前药，前提是R1为芳基基团时，R2不为H。

Description

生物还原活化的前药
本发明涉及可用于治疗细胞增殖性病症的化合物。更具体地，本发明涉及一系列在缺氧条件下被激活的化合物。
常规癌症化疗中使用的许多药物对生长的癌细胞有毒性，但缺乏完全特异性。这样，其他正常组织受到影响，随之产生的副作用限制了给药剂量。因此，癌性肿瘤暴露于该化合物是有限的，继而治疗效果也是有限的。亟需对肿瘤有更好选择性的药物。
许多实体肿瘤显示出缺氧区(低氧张力)。对肿瘤中心区供血不足导致了慢性或急性缺氧。这种缺氧对通过放射或常规化疗的有效治疗提出了挑战，因为缺氧区常对这些方法具有抗性。然而，已有建议将肿瘤缺氧用于药物作用的靶肿瘤(Kennedy，Cancer Res.1980，40，2356-2360)。肿瘤缺氧区在药物靶向中应用的一种具体方法是在低氧张力条件下选择性激活前药。改进的设想为：细胞毒性化合物的活性可被触发部分所掩饰，该触发部分在缺氧条件下介导将掩饰的细胞毒性化合物碎裂(fragmentation)为有活性的细胞毒性试剂(Denny，LancetOncol 2000，1，25-9)。尝试应用这种设想的化合物典型地由触发部分(通常通过连接部分)连接到细胞毒性部分(效应子)构成。
缺氧也是类风湿性关节炎关节的特征(Rothschild Semin ArthritisRheum 1982，12，11-31)。细胞增殖也是关节炎关节的特征。全身性抗增生药物(如氨甲喋呤)用于治疗类风湿性关节炎，但受副作用的限制。牛皮癣损伤的特征也为细胞增殖和缺氧(Dvorak Int Arch AllergyImmunol.1995，107，233-5)。
许多缺氧触发部分已被公开，包括硝基苯、硝基萘、硝基咪唑、硝基呋喃、硝基噻吩、硝基吡咯、硝基吡唑、苯醌、萘醌、吲哚醌(indoloquinone)和叠氮基苯(一些例子参见Naylor，Mini Rev.Med.Chem.2001，1，17-29；Tecel，J.Med.Chem.2001，44，3511-3522和Damen Bioorg.Med.Chem.2002，10，71-77)。
许多效应子部分已在本领域应用，包括氮芥类、磷酰胺芥类、紫杉烷类、烯二炔类和吲哚衍生物(一些例子参见Naylor loc cit and Papot，Curr.Med.Chem.Anti Cancer Agents 2002，2，155-185)。
通过连接基团连接到效应子的缺氧触发物已被公开，其中连接基团由氨基甲酸酯构成。在这些情况下，预期由初始的缺氧驱动的碎裂形成的中间体氨基甲酸进一步碎裂以释放出活性药剂。许多相关的化合物已作为前药被合成，应用在基因定向的酶前药治疗或抗体定向的酶前药治疗中。这些策略已公开在例如：Berry，J Chem Soc Perkin Trans.1，1997，1147-56；Denny WO 00/64864；Mauger，J Med Chem 1994，37，3452-58；Hay，Bioorg Med Chem Lett 1995，5，2829；Tercel，Bioorg MedChem Lett 1996，6，2741；Hay，Bioorg Med Chem Lett 1999，9，3417-22；Hay，Bioorg Med Chem Lett 1999，9，2237-42。
尽管有一系列关于在低氧张力下选择性裂解以释放抗癌剂的化合物的工作，但还没有这样的化合物在临床中应用。在开发这样的化合物中已遇到许多问题。经常遇到的是前药对非生物还原过程不稳定。例如Sartorelli(J Med Chem 1986，29，84-89)已描述了一系列5-氟脲嘧啶前药，其被设计为在缺氧条件下碎裂释放5-氟脲嘧啶，但由于这些化合物的化学不稳定性而被证实不能用于这方面。Borch(J Med Chem2000，43，3157-3167)已描述了一系列萘醌，其被设计为在醌还原时释放磷酰胺芥，但这些化合物在细胞毒性测定中不稳定，并且以不同于醌还原的机制释放活性药剂。类似地，由Damen(上文已引用)描述的碳酸酯连接的紫杉酚前药据报道在细胞测定中对酶水解不稳定，通过非还原过程释放紫杉酚。Borch(J Med Chem 2001，44，74-77)也已描述了一系列缺氧激活的硝基杂环氨基磷酸酯(phosphoramidate)，其在体内不稳定，表现为快速代谢，结果消除半衰期仅为几分钟。Wilson(J MedChem 2001，44，3511-3522)描述了一系列硝基杂芳基季盐作为氮芥(mechlorethamine)的生物还原性前药，但是就氮芥的非特异性释放而言，结论是所述化合物太不稳定而不能用作生物还原性药剂。因此，对非还原过程显示的改进的稳定性的前药将会具有优势。
进一步考虑的是在缺氧条件下活性药物的释放速率。为了有效，生物还原激活的前药需要以比得上前药清除和药物扩散出实体肿瘤的速率释放药物。碎裂快于本领域那些前药或在通常的实体肿瘤中氧压下更为有效碎裂的前药是有优势的。
许多细胞毒性核苷类似物在临床上用作抗癌剂，或是临床试验的对象。这些类似物的例子包括阿糖胞苷、吉西他滨、曲沙他滨(troxacitabine)、地西他滨(decitabing)、tezacitabine、DMDC、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、5-氮胞苷、4′-硫代-阿糖胞苷、环戊烯胞嘧啶和1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯糖-呋喃戊糖基)-胞嘧啶。这些化合物的另一例子为磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)。这些化合物全身给药，具有典型的细胞毒性药剂的副作用，相对于增殖的正常细胞对肿瘤细胞具有很少或没有特异性。
在本领域报道了许多细胞毒性核苷类似物的前药。例子有N4-behenoyl-1-β-D-阿拉伯糖呋喃糖基胞嘧啶、N4-十八烷基-1-β-D-阿拉伯糖呋喃糖基胞嘧啶、N4-棕榈酰-1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯糖-呋喃戊糖基)-胞嘧啶、P-4055(阿糖胞苷5′-反油酸酯)和磷酸氟达拉滨。总的来说，这些前药主要在肝脏和体循环中转化为活性药物，很少或没有显示在肿瘤组织中的选择性释放。卡培他滨，5′-脱氧-5-氟胞苷(最终为5-氟尿嘧啶)的前药，在肝脏和肿瘤组织中都可代谢。包含“在生理条件下易水解基团”的一系列卡培他滨类似物已由Fujiu等人要求保护(US4966891)。由Fujiu描述的该系列包括5′-脱氧-5-氟胞苷的N4烷基和芳烷基氨基甲酸酯，其实质为这些化合物在正常生理条件下被水解激活以提供5′-脱氧-5-氟胞苷。尽管在权利要求书中包括具有4-硝基苄基氨基甲酸酯取代的化合物，但并没有暗示可以作为生物还原前药的任何化合物。Fadl等人报道了一系列阿糖胞苷N4-氨基甲酸酯(Pharmazie.1995，50，382-7)，其中化合物被设计为在肝脏和血浆中转化为阿糖胞苷。尽管所描述的一个化合物包含4-硝基苄基部分，但并没有暗示这些化合物可以在肿瘤中被选择性激活。WO 2004/041203公开了吉西他滨的前药，其中一些为N4-氨基甲酸酯。这些化合物被设计为克服吉西他滨的胃肠毒性，并且设想从胃肠道吸收完整的前药后在肝脏和血浆中通过水解释放以提供吉西他滨。可置疑WO2004/041203中的化合物对人治疗的一般性应用，由于一些实施例显示仅在小鼠血浆中有有效释放，而不在人血浆或肝脏制备物中有效释放。没有提及可选择性地在实体肿瘤位点提供吉西他滨的任何化合物。
Nomura等人(Bioorg Med Chem.2003，11，2453-61)已描述了1-(3-C-乙炔基-β-D-核糖-呋喃戊糖基)胞嘧啶的乙缩醛衍生物，它在生物还原时产生中间体，该中间体需要在酸性条件下进一步水解产生细胞毒性核苷化合物。
本发明的目的是提供新的前药，其在生物还原激活时分解以释放细胞毒性核苷化合物。
由此，根据发明的一方面，我们提供了式(1)的化合物：
Figure A20058003616500121
其中：
-R1为具有至少一个硝基或叠氮基的取代的芳基或杂芳基，或为任选取代的苯醌、任选取代的萘醌、或任选取代的稠合杂环醌；
-R2为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、芳基或杂芳基；以及
-对R3进行选择以使得R3NH2代表细胞毒性核苷类似物或细胞毒性核苷类似物的酯或磷酸酯前药，前提是R1为芳基时，R2不为H。
为避免疑义，本发明延及药物可接受的盐形式的式(1)的化合物。此外，为避免疑义，本发明延及药物可接受的溶剂化物形式的式(1)的化合物。
在本发明的实施方案中，R3为式(2)、(3)或(4)的基团：
Figure A20058003616500131
其中
-A为N、CF或CH；
-X为O或S；
-Y为CH2、CHOH、CHO(CO)烷基、CHF、CF2、CHCN、C＝CH2或C＝CHF；
-Z为CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)烷基或O；
-R4为H、OH、OP(O)(OH)2或OC(O)烷基；
-R5为OH、OP(O)(OH)2或OC(O)烷基；
-R6为H、Cl或F；
-R7为H、Cl或F；
-R8为H或烷基；以及
-R9′为烷基、烯基或炔基，
前提是在这该实施方案中，R3NH2不代表天然核苷胞苷、2′-脱氧胞苷、腺苷、2′-脱氧腺苷、鸟苷、2′-脱氧鸟苷；或不代表胞苷、2′-脱氧胞苷、腺苷、2′-脱氧腺苷、鸟苷、2′-脱氧鸟苷前药，此外，典型地当R4为H，则A为CF、X为O以及Y为CHOH或CHO(CO)烷基。
本文中单独用到的或在组合中用到的术语“烷基”指包含1至7个、优选最多4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。典型地，烷基基团或部分为直链或支链烷基基团或部分，含有1至6个碳原子，例如C1-C4或C1-C2烷基基团或部分。更优选地，烷基基团或部分为甲基。
烯基可以例如为含有2至7个碳原子的烯属基团，例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基和叔丁烯基。典型地，烯基基团为C2-C6烯基基团，例如C2-C4烯基基团。烯基基团典型地仅包含一个双键。
本文中用到的炔基基团为直链或支链炔基基团。典型的炔基基团为C2-C6，例如，C2-C4炔基基团，如乙炔基，正丙炔基或正丁炔基。典型地，炔基基团仅包含一个三键。炔基基团例如可以为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
可存在于烷基、烯基或炔基基团上的任选取代基包括一个或多个选自如下基团的取代基：卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、杂环烷基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基、酰氧基、羧基、硫酸或磷酸基团。优选地，烷基、烯基或炔基基团为未取代的或被1、2或3个取代基取代。为避免疑义，这些取代基为本身未取代的。
优选地，烷基、烯基或炔基基团或部分上的取代基选自卤素、氨基、单(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、(C1-C4烷基)磺酰基基团、芳基、杂芳基、杂环烷基、酰氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基、酰氧基、羧基、硫酸或磷酸基团。更优选地，烷基、烯基或炔基基团或部分上的取代基选自卤素、氨基、单(C1-C2烷基)氨基、二(C1-C2烷基)氨基或羟基。更优选地，烷基、烯基或炔基基团为未取代的。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语芳基指未取代的苯基基团或具有一个或多个、优选一个到三个取代基的苯基基团，取代基的例子有卤素、任选取代的烷基、羟基、硝基、叠氮基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基、酰氧基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基和烷氧基。典型地，芳基基团为未取代的苯基基团或被1、2或3个未取代的取代基所取代的苯基基团，其中该未取代的取代基选自卤素、C1-C6烷基、羟基、硝基、叠氮基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷酰基、酰氧基、羧基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基。
