ES2637986T3 - Profármaco de aminoácido que contiene flúor - Google Patents

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Takashi Hashihayata
Norikazu Otake
Naoki Miyakoshi
Kazunari Sakagami
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): **Fórmula** [en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, la fórmula -(CR4R4')-O-CO-R5 o -(CR6R6')-O-CO-O-R7, o la siguiente fórmula (IIa) o (IIb): **Fórmula** R3 es un átomo de hidrógeno, la fórmula -(AA)n-H, -CO-O-(CR9R9')-O-CO-R10 o -CO-O-(CR9R9')-O-CO-O-R11, o la siguiente fórmula (III): **Fórmula** en donde R4 y R4', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R5 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo fenilo (estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6); R6 y R6', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R7 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo arilo (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6); R8 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo; R9 y R9', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R10 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo fenilo (estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6); R11 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo arilo (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo 40 C1-C6); R12 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo; AA es un grupo aminoacilo; y n es un número entero de 1 a 3, siempre que se excluya un compuesto en el que R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno está excluido] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Profarmaco de aminoacido que contiene fluor Campo tecnico
La presente invencion se refiere a profarmacos de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico, que es un agonista metabotropico del receptor de glutamato (denominado tambien compuesto parental o Compuesto (IV)). Mas especfficamente, la invencion se refiere a profarmacos del agonista del receptor metabotropico de glutamato acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico que se espera que sean utiles como agentes para el tratamiento o prevencion de enfermedades en las que se dice que estan implicados los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2, tales como esquizofrenia, trastorno de ansiedad y sus enfermedades relacionadas, depresion, trastorno bipolar, epilepsia, trastornos del desarrollo, trastornos del sueno y otras enfermedades neuropsiquiatricas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, trastornos de la medula espinal, cefalopatfa y otras enfermedades neurologicas.
La presente invencion tambien se refiere a profarmacos que se forman a partir del compuesto parental que actua sobre los receptores metabotropicos de glutamato y que, como resultado de la formacion, aumentan la capacidad de absorcion de la mucosa, tal como la capacidad de absorcion oral y aumentan la exposicion in vivo del compuesto parental.
Tecnica anterior
En los ultimos anos, se han realizado sucesivos estudios de clonacion del gen del receptor de glutamato, con el descubrimiento de que los receptores de glutamato tienen muchos subtipos. En la actualidad, los receptores de glutamato se dividen generalmente en dos categorfas: "receptores ionotropicos que tienen una estructura de canal ionico" y "receptores metabotropicos acoplados a protefna G". Adicionalmente, los receptores de glutamato ionotropicos se dividen en tres grupos: receptores NMDA, a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA) y de kainato (Documento No Relacionado con Patentes 1), mientras que los receptores metabotropicos de glutamato se dividen en ocho Grupos, mGluR1 a mGluR8 (Documentos No Relacionados con Patentes 2 y 3). Los receptores metabotropicos de glutamato del Grupo 2 existen en las presinapsis del sistema nervioso glutamatergico y funcionan como autorreceptores, suprimiendo asf la liberacion excesiva de acido glutamico (Documentos No Relacionados con Patentes 4 y 5). Puesto que el sistema nervioso glutamatergico esta implicado en diversas funciones neuropsiquiatricas, se infiere que los compuestos que actuan sobre los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2 pueden ser eficaces para el tratamiento o prevencion de enfermedades neuropsiquiatricas agudas y cronicas y enfermedades neurologicas.
Como agonista de receptor de glutamato metabotropico del grupo 2, se describe el acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino- 3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (Documento de Patente 1). Los valores de CE50 para la actividad agonfstica son 29,4 nM y 45,4 nM para mGluR2 y mGluR3, respectivamente, y se ha confirmado que el agonista tiene el efecto de suprimir la hiperactividad provocada por la fenciclidina en rata modelo de esquizofrenia, con un valor de DE50 de 5,1 mg/kg. Tambien se ha confirmado que el agonista tiene el efecto de suprimir el comportamiento de movimiento estereotipado de cabeza inducido por fenciclidina y la respuesta de evitacion condicionada, que son modelos de esquizofrenia (Documentos No Relacionados con Patentes 6 y 7).
Sin embargo, la capacidad de absorcion oral del acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico es escasa en monos. Esto sugiere la posibilidad de que la capacidad de absorcion oral tambien pueda ser escasa en los seres humanos.
Existen principalmente dos enfoques para mejorar la capacidad de absorcion de la mucosa (p.ej., capacidad de absorcion oral) de los compuestos. Uno es un metodo que consiste en cambiar sus propias estructuras qufmicas y el otro es un metodo que consiste en disenar un medio de formulacion sin cambiar sus estructuras qufmicas. El primer metodo abarca el anclaje de un pequeno grupo modificador tal como un grupo alquilo o un grupo acilo a un sustituyente reactivo tal como un grupo hidroxilo o un grupo amino de compuestos para formarlos en profarmacos.
Los compuestos preferidos como los profarmacos antes mencionados son compuestos que existen de forma estable en forma de profarmaco antes de la absorcion, presentan una absorcion mejorada despues de ser formados en profarmacos y se convierten en compuesto parental qufmicamente o enzimaticamente y rapidamente en el intestino delgado, el hfgado y/o despues de la absorcion.
Sin embargo, es diffcil desarrollar profarmacos ideales que satisfagan todas las condiciones antes mencionadas. Por ejemplo, los derivados profarmaco que tienen un enlace ester pueden ser mas propensos a ser hidrolizados, lo que puede tener una gran influencia sobre la estabilidad qufmica antes de la absorcion. En cuanto a los derivados
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profarmaco que tienen un enlace amida, un gran cambio de las propiedades ffsicas de los compuestos puede tener una gran influencia en la capacidad de absorcion de la mucosa, tal como la capacidad de absorcion oral. Adicionalmente, es menos probable que un enlace amida sea hidrolizado, lo que puede tener una gran influencia sobre la biotransformacion de compuestos en compuestos originales y sobre las concentraciones en plasma. Ademas, es diffcil predecir los perfiles Farmacocineticos de los profarmacos debido a que las enzimas que controlan la biotransformacion de los profarmacos en compuestos parentales son especfficas de sustrato y particularmente, por ejemplo, el impedimento esterico de un sustituyente insertado para la formacion de profarmacos evita la reaccion de las enzimas. Por estas razones, no es facil aumentar las concentraciones plasmaticas de los compuestos parentales estimando posibles mejoras en la capacidad de absorcion de las mucosas (p.ej., capacidad de absorcion oral) de profarmacos y su transformacion en los compuestos parentales.
De hecho, el Documento de Patente 1 proporciona descripciones generales de los profarmacos del acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, pero no hay revelaciones concretas sobre los profarmacos. No ha habido ejemplos satisfactorios de formacion de profarmacos hasta ahora desde 1999, cuando se presento la solicitud de acuerdo con el documento de patente.
