AT219561B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther und ihrer salzartigen Abkömmlinge - Google Patents

Description

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 Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer basischer Äther der Formel 
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 in welcher   R   und Ru Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl-,   Alkoxy- oder A1ky1mercapto-Reste   vorstellen, A-X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet und n = 0 oder   l   ist. 



   Die neuen Verbindungen haben ausgeprägte Wirkungen auf das Zentralnervensystem und sind im Tierversuch gegen Parkinsonähnliche Zustandsbilder wirksam. Bei einigen Vertretern dieser Reihe steht eine Dämpfung der Stammhirn-Motorik im Vordergrund. Die Wirkung verschiedener zentral erregender Pharmaka wird durch sie in ähnlicher Weise gehemmt wie durch bekannte Anti-Parkinson-Mittel ; im Gegensatz zu diesen ist eine periphere anticholinerge Wirkung nicht oder nur in geringem Masse nachweisbar. Andere Vertreter dieser Klasse stimulieren sowohl das ZNS (gesteigerte Motorik, Weckwirkung) als auch den Kreislauf. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen basischen Äther können als basischen Substituenten des AlkylätherRestes eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe tragen, z. B. Alkyl-bzw. Dialkylaminogruppen oder heterocyclische Reste (gegebenenfalls substituierte Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, PiperazinoReste). 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach den für die Gewinnung basischer Äther bekannt gewordenen Methoden. Das bevorzugte Herstellungsverfahren besteht in der Umsetzung von 2-Arylbzw.   2-Aralkyl-[2, 2, 1]-bicyc1oheptanolen- (2)   der Formel 
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 mit basisch substituierten Alkylhalogeniden der Formel Hal-A-X oder deren Salzen. 

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   Beispiele :
Allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung basischer Äther von   2-Aryl- bzw. 2-Aralkyl-[2, 2, 1]-   bicycloheptanolen-   (2) :  
Methode   l : Zu   einer Suspension von 4, 0 g Natriumamid (0, 1 Mol) in 50 cm3 absolutem Toluol lässt man bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren eine Lösung von 0, 1 Mol eines 2-Aryl-oder 2-Aralkyl-   [2, 2, 1]-bicyc1oheptanols- (2)   in zirka 100 cm3 Toluol eintropfen. Anschliessend erwärmt man auf 50 bis   600 C,   bis die Ammoniak-Entwicklung beendet ist. Gegebenenfalls kann zur Vervollständigung der Reaktion noch unter Rückfluss erhitzt werden. 



   Nun lässt man bei Raumtemperatur unter   Rühren   zirka 0, 11-0, 15 Mol eines Aminoalkylhalogenids, gelöst in einer geringen Menge absolutem Toluol, zutropfen und erhitzt das Gemisch mehrere Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. 



   Methode 2 : Zu einer Suspension von Natriumamid (0, 2-0, 3 Mol) in 50 cm3 absolutem Toluol lässt man eine Lösung von 0, 1 Mol eines   2-Aryl-bzw. 2-Aralkyl- [2, 2, l]-bicycloheptanols- (2)   in zirka 100 cm3 absolutem Toluol eintropfen. Anschliessend wird 1 Stunde auf 50-60 C erwärmt und gegebenenfalls bis zum   Rückfluss   erhitzt. Nun trägt man bei etwa   500 C 0, 1   Mol des Hydrochlorids eines Aminoalkylhalogenids ein und erwärmt 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten wird eventuell überschüssiges Natriumamid durch vorsichtiges Zutropfen von   Alkohol/Wasser   zersetzt. Die Toluolschicht wird mit zirka 30 cm3 Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. 



   Die nach Methode 1 oder 2 erhaltenen basischen Äther können in üblicher Weise in ihre Salze-vorzugsweise die Hydrochloride-oder auch in die quartären Ammonium-Verbindungen übergeführt werden. 



   In Tabelle   l   sind die nach den obigen Vorschriften dargestellten Verbindungen aufgeführt. 



   Tabelle 1 : 
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<tb> 
<tb> verbindung <SEP> Kp( C/mm <SEP> Hg) <SEP> Fp, <SEP> ( C)des <SEP> Asbente(Base)
<tb> Hydrochlorids
<tb> {2-Phenyl-[2,2,1]-bicycloheptyl-2}-(ss-di-
<tb> äthylaminoäthyl) <SEP> -äther..... <SEP> 156-160/0,2 <SEP> 127 <SEP> 70-75%
<tb> {2-(p-Chlorphenyl)-[2,2,1]-bicyclohepeyl-2}-
<tb> (ss-diäthylaminoäthyl)-äther.............'153-162/0, <SEP> 2 <SEP> 151 <SEP> 50-60% <SEP> 
<tb> {2-(p-Chlorphenyl)-[2,2,1]-bicycloheptyl-2}-
<tb> [ss- <SEP> (l-piperidino)-äthyl]-äther........... <SEP> 155-175/0, <SEP> 4 <SEP> 192 <SEP> 60-65% <SEP> 
<tb> {2-(p-Chlorphenyl)-[2,2,1]-bicyclobeptyl-2}-
<tb> [&gamma;