如果适合，除了特定的硝基或叠氮基之外，芳基基团还优选具有0、1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基：卤素、C1-C6烷基、羟基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羧基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基。更优选地，这些优选的取代基选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基取代基。
用在本文时，烷氧基为连接到氧原子的所述烷基基团。
用在本文时，烷基硫基(也称作硫代烷氧基)为连接到硫原子上的所述烷基基团。
用在本文时，卤代烷基或卤代烷氧基为被一个或多个所述卤素原子取代的所述烷基或烷氧基基团。典型地，卤代烷基或卤代烷氧基基团被1、2或3个所述卤素原子所取代。优选的卤代烷基或卤代烷氧基基团包括全卤代烷基和全卤代烷氧基基团，如-CQ3和-OCQ3，其中Q为所述卤素原子，例如氯或氟。特别优选的卤代烷基基团为-CF3和-CCl3。特别优选的卤代烷氧基为-OCF3和-OCCl3。
术语杂芳基在本文中定义为单环或稠合的双环芳族基团，包含1至4个选自N、S或O原子的任何组合的杂原子。杂芳基基团为典型的5至10元环，如5或6元环，包含至少一个杂原子，例如1、2或3个选自N、S或O原子的杂原子；或稠合的双环基团，其中5至6元杂芳基环稠合到苯环、稠合到5或6元杂芳基环、稠合到5或6元非芳香族的、饱和的或不饱和的杂环烷基环、或稠合到C5-6脂环族碳环。优选的杂芳基基团为单环。杂芳基基团的例子包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基和异喹啉基基团。优选的杂芳基基团的例子包括咪唑基、噻吩基和呋喃基基团。
杂芳基基团可具有一个或多个、优选1至3个取代基，取代基的例子有卤素、任选取代的烷基、羟基、硝基、叠氮基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基、酰氧基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基和烷氧基。典型地，杂芳基基团为未取代的杂芳基基团，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代的杂芳基基团：卤素、C1-C6烷基、羟基、硝基、叠氮基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷酰基、酰氧基、羧基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基。
如果适合，除了特定的硝基或叠氮基之外，杂芳基优选具有0、1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基：卤素、C1-C6烷基、羟基、硝基、叠氮基、氰基、氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。更优选地，这些取代基选自卤素、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
杂环烷基环典型地为非芳香族的、饱和的或不饱和的C3-10碳环，其中一个或多个(例如1、2或3个)碳原子被选自N、O或S的杂原子所替代。优选地，杂环烷基环为5至6元杂环烷基环。饱和的杂环烷基基团为优选的。术语杂环烷基环包括含有3-6个碳原子和一个或两个氧、硫或氮原子的杂环烷基基团。这些基团的具体例子包括氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基基团。
可存在于杂环烷基环上的取代基包括一个或多个选自如下基团的取代基：任选取代的烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基、酰氧基、硫酸、磷酸和烷基磷酸基。
典型地，杂环烷基环为未取代的杂环烷基基团，或被1、2或3个未取代的取代基所取代的杂环烷基基团，其中未取代的取代基选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氧代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基磺酰基、酰氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基、酰氧基、硫酸、磷酸和(C1-C4)烷基磷酸基。
优选地，杂环烷基环为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氧代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、羧基、硫酸、磷酸和(C1-C4)烷基磷酸基。更优选地，杂环烷基环为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基取代基。
环烷基基团为碳环。术语碳环指包含3-10个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。碳环典型地为5或6元碳环。可存在于碳环上的取代基包括一个或多个选自如下基团的基团：任意取代的烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基、酰氧基、硫酸、磷酸和烷基磷酸基。碳环典型地为未取代的碳环，或被1、2或3个未取代的取代基所取代的碳环，其中未取代的取代基选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氧代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基磺酰基、酰氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基、酰氧基、硫酸、磷酸和(C1-C4)烷基磷酸基。
优选地，碳环为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氧代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、硫酸、磷酸和(C1-C4)烷基磷酸基。更优选地，碳环为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基取代基。
为避免疑义，稠合的杂环醌基团为稠合到如上所述的杂芳基或杂环烷基环上的苯醌基团。典型地，稠合的杂环醌为稠合到5至6元杂芳基基团或5至6元杂环烷基环的苯醌基团。优选地，稠合的杂环醌为稠合到5至6元杂芳基基团(如吡咯基基团)的苯醌基团。稠合的杂环醌基团的例子为吲哚-4，7-二酮-3基基团。
典型地，萘醌或稠合的杂环醌基团为未取代的，或被一个或多个取代基所取代，如被1、2、3或4个取代基所取代。优选地，萘醌或稠合的杂环醌基团为未取代的，或被1、2或3个取代基所取代。典型地，苯醌基团为未取代的，或被1、2或3个取代基所取代。可存在于苯醌、萘醌或稠合的杂环醌基团上的典型的取代基包括C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基或杂芳基。优选的取代基为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫基。更优选的取代基为C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基硫基。典型的取代基为自身未取代的。
细胞毒性核苷类似物含有取代的嘌呤、嘧啶或氮嘧啶环，包含至少一个氨基取代基，这些环通过环氮原子连接到含有一个或两个氧原子或硫原子的未取代的或取代的5元饱和杂环，由此，这些化合物为天然核苷的非天然类似物，所述天然核苷如腺苷、胞苷、2′-脱氧腺苷、2′-脱氧胞苷、鸟苷或2′-脱氧鸟苷。由R3NH2代表的细胞毒性核苷类似物为已知的，或可通过本领域技术人员已知的标准方法确定。这些方法包括采用癌细胞系的细胞生长体外测定法。这些方法的例子包括DNA合成测定法(如胸苷掺入分析法)、蛋白质染色测定法(如硫代若丹明(sulphorhodamine)B测定法)、活体染色测定法(如中性红测定法)、染料减少测定法(如MTT测定法)和染料排出测定法(如锥虫蓝测定法)。由R3NH2代表的适合的细胞毒性核苷类似物在一种或多种体外测定法中抑制细胞生长至少50％。优选地，由R3NH2代表的适合的细胞毒性核苷类似物在一种或多种体外测定法中以低于1mM的浓度抑制细胞生长至少50％。由此，本领域的技术人员可确定式(1)的基团R3。
当式(1)化合物中的一个或多个功能基团具有足够的碱性或酸性时，可能形成盐。适合的盐包括药物可接受的盐，如酸加成的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐；由无机盐基团衍生的盐，包括碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如镁或钙盐)；以及由有机胺衍生的盐，如吗啉、哌啶或二甲胺盐。
本领域技术人员会意识到式(1)的化合物可以立体异构体和/或几何异构体存在，因此，本发明包括所有这样的具有抗癌活性的异构体及其混合物。
典型地，在式(1)的化合物中，R1为具有至少一个硝基或叠氮基基团的取代的芳基或5至10元杂芳基基团，或为苯醌、萘醌或稠合的杂环醌。典型地，当R1为具有至少一个硝基或叠氮基基团的取代的芳基或5至10元杂芳基基团时，R1具有1个选自硝基或叠氮基的取代基以及0、1或2个选自如下基团的其它未取代的取代基：卤素、C1-C6烷基、羟基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基取代基。优选地，所述其它取代基选自卤素、未取代的C1-C4烷基、羟基和C1-C4二烷基氨基取代基。更优选地，所述取代基为未取代的C1-C2烷基取代基。典型地，当R1为具有至少一个硝基或叠氮基基团的取代的芳基或5至10元杂芳基基团时，R1为具有1个选自硝基或叠氮基的取代基以及0、1或2个所述其它取代基的苯基或5至6元杂芳基基团。更优选地，当R1为具有至少一个硝基或叠氮基取代基的取代的芳基或5至10元杂芳基基团时，所述基团仅具有一个选自硝基或叠氮基基团的取代基。优选地，所述取代基为硝基基团。
更典型地，当R1为具有至少一个硝基或叠氮基取代基的取代的芳基或5至10元杂芳基基团时，R1为仅被一个硝基取代基取代的苯基或5至6元杂芳基基团，例如，呋喃基、咪唑基或噻吩基基团。部分R1特别有用的值包括硝基咪唑基团，例如2-硝基咪唑-5-基，以及硝基噻吩基团，例如5-硝基噻吩-2-基。部分R1更为有用的例子包括硝基呋喃基基团，例如5-硝基呋喃-2-基。
典型地，当R1为苯醌、萘醌或稠合的杂环醌时，R1为1，4-苯醌、1，4-萘醌或吲哚-4，7-二酮。更典型地，当R1为苯醌、萘醌或稠合的杂环醌时，R1为1，4-苯醌-2-基、1，4-萘醌-2-基或吲哚-4，7-二酮-3-基基团。当R1为苯醌、萘醌或稠合的杂环醌时，这些基团可以是未取代的或具有1、2、3或4个取代基。这些取代基可以独立地选自烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基或杂芳基。优选地，式(1)的基团R1在pH7具有单电子还原电势(one electron reduction potential)-200至-500mV，更优选-250至-500mV。一个电子还原电势，E(1)，可从文献中查到或通过本领域公知的很多方法测得。例如，E(1)可采用脉冲射解通过测定所研究化合物与适合的参考标准品之间自由基阴离子的电子转移平衡常数来测得，该参考标准品例如为紫罗碱(viologen)或醌化合物(Meisel，J Phys Chem1975，79，1503-9)。