Lista de citas
Documento de patente
Documento de patente 1: JP H11-279129 A
Documentos no relacionados con patentes
Documento No Relacionado con Patentes 1: Science, 258, 59, 7-603, 1992 Documento No Relacionado con Patentes 2: J. Neurosci., 13, 1372-1378, 1993 Documento No Relacionado con Patentes 3: Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995 Documento No Relacionado con Patentes 4: Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001 Documento No Relacionado con Patentes 5: EUR. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998 Documento No Relacionado con Patentes 6: J. Med. Chem., 43, 4893-4909, 2000 Documento No Relacionado con Patentes 7: Life Science, 73, 1721-1728, 2003
Compendio de la invencion
Problema tecnico
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar profarmacos que aumenten la capacidad de absorcion de la mucosa (p.ej., la capacidad de absorcion oral) del compuesto parental que actua sobre los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2 y que aumentan la exposicion in vivo del compuesto parental, sirviendo como agentes para el tratamiento o prevencion de afecciones en las que se dice que estan implicados los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2, tales como esquizofrenia, trastorno de ansiedad y sus afecciones relacionadas, depresion, trastorno bipolar, epilepsia, trastornos del desarrollo, trastornos del sueno y otras afecciones neuropsiquiatricas y dependencia de drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, trastornos de la medula espinal, cefalopatfa y otras afecciones neurologicas.
Solucion al problema
Los autores de la presente invencion llevaron a cabo estudios extensivos e intensivos sobre profarmacos de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico que es el compuesto parental que actua sobre los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2 y, como resultado, los autores de la presente invencion han encontrado que algunos tipos de derivados que sirven como profarmacos mejoran la capacidad de absorcion de la mucosa, tal como la capacidad de absorcion oral y aumentan la exposicion in vivo del compuesto parental. Este hallazgo ha llevado a la consecucion de la presente invencion.
La presente invencion se describe a continuacion en detalle. A continuacion se describen realizaciones de la presente invencion (en lo sucesivo, los compuestos de las realizaciones se denominan "compuestos de la invencion"). 1
(1) Un compuesto representado por la formula (I):
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[en donde R y R , que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno, la formula -(CR4R4') -O-CO-R5 o -(CR6R6')-O-CO-O-R7, o la siguiente formula (IIa) o (Mb):
imagen2
R3 es un atomo de hidrOgeno, la formula -(AA)n-H, -CO-O-(CR9R9')-O-CO-R10 o -CO-O-(CR9R9')-O-CO-O-R11, o la siguiente formula (III):
[Formula 3]
imagen3
en donde R4 y R4', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6;
R5 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo fenilo (estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo alquilo C1-C6);
R6 y R6', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1- C6;
R7 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo arilo (estando el grupo arilo
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo
alquilo C1-C6);
R8 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo;
R9 y R9', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1- C6;
R es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo fenilo (estando el grupo fenilo
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo
alquilo C1-C6);
R11 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo arilo (estando el grupo arilo
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo
alquilo C1-C6);
R12 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo;
AA es un grupo aminoacilo; y n es un numero entero de 1 a 3,
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siempre que se excluya un compuesto en el que R1, R2 y R3 son cada uno un atomo de hidrogeno] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(2) El compuesto de acuerdo con el apartado (1), en donde, en la formula (I), R3 es un atomo de hidrogeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(3) El compuesto de acuerdo con el apartado (2), en donde, en la formula (I), R1 es la formula -(CR4R4')-O-CO- R5 (en donde R4, R4' y R5 se definen como en el apartado (1)) o -(CR6R6')-O-CO-O-R7 (en donde R6, R6' y R7 se definen como en el apartado (1)) o la siguiente formula (Ila) o (Ilb):
[Formula 4]
R8 O
O
(Ha) (Ilb)
imagen4
imagen5
en donde R8 se define como en el apartado (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(4) El compuesto de acuerdo con el apartado (3), en donde, en la formula (I), R1 es la formula -(CR4R4')-O-CO- R5 (en donde R4, R4' y R5 se definen como en el apartado (1)) o -(CR6R6')-O-CO-O-R7 (en donde R6, R6' y R7 se definen como en el apartado (1)), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(5) El compuesto de acuerdo con el apartado (4), en donde, en la formula (I), R1 es la formula -(CR4R4')-O-CO- R5 o
-(CR6R6')-O-CO-O-R7, en donde R5 es un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos metilo); R7 es un grupo cicloalquilo C3-C8, sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6 o es un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6); y R4, R4', R6 y R6' se definen como en el apartado (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(6) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (2) a (5), en donde, en la formula (I), R2 es un atomo de hidrogeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(7) El compuesto de acuerdo con el apartado (1), en donde, en la formula (I), R1 y R2 son cada uno un atomo de hidrogeno; R3 es la formula -(AA)n-H, en donde AA es un grupo aminoacilo y n es 1 o 2, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(8) El compuesto de acuerdo con el apartado (7), en donde, en la formula (I), R3 es la formula -(AA)n-H, en donde AA es un grupo aminoacilo derivado de un aminoacido natural y n es 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(9) El compuesto de acuerdo con el apartado (1) que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((adamantano-1-carbonil)oxi)metoxi)carbonil-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1 S,2S,3S,5R,6S)-6-(1 -((adamantano-1 -carbonil)oxi)etoxi)carbonil-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1 S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1 -(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1 S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1 S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(1 -((3,5-dimetiladamantano-1 -carbonil)oxi)etoxi)carbonil-3-
fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1 S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((octanoiloxi)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(((benzoiloxi)metoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-(((ciclooctiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,6R,6S)-2-amino-6-((1-((((4,4-dimetilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((adamantan-1-iloxi)carbonil)oxi)metoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((adamantan-1-iloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1 S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
ester de 6-(3-ftalidilo) de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico,
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acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-(metiltio)butanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-aminopropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-aminoacetamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-metilbutanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-diaminohexanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0] hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-metilpentanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-aminopropanamida)propanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-3-fenilpropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((R)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3-
fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico, y
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico.
(10) El compuesto de acuerdo con el apartado (1) que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((adamantano-1- carbonil)oxi)metoxi)carbonil-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(11) El compuesto de acuerdo con el apartado (1) que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((adamantano-1- carbonil)oxi)etoxi)carbonil-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(12) El compuesto de acuerdo con el apartado (1) que es acido (1S,2S,3S,SR,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1- (((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(13) El compuesto de acuerdo con el apartado (1) que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1- (((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(14) El compuesto de acuerdo con el apartado (1) que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1- (((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(15) El compuesto de acuerdo con el apartado (1) que es acido (1S,2S,3 S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((R)-1- (((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(16) El compuesto de acuerdo con el apartado (1) que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((adamantano-1- carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(17) Un farmaco que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (8) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(18) Un farmaco que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la prevencion o tratamiento de una afeccion seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno de ansiedad y sus afecciones relacionadas, depresion, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, trastornos de la medula espinal, cefalopatfa y otras afecciones neurologicas.