  -(4-methyliperazinyl-1)-propyl]-äther... <SEP> 175-185/0,05 <SEP> 240-242(Z) <SEP> 45-50%
<tb> {2-(p-Tolyl)-[2,2,1]-bicycloheptyl-2}-[ss-
<tb> (1-piperidino)-äthyl]-äther.... <SEP> 184-186/0,2 <SEP> 168-170 <SEP> 50-55%
<tb> {2-Benzyl- <SEP> [2, <SEP> 2, <SEP> l]-bicycloheptyl-2}- <SEP> (ss-di-, <SEP> 
<tb> äthylaminoäthyl)-äther... <SEP> : <SEP> 180-191/0, <SEP> 1 <SEP> 118 <SEP> 50% <SEP> 
<tb> {2-(p-Chlorbenzyl)-[2,2,1]-bicycloheptyl-2-}-
<tb> (ss-diäthylaminoäthyl)-äther.... <SEP> 170-183/0,6 <SEP> 159 <SEP> 50-55%.
<tb> 



  {2-(o-Tolyl)-[2,2,1]-bicycloheptyl-2}-[ss-(1piperidino)-äthyl]-äther................. <SEP> 205-215/0, <SEP> 2 <SEP> 146 <SEP> 50-55% <SEP> 
<tb> {2-Phenyl-[2,2,1]-bicycloheptyl-2}-(ss-dimethylaminoäthyl) <SEP> -äther.... <SEP> 130-140/0,2 <SEP> 168-169 <SEP> 70-75%
<tb> {2-Phenyl-[2,2,1]-bicycloheptyl-2}-(&gamma;-di-
<tb> äthylaminopropyl) <SEP> -äther..... <SEP> 137-144/0,2 <SEP> 146-148 <SEP> 50-55%
<tb> {2-Phenyl-[2,2,1]-bicycloheptyl-2}-(&gamma;-(4methylpiperazinyl-1) <SEP> -propyl]-äther... <SEP> 180-193/0,2 <SEP> 241 <SEP> 50%
<tb> 
 
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 baren Methode dargestellt werden :
Man stellt zunächst auf bekannte Weise die entsprechenden   Aryl-bzw. Aralkyl-magnesium-Verbin-   dungen aus 0, 5 Mol Aryl-bzw. Aralkylhalogenid (gelöst in 300   cm3 Äther)   und 0, 5 Mol Magnesium in 500 cm3 Äther her.

   Anschliessend wird eine Lösung von 0, 45 Mol [2, 2, 1]-Bicycloheptanon- (2) in 200   cm3   Äther bei zirka 20   C zugetropft, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und gegebenenfalls zur Vervollständigung der Reaktion kurz zum Sieden erwärmt. 



   Die nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltenen Rohcarbinole können meistens schon als solche für die Darstellung der Verfahrensprodukte verwendet werden ; sie lassen sich durch De-   stillation im Hochvakuum und bzw. oder Kristallisation reinigen. 



  In der folgenden Tabelle 2 sind die nach dieser Methode hergestellten Ausgangsprodukte aufgeführt.   

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  Tabelle 2 : 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Fp.( C) <SEP> Kp( C/mm) <SEP> Ausbeute
<tb> 2-Phenyl- <SEP> [2,2,1]-bicycloheptanol-(2)...44 <SEP> 120-130/0,2 <SEP> 60-65%
<tb> 2- <SEP> (p-Chlorphenyl)- <SEP> [2, <SEP> 2, <SEP> 1]-bicycloheptanol- <SEP> (2)..... <SEP> 77 <SEP> 45-55% <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (o-Tolyl)-[2,2,1]-bicycloheptanol-(2)...95 <SEP> - <SEP> 45-55%
<tb> 2- <SEP> (p-Tolyl)- <SEP> [2, <SEP> 2, <SEP> 1]-bicyclobeptanol- <SEP> (2) <SEP> 51 <SEP> 120-123 <SEP> (0, <SEP> 1 <SEP> 45-55% <SEP> 
<tb> 2-(o-Anisyl)-[2,2,1]-bicycloheptanol-(2).... <SEP> 53 <SEP> 130-145/0, <SEP> 4 <SEP> 60-65% <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (Benzyl-[2,2,1]-bicycloheptanol-(2).... <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 45-55%
<tb> 2- <SEP> (p-Chlorbenzyl)-[2,2,1]-bicycloheptanol-(2).. <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 50-55%
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der allgemeinen Formel EMI3.2 in welcher R und R2 Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Reste vorstellen, A-X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet und n = 0 oder l ist, und ihrer salzartigen Abkömmlinge, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-AryI- bzw. 2-Aralkyl-[2, 2, 1]- bicycloheptanole- (2) der Formel EMI3.3 in welcher n, R. und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Alkylhalogeniden der Formel Hal-A-X, in welcher A-X die obige Bedeutung hat, bzw. deren Salzen umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.