典型地，当R3为式(2)的基团时，A为N、CF或CH。更典型地，A为N或CH。
典型地，当R3为式(2)的基团时，X为O或S。更典型地，X为O。
典型地，当R3为式(2)的基团时，Y为CH2、CHOH、CHOC(O)烷基、CHF、CF2、CHCN、C＝CH2或C＝CHF。
典型地，当R3为式(2)的基团时，Z为CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)烷基或O。更典型地，Z为CHOH、CHOP(O)(OH)2或CHOC(O)烷基。优选地，Z为CHOH或CHOP(O)(OH)2。
典型地，当R3为式(2)的基团时，R4为OH、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基或H。更典型地，R4为OH、OP(O)(OH)2或OC(O)烷基。
典型地，当R3为式(3)的基团时，X为O或S。更典型地，X为O。
典型地，当R3为式(3)的基团时，Y为CH2、CHOH、CHOC(O)烷基、CHF、CF2、CHCN、C＝CH2或C＝CHF。更典型地，Y为CH2、CHOH、CHF或CF2。
典型地，当R3为式(3)的基团时，Z为CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)烷基或O。更典型地，Z为CHOH、CHOP(O)(OH)2或CHOC(O)烷基。优选地，Z为CHOH或CHOP(O)(OH)2。
典型地，当R3为式(3)的基团时，R5为OH、OP(O)(OH)2或OC(O)烷基。优选地，R5为OH。
典型地，当R3为式(3)的基团时，R6和R7各自独立地为H、Cl或F。
典型地，当R3为式(4)的基团时，X为O或S。更典型地，X为O。
典型地，当R3为式(4)的基团时，Y为CH2、CHOH、CHOC(O)烷基、CHF、CF2、CHCN、C＝CH2或C＝CHF。更典型地，Y为CH2、CHOH、CHF或CF2。
典型地，当R3为式(4)的基团时，Z为CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)烷基或O。更典型地，Z为CHOH、CHOP(O)(OH)2或CHOC(O)烷基。优选地，Z为CHOH或CHOP(O)(OH)2。
典型地，当R3为式(4)的基团时，R5为OH、OP(O)(OH)2或OC(O)烷基。优选地，R5为OH。
典型地，当R3为式(4)的基团时，R8为烷基。优选地，R8为甲基。
一组有用的式(1)的化合物中，R3被选择以使得R3NH2代表吉西他滨、阿糖胞苷(1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶)、磷酸氟达拉滨(2-氟-9-(5-O-膦酰基-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-9H-嘌呤-6-胺)、氟达拉滨(2-氟-9-(-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-9H-嘌呤-6-胺)、克拉屈滨(2-氯-2′-脱氧-β-D-腺苷)、曲沙他滨(2′脱氧-3′氧胞苷)、5-氮胞苷、地西他滨(5-氮-2′-脱氧胞苷)、tezacitabine(E-2′脱氧-2-氟亚甲基)胞苷)、DMDC(1-(2-脱氧-2-亚甲基-β-D-赤藓糖-呋喃戊糖基(pentofuranosyl))胞苷)、氯法拉滨(2-氯-2′-氟-脱氧-9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤)、法扎拉滨(fazarabine，1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-5-氮胞嘧啶)、阿糖腺苷(9-β-D-阿拉伯糖基腺嘌呤)、CNDAC(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯糖-呋喃戊糖基)-胞嘧啶、OSI-7836(4′-硫代-阿糖胞苷)、4-硫代-FAC(1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-呋喃阿拉伯糖基)胞嘧啶)、TAS-1061((3-C-乙炔基-β-D-核糖-呋喃戊糖基)胞嘧啶)、ara-G(9-β-D-呋喃阿拉伯糖基鸟嘌呤)、奈拉滨(nelarabine，2-氨基-9-β-D-呋喃阿拉伯糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤)、5′-脱氧-5-氟胞苷、2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷和2′，3′，5′-三-O-乙酰基-阿糖胞苷。
在优选的实施方案中，R1为：
-(a)苯基或5至10元杂芳基基团，其具有至少一个硝基或叠氮基基团和0、1或2个选自如下基团的其它未取代的取代基：卤素、C1-C6烷基、羟基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羧基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；或
-(b)苯醌基团(未取代的或被1、2或3个未取代的取代基所取代)或萘醌或稠合的杂环醌基团(未取代的或被1、2、3或4个未取代的取代基所取代)，所述未取代的取代基选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫基。
优选地，当R1为上述(a)中所定义时，所述其它未取代的取代基选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基取代基。更优选地，所述其它未取代的取代基选自C1-C2烷基。优选地，当R1为上述(a)中所定义时，R1为具有一个选自硝基或叠氮基基团的取代基和0、1或2个所述其它未取代的取代基的苯基或5至6元杂芳基基团。更优选地，当R1为上述(a)中所定义时，R1为仅具有一个硝基或叠氮基取代基和0或1个所述其它未取代的取代基的苯基或5至6元杂芳基基团。更优选地，当R1为上述(a)中所定义时，R1为仅具有一个硝基取代基和0或1个所述其它未取代的取代基的苯基或5至6元杂芳基基团。在一个实施方案中，R1为具有至少一个硝基或叠氮基取代基的苯基或5元杂芳基基团。
优选地，当R1为上述(b)中所定义时，所述取代基选自未取代的C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基硫基基团。优选地，当R1为上述(b)中所定义时，R1为苯醌、萘醌或稠合的杂环醌基团(其中，苯醌基团稠合到5至6元杂芳基基团)，其为未取代的或被1、2或3个所述未取代的取代基所取代。
在优选的实施方案中，R2典型地为H或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至6元杂环烷基、苯基或5至10元杂芳基基团。优选地，R2为H或未取代的C1-C4烷基基团。更优选地，R2为H或未取代的C1-C2烷基基团。
在优选的实施方案中，A为CH或CF。在一个实施方案中，A为CH。
在优选的实施方案中，X优选为O。
在优选的实施方案中，Y典型地为CH2、CHOH、CHO(CO)烷基、CHF、CF2、C＝CH2或C＝CHF。优选地，Y为未取代的CH2、CHOH、CHO(CO)-C1-C6烷基、CHF或CF2基团。更优选地，Y为未取代的CH2、CHOH、CHO(CO)-C1-C4、CHF或CF2基团。更为优选地，Y为未取代的CH2、CHOH、CHO(CO)-C1-C2烷基或CF2基团。在一个实施方案中，Y优选为未取代的CH2、CHOH、CHO(CO)-C1-C6烷基或CHF基团。
在优选的实施方案中，Z典型地为未取代的CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)-C1-C6烷基或O基团。优选地，Z为未取代的CHOH或CHO(CO)-C1-C4烷基基团。更优选地，Z为未取代的CHOH或CHO(CO)-C1-C2烷基基团。
在优选的实施方案中，R4典型地为H或未取代的OH、OP(O)(OH)2或OC(O)-C1-C6烷基基团。优选地，R4为H或未取代的OH或OC(O)-C1-C4烷基基团。更优选地，R4为H或未取代的OH或OC(O)-C1-C2烷基基团。在一个实施方案中，R4为未取代的OH、OP(O)(OH)2或OC(O)-C1-C6烷基基团。更为优选地，当R3为式(2)的基团时，或者(a)A为CH；或者(b)R4为未取代的OH、OP(O)(OH)2或OC(O)-C1-C6烷基基团。
在优选的实施方案中，R5典型地为H或未取代的OH、OP(O)(OH)2或OC(O)-C1-C6烷基基团。优选地，R5为H或未取代的OH或OC(O)-C1-C4烷基基团。更优选地，R5为H或未取代的OH或OC(O)-C1-C2烷基基团。特别优选R5为OH。
在优选的实施方案中，R6典型地为H。
在优选的实施方案中，R7典型地为H或F。
在优选的实施方案中，R8典型地为H或未取代的C1-C6烷基基团。优选地，R8为氢或未取代的C1-C4烷基基团。更优选地，R8为H或未取代的C1-C2烷基基团。
在优选的实施方案中，R9′典型地为未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团。优选地，R9′为未取代的C2-C4炔基基团。更优选地，R9′为未取代的乙炔基。
在优选的实施方案中，R3典型地为式(2)、(3)或(4)的基团，其中，A、X、Y、Z和R4至R8和R9′为上述定义的。优选地，R3为式(2)或(3)的基团。
在更优选的实施方案中，在式(1)的化合物中，
-R1为：
(a)苯基或5至10元杂芳基基团，其具有至少一个硝基或叠氮基基团和0、1或2个选自如下基团的其它未取代的取代基：卤素、C1-C6烷基、羟基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羧基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；或
(b)苯醌基团(未取代的或被1、2或3个未取代的取代基所取代)或稠合的杂环醌或萘醌基团(未取代的或被1、2、3或4个未取代的取代基所取代)，所述未取代的取代基选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫基；
-R2为H或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、5至6元杂环烷基、苯基或5至10元杂芳基基团；
-A为CH或CF；
-X为O；
-Y为未取代的CH2、CHOH、CHO(CO)-C1-C6烷基、CHF或CF2基团；
-Z为未取代的CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)-C1-C6烷基或O基团；
-R4为H或未取代的OH、OP(O)(OH)2或OC(O)-C1-C6烷基基团；
-R5为H或未取代的OH、OP(O)(OH)2或OC(O)-C1-C6烷基基团；
-R6为H；
-R7为H或F；
-R8为H或未取代的C1-C6烷基基团；
-R9′为未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团；以及
-R3为式(2)、(3)或(4)的基团，其中，A、X、Y、Z和R4至R8以及R9′为上述定义的。
在进一步优选的实施方案中，在式(1)的化合物中，
-R1为：
(a)苯基或5至6元杂芳基基团，其仅具有一个硝基取代基和0或1个选自C1-C2烷基的其它未取代的取代基；或
(b)苯醌、萘醌或稠合的杂环醌基团(其中苯醌基团稠合到5至6元杂芳基基团)，其为未取代的或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基硫基；
-R2为H或未取代的C1-C2烷基基团；
-A为CH或CF；
-X为O；
-Y为未取代的CH2、CHOH、CHO(CO)-C1-C2烷基或CF2基团；
-Z为未取代的CHOH或CHOC(O)-C1-C2烷基基团；
-R4为H或未取代的OH或OC(O)-C1-C2烷基基团；
-R5为OH；
-R6为H；
-R7为H或F；以及