Efectos ventajosos de la invencion
Un profarmaco de aminoacido que contiene fluor de la presente invencion aumenta la capacidad de absorcion de la mucosa tal como la capacidad de absorcion oral y se convierte en acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano- 2, 6-dicarboxflico, que es el compuesto parental, rapidamente despues de la absorcion. El compuesto parental exhibe afinidad por los receptores metabotropicos de glutamato y tiene un efecto agonfstico.
Descripcion de las realizaciones
Las realizaciones para llevar a cabo la presente invencion se describen especfficamente a continuacion.
Los significados de los terminos y frases utilizados en la presente memoria son los siguientes:
El "atomo de halogeno" significa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
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El "grupo alquilo C1-C6" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis atomos de carbono, y los ejemplos incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n- pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo.
El "grupo alquilo C1-C10" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a diez atomos de carbono, y los ejemplos incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n- pentilo, Isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, neohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n- decilo.
El "grupo cicloalquilo C3-C8" significa un grupo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El "grupo arilo" significa un hidrocarburo aromatico monocfclico o bicfclico, y los ejemplos incluyen grupos tales como fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
El "grupo aminoacilo" significa un grupo aminoacilo derivado de aminoacidos naturales o no naturales. El "aminoacido natural" puede ser alanina, arginina, asparragina, acido aspartico, cistefna, glutamina, acido glutamico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina, y cada uno de estos aminoacidos naturales excepto la glicina tiene un estereoisomero L. El "aminoacido no natural" puede ser un estereoisomero D de los "aminoacidos naturales" anteriormente mencionados y otros ejemplos incluyen p-alanina, acido aminobutfrico, acido p-aminobutfrico, acido Y-aminobutfrico, hidroxiprolina, sarcosina y fenilglicina.
La "sal farmaceuticamente aceptable" a la que se hace referencia en la presente memoria comprende sales con acidos inorganicos tales como acido sulfurico, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido fosforico y acido nftrico; sales con acidos organicos tales como acido acetico, acido benzoico, acido oxalico, acido lactico, acido malico, acido tartarico, acido fumarico, acido maleico, acido cftrico, acido malonico, acido mandelico, acido gluconico, acido galactarico, acido glucoheptonico, acido glicolico, acido glutamico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido canforsulfonico y acido naftaleno-2- sulfonico; sales con uno o mas iones metalicos tales como ion de litio, ion de sodio, ion de potasio, ion de calcio, ion de magnesio, ion de cinc e ion de aluminio; y sales con amonfaco o aminas tales como arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol y benzatina. Estas sales se pueden obtener por conversion de formas libres de una manera convencional.
Las realizaciones preferidas de Compuestos de la Invencion son las siguientes:
En los compuestos, cuando R3 es un atomo de hidrogeno, R1 es preferiblemente la formula -(CR4R4')-O-CO-R5 o - (CR6R6')-O-CO-O-R7 o la formula (Ila), mas preferiblemente la formula -(CR6R6')-O-CO-O-R7 o la formula (Ila). Cuando R3 es un atomo de hidrogeno, R2 es preferiblemente la formula -(CR6R6')-O-CO-O-R7 o la formula (IIa).
Cuando R2 y R3 son cada uno un atomo de hidrogeno, R1 es preferiblemente la formula -(CR4R4')-O-CO-R5 o - (CR6R6')-O-CO-O-R7 o la formula (IIa) o (IIb), mas preferiblemente la formula -(CR4R4')-O-CO-R5 o -(CR6R6')-O-CO- O-R7.
Cuando R1 y R3 son cada uno un atomo de hidrogeno, R2 es preferiblemente la formula -(CR6R6')-O-CO-O-R7 o la formula (IIa).
R4 es preferiblemente un atomo de hidrogeno.
R4' es preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6, mas preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
R5 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6) o un grupo fenilo (estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo alquilo C1- C6), mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C10, un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6) o un grupo fenilo, aun mas preferiblemente un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos metilo).
R6 es preferiblemente un atomo de hidrogeno.
R6'es preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6, mas preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
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R7 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6) o un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), mas preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C8, sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6, o un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6).
R8 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6.
Cuando R1 y R2 son cada uno un atomo de hidrogeno, R3 es preferiblemente la formula -(AA)n-H.
AA es preferiblemente un grupo aminoacilo derivado de aminoacidos naturales.
N es preferiblemente 1 o 2, mas preferiblemente 1.
Los ejemplos preferidos de los Compuestos de la Invencion incluyen los siguientes compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((adamantano-1-carbonil)oxi)metoxi)carbonil-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1((((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)bicicio[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(1-((3,5-dimetiladamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil-3-
fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((octanoiloxi)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico, acido (1S,2S,3 S,5R,6S)-2-amino-6-(((benzoiloxi)metoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0"]hexano-2-carboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(((1-(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(((1-(((ciclooctiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-((((4,4-dimetilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,6R,6S)-6-(((((adamantan-1-iloxi)carbonil)oxi)metoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((adamantan-1-iloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
6-(3-ftalidil) ester de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-(metiltio)butanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-aminopropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-aminoacetamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-metilbutanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-diaminohexanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-metilpentanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-aminopropanamida)propanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico,
acido (1S,2S,3S,6R,6S)-2-((S)-2-amino-3-fenilpropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((R)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3-
fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico, y
acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico.
Cuando los Compuestos de la Invencion forman hidratos o solvatos, tales hidratos y solvatos tambien se incluyen en el alcance de la presente invencion. Las sales farmaceuticamente aceptables de los hidratos o solvatos de los Compuestos de la Invencion tambien se incluyen en el alcance de la invencion.
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Los Compuestos de la Invention abarcan todas las formas tales como enantiomeros, diastereomeros, compuestos en equilibrio, mezclas de los mismos en cualquier proportion y racematos.
Los Compuestos de la Invencion tambien abarcan aquellos en los que uno o mas atomos de hidrogeno, atomos de carbono, atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno o atomos de fluor han sido sustituidos por sus radioisotopos o isotopos estables. Estos compuestos marcados son utiles, por ejemplo, en estudios de metabolismo y farmacocinetica, o analisis biologicos en los que se usan como ligandos de receptor.
