AT217024B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther, sowie ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther, sowie ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen

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AT217024B AT266960A AT266960A AT217024B AT 217024 B AT217024 B AT 217024B AT 266960 A AT266960 A AT 266960A AT 266960 A AT266960 A AT 266960A AT 217024 B AT217024 B AT 217024B
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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther, sowie ihrer Salze und quartären Am- moniumverbindungen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen basischen Äthern der Formel 
 EMI1.1 
 in welcher   R einen Alkylenrest- (CH n- mit 4-7 Kohlenstoffatomen   bedeutet, Ri und   Rs   Halogen, niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Reste vorstellen, wobei einer der beiden Substituenten Ri und R2 auch Wasserstoff sein kann, und A-X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, sowie ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen. 



   Von den im Phenylring unsubstituierten Grundkörpern dieser Reihe sind einige Verbindungen bekannt : M. Protiva et al., Chem. Listy 42,175 (1948) ; Chem. Abstr. 45,573 h (1951), haben folgende Verbindungen hergestellt : 
 EMI1.2 
 Diese bekannten   I-Phenyl-cyc1ohexanoläther   haben keine pharmakologisch interessanten Eigenschaften ; nach den Angaben der Autoren sollen sie lediglich eine geringe Antihistamin-Wirkung besitzen. 



   Es wurde nun gefunden, dass man durch Einführung geeigneter Substituenten im Phenylrest zu Verbindungen mit spezifischen Eigenschaften gelangt, welche insbesondere in der psychiatrischen Pharmakotherapie Anwendung finden können. Gegenüber den oben angeführten bekannten Verbindungen zeigen die neuen basischen Äther eine wesentlich verstärkte Anti-Parkinson-Wirkung bei gleichzeitigem Absinken der cholinergisch mydriatischen Wirkung. Die neuen Verbindungen sind relativ wenig toxisch, besitzen eine ausgeprägte Anti-Nikotin-Wirkung, schwache Antihistamin-Wirkung und zeigen nur geringe Kreislauf-Effekte. 



   Ferner wurde gefunden, dass auch Verbindungen, welche an Stelle des Cyclohexylrestes andere Cycloalkylreste tragen, interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. Diese neuen Verbindungen dämpfen die Stammhirn-Motorik und hemmen die zentrale Tremorin-Wirkung in ähnlicher Weise wie bekannte Anti-Parkinson-Mittel, während eine periphere anticholinergische Wirksamkeit nur in geringem Masse vorhanden ist. 



   Gegenüber bekannten Antiparkinson-Mitteln, wie z. B.   l-Phenyl-cyclopentan-l-carbonsäure-n-   diäthylaminoäthylester, welche allerdings strukturell nur entfernt mit den Verfahrensprodukten der Erfindung verwandt sind, besitzen die neuen basischen Äther eine wesentlich geringere periphere anticholinergische Wirkung, wobei darüberhinaus verschiedene Vertreter in dem für Antiparkinson-Mittel spezifischen Antitremorintest stärker wirksam sind. Ein Grossteil der Verfahrensprodukte zeigt zusätzlich ausgeprägte zentral-stimulierende Eigenschaften, welche die bekannten Parkinson-Mittel, wie z. B. 1-Phenyl-   cyc1opentan-l-carbonsäure-ss-diäthylaminoäthylester   nicht aufweisen.

   Auf Grund der fehlenden peripheranticholinergischen Wirkung kann man erwarten, dass die üblichen Nebenwirkungen der bekannten Antiparkinson-Mittel beim Menschen nicht in Erscheinung treten. Einige Vertreter der neuen basischen Äther 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 zeichnen sich im Tierexperiment durch eine starke isolierte zentral-erregende Wirkung bei gleichzeitigem Fehlen der für Parkinson-Mittel typischen Antitremorin-Wirkung aus. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen basischen Äther können als basische Substituenten des Alkyl- äther-Restes eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe tragen, z. B. Alkyl-bzw. Dialkylamino-Gruppen oder heterocyclische Reste (gegebenenfalls substituierte Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-,   Piperazino-Reste).   



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach den für die Gewinnung basischer Äther bekannt gewordenen Methoden. Das bevorzugte Herstellungsverfahren besteht in der Umsetzung von substitiuerten   1-Phenyl-cyclohexanolen   der Formel 
 EMI2.1 
 mit basisch substituierten Alkylhalogeniden der Formel Hal-A-X oder deren Salzen. 



   Beispiele :
Allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung basischer Äther von   l-Arylcycloalkanolen:  
Methode 1 : Zu einer Suspension von 4, 0 g (0, 1 Mol) Natriumamid in 20 cm3 Toluol (oder Benzol) lässt man bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren eine Lösung von 0, 1 Mol eines l-Aryl-cycloalkanols in zirka 80 cm3 Toluol (oder Benzol) eintropfen. Anschliessend erwärmt man auf   50-60  C,   bis die Ammoniak-Entwicklung beendet ist ; gegebenenfalls kann zur Vervollständigung der Reaktion noch unter Rückfluss erhitzt werden. 