-R3为式(2)或(3)的基团，其中A、X、Y、Z和R4到R7以及R9′为上述定义的。
更优选地，式(1)的化合物选自：
N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧基羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷；
三-O-乙酰基-N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(2-硝基-1-甲基咪唑-5-基)甲氧羰基-2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷；
N4-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷；
N4-(5-硝基-1-甲基咪唑-2-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N6-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤；
5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-((5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基)胞苷；
2-氟-N6-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤；
N4-(1-(4-硝基苯基)乙氧基羰基)-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(5-硝基呋喃-2-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(5-甲氧基-1，2-二甲基-4，7二氧吲哚-3-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；以及
5′-脱氧-5-氟-N4-((5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基)胞苷。
本发明的其它目的是进一步提供了制备式(1)的化合物的方法。
式(1)的化合物可由下文概述的许多方法制备，尤其是由在下文实施例中所述的方法来制备。除非另有说明，在下文的方法描述中，用在所绘出的结构式中的符号R1、R2和R3应理解为代表上文描述的与式(1)有关的那些基团。在下文描述的方案中，可能需要利用保护基团，这些保护基团随后在合成的最后阶段被除去。适合的应用这些保护基团和除去它们的方法对本领域技术人员是显而易见的。
式(1)的化合物可例如通过以下方式制备：在从-20℃到溶剂回流温度的温度下，任选地在诸如胺碱(如三乙胺、吡啶)的碱存在下，在诸如氯化物溶剂(如二氯甲烷)的溶剂中，使式(5)的化合物与保护的或未保护的核苷类似物(如式R3NH2的化合物)反应，随后如果需要的话进行去保护，其中在式(5)的化合物中R9为离去基团，例如卤素(如氟、氯或溴)，或例如硝基酚(如4-硝基酚)，或例如咪唑。核苷类似物中羟基基团的适合的保护基团包括硅保护基团，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。核苷类似物中羟基基团的适合的保护基团还包括烷基羰基基团，如乙酰基，以及烷氧基羰基基团，如叔丁氧羰基。式R3NH2的化合物为已知的，或可由本领域技术人员熟知的标准方法制备。
Figure A20058003616500271
式(5)的化合物可由式(7)的化合物处理式(6)的醇制备，在式(7)的化合物中，R9和R10为相同的或不同的离去基团。典型的离去基团的例子有卤素(如氟、氯或溴)，或例如硝基酚(如4-硝基酚)，或例如咪唑。式(7)的化合物为已知的，或可由本领域技术人员熟知的标准方法制备。
Figure A20058003616500272
式(6)的醇为已知的，或可由本领域技术人员熟知的标准方法制备。这些方法包括在约-20℃到室温之间，优选在0℃左右，在诸如醇溶剂(如甲醇)的溶剂中用还原剂处理式(8)的醛或酮，其中还原剂例如为硼氢化物还原试剂，如硼氢化钠。这些方法还包括在约-78℃至约溶剂的回流温度之间，优选在约0℃至室温之间，在溶剂或在芳族溶剂中用式(10)的有机金属化合物处理式(9)的醛，在式(10)的有机金属化合物中，M代表金属、金属卤化物或二烷基金属，例如Li、ZnBr、MgBr或MgI或双烷基铝；所述溶剂例如为醚溶剂，例如四氢呋喃或二乙醚；所述芳族溶剂例如为苯或甲苯。当Ar为具有至少一个硝基基团的取代的芳基或杂芳基基团时，这些方法还包括用适合的硝化剂在约-78℃至室温之间对适合的芳基底物进行芳族亲电硝化。适合的硝化剂例如为在诸如酸酐(例如乙酸酐)的溶剂中或在诸如酸(例如硫酸或乙酸)的溶剂中的硝酸；在诸如醚溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)的溶剂中或在诸如乙腈或冰醋酸的溶剂中或在诸如氯化物溶剂(例如二氯甲烷)的溶剂中的四氟硼酸硝鎓；或在诸如醚溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)的溶剂中或在诸如乙腈或冰醋酸的溶剂中或在诸如氯化物溶剂(例如二氯甲烷)的溶剂中或在诸如苯或甲苯的芳族溶剂中的四氧化氮。
Figure A20058003616500281
式(1)的化合物也可通过如下方法在一锅反应中制备：在约-20℃至溶剂沸点之间，优选-5℃到室温之间，在诸如胺碱(例如吡啶)的碱存在下，在溶剂中用式(6)的醇和碳酰氯处理适合保护的式R3NH2的化合物，所述溶剂例如为氯化物溶剂，例如二氯甲烷。
式(1)的化合物也可由式(1)的其他化合物通过功能基团变换来制备。这些变换包括标准的水解、氧化、还原和取代反应。例如含有一个或多个乙酰基基团的式(1)的化合物可通过酯水解转化为相应的含有一个或多个羟基基团的式(1)的化合物。这类水解例如可通过酯酶(如猪肝脏酯酶)的酶水解来完成。
将式(1)的化合物制备为单一对映体，或若适合话，制备为非对映体可以通过从对映体纯的起始物或中间体合成来实现，或通过常规方法解析终产物来实现。
本发明的化合物可作为单独治疗给药，或与其他治疗结合给药。对于治疗实体肿瘤，本发明的化合物可与放疗结合给药，或与其他抗肿瘤物结合给药，所述其他抗肿瘤物例如选自：有丝分裂抑制剂，如长春花碱、长春新碱、去甲长春花碱、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel)；烷基化剂，如顺铂、卡波铂、奥克赛铂、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安和环磷酰胺)；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨、氨甲喋呤和羟基脲；插入剂，如阿霉素和博莱霉素；酶，如天冬酰胺酶(aspariginase)；拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康和伊立替康；胸苷酸合酶抑制剂，如雷替曲塞；生物反应调节剂，如干扰素；抗体，如依决洛单抗(edrecolomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐单抗(bevacizumab)和曲妥珠单抗(trastuzumab)；受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)和埃罗替尼(erlotinib)；以及抗激素，如他莫西芬、阿纳司唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)和来曲唑(letrozole)。这些组合治疗涉及同时或顺序应用治疗的单独组分。
为了预防和治疗疾病，本发明的化合物可作为药物组合物给药，所述药物组合物基于所期望的给药途径和标准的药学实践进行选择。这些药物组合物可采取适合于口服给药、口腔给药、鼻内给药、局部给药、直肠给药或肠胃外给药的形式，并可应用常规的赋性剂用常规的方法制备。例如，对于口服给药，该药物组合物可采取片剂或胶囊的形式。对鼻内给药或吸入给药，该化合物可方便地作为粉剂或以溶液给药。局部给药可为软膏剂或乳剂，直肠给药可为栓剂。对于肠胃外给药(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)，所述组合物例如可采取无菌溶液、悬浮液或乳状液的形式。
预防或治疗特定状况所需的本发明化合物的剂量将随所选择的化合物、给药途径、状况的形式和严重性以及化合物是否单独给药或联合另一种药物给药而变化。因此，精确的剂量由给药医生来确定，但通常日剂量范围为0.001-100mg/kg优选0.1-10mg/kg。典型地，日剂量水平为0.05mg-2g，例如5mg-1g。
本发明的化合物在治疗上可用于治疗、阻止、改善增生性病症或减小增生性病症的发病率。典型地，该增生性病症为缺氧性病症。缺氧性病症通常为患病细胞存在于缺氧环境中的病症。可被治疗、阻止、改善的病症或发病率可被减小的病症的实例包括癌症、类风湿性关节炎、牛皮癣损伤、糖尿病视网膜病变或湿性老年黄斑病变。
所述病症通常为癌症。优选地，该癌症为缺氧性癌症。显然，缺氧性癌症为癌性细胞出于缺氧环境中的癌症。最优选地，该癌症为实体肿瘤或白血病。典型地，该白血病为涉及脾或骨髓的白血病。
根据本发明的另一方面，提供了式(1)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，可用于治疗人或动物体的治疗方法。特别地，本发明提供了改善患者中所述增生性病症或减小所述增生性病症的发病率的方法，该方法包括给予所述患者有效量的式(1)的化合物，或其药物可接受的盐或溶剂化物。
本发明的又一特征为式(1)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物用作药物。特别地，本发明提供式(1)的化合物或其药物可接受的盐用于人或动物体的治疗。
根据本发明的又一方面，提供了式(1)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物用于患有增生性疾病(如癌症)的温血动物(如人)的治疗。特别地，本发明提供了式(1)的化合物或其药物可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于人或动物体的治疗，以阻止或治疗所述增生性病症。
许多酶能够还原芳基和杂芳基的硝基基团。因此增加这类酶在实体肿瘤中活性的策略可增加依赖于硝基还原的前药的活性。类似地，许多酶能够还原醌和吲哚醌，因此类似的策略可能增加需要通过醌还原活化的药物的有效性。这些策略包括将这类酶连接到肿瘤靶向抗体，将这类酶抗体偶联物给予具有实体肿瘤的宿主，在偶联物定位于在肿瘤后给予前药。这种方法被称为抗体导向的酶前药疗法(ADEPT)。可选择地，在前药给药前，使编码酶的基因选择性递送至肿瘤/或在肿瘤中选择性表达。这种方法被称为基因导向的酶前药疗法(GDEPT)。当基因通过病毒载体递送时，这种方法有时被称为病毒导向的酶前药疗法(VDEPT)。
Anlezark公开了硝基还原酶及其在ADEPT策略中的使用。用于该策略的前药也被公开(US5633158和US5977065)。在WO 00 047725中Anlezark又公开了硝基还原酶及其在GDEPT策略中的使用。Denny(WO 00 064864)公开了硝基芳基和硝基杂芳基前药在GDEPT策略中的使用。在Skelly等人，Mini Rev Med Chem.2001，1，293-306中公开了醌还原酶类在ADEPT、GDEPT和MDEPT(大分子导向的酶前药疗法)中的使用。
因此本发明的另一目的为提供式(1)的化合物在治疗人体的方法中与还原酶、抗体还原酶偶联物、大分子还原酶偶联物或编码还原酶基因的DNA一起使用。因此，本发明提供了改善患者中所述增生性病症或减小患者中所述增生性病症发病率的方法，该方法包括给予所述患者有效量的
(a)式(1)化合物，或其药物可接受的盐类；和
(b)还原酶、抗体还原酶偶联物、大分子还原酶偶联物或编码还原酶基因的DNA。
此外，本发明提供了一种产品，包含用于在治疗增生性状况中同时、独立或顺序使用的
(a)式(1)的化合物，或其药物可接受的盐；和