Los Compuestos de la Invencion pueden combinarse con uno o mas portadores, excipientes o diluyentes farmaceuticamente aceptables para formular preparaciones farmaceuticas. Algunos ejemplos de los portadores, excipientes y diluyentes incluyen agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidon, goma, gelatina, alginato, silicato calcico, fosfato calcico, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, parahidroxibenzoatos de alquilo, talco, estearato de magnesio, acido estearico, glicerina y diversos aceites tales como aceite de sesamo, aceite de oliva y aceite de soja.
Despues de ser mezclados con tales portadores, excipientes o diluyentes y, segun sea necesario, aditivos comunes tales como diluyentes, aglutinantes, disgregantes, reguladores de pH o solubilizantes, los Compuestos de la Invencion pueden formularse mediante tecnicas farmaceuticas comunes en farmacos orales o parenterales, tales como comprimidos, pfldoras, capsulas, granulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, unguentos, inyectables o parches cutaneos, y especialmente formulados en forma de profarmacos del agonista metabotropico del receptor de glutamato del grupo 2.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por via oral o parenteral a pacientes adultos en una cantidad de 0,01 a 500 mg como una dosis unica o en dosis divididas al dfa, pero se prefiere la administration oral en terminos de medication facil y eficacia del farmaco. Esta dosis se puede aumentar o disminuir segun sea apropiado para el tipo de enfermedad a tratar, la edad, el peso corporal y el sfntoma de los pacientes, etc.
Los Compuestos de la Invencion (I) no influyen en los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2. Sin embargo, cada uno de los Compuestos de la Invencion (I) es hidrolizado in vivo enzimaticamente o qufmicamente para proporcionar el Compuesto (IV) que tiene una action fuerte sobre los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2. Por consiguiente, los Compuestos de la Invencion realizan funciones como farmacos que actuan sobre los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2.
imagen6
F NH2 (IV)
Es decir, los Compuestos de la Invencion actuan como profarmacos que aumentan la capacidad de absorcion de la mucosa (p.ej., la capacidad de absorcion oral) del compuesto parental (IV) que actua sobre los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2 y que aumentan la exposition in vivo del compuesto parental, sirviendo como agentes para el tratamiento o prevencion de afecciones en las que se dice que estan implicados los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2, tales como esquizofrenia, trastorno de ansiedad y sus afecciones relacionadas, depresion, trastorno bipolar, epilepsia, trastornos del desarrollo, trastornos del sueno y otras afecciones neuropsiquiatricas y dependencia de drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, trastornos de la medula espinal, cefalopatfa y otras afecciones neurologicas.
Los procedimientos de production representativos para los Compuestos de Invencion (I) se representan mediante los Esquemas 1 a 7 mostrados a continuation. Los siguientes procedimientos son ejemplos de procedimientos de produccion para Compuestos de la Invencion. En los siguientes ejemplos de procedimientos, los compuestos pueden formar sales que no interfieren en la reaction.
Se puede producir un Compuesto de la Invencion representado por la formula (I-1) por medio del procedimiento sintetico representado por el Esquema 1.
Esquema 1
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en donde R1 se define como antes.
Etapa 1: El compuesto (IV) se puede convertir en el Compuesto (1) mediante proteccion comun del grupo amino del Compuesto (IV) con un grupo aliloxicarbonilo (vease Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edicion, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversion se puede, por ejemplo, mediante reaccion con cloroformiato de alilo en un disolvente inerte tal como un disolvente hidrocarbonado (p.ej., benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (p.ej., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un eter disolvente (p.ej., tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2-dimetoxietano), una amida (por ejemplo N, N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfoxido, agua o cualquier mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de una base organica (p.ej., trietilamina, piridina, N- metilmorfolina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) o una base inorganica (p.ej., carbonato de potasio, bicarbonato de sodio).
Etapa 2: El Compuesto (1) se puede convertir en Compuesto (2), por ejemplo, a traves de reaccion utilizando un catalizador acido tal como acido p-toluenosulfonico o acido oxalico con o sin un deshidratador tal como un separador de agua Dean-Stark, en un disolvente inerte tal como un disolvente hidrocarbonado (p.ej., benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (p.ej., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un eter disolvente (p.ej., tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2-dimetoxietano) o cualquier mezcla de los mismos, en presencia de un aldehfdo tal como paraformaldehfdo.
Etapa 3: El compuesto (2) se puede convertir en Compuesto (3) a traves de reaccion con un compuesto de formula L-R1 (en donde L es un grupo eliminable tal como un atomo de halogeno, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi) en presencia o ausencia de un activador adecuado tal como yoduro de sodio, en un disolvente inerte tal como un disolvente hidrocarbonado (p.ej., benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un disolvente halogenado (p.ej., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un eter disolvente (p.ej., tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2 dimetoxietano), una amida (p.ej., N,N-dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona), dimetilsulfoxido o cualquier mezcla de los mismos, en presencia de una base inorganica (p.ej., hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de cesio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio), una amida metalica (p.ej., bis(trimetilsilil)amiduro de litio, diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio), una base organica (p.ej., trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4- (N,N- dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) o una base (p.ej., t-butoxido de potasio). Preferiblemente, el Compuesto (2) se puede convertir en el Compuesto (3) mediante reaccion con un compuesto de formula Cl-R1 o Br-R1 in N,N- dimetilformamida en presencia de carbonato de potasio y yoduro de sodio a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dfa. Alternativamente, el Compuesto (2) se puede convertir en el Compuesto (3) mediante reaccion con un compuesto de formula Cl-R1 o Br-R1 en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dfa.
Etapa 4: El compuesto (3) se puede convertir en el Compuesto (I-1), un Compuesto de la Invencion, mediante la
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desproteccion comun del grupo amino del Compuesto (3) (vease Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edicion, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversion puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la desproteccion del radical de a-aminoacido en presencia de un catalizador de paladio de valencia cero tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y un reactivo de regeneracion para catalizador metalico, tal como acido 1,3- dimetilbarbiturico, por ejemplo, en un disolvente inerte tal como un disolvente hidrocarbonado (p.ej., benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (p.ej., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un eter disolvente (p.ej., tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2-dimetoxietano) o cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el Compuesto (3) se puede convertir en el Compuesto (I-1) de la Invencion a traves de reaccion realizada en cloroformo en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y acido 1,3-dimetilbarbiturico a temperatura ambiente a 50°C durante 2 a 8 horas.
Se puede producir un Compuesto de la Invencion representado por la formula (I-2) por medio del procedimiento sintetico representado por el Esquema 2.
Esquema 2
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en donde R2 se define como antes.