   Nun lässt man bei Raumtemperatur unter Rühren zirka 0, 11-0, 12 Mol eines Aminoalkylhalogenids, gelöst in der gleichen Volumenmenge Toluol (oder Benzol) zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden lang auf den Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels. Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. 



   Methode 2 : Zu einer Suspension von Natriumamid (0, 2-0, 3 Mol) in 50 cm3 absolutem Toluol lässt man eine Lösung von 0, 1 Mol eines   l-Arylcycloalkanols   in zirka 100 cm3 absolutem Toluol eintropfen. Anschliessend wird 1 Stunde auf   50-60   C   erwärmt und gegebenenfalls bis zum Rückfluss erhitzt. Nun trägt man bei zirka   50   C 0, 1   Mol des Hydrochlorids eines Aminoalkylhalogenids ein und erwärmt 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten wird eventuell überschüssiges Natriumamid durch vorsichtiges Zutropfen von Alkohol/Wasser zersetzt. Die Toluolschicht wird mit zirka 30 cm3 Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. 



   Methode 1 und 2 liefern im allgemeinen die gleichen Ergebnisse ; bei Verbindungen mit R =   (CH   wendet man jedoch vorteilhafterweise Methode 2 an. Die erhaltenen basischen Äther können in üblicher Weise in ihre Salze-vorzugsweise die Hydrochloride-oder auch in die quartären Ammonium-Verbindungen übergeführt werden. 



   In der folgenden Tabelle sind die nach diesen Vorschriften hergestellten Verbindungen zusammengestellt. 



   Tabelle : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Kp. <SEP> F. <SEP> (  <SEP> C) <SEP> des <SEP> Ausbeute
<tb> verbindung <SEP> (  <SEP> C/mm <SEP> Hg) <SEP> Hydrochlorids <SEP> (%, <SEP> Base)
<tb> [1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-[ss-di- <SEP> 140-146/0,4 <SEP> 177-179 <SEP> 65-70
<tb> methylamino-äthyl]-äther...... <SEP>   <SEP> 
<tb> [l- <SEP> (p-Chlorphenyl)-cyclohexyl]- <SEP> [ss-diäthyl- <SEP> 
<tb> amino-äthyl] <SEP> -äther <SEP> ......................... <SEP> 145-152/0,8 <SEP> 145-146 <SEP> 70-75
<tb> F. <SEP> des <SEP> Äthobromids <SEP> 215  <SEP> C <SEP> 
<tb> [l- <SEP> (p-Chlorphenyl)-cyclohexyl]- <SEP> [ss-di- <SEP> 
<tb> methylamino-propyl] <SEP> -äther <SEP> ........................... <SEP> 135-141/0,1 <SEP> 182-183 <SEP> 60-65
<tb> [1- <SEP> (p-Chlorphenyl) <SEP> -cyclohexyl]-[ss- <SEP> ( <SEP> I'-pi- <SEP> 
<tb> peridino) <SEP> -äthyl]-äther <SEP> ........................

   <SEP> 165-175/0,5 <SEP> 181-182 <SEP> 65-70
<tb> [1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-[ss-(4'-morpholino) <SEP> -äthyl]-äther <SEP> ......................... <SEP> 185-190/0,3 <SEP> 178-179 <SEP> 55-60
<tb> [l- <SEP> (o-Chlorphenyl)-cyclohexyl]- <SEP> [ss-di- <SEP> 
<tb> methylamino-äthyl]-äther <SEP> ................................ <SEP> 138-143/0, <SEP> 3 <SEP> 146-147 <SEP> 65-70 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Kp. <SEP> F. <SEP> (  <SEP> C) <SEP> des <SEP> Ausbeute
<tb> verbindung <SEP> (  <SEP> C/mm <SEP> Hg) <SEP> Hydrochlorids <SEP> (%, <SEP> Base)
<tb> [l- <SEP> (o-Tolyl)-cyclohexyl]- <SEP> [ss-dimethylamino- <SEP> 
<tb> äthyl] <SEP> -äther <SEP> .................... <SEP> 125-135/0,5 <SEP> 172-73 <SEP> 50-55
<tb> [1-(o-Anisyl)-cyclohexyl]-[ss-dimethylamino-
<tb> äthyl]-äther <SEP> ..........................

   <SEP> 130-140/0, <SEP> 3 <SEP> 131-133 <SEP> 70-75 <SEP> 
<tb> [1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-[ss-(1pyrrolidin) <SEP> -äthyl-äther <SEP> .................... <SEP> 145-155/0,2 <SEP> 178-179 <SEP> 65-70
<tb> [1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-[ss-(4'methyl-piperazinyl-1')-äthyl-äther <SEP> ................... <SEP> 194-196/0,8 <SEP> 215-216 <SEP> 50
<tb> (1 <SEP> mol <SEP> H2O)
<tb> [1-(-pChlorphenyl)-cyclohexy]-[&gamma;