(b)还原酶、抗体还原酶偶联物、大分子还原酶偶联物或编码还原酶基因的DNA。
本发明的化合物选择性地在缺氧条件下释放细胞毒性或抑制细胞生长剂的能力可例如通过采用下文所述的一种或多种方法来评估：
辐射分解(radiolysis)
在实体肿瘤的缺氧环境中，前药可通过单电子过程(one-electronprocess)被还原，而该过程在正常组织的正常含氧量环境中被抑制。辐射分解显示生物还原活化的前药在单电子还原后释放活性药物的能力。将化合物以50μM的浓度或低于50μM的浓度溶解在异丙醇/水(50∶50)的混合物中。在60Co放射源以3.9Gy min-1的剂量率(如通过Fricke剂量测定法所测定的：H.Fricke和E.J.Hart，“ChemicalDosimetry”in Radiation Dosimetry Vol.2(F.H.Attrix and W.C.Roesch.Eds.)，pp 167-239.Academic Press New York，1966)辐射前，在气密的注射器中以氧化亚氮使溶液饱和。通过HPLC分析溶液释放的药物。在该测试例中，本发明的化合物有效产生细胞毒性核苷(或它们的酯前药)，辐射化学产率(G-值)如表1所示。
表1.通过γ辐射分解释放的细胞毒性核苷的辐射化学产率
 实施例化合物 释放的药物 G(μmol.J-1)
 1 阿糖胞苷 0.50
 2 阿糖胞苷 0.43
 3 吉西他滨 0.69
 4 三乙酰阿糖胞苷 0.67
 5 吉西他滨 0.29
 6 吉西他滨 0.71
 8 阿糖腺苷 1.00
 9 5’-脱氧-2’，3’-二-O-乙酰基-5-氟-胞苷 0.60*
 11 阿糖胞苷 0.63
 12 阿糖胞苷 0.74
 13 阿糖胞苷 3.94
*前药损失率
脉冲辐解
通过单电子还原产生的中间体自由基阴离子的碎裂速率是生物还原前药作用的重要决定因素，它可通过脉冲辐解进行测量。自由基裂解的速率常数的大小显示了在缺氧下前药递送药物的能力。所述自由基通过2-丙醇自由基还原母体前药(40μm)产生，而2-丙醇自由基是通过N2O-饱和的50％2-丙醇水溶液辐射分解产生的，且该溶液使用磷酸钾(4mM)缓冲至pH值7.4-9.0。实验使用6Me V线性加速器产生约为500ns的电子脉冲进行。通过硫氰酸盐剂量计测定每电子脉冲吸收的辐射剂量(典型地5-35Gy)。使用单通单色仪后的钨灯和光电二极管检测器测量吸收变化。对照现有化合物N4-(4-硝基苯基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞密啶(Fadl等人，Pharmazie.1995，50，382-7)，本发明的化合物具有好的速率常数(k表2)，在该测试中该化合物的自由基阴离子衰退得非常缓慢且碎裂的速率常数太小而无法测量。
表2.本发明化合物脉冲辐解产生的自由基阴离子衰退的一级速率常数
 实施例化合物  k(s-1)
 1  49
 2  12
 3  102
 4  245
 5  18
 6  20
 8  148
 9  22
 10  144
 11  0.4
 12  5.5
 13  68
在肿瘤均浆物中的代谢
在该测定中，在肿瘤均浆物存在下，有用的生物还原前药可显示出选择性地在低氧条件下释放活性药物。将新离体的CaNT或FaDu肿瘤(约0.5-1g)在15ml冰冷的50mmol dm-3，pH为7.4的磷酸钾缓冲液中均浆。该均浆物在1000RPM下离心10分钟并将上清液贮存在冰上。在50mmol dm-3，pH为7.4的磷酸钾缓冲液中，以含有100μmoldm-3NADPH的0.5ml肿瘤均浆物(经Bradford测定法测得约含3mg蛋白质)在空气和N2中在37℃孵育进行5μmol dm-3前药的代谢。在规律时间间隔下取样(60μl)并将样品加入到等体积的乙腈中，然后混合并在使用HPLC分析产物前于14,300RPM下离心2分钟。在该测定中，使用FaDu肿瘤，式(1)的化合物在氮气中释放阿糖胞苷的速率为0.29nmol min-1mg protein-1，而在空气中的速率仅为0.02nmol min-1mg protein-1。
细胞毒性
在本发明的优选实施案中，与缺氧条件下释放的相应的式R3NH2细胞毒性核苷相比，式(1)的化合物作为细胞毒性试剂功效较低。式(1)的化合物和式R3NH2的化合物的细胞毒性或抑制细胞生长性质可例如按照本测定进行评估。使用Celltiter 96Aqueous单溶液细胞增殖测定试剂盒(Promega Corporation，USA)，它是一种在增殖测定中或在细胞毒性测定中确定活细胞数的比色方法。在本测定中，MTS四唑鎓化合物(Owen试剂)被活细胞生物还原为有色甲
Figure A20058003616500341
产物，该产物可溶解在组织培养用培养基中并可通过使用96孔读板仪在490nm记录吸收值进行测量。将A549细胞以每孔103个细胞接种在96孔板的Eagle’sMinimum Essential Medium中，该培养基补充有10％胎牛血清和非必需氨基酸，并让其贴壁24h。将化合物溶解在DMSO中并在添加前用细胞培养用培养基稀释。使细胞暴露于测试化合物48h。将MTS试剂加入到每孔中，维持4h，然后使用96孔读板仪在490nm测量吸收值。
在肝均浆物中的代谢
可采用肝均浆物作为还原酶源(这些还原酶也存在在实体肿瘤中)来证实在缺氧条件下母体药物从生物还原性前药的释放。通过采用本测定法，可评估化合物的代谢稳定性以及由于含氧肝脏引起的不希望的药物释放。将新离体的小鼠肝脏(约1g)在15ml冰冷的50mmoldm-3，pH为7.4的磷酸钾缓冲液中均浆。将该均浆物在1000RPM下离心10分钟并将上清液贮存在冰上。在50mmol dm-3，pH为7.4的磷酸钾缓冲液中，以含有100μmol dm-3 NADPH的0.5ml肝均浆物(经Bradford测定法测得约含2mg蛋白质)在空气中在37℃孵育进行5μmol dm-3前药的代谢。在规律时间间隔下取样(60μl)并将样品加入到等体积的乙腈中，然后混合并在使用HPLC分析产物前于14,300RPM下离心2分钟。本发明的实施例化合物在氮气中(缺氧)有效释放细胞毒性核苷类似物，但在空气中(含氧)的释放则大大减慢。
表3.氧抑制通过肝均浆物催化的药物从本发明实施例化合物的释放
 实施例化合物 释放的药物     药物释放速率(nmol/min/mg蛋白)
缺氧  含氧
 1 阿糖胞苷 1.68  0.15
 2 阿糖胞苷 1.56  0.06
 3 吉西他滨 1.24  0.66
 4 阿糖胞苷 4.37  0.38
 5 吉西他滨 0.67  0.002
 8 阿糖腺苷 3.22  0.056
 12 阿糖胞苷 1.47  0.000
与本发明化合物有效释放药物相比，在氮气下从现有化合物N4-(4-硝基苯基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(Fadl等人，Pharmazie.1995，50，382-7)中释放阿糖胞苷仅为0.12nmol/min/mg蛋白。
通过细胞色素p450还原酶的药物释放
细胞色素p450还原酶广泛地表达在人体肿瘤以及一系列正常组织中，它是众多催化生物还原反应的酶之一。本测定法显示了前药选择性地在低氧条件下通过细胞色素p450催化而碎裂为活性药物的能力。将化合物溶解在DMSO中制成浓度为625μM的溶液，取20μL加入到50mmol dm-3，pH为7.4的磷酸钾缓冲液(2.4mL)、NADPH(20μL，10mM的溶液)和60μL SupersomalTM人P450还原酶(Gentest；目录号P244)或25μL bactosomal人P450还原酶(Cypex；目录号Cyp004)的混合物中并于37℃孵育。对于在氮气中进行的实验，在化合物加入前使用氮气脱气且在孵育期间过吹氮气。在规律时间间隔下取样(100μl)并将样品加入到等体积的乙腈中，然后混合并在使用HPLC分析产物前于14,300RPM离心2分钟。
本发明通过以下非限定性实施例进行阐释，除非另作说明：
DMF代表二甲基甲酰胺
DMSO代表二甲亚砜
THF代表四氢呋喃
EtOAc代表乙酸乙酯
DCM代表氯甲烷
TLC代表薄层色谱法
TFA代表三氟乙酸
                            实施例1
N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶
将三-O-乙酰-N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(360mg，0.633mmol)溶解在DMSO(5ml)中，然后加入磷酸盐缓冲液(20mL，pH＝7)，在原位形成沉淀。将混合物升温至34℃，接着加入猪肝酯酶(50mg)。在第24h和第28h再加入50mg份的蛋白酯酶。72h后，分配反应混合物(使用乙酸乙酯和盐水)，萃取水相(乙酸乙酯)，合并有机相，洗涤(水，随后盐水)，然后干燥(Na2SO4)并吸附在快速硅胶上。采用快速柱色谱，使用乙酸乙酯，5％和10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱，得到无色油状物(20mg，7％)；TLC Rf＝0.5，10％甲醇/乙酸乙酯。NMR(500MHz，DMSO-d6，δ)10.95(1H，s，NH)，8.09(2H，s，HarH)，7.32(1H，s，HarH)，6.99(1H，s，NCH＝CH)，6.12(1H，s，NCHO)，6.07(1H，d，J＝6.5，OCHCH3)，5.56(2H，s，2×OH)，5.10(1H，s，OH)，4.06(1H，bs，CHOH)，3.93(1H，bs，OCHCH2OH)，3.84(1H，bs，CHOH)，3.66(2H，m，CH2OH)，1.65(3H，d，J＝6.5，OCHCH3)ppm。
                          实施例2
N4-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶
Figure A20058003616500371
在0℃下将三甲基氯硅烷(76μL，0.60mmol)加入到Ara-C(48mg，0.20mmol)、吡啶(97μL，1.20mmol)和DCM(0.3mL)中。在2h后，加入溶解在DCM(0.2mL)中的5-硝基噻吩-2-基甲醇(48mg，0.30mmol)，然后逐滴滴加碳酰氯溶液(0.2mL，0.24mmol，2M甲苯溶液)。反应物再搅拌18h。分配粗混合物(乙酸乙酯和盐水)，萃取水相(乙酸乙酯)，合并有机相，洗涤(水，然后盐水)，然后于真空中吸附在快速硅胶上。采用快速柱色谱，使用DMC，2％，5％和10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱，得到白色蜡状的标题化合物(7mg，8％)；TLC Rf＝0.3，10％甲醇/乙酸乙酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，δ)10.98(1H，s，NH)，8.10(2H，s，HarH)，7.35(1H，s，HarH)，7.07(1H，s，NCH＝CH)，6.08(1H，s，NCHO)，5.51(2H，s，2×OH)，5.43(2H，s，HarCH2O)，5.05(1H，s，OH)，4.10(1H，bs，CHOH)，3.95(1H，bs，OCHCH2OH)，3.85(1H，bs，CHOH)，3.61(2H，m，CH2OH)ppm。
                            实施例3
N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷
Figure A20058003616500381