Etapa 5: El compuesto (1) se puede convertir en el compuesto (4) a traves de esterificacion comun de un grupo carboxilo del compuesto (1) con alcohol alflico controlando del tiempo y/o temperatura de reaccion (vease Comprehensive Organic Transformations, segunda edicion, 1999, John Wiley & Sons, Inc.). Esta esterificacion es, por ejemplo, una reaccion realizada en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base, tal como condensacion utilizando un agente condensante tal como O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-metil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCHCl), difenilfosforilazida (DPPA) o carbonildiimidazol (CDI), condensacion con un anhfdrido de acido mixto utilizando cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloruro de trimetilacetilo,, etc., o condensacion con un haluro de acido utilizando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina, etc. En la esterificacion utilizando un agente condensante, se puede utilizar un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hidroxisuccinimida (HOSu) segun sea necesario. Preferiblemente, el Compuesto (1) se puede convertir en el Compuesto (4) mediante reaccion con 1 a 1,5 equivalentes de alcohol alflico en cloroformo en presencia de diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCHCl) a temperatura ambiente durante 1 a 4 dfas.
Etapa 6: El compuesto (4) se puede convertir en el Compuesto (5) de la misma manera que en la Etapa 3. Preferiblemente, el Compuesto (4) se puede convertir en el Compuesto (5) por medio de reaccion con un compuesto de formula Cl-R2 o Br-R2 en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de potasio y yoduro de sodio a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dfa. Alternativamente, el Compuesto (4) se puede convertir en el
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Compuesto (5) mediante reaccion con un compuesto de formula Cl-R2 o Br-R2 en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dfa.
Etapa 7: El Compuesto (5) se puede convertir en el Compuesto (I-2), un Compuesto de la Invencion, a traves de la desproteccion de los grupos protectores para el grupo amino y el grupo carboxilo en la posicion 6, respectivamente, de la misma manera que en la Etapa 4. Preferiblemente, el Compuesto (5) se puede convertir en el Compuesto de la Invencion (I-2) a traves de la reaccion realizada en cloroformo en presencia de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y acido 1,3-dimetilbarbiturico a temperatura ambiente a 50°C durante 2 a 8 horas.
Se puede producir un Compuesto de la Invencion representado por la formula (I-3) por medio del procedimiento de sfntesis representado por el Esquema 3.
Esquema 3
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en donde R1 = R2 y R1 y R2 se definen como antes.
Etapa 8: El compuesto (1) se puede convertir en el Compuesto (6) de la misma manera que en la Etapa 3. Preferiblemente, el Compuesto (1) se puede convertir en el Compuesto (6) mediante reaccion con un compuesto de formula Cl-R1 o Br-R1 en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de potasio y yoduro de sodio a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dfa. Alternativamente, el Compuesto (1) se puede convertir en el Compuesto (6) mediante reaccion con un compuesto de formula Cl-R1 o Br-R1 en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dfa.
Etapa 9: El compuesto (6) se puede convertir en el Compuesto (I-3), un Compuesto de la Invencion, a traves de desproteccion del grupo protector del grupo amino de la misma manera que en la Etapa 4. Preferiblemente, el Compuesto (6) se puede convertir en el Compuesto de la Invencion (I-3) a traves de reaccion realizada en cloroformo en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y acido 1,3-dimetilbarbiturico a temperatura ambiente a 50°C durante 2 a 8 horas.
Se puede producir un Compuesto de la Invencion representado por la formula (I-4) por medio del procedimiento de sfntesis representado por el Esquema 4.
Esquema 4
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en donde AA y n se definen como antes y P es un grupo protector para el grupo amino.
Etapa 10: El compuesto (IV) se puede convertir en el Compuesto (7) a traves de esterificacion comun de los grupos carboxilo del Compuesto (IV) (vease Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edicion, John Wiley & Sons, Inc.). Preferiblemente, el Compuesto (IV) se puede convertir en el Compuesto (7) a traves de la reaccion realizada en una solucion metanolica que contiene 5 a 10% de cloruro de hidrogeno de temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 3 dfas.
Etapa 11: El compuesto (7) se puede convertir en el Compuesto (8) mediante la amidacion comun del grupo amino del Compuesto (7). Esta amidacion es, por ejemplo, una reaccion realizada en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base, tal como condensacion utilizando un agente condensante tal como hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC\HCl), difenilfosforilazida (DPPA) o carbonildiimidazol (CDI), condensacion con un anhfdrido de acido mixto utilizando cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloruro de trimetilacetilo, etc., o condensacion con un haluro de acido utilizando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina, etc. En la amidacion en la que se utiliza un agente condensante, se puede utilizar un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hidroxisuccinimida (HOSu) segun sea necesario. Preferiblemente, el Compuesto (7) se puede convertir en el Compuesto (8) a traves de la reaccion realizada en cloroformo en presencia de N-metilmorfolina, cloroformiato de isobutilo y el compuesto HO- (AA)-P de -40°C a 60°C durante 20 minutos a 1 dfa.
Etapa 12: El compuesto (8) se puede convertir en el Compuesto (9) a traves de la hidrolisis comun de los esteres metflicos del Compuesto (8) en acidos carboxflicos (vease T. W. Greene, P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"). Preferiblemente, el Compuesto (8) se puede convertir en el Compuesto (9) a traves de la reaccion realizada en tetrahidrofurano y una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 0,1 a 10 moles/L de -10°C a 40°C durante 2 horas a 2 dfas.
Etapa 13: El compuesto (9) se puede convertir en el Compuesto (I-4), un Compuesto de la Invencion, a traves de desproteccion comun del grupo protector del grupo amino del Compuesto (9) para eliminar el grupo protector (vease Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edicion, John Wiley & Sons, Inc.).
Se puede producir un Compuesto de la Invencion representado por la formula (I-5) por medio del procedimiento de sfntesis representado por el Esquema 5.
Esquema 5
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en donde R3 es una estructura de formula -CO-O-(CR9R9')-O-CO-R10 o -CO-O-(CR9R9,)-O-CO-O-R11 o la formula (III), y R9, R9, R10, R11 y la formula (III) se definen como antes.
Etapa 14: El compuesto (IV) se puede convertir en el Compuesto (10) de la misma manera que en la Etapa 1. Preferiblemente, el Compuesto (IV) se puede convertir en el Compuesto (10) a traves de reaccion con 1 a 5 equivalentes de di-terc-butoxicarbonilo (BoC2O) en 1,4-dioxano en presencia de una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 1 mol/L a temperatura ambiente durante 6 horas a 5 dfas.
Etapa 15: El compuesto (10) se puede convertir en el Compuesto (11) a traves de reaccion de los grupos carboxilo del Compuesto (10) de la misma manera que en la Etapa 5. Preferiblemente, el Compuesto (10) se puede convertir en Compuesto (11) mediante reaccion con 2 a 5 equivalentes de bromuro de alilo en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de potasio y bromuro de alilo de 0 a 80°C durante 2 horas a 2 dfas.