  -(4'- <SEP> 175-185/0,05 <SEP> 238 <SEP> 55
<tb> methyl-piperazinyl-1')-propyl]-äther <SEP> ................... <SEP> (1/2 <SEP> mol <SEP> H2O)
<tb> [1-(o-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-[ss-diäthylamino-äthyl]-äther <SEP> .................. <SEP> 140-150/0, <SEP> 5 <SEP> 117-119 <SEP> 55-60 <SEP> 
<tb> [1-(o-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-ss-(1'piperidino)-äthyl]-äther <SEP> .................. <SEP> 166-178/0,05 <SEP> 152-154 <SEP> 50
<tb> [1-(o-Chlorphenyl)-cyclohexy]-[&gamma;-di-..............
<tb> methylamin-propyl]-äther................ <SEP> 135-138/0, <SEP> 3 <SEP> 145-146 <SEP> 60-65 <SEP> 
<tb> [1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-[&gamma;-(1'amino-propyl]-äther <SEP> .................. <SEP> 178-187/0, <SEP> 6 <SEP> 178 <SEP> 50-55
<tb> [1-(p-Chlorphenyl)-cyclohenxyl]-[&gamma;

  -(1'piperidino) <SEP> -propyl]-äther <SEP> .................... <SEP> 175-185/0,2 <SEP> 221-222 <SEP> 60-65
<tb> [1-(p-Tolyl)-cyclohexyl]-[ss-diäthylamino-
<tb> äthyl]-äther.......................... <SEP> 125-130/0, <SEP> 15 <SEP> 151 <SEP> 50-55
<tb> [1-(o-Tolyl)-cyclohexyl]-[ss-(1-piperidino)-
<tb> äthyl]-äther.......................... <SEP> 160-173/0, <SEP> 2 <SEP> 173-174 <SEP> 55-60 <SEP> 
<tb> [1-(o-Tolyl)-cyclohexyl]-[ss-(1'-piperidino)-
<tb> äthyl]-äther <SEP> .................... <SEP> 165/168/0,2 <SEP> 138 <SEP> 55-60
<tb> [1-(p-Methylmercapto-phenyl)-cyclohexy]-
<tb> [ss-diäthylamino-äthyl]-äther <SEP> .............. <SEP> 160-170/0, <SEP> 4 <SEP> 116 <SEP> 60
<tb> [l- <SEP> (p-Chlorphenyl)-cyclopentyl]- <SEP> [ss-diäthyl- <SEP> 
<tb> amino-äthyl]-äther <SEP> .....................

   <SEP> 140-145/0,4 <SEP> 138 <SEP> 50-55
<tb> [1-(p-Chlorphenyl)-cyclopentyl]-ss-(1'piperidino)-äthyl]-äther <SEP> ............... <SEP> 168-180/0,2 <SEP> 176 <SEP> 65-70
<tb> [l- <SEP> (p-Chlorphenyl) <SEP> -cyclopentyl]-[ <SEP> y- <SEP> (4'- <SEP> 
<tb> methylpiperazinyl-1')-peopyl]-äther............... <SEP> 190-199/0,3 <SEP> 244 <SEP> (Z) <SEP> 40-45
<tb> [1-(p-Tolyl)-cyclopentyl]-[ss-diäthylamino-
<tb> äthyl]-äther <SEP> ........................ <SEP> 125-135/0, <SEP> 1 <SEP> 133 <SEP> 60-70
<tb> [l- <SEP> (p-Tolyl)-cyclopentyl]- <SEP> [ss- <SEP> (r-piperidino)- <SEP> 
<tb> äthyläther <SEP> 165-175/0, <SEP> 4 <SEP> 144 <SEP> 60-65
<tb> [l- <SEP> (p-Chlorphenyl)-cycloheptyl]- <SEP> [ss-diäthyl- <SEP> 
<tb> amino-äthyl]-äther <SEP> ...................

   <SEP> 160-180/0, <SEP> 4 <SEP> 129 <SEP> 50
<tb> [1-(p-Chlorphenyl)-cyclooctyl]-[ss-diäthylamino-äthyl]-äther <SEP> ...................... <SEP> 180-190/0,8 <SEP> 132 <SEP> 70
<tb> 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 durch übliche Grignard-Reaktion aus Cycloalkanonen und den entsprechenden Aryl-halogeniden hergestellt werden. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 in welcher   R einen Alkylenrest- (CH n- mit 4-7 Kohlenstoffatomen   bedeutet,   R   und R2 Halogen, niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Reste vorstellen, wobei einer der beiden Substituenten Ri oder R2 auch Wasserstoff sein kann, und A-X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, sowie ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 1-Phenyl-cycloalkanole der Formel 
 EMI4.2 
 n welcher R,   R   und   Rg   die oben angegebene Bedeutung haben, mit Alkylhalogeniden der Formel 
Hal-A-X, in welcher A-X die oben angegebene Bedeutung hat bzw.

   deren Salzen umsetzt, worauf man die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanzen 1-Phenyl- cylohexanole der Formel EMI4.3 in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, einsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanzen 1-Phenyl- cycloalkanole der Formel EMI4.4 in welcher R einen Alkylenrest- (CHg) n- mit 4, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R ; : die oben angegebene Bedeutung haben, einsetzt.
AT266960A 1959-05-02 1960-04-07 Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther, sowie ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen AT217024B (de)

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