将3’，5’-二-O-叔丁氧羰基-N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷(133mg，0.20mmol)溶解在DCM(14mL)中，然后冷却至0℃。将TFA(2mL)和DCM(1mL)溶液逐滴加入到该冷却的反应混合物中并继续搅拌3h。另缓慢加入另一份TFA(1mL)，再2h后，反应完成。分配反应混合物(DCM和水)，萃取水相(DCM)，合并有机相，洗涤(水洗两次，再用盐水)，然后干燥(Na2SO4)并蒸发。采用快速柱色谱，使用100％乙酸乙酯，5％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱，得到橙色油状物。该油状物经醚研磨后形成无定形橙色固态的标题化合物(40mg，51％)；TLC Rf＝0.3，乙酸乙酯。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.15(1H，s，NH)，8.39(1H，J＝5.0，HarH)，8.08(1H，s，NCH)，7.33(1H，s，NCH)，7.09(1H，J＝5.0，HarH)，6.35(1H，s，NCHCF2)，6.18(1H，s，OH)，6.10(1H，q，J＝6.6，OCHCH3)，5.31(1H，s，OH)，4.20(1H，m，CF2CHOH)，3.89(1H，m，OCHCH2OH)，3.80(1H，m，CH2OH)，3.65(1H，m，CH2OH)，1.68(3H，d，J＝6.6，CH3)ppm。
二-O-叔丁氧羰基N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷可通过下述步骤合成。将1-(5-硝基噻吩-2-基)乙-1-醇(177mg，1.02mmol)、3’，5’-二-BOC-吉西他滨(157mg，0.34mmol)、吡啶(0.15mL，1.86mmol)和DCM(3mL)一起于0℃下搅拌。向该反应混合物逐滴滴加碳酰氯溶液(0.25mL，0.50mmol，2M甲苯溶液)并继续搅拌18h。分配反应混合物(乙酸乙酯和水)，萃取水相(乙酸乙酯)，合并有机相，洗涤(水，然后盐水)，然后干燥(Na2SO4)并蒸发。采用快速柱色谱，使用20％和33％乙酸乙酯/己烷，100％乙酸乙酯依次洗脱，得到黄色油状物(133mg，59％)；TLC Rf＝0.8，乙酸乙酯。
                            实施例4
三-O-乙酰基-N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶
Figure A20058003616500391
将1-(5-硝基噻吩-2-基)乙-1-醇(260mg，1.50mmol)、三乙酰基-Ara-C(406mg，1.00mmol)、吡啶(0.25mL，3.00mmol)和DCM(2mL)于0℃下搅拌。向该反应混合物逐滴滴加碳酰氯溶液(0.6mL，1.20mmol，2M甲苯溶液)中并继续搅拌18h。分配反应混合物(乙酸乙酯和水)，萃取水相(乙酸乙酯)，合并有机相，洗涤(水，然后盐水)，然后干燥(Na2SO4)并蒸发。采用快速柱色谱，使用20％和60％乙酸乙酯/己烷，100％乙酸乙酯依次洗脱，得到黄色油状标题化合物(422mg，74％)；TLC Rf＝0.5，乙酸乙酯。1H NMR(270MHz，DMSO)δ11.03(1H，s，NH)，8.06(2H，s，HarH)，7.31(1H，s，HarH)，7.06(1H，s，NCH＝CH)，6.22(1H，s，NCHO)，6.11(1H，bs，OCHCH3)，5.40(2H，s，2×CHOH)，5.16(1H，s，CHOH)，4.37(2H，bs，CH2OAc)，2.27(9H，s，COCH3)，1.65(3H，d，J＝6.5，OCHCH3)ppm。
                            实施例5
N4-(2-硝基-1-甲基咪唑-5-基)甲氧羰基-2’，2’-二氟2’-脱氧胞苷
Figure A20058003616500401
将N4-(2-硝基-1-甲基咪唑-5-基)甲氧羰基-3’，5’-二-O-叔丁氧羰基-2’，2’-二氟2’-脱氧胞苷(80mg，0.124mmol)溶解在DCM(4mL)中，然后冷却至0℃。向该冷却的反应混合物逐滴加入TFA(1.5mL)，并继续搅拌4h。然后将硅胶(1.0g)和DCM(5mL)一并加入，再蒸发反应混合物。采用快速柱色谱，使用100％乙酸乙酯，10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱，得到油状物。该油状物经醚研磨后得到白色固体(50mg，100％)。NMR(500MHz，DMSO-d6，δ)11.09(1H，s，NH)，8.36(1H，s，NCH)，7.07(1H，m，HarH)，6.34(1H，s，NCHCF2)，6.18(1H，m，OH)，5.32(3H，m，OCH2&OH)，4.20(1H，bs，CHOH)，3.95(3H，s，NCH3)，3.89(1H，m，OCHCH2OH)，3.80(1H，m，CH2OH)，3.65(1H，m，CH2OH)ppm。
N4-(2-硝基-1-甲基咪唑-5-基)甲氧羰基-3’，5’-二-O-叔丁氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷可通过下述步骤合成。将5-羟甲基-1-甲基-2-硝基咪唑(157mg，1.00mmol)、3’，5’-二-O-叔丁氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷(200mg，0.43mmol)、吡啶(0.20mL，2.54mmol)和DCM(3mL)于0℃下搅拌。向该反应混合物逐滴滴加碳酰氯溶液(0.25mL，0.50mmol，2M甲苯溶液)并继续搅拌48h。分配反应混合物(乙酸乙酯和水)，萃取水相(乙酸乙酯)，合并有机相，洗涤(水，然后盐水)，然后干燥(Na2SO4)并蒸发。采用快速柱色谱，使用33％乙酸乙酯/己烷，100％乙酸乙酯依次洗脱，得到黄色油状物(80mg，29％)。
                         实施例6
N4-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷
Figure A20058003616500411
将3’，5’-二-O-叔丁氧羰基-N4-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷(50mg，0.08mmol)溶解在DCM(3mL)中并冷却到0℃。缓慢加入TFA(1mL)并在0℃下搅拌该溶液2h，然后在-18℃下保存12h。再加入1mL TFA并在0℃下搅拌该溶液6h。加入硅胶(0.5g)并将溶液蒸发至干燥。预吸收的样品通过快速柱色谱进行纯化，使用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(6mg，17％)；mpt＝144-148℃。TLC Rf＝0.34，乙酸乙酯。LC-RT 3.9min(TFA 20-50％)；MS m/z 448(M+)/402/354/263/189/159/143。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.20(1H，s，NH)，8.29(1H，d，J＝3.6Hz，HarH)，8.07(1H，s，NCH)，7.33(1H，s，NCH)，7.10(1H，d，J＝3.6Hz，HarH)，6.40(1H，s，OH)，6.13(1H，s，NCHCF2)，5.44(2H，s，OCH2)，4.21(1H，m，CHOH)，3.88(1H，m，OCHCH2OH)，3.80(1H，m，CH2OH)，3.66(1H，m，CH2OH)ppm。
3’，5’-二-O-叔丁氧羰基-N4-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷可通过以下步骤制备：将3’，5’-二-O-叔丁氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷(200mg，0.43mmol)与吡啶(0.2mL)和5-硝基噻吩-2-基甲醇(159mg，1mmol)一起溶解在DCM(3mL)中，使该溶液冷却至0℃。在0℃缓慢加入碳酰氯溶液(0.25mL的2M甲苯溶液，0.5mmol)并将溶液冷冻48h。分配该溶液(乙酸乙酯和盐水)，干燥并蒸发。残余物通过快速柱色谱纯化，使用25％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯依次洗脱，得到50mg(18％)无色油状的标题化合物。TLCRf＝0.1，33％乙酸乙酯/己烷。LC-RT 3.89min(TFA 50-100％)。
                            实施例7
N4-(5-硝基-1-甲基咪唑-2-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶
Figure A20058003616500421
将阿糖胞苷(243mg，1.0mmol)、2-氯羰基氧基甲基-1-甲基-5-硝基咪唑(439mg，2.0mmol)、碳酸氢钠(336mg，4.0mmol)和DMA(10mL)搅拌7天。过滤该悬浮液，将滤液在真空中浓缩。使用DCM研磨得到的油状物；过滤悬浮液，并用DCM洗涤固体，然后抽真空干燥。将固体溶解在甲醇中，然后将其吸附在快速硅胶上。采用柱色谱，使用33％和50％甲醇/DCM依次洗脱，得到米白色蜡状物(53mg，12％)；TLC Rf＝0.3，10％甲醇/乙酸乙酯。NMR(500MHz，DMSO-d6，δ)7.98(1H，s，HarH)，7.35(1H，bs，HarH)，5.99(1H，s，NCHO)，5.86(1H，bs，HarH)，5.65(1H，bs，OH)，5.47(1H，bs，OH)，5.26(2H，m，HarCH2O)，5.05(1H，s，OH)，4.08(1H，bs，CHOH)，3.95(3H，s，NCH3)，3.90(1H，bs，OCHCH2OH)，3.73(1H，bs，CHOH)，3.62(2H，m，CH2OH)ppm。
用于上述合成中的2-氯羰基氧基甲基-1-甲基-5-硝基咪唑通过如下步骤制备：将2-羟甲基-1-甲基-5-硝基咪唑(314mg，2.0mmol)的THF(10mL)溶液在0℃加入到碳酰氯(4mL，8.0mmol)和THF(15mL)中。搅拌反应物16h后，在真空中除去溶剂。得到的粗氯甲酸酯直接使用，无需进一步纯化。
2-羟甲基-1-甲基-5-硝基咪唑通过如下步骤制备：将甲醇氨(3.6mL，25mmol)加入到罗硝唑(ronidazole)(5g，25mmol)和甲醇(25mL)的悬浮液中。再加入碳酸钾(1.75g，12.5mmol)并将反应混合物加热至50℃反应18h。使溶液冷却到环境温度后，分配(乙酸乙酯和盐水)，萃取水相(乙酸乙酯)，合并有机相，洗涤(水，然后盐水)，然后在真空中干燥。获得橙色固态的期望产物(2.3g，59％)，它直接使用，无需进一步纯化。
                          实施例8
N6-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-9-β-D-呋喃阿拉伯糖腺嘌呤
Figure A20058003616500431
将阿糖腺苷(267mg，1.0mmol)、氯甲酸酯EE(332mg，1.5mmol)、碳酸氢钠(252mg，3.0mmol)和DMA(5mL)搅拌48h。过滤该悬浮液，并将滤液在真空中浓缩。将残余物在甲醇中溶解并在真空中将其吸附在快速硅胶上。采用快速柱色谱，使用乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱，得到褐色油状物。使用DCM研磨该油状物，过滤悬浮液，并减压浓缩滤液。采用色谱，使用DCM和10％甲醇/DCM依次洗脱，得到橙色油状物。向该油状物中加入甲醇(3mL)，30min后，过滤生成的悬浮液并用冰冷的甲醇洗涤固体。标题化合物作为白色固体被分离出(62mg，14％)；mpt＝152-154℃；TLC Rf＝0.4，10％甲醇/乙酸乙酯。1H NMR(270MHz，DMSO)δ 8.07(1H，s，HarH)，7.32(1H，s，HarH)，6.88(1H，s，HarH)，6.57(1H，s，HarH)，5.84(1H，s，NCHO)，5.59(2H，s，2×OH)，5.49(2H，s，HarCH2O)，4.87(1H，s，OH)，4.28(1H，bs，CHOH)，3.97(1H，bs，OCHCH2OH)，3.60-3.37(3H，m，CHOH，CH2OH)ppm。
                              实施例9
5’-脱氧-2’，3’-二-O-乙酰基-5-氟-N4-((5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基)胞苷