Etapa 16: El compuesto (11) se puede convertir en el Compuesto (12) a traves de desproteccion del grupo amino del Compuesto (11) y proteccion posterior con un grupo acilo de la misma manera que en la Etapa 14 (vease Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta Edicion, John Wiley & Sons, Inc.). Preferiblemente, el Compuesto (11) se puede convertir en el Compuesto (12) a traves de la reaccion llevada a cabo en una solucion de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo de 1 a 4 mol/L de -20°C a 40°C durante 30 minutos a 1 dfa para eliminar el terc- butoxicarbonilo y reaccion subsiguiente con dioxido de carbono y el compuesto LR3 en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio de -20°C a 60°C durante 1 hora a 1 dfa. Alternativamente, el Compuesto (11) se puede convertir en el Compuesto (12) a traves de la reaccion realizada en una solucion de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo de 1 a 4 mol/L de -20°C a 40°C durante 30 minutos a 1 dfa para eliminar el terc- butoxicarbonilo y reaccion subsiguiente con el compuesto HO-(IIa) en cloroformo en presencia de N,N- diisopropiletilamina y trifosgeno de -10°C a 40°C durante 1 hora a 1 dfa.
Etapa 17: El compuesto (12) se puede convertir en el Compuesto (I-5), un Compuesto de la Invencion, a traves de desproteccion de los grupos protectores para los grupos carboxilo en las posiciones 2 y 6, respectivamente, de la misma manera que en la Etapa 4. Preferiblemente, el Compuesto (12) se puede convertir en el Compuesto de la Invencion (I-5) a traves de reaccion realizada en cloroformo en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y acido 1,3-dimetilbarbiturico de temperatura ambiente a 50°C durante 2 a 8 horas.
Se puede producir un Compuesto de la Invencion representado por la formula (I-6) por medio del procedimiento de sfntesis representado por el Esquema 6.
Esquema 6
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en donde R1 se define como antes; R3 es una estructura de formula -CO-O-(CR9R9')-O-COR10 o -CO-O-(CR9R9')-O- CO-O-R1 o la formula (III); y R9, R9, R10, R11 y la formula (III) se definen como antes.
Etapa 18: El compuesto (I-1) se puede convertir en el Compuesto de la Invencion (I-6) de la misma manera que en la Etapa 14. Preferiblemente, el Compuesto (I-1) se puede convertir en el Compuesto de la Invencion (I-6) a traves de
reaccion con dioxido de carbono y un compuesto de formula L-(CR9R9')-O-CO-R10
o L-(CR9R9')-O-CO-O-R11 (en
cada formula, L es el grupo eliminable antes mencionado) en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio de -20°C a 60°C durante 1 hora a 1 dfa. Alternativamente, el Compuesto (I-1) se puede convertir en el Compuesto de la Invencion (I-6) a traves de reaccion con el compuesto HO- (IIa) en cloroformo en presencia de N,N- diisopropiletilamina y trifosgeno de -10°C a 40°C durante 1 hora a 1 dfa.
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en donde R1 se define como antes y R12 y R13, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo o un grupo heteroarilo (estando el grupo arilo o el grupo heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo alquilo C1-C6), o R12 y R13 se pueden unir con el atomo de boro adyacente para formar un anillo heterocfclico saturado de 5 a 8 miembros (el anillo heterocfclico saturado de 5 a 8 miembros esta opcionalmente entrecruzado a traves de alquileno C1-C6 entre dos atomos de carbono diferentes en el anillo).
Etapa 19 El compuesto (IV) se puede convertir en el Compuesto (13) a traves de la proteccion comun del radical del alfa-aminoacido del Compuesto (IV) con un grupo boro (vease Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta
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edicion, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversion puede completar, por ejemplo, mediante reaccion con un reactivo de boro tal como trietilborano, tetrafenilborato de sodio, dfmero de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano o trifluoruro de boro, en un disolvente inerte tal como un disolvente hidrocarbonado (p.ej., benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (p.ej., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un eter disolvente (p.ej., tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2-dimetoxietano), una amida (p.ej., N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfoxido o cualquier mezcla de los mismos de -20°C a 100°C durante 1 hora a 2 dfas. Preferiblemente, el Compuesto (IV) se puede convertir en el Compuesto (13) a traves de reaccion con trietilborano en tetrahidrofurano de 0 a 80°C durante 2 horas a 1 dfa.
Etapa 20: El compuesto (13) se puede convertir en el Compuesto (14) mediante reaccion con un compuesto de formula L-R1 (en donde L es un grupo eliminable tal como un atomo de halogeno, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi) en presencia o ausencia de un activador adecuado tal como yoduro de sodio o 18-corona-6, en un disolvente inerte tal como un disolvente hidrocarbonado (p.ej., benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un disolvente halogenado (p.ej., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un eter disolvente (p.ej., tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2-dimetoxietano), una amida (p.ej., N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfoxido o cualquier mezcla de los mismos, en presencia de una base inorganica (p.ej., hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de cesio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio), una amida metalica (p.ej., bis(trimetilsilil)amiduro de litio, diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio), una base organica (p.ej., trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, (N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) o una base (p.ej., t-butoxido de potasio). Preferiblemente, el Compuesto (13) se puede convertir en el Compuesto (14) mediante reaccion con un compuesto de formula Cl-R1 o Br-R1 en dimetilsulfoxido en presencia de carbonato de potasio y 18-corona-6 a temperatura ambiente a 80°C durante 2 horas a 1 dfa.
Etapa 21: El Compuesto (14) se puede convertir en el Compuesto de la Invencion (1-1) a traves de la desproteccion comun del radical de a-aminoacido del Compuesto (14) (vease Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edicion, John Wiley & Sons, Inc.). Esta conversion puede realizarse, por ejemplo, mediante la desproteccion del radical de a-aminoacido en presencia de un reactivo acido tal como cloruro de hidrogeno, acido para- toluenosulfonico o acido bencenosulfonico, por ejemplo, en un disolvente inerte tal como un disolvente hidrocarbonado (p.ej., benceno, tolueno, hexano), un disolvente halogenado (p.ej., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un eter disolvente (p.ej., tetrahidrofurano, eter dietflico, 1,2-dimetoxietano), un ester (p.ej. acetato de etilo, acetato de isopropilo), una amida (p.ej., N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), dimetilsulfoxido, agua o cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el Compuesto (14) se puede convertir en el Compuesto de la Invencion (I-1) a traves de una reaccion realizada en acetato de etilo en presencia de acido bencenosulfonico o cloruro de hidrogeno de temperatura ambiente a 50°C durante 2 horas a 1 dfa.
Ejemplos
La presente invencion se describe a continuacion con mas detalle por medio de ejemplos de referencia, ejemplos y ensayos.