Figure A20058003616500441
将卡培他滨(5’-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷(4.5g，12.5mmol)与碳酸钾(8.8g，63.77mmol)一起加入到甲醇(250mL)和DMF(10mL)中配成悬浮液，并将溶液加热回流24h。然后将溶液冷却并蒸发至干燥(低于45℃)。将残余物重新溶解在热甲醇中，过滤并使用热甲醇洗涤。滤液预吸收至硅胶上并通过快速柱色谱纯化。使用50％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到3.0g(90％)1-[3，4-二羟基-5-甲基-四氢呋喃-2-基]-4-氨基-1H-嘧啶-2-酮。将该物质悬浮在氯仿(125ml)中，并将溶液加热至50℃。加入乙酸(2mL，34mmol)，10分钟后在50℃下加入乙酰氯(20mL，206mmol)。在50℃时将悬浮液搅拌7h然后在20℃时搅拌72h。加入醚(100mL)，过滤固体并使用醚洗涤，得到4.0g(90％)1-[3，4-二乙酰氧基-5-甲基-四氢呋喃-2-基]-4-氨基-1H-嘧啶-2-酮盐酸盐。取该物质(2.07g，5.7mmol)与5-硝基噻吩-2-基甲醇(1.47g，9.3mmol)一起溶解在吡啶(1.4mL，17.4mmol)和DCM(15mL)中。缓慢将碳酰氯溶液(3.6mL的2M甲苯溶液，7.2mmol)加入到上述冷却(0℃)的溶液中，在0℃下搅拌该溶液2.5h，再加入3.6mL碳酰氯溶液并在0℃下又搅拌2h，然后冷冻18h。分配该溶液(乙酸乙酯和盐水)，萃取水相(乙酸乙酯)，干燥并蒸发。残余物用硅胶纯化，使用2％甲醇/DCM洗脱，得到米白色泡沫物(400mg，14％)；TLC Rf＝0.45，2％甲醇/乙酸乙酯。LC-RT 4.68min(TFA 20-50％)；MS m/z 201/159/143。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.20(1H，bs，NH)，8.3(1H，b，NCH＝CF)，8.05(1H，s，HarH)，7.30(s，1H，HarH)，5.80(1H，s，NCHO)，5.42(3H，m，HarCH2OCONH，CHOAc)，5.15(1H，s，CHOAc)，4.05(1H，m，OCHCH3)，3.45(2H，m，2×CHOAc)，2.48(3H，s，OAc)，2.05(3H，s，OAc)，1.37(3H，s，OCHCH3)ppm。
                           实施例10
2-氟-N6-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-9-β-D-呋喃阿拉伯糖腺嘌呤
Figure A20058003616500451
将氟达拉滨((2-氟-9-(β-D-呋喃阿拉伯糖基)-9H-嘌呤-6-胺)，187mg，0.66mmol)、氯甲酸酯EE(443mg，2.00mmol)、碳酸氢钠(168mg，2.00mmol)和DMA(5mL)搅拌7天。过滤该悬浮液，将滤液在真空中浓缩。将残余物在甲醇中溶解并在真空中将其吸附在快速硅胶上。采用快速柱色谱，使用乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱，得到琥珀色油状物。将甲醇(5mL)加入该油状物中，4h后，过滤得到的悬浮液并用冰冷的甲醇洗涤固体。标题化合物作为浅褐色固体被分离出(112mg，36％)；mpt＝152-154℃；TLC Rf＝0.5，乙酸乙酯。1H NMR(270MHz，DMSO)δ8.06(1H，s，HarH)，7.30(1H，s，HarH)，6.64(1H，s，HarH)，5.80(1H，s，NCHO)，5.62(2H，s，2×OH)，5.51(2H，s，HarCH2O)，4.88(1H，s，OH)，4.36(1H，bs，CHOH)，4.01(1H，bs，OCHCH2OH)，3.62-3.3.39(3H，m，CHOH，CH2OH)ppm。
                          实施例11
N4-(1-(4-硝基苯基)乙氧羰基)-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶
将阿糖胞苷(735mg，3.0mmol)、1-氯羰基氧基-1-(4-硝基苯基)乙烷(2.29g，10.0mmol)、碳酸氢钠(882mg，10.5mmol)和DMA(20mL)搅拌7天。过滤该悬浮液，将滤液在真空中浓缩。将固体在甲醇中溶解后吸附在快速硅胶上。采用柱色谱，使用乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱，得到黄色油状物。使用乙腈研磨该油状物；过滤悬浮液，并用冰冷的乙腈洗涤固体，抽真空干燥。标题化合物作为乳白色粉末得到(292mg，22％)；mpt＝144-146℃；TLC Rf＝0.1，  乙酸乙酯。1H NMR(270MHz，DMSO)δ10.86(1H，s，NH)，8.27(2H，d，J＝8.1，ArH)，8.04(1H，d，J＝8.1，NCH＝CH)，7.68(2H，d，J＝8.1，ArH)，6.95(1H，d，J＝8.1，NCH＝CH)，6.04(1H，d，J＝5.4，NCHO)，5.95(1H，q，J＝5.4，OCHCH3)，5.49(2H，m，2×OH)，5.05(1H，t，J＝5.4，OH)，4.05(1H，bs，CHOH)，3.91(1H，bs，OCHCH2OH)，3.83(1H，bs，CHOH)，3.59(2H，t，J＝5.4，CH2OH)，1.54(3H，d，J＝5.4，OCHCH3)ppm。
1-氯羰基氧基-1-(4-硝基苯基)乙烷通过如下步骤制备：将2-(4-硝基苯基)乙醇(1.67g，10.0mmol)的THF(10mL)溶液在0℃时加入到碳酰氯(5.5mL，11.0mmol)和THF(30mL)中。反应物搅拌16h后，在真空中除去溶剂。得到的粗氯甲酸酯直接使用，无需进一步纯化。
                        实施例12
N4-(5-硝基呋喃-2-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿糖基胞嘧啶
Figure A20058003616500471
将阿糖胞苷(812mg，3.31mmol)，2-氯羰基氧基甲基-5-硝基呋喃(2.05g，10.0mmol)、碳酸氢钠(980mg，11.66mmol)和DMA(10mL)搅拌72h。过滤该悬浮液，并将滤液在真空中浓缩得到固体，将该固体在甲醇中溶解后吸附在快速硅胶上。采用柱色谱，使用乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱，产生非纯色油状物。再采用快速柱色谱，使用DCM，5％，10％和15％甲醇/DCM依次洗脱，得到琥珀色油状物。使用醚研磨该油状物，过滤悬浮液，并用醚洗涤固体，然后抽真空干燥。标题化合物作为浅褐色粉末得到(95mg，7％)；mpt＝105-107℃；TLCRf＝0.18，10％甲醇/乙酸乙酯。1H NMR(270MHz，DMSO)δ10.91(1H，s，NH)，8.07(2H，s，HarH)，7.70(1H，s，HarH)，6.98(1H，s，NCH＝CH)，6.04(1H，s，NCHO)，5.49(2H，s，2×OH)，5.26(2H，s，HarCH2O)，5.05(1H，s，OH)，4.10(1H，bs，CHOH)，3.91(1H，bs，OCHCH2OH)，3.82(1H，bs，CHOH)，3.59(2H，m，CH2OH)ppm。
2-氯羰基氧基甲基-5-硝基呋喃通过如下步骤制备：将2-羟甲基-5-硝基呋喃(1.43g，10.0mmol)的THF(10mL)溶液在0℃时加入到碳酰氯(5.5mL，11.0mmol)和THF(30mL)中。反应物搅拌16h后，在真空中除去溶剂。得到的粗氯甲酸酯直接使用，无需进一步纯化。
                          实施例13
N4-(5-甲氧基-1，2-二甲基-4，7二氧吲哚-3-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶
将3-羟甲基-5-甲氧基-1，2-二甲基吲哚-4，7-二酮(150mg，0.64mmol)溶解在吡啶(0.5mL)中并将溶液冷却至0℃。随后将4-硝基苯基氯甲酸酯(200mg，1mmol)的吡啶(0.5mL)溶液逐滴滴入，并在1h内将溶液升温至20℃。分配该溶液(乙酸乙酯和盐水)并用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发至干燥。将粗4-硝基苯基碳酸酯与阿糖胞苷(500mg，2.05mmol)和碳酸氢钠(500mg，5.95mmol)一起溶解在DMA(2mL)中。在20℃下搅拌该溶液24h，然后在30℃下蒸发至干燥，所得产物溶解在甲醇中，过滤并吸附在硅胶(2.5g)上。然后该物质经快速柱色谱纯化，使用乙酸乙酯，10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱得到橙色固态的标题化合物(20mg，10％)；mpt＝＞250℃(dec.)。TLC Rf＝0.2，(10％甲醇/乙酸乙酯)。LC-RT2.16min(TFA 20-50％)；MS m/z 235/220/151。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.55(1H，s，NH)，8.05(1H，s，NCH＝CH)，7.00(1H，s，NCH＝CH)，6.05(1H，s，NCHO)，5.79(1H，s，HarH)，5.54(2H，s，2×OH)，5.25(s，2H，HarCH2OCONH)，5.10(1H，s，OH)，4.05(1H，bs，CHOH)，3.90(s，3H，HarCH3)，3.91(1H，bs，OCHCH2OH)，3.85(s，3H，HarNCH3)，3.84(1H，bs，CHOH)，3.61(2H，m，CH2OH)，2.28(3H，s，HarCH3)ppm。
                        实施例14
5’-脱氧-5-氟-N4-((5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基)胞苷
Figure A20058003616500491
将5’-脱氧-2’，3’-二-O-乙酰基-5-氟-N4-((5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基)胞苷(200mg，0.4mmol)溶解在MeOH(8mL)中并冷却至-10℃。将NaOH(64mg，1.6mmol)的水(1mL)溶液在30min内逐滴滴入。在-10℃下搅拌该溶液1h，然后在4℃下搅拌1h。使用3M HCl中和该溶液并蒸发至干燥(高真空，低于40℃)，将所得产物重新溶解在丙酮中，使用硅胶纯化(使用50％乙酸乙酯/甲醇洗脱)得到暗黄色的泡沫物(25mg，14.5％)。LCMS rt＝3.926’(TFA 20-50)m/e＝430(M+)/343/314/271/156/143。

Claims (30)

1.式(1)的化合物，或其药物可接受的盐，
Figure A2005800361650002C1
其中：
-R1为具有至少一个硝基或叠氮基的取代的芳基或杂芳基，或为任选取代的苯醌、任选取代的萘醌、或任选取代的稠合杂环醌；
-R2为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、芳基或杂芳基；以及
-对R3进行选择以使得R3NH2代表细胞毒性核苷类似物或细胞毒性核苷类似物的酯或磷酸酯前药，前体条件是R1为芳基时，R2不为H。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
-所述烷基、烯基和炔基基团为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：卤素、氨基、单(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、(C1-C4烷基)磺酰基基团、芳基、杂芳基、杂环烷基、酰氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基、酰氧基、羧基、硫酸或磷酸基团。