Los "cartuchos de gel de sflice" utilizados en la purificacion mediante cromatograffa en columna en los ejemplos de referencia y los ejemplos son Biotage (marca registrada) SNAPCartridge KP-Sil y SNAPCartridge HP-Sil, que son productos de Biotage. Para la "cromatograffa en columna de fase inversa" en la purificacion llevada a cabo mediante cromatograffa en columna de fase inversa, se utilizo YMC-Actus Triart C18, 5,0 pm, 930 x 50 mm. Las placas de gel de sflice para TLC utilizadas en la purificacion por TLC son placas de gel de sflice 60F254 (Merck).
Los datos del aparato mostrados en los ejemplos se obtuvieron mediante medicion con los siguientes aparatos .
Espectro de LCMS: Shimadzu LCMS-IT-TOF, Shimadzu LCMS-2010EV, Micromass Platform LC, Micromass GCT, Agilent 6150, Agilent 1290 Infinity y Agilent 1100
Espectro de RMN: [RMN H1] 600 MHz: JNM-ECA600 (JEOL Ltd.), 500 MHz: JNM-ECA500 (JEOL Ltd.)
Analisis de estructura de rayos X: R-AXIS RAPID II (Rigaku Corp.)
Punto de fusion: Thermo plus EVO TG 8120 (Rigaku Corp.), que es un analizador termico diferencial (TG-DTA)
En los ejemplos, los compuestos se nombraron utilizando ACD/Name (ACD/Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.).
Las abreviaturas mostradas en los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) utilizados en los ejemplos son las siguientes:
s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuarteto, dd: doble doblete, qd: doble cuadruplete, ddd: doble doble doblete, ddt: doble doble triplete, dddd: doble doble doble doblete, m: multiplete, br: ancho, J: constante de acoplamiento, Hz: hertzio, DMSO-d6: dimetilsulfoxido deuterado
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Todos los valores de 6 se expresan en ppm.
Ejemplo de Referenda 1:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(etoxicarbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carbox[lico (Ejemplo de Referenda 1)
(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-3-Fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 3'-alil 6-etilo (Ejemplo de Referencia 1-1)
A una suspension de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'- oxazolidin]-6-carboxflico obtenido a continuacion en el Ejemplo A-1 (A-1-2, 200 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mL), se le anadio carbonato de cesio (261 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio tosilato de etilo (201 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo una vez con agua y una vez con salmuera, secuencialmente, y despues la capa de acetato de etilo se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La materia insoluble se separo mediante filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cartucho de gel de sflice, hexano:acetato de etilo = 100:0 - 50:50) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'- oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 3'-alil 6-etilo (Ejemplo de Referencia 1-1, 68 mg) como una masa amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,01-5,92(m, 1H), 5,60(d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,37-5,30(m, 1H), 5,29-5,21(m, 2H), 4,77-4,62(m, 3H), 4,20-4,12(m, 2H), 2,62-2,46(m, 2H), 2,37-2,25(m, 1H), 2,22-2,17(m, 1H), 1,27(t, J = 1,0 Hz, 3H)
MS m/z; 350 ([M + Na]+)
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(etoxicarbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (Ejemplo de Referencia 1)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 3'-alil 6-etilo (Ejemplo de Referencia 1-1, 68 mg) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (4) a continuacion para proporcionar el compuesto del tftulo (Ejemplo de Referencia 1, 28 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 4,90-4,72 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 2H), 2,65-2,51 (m, 1H), 2,15-1,82 (m, 4H) 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
MS m/z; 232 ([M + H]+)
Ejemplo de Referencia 2:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (IV)
(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-2-ciano-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etilo (Ejemplo de Referencia 2-1)
A una solucion de (1S, 3S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etilo (folleto del documento WO 2000/37410, 37,17 g) en 8 moles/L de amonfaco-metanol (250 mL), se le anadieron ortotitanato de tetraisopropilo (68,09 g) y cianuro de trimetilsililo (23,03 g) gota a gota secuencialmente mientras se enfriaba sobre hielo. La mezcla se agito sobre hielo durante 3,5 horas y despues se anadio gota a gota una solucion acuosa de citrato de disodio al 12,4% (848 g) a la solucion de reaccion. La mezcla se extrajo dos veces con tolueno (743 mL) y despues la capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La materia insoluble se recogio mediante filtracion y despues se lavo con tolueno (186 mL), y la solucion que contenfa (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-2- ciano-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etilo (Ejemplo de Referencia 2-1) se utilizo para la siguiente reaccion sin concentracion y purificacion del producto filtrado.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 4,84(dd, J = 5,6, 48,0 Hz, 1H), 4,13(qd, J = 7,4, 2,5 Hz, 2H), 2,59-2,49(m, 1H), 2,46-2,45(m, 1H), 2,36(dd, J = 7,6, 15,9 Hz, 1H), 2,09(br s, 1H), 2,02-2,01(m, 1H), 1,81(br s, 2H), 1,27(t, J = 7,4 Hz, 1H).
EM m/z; 213 ([M + H]+)
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (IV)
La solucion obtenida que contenfa (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-2-ciano-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etilo se concentro a presion reducida. Se anadieron agua (30 mL), acido acetico (30 mL) y acido clorhfdrico al 35% (60 mL) y la mezcla se agito a una temperatura ambiente de 105°C durante 22 horas. A la solucion de reaccion, se le anadio carbon activado (3,0 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 hora. La materia insoluble se separo mediante filtracion y despues el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de intercambio anionico (Dowex 1X8, 0,5 moles/L de acido acetico-
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agua) para proporcionar acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarbox[lico (IV, 25,48 g) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (500 MHz, D2O) 6 = 5,06 (dd, J = 5,8, 53,2 Hz, 1H), 2,65 (ddt, J = 15,5, 42,0, 4,5 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 16,0, 29,0 Hz, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 2,10 (br s, 1H), 1,91-1,89 (m, 1H).
EM m/z; 202 ([M-H]-)
Ejemplo A-1:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((adamantano-1-carbonil)oxi)metoxi)carbonil-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-1)
(1) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (A-1-1)
A una suspension (4,00 g) de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (IV) en dioxano (24 mL) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (48 mL), se le anadio cloroformiato de alilo (0,42 mL) gota a gota durante 15 minutos, y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 20 horas. Despues de la adicion de 1 moles/L de acido clorhfdrico a la solucion de reaccion para ajustarla a pH 1, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, el agente secante se separo mediante filtracion y despues el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (A-1-1, 6,23 g) como una masa amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,27 (s, 1H), 5,98-5,81 (m, 1H), 5,43-5,03 (m, 3H), 4,59-4,36 (m, 2H), 2,48-2,36 M, 1H), 2,22-1,93 (m, 3H), 1,79 (br s, 1H), 1,71 (t, J = 3,1 Hz, 1H).