-所述芳基和杂芳基基团为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、硝基、叠氨基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷酰基、酰氧基、羧基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；
-所述杂环烷基环为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氧代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基磺酰基、酰氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基、酰氧基、硫酸、磷酸和(C1-C4)烷基磷酸基；
-环烷基基团为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氧代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基磺酰基、酰氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基、酰氧基、硫酸、磷酸和(C1-C4)烷基磷酸基；
-所述苯醌基团为未取代的，或被1、2或3个选自如下基团的未取代的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C卤代烷氧基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基或杂芳基；以及
-所述萘醌或稠合杂环醌基团为未取代的，或被1、2、3或4个选自如下基团的未取代的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C卤代烷氧基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
3.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1为：
-(a)苯基或5至6元杂芳基基团，其具有一个选自硝基或叠氨基基团的取代基以及0、1或2个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基的其它未取代的取代基；或
-(b)苯醌、萘醌或苯醌基团与5至6元杂环芳基基团稠合的稠合杂环醌基团，其为未取代的，或被1、2或3个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基硫基基团的未取代的取代基所取代。
4.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2为H或未取代的C1-C4烷基基团。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自式(2)、(3)或(4)的基团：
Figure A2005800361650004C1
其中：
-A为N、CF或CH；
-X为O或S；
-Y为CH2、CHOH、CHO(CO)烷基、CHF、CF2、CHCN、C＝CH2或C＝CHF；
-Z为CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)烷基或O；
-R4为H、OH、OP(O)(OH)2或OC(O)烷基；
-R5为OH、OP(O)(OH)2或OC(O)烷基；
-R6为H、Cl或F；
-R7为H、Cl或F；
-R8为H或烷基；以及
-R9′为烷基、烯基或炔基，
前提是R3NH2不代表天然核苷胞苷、2′-脱氧胞苷、腺苷、2′-脱氧腺苷、鸟苷、2′-脱氧鸟苷或胞苷、2′-脱氧胞苷、腺苷、2′-脱氧腺苷、鸟苷、2′-脱氧鸟苷前药，以及，此外，当R4为H时，A为CF、X为O以及Y为CHOH或CHO(CO)烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中A为CH或CF。
7.如权利要求5或6所述的化合物，其中X为O。
8.如权利要求5至7中任一权利要求所述的化合物，其中Y为未取代的CH2、CHOH、CHO(CO)-C1-C4烷基、CHF或CF2基团。
9.如权利要求5至8中任一权利要求所述的化合物，其中Z为未取代的CHOH或CHO(CO)-C1-C4烷基基团。
10.如权利要求5至9中任一权利要求所述的化合物，其中R4为H或未取代的OH或OC(O)-C1-C4烷基基团。
11.如权利要求5至10中任一权利要求所述的化合物，其中R5为H或未取代的OH或OC(O)-C1-C4烷基基团。
12.如权利要求5至11中任一权利要求所述的化合物，其中R6为H。
13.如权利要求5至12中任一权利要求所述的化合物，其中R7为H或F。
14.如权利要求5至13中任一权利要求所述的化合物，其中R8为H或未取代的C1-C4烷基基团。
15.如权利要求5至14中任一权利要求所述的化合物，其中R9’为未取代的C2-C4炔基基团。
16.如权利要求5至15中任一权利要求所述的化合物，其中R3为式(2)或式(3)的基团。
17.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1为具有至少一个硝基或叠氨基取代基的取代的苯基或5元杂芳基基团。
18.如权利要求5至17中任一权利要求所述的化合物，其中Y为未取代的CH2、CHOH、CHO(CO)-C1-C6烷基或CHF基团。
19.如权利要求5至18中任一权利要求所述的化合物，其中当R3为式(2)基团时，
-(a)A为CH；或
-(b)R4为未取代的OH、OP(O)(OH)2或OC(O)-C1-C6烷基基团。
20.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中对R3进行选择以使得R3NH2代表吉西他滨、阿糖胞苷(1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶)、磷酸氟达拉滨(2-氟-9-(5-O-膦酰基-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-9H-嘌呤-6-胺)、氟达拉滨(2-氟-9-(-β-D-阿糖呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺)、克拉屈滨(2-氯-2’-脱氧-β-D-腺苷)、曲沙他滨(2’脱氧-3’氧胞苷)、5-氮胞苷、地西他滨(5-氮-2’-脱氧胞苷)、tezacitabine(E-2’脱氧-2-氟亚甲基)胞苷)、DMDC(1-(2-脱氧-2-亚甲基-β-D-赤藓糖-呋喃戊糖基)胞嘧啶)、氯法拉滨(2-氯-2’-氟-脱氧-9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤)、法扎拉滨(1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-5-氮胞嘧啶)、阿糖腺苷(9-β-D-阿拉伯糖基腺嘌呤)、CNDAC(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯糖-呋喃戊糖基)-胞嘧啶)、OSI-7836(4’-硫代-阿糖胞苷)、4-硫代-FAC(1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-呋喃阿拉伯糖基)胞嘧啶)、TAS-1061((3-C-乙炔基-β-D-核糖-呋喃戊糖基)胞嘧啶)、ara-G(9-β-D-呋喃阿拉伯糖基鸟嘌呤)、奈拉滨(2-氨基-9-β-D-呋喃阿拉伯糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤)、5’-脱氧-5-氟胞苷、2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷或2’，3’，5’-三-O-乙酰基-阿糖胞苷。
21.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其为
N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷；
三-O-乙酰基-N4-(1-(5-硝基噻吩-2-基)乙基)氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(2-硝基-1-甲基咪唑-5-基)甲氧羰基-2’，2’-二氟2’-脱氧胞苷；
N4-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷；
N4-(5-硝基-1-甲基咪唑-2-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N6-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-9-β-D-呋喃阿拉伯糖腺嘌呤；
5’-脱氧-2’，3’-二-O-乙酰基-5-氟-N4-((5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基)胞苷；
2-氟-N6-(5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基-9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤；
N4-(1-(4-硝基苯基)乙氧羰基)-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(5-硝基呋喃-2-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶；
N4-(5-甲氧基-1，2-二甲基-4，7二氧吲哚-3-基)甲氧羰基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶，或
5′-脱氧-5-氟-N4-((5-硝基噻吩-2-基)甲氧羰基)胞苷，或其药物上可接受的盐。
22.药物组合物，包含前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体或稀释剂。
23.权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐在治疗人或动物体中的用途。
24.权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐在制备预防或治疗增生性病症的药物中的用途。
25.如权利要求20所述的用途，其中所述增生性病症为癌症、类风湿性关节炎、牛皮癣损伤、糖尿病性视网膜病变或湿性老年黄斑病变。
26.如权利要求24或25所述的用途，其中所述增生性病症为缺氧性病症。
27.如权利要求24至26中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于实体肿瘤或白血病的预防或治疗。
28.改善权利要求24至27中任一权利要求所定义的增生性病症或减小其发病率的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-21中任一权利要求所定义的化合物或其药物可接受的盐。
29.如权利要求28所述的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的
(a)权利要求1-21中任一权利要求所定义的化合物，或其药物所接受的盐；和
(b)还原酶、抗体还原酶偶联物、大分子还原酶偶联物或编码还原酶基因的DNA。
30.产品，包含用于在权利要求24至27中任一权利要求所定义的增生性病症的治疗中同时、独立或顺序使用的
(a)权利要求1至21中任一权利要求所定义的化合物，或其药物所接受的盐；和
(b)还原酶、抗体还原酶偶联物、大分子还原酶偶联物或编码还原酶基因的DNA。
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