EM m/z; 310 ([M + Na]+)
(2) (Acido 1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6- carboxflico (A-1-2)
Una suspension del acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico obtenido anteriormente (A-1-1,6,23 g), paraformaldehfdo (3,00 g) y monohidrato de acido p-toluenosulfonico (45 mg) en tolueno (150 mL) se calento a reflujo en un separador de agua Dean-Stark durante 34 horas. Se dejo enfriar la suspension y a continuacion se diluyo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo dos veces con salmuera. Despues de secar la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro, la materia insoluble se filtro y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'- oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 5,65 g) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 5,89-5,78 (m, 1H), 5,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 3H), 4,65-4,48 (m, 3H), 2,54-2,35 (m, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H), 1,96 (dd, J = 3,3, 6,6 Hz, 1H).
EM m/z; 300 ([M + H]+)
(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 6-(((adamantano-1- carbonil)oxi)metilo) 3'-alilo (A-1-3)
A una solucion de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'- oxazolidin]-6-carboxflico obtenido anteriormente (A-1-2, 1,05 g) en N,N-dimetilformamida (30 mL), se le anadio carbonato de cesio (1,37 g) y la mezcla se agito a 60°C durante 10 minutos. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadieron 1,70 g de adamantano-1-carboxilato de clorometilo (vease J. Med. Chem., 23, 474 (1980)) y la mezcla se agito a 60°C durante 1 hora. La mezcla se dejo enfriar y despues se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y la capa organica combinada se lavo una vez con agua y dos veces con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La materia insoluble se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cartucho de gel de sflice, hexano:acetato de etilo = 90:10-50:50) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'- oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 6-((adamantano-1-carbonil)oxi)metilo) 3'-alilo (A-1- 3, 894 mg) como una masa amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 5,95(s, 1H), 5,79-5,71(m, 2H), 5,61(d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,37-5,30(m, 1H), 5,30-5,24(m, 2H), 4,77-4,60(m, 3H), 2,68-2,61(m, 1H), 2,61-2,48(m, 1H), 2,38-2,28(m, 1H), 2,27-2,21(m, 1H), 2,12- 2,07(m, 1H), 2,02(br s, 3H), 1,93-1,84(m, 6H), 1,77-1,65(m, 6H).
EM m/z; 514 ([M + Na]+)
(4) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((adamantano-1-carbonil)oxi)metoxi)carbonil-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2- carboxflico (A-1)
A una solucion de (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]-hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 6- (((adamantano-1-carbonil)oxi)metilo) 3'-alilo obtenido anteriormente (A-1-3, 894 mg) en cloroformo (30 mL), se le
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anadieron acido 1,3-dimetilbarbiturico (828 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (102 mg) bajo una atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, se anadio acetonitrilo al residuo resultante y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solido resultante se recogio mediante filtracion y se lavo con agua para proporcionar el compuesto del tftulo (A-1, 588 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 5,59 (m, 2H), 4,82-4,65 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,95-1,92 M, 1H), 1,90 (br s, 3H), 1,86 (br s, 2H), 1,76-1,69 (m, 6H), 1,65-1,51 (m, 6H).
EM m/z; 396 ([M + H]+)
[a]D25 37,6 (c 0,25, EtOH)
Ejemplo A-2:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-2)
(1) Adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-2-1)
A una suspension de acido 1-adamantanocarboxflico (1,50 g) en agua (22 mL), se le anadio carbonato de sodio (3,53 g) y la mezcla se agito a 100°C durante 20 minutos. Despues de enfriar a 0°C, se anadieron hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,00 g), cloroformo (30 mL) y sulfohidrocloruro de 1 -cloroetilo (1,94 g) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. La capa organica combinada se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La materia insoluble se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cartucho de gel de sflice, hexano:acetato de etilo = 100:0 - 50:50) para proporcionar adamantano-1- carboxilato de 1 -cloroetilo (A-2-1, 1,10 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,54 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 2,03 (br s, 4H), 1,97-1,63 (m, 14H).
(2) Adamantano-1-carboxilato de 1-bromoetilo (A-2-2)
A una solucion de 1 -cloroetil adamantano-1-carboxilato obtenido anteriormente (A-2-1, 500 mg) en benceno (5 mL), se le anadieron bromuro de tetrabutilamonio (25,2 mg) y bromuro de trimetilsililo (0,80 mL) y la mezcla se agito a 80°C durante 18 horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida y despues se diluyo con cloroformo. La capa organica se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se separo mediante filtracion y a continuacion el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar adamantano-1-carboxilato de 1-bromoetilo (A-2-2, 498 mg) en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,72 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 2,08-1,96 (m, 6H), 1,96-1,84 (m, 6H), 1,81-1,67 (m, 6H).
(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 1-(((adamantano-1- carbonil)oxi)etil) 3'-alilo (A-2-3)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 800 mg) y adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-2-1, 1,62 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6- dicarboxilato de 1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etil) 3'-alilo (A-2-3, 500 mg) como una masa amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,87-6,76(m, 1H), 6,03-5,92(m, 1H), 5,64-5,57 (m, 1H), 5,39-5,22(m, 3H), 4,79-4,58(m, 3H), 2,62-2,47(m, 2H), 2,39-2,27(m, 1H), 2,26-2,18(m, 1H), 2,11-2,05(m, 1H), 2,04-1,97(m, 3H), 1,92- 1,80(m, 6H), 1,77-1,64(m, 6H), 1,49-1,41 (m, 3H).
EM m/z; 528 ([M + Na]+)
(4) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2- carboxflico (A-2)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 1-(((adamantano-1- carbonil)oxi)etil) 3'-alilo (A-2-3, 700 mg) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-2 330 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,70-6,65(m, 1H), 4,89-4,75(m, 1H), 2,66-2,51(m, 1H), 2,14-2,04(m, 1H), 1,97(m, 4H), 1,93(m, 2H), 1,78(br s, 6H), 1,72-1,61(m, 6H), 1,42-1,37(m, 3H).
EM m/z; 410 ([M + H]+)
Ejemplo A-3:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1-(((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(1) 3-Fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-alilo 6-
((((((1S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etilo) (A-3-1)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 350 mg) y (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de 1 -cloroetilo (768 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 3) para proporcionar 3-Fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6- dicarboxilato de (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-alilo 6-((((((1S,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etilo) (A-3-1,260 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 =
6,79-6,69(m, 1H), 6,01-5,91(m, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 5,38-5,30(m, 1H), 5,30-5,22(m, 2H), 4,78-4,59(m, 3H), 4,58- 4,49(m, 1H), 2,64-2,47(m, 2H), 2,37-2,20(m, 2H), 2,13-2,05(m, 2H), 1,97-1,88(m, 1H), 1,73-1,64(m, 2H), 1,54- 1,36(m, 5H), 1,05(dd, J = 2,1, 11,1 Hz, 2H), 0,96-0,82(m, 7H), 0,82-0,73(m, 3H).
EM m/z; 548 ([M + Na]+)
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-3)
El 3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-alilo 6-
((((((1S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etilo) (A-3-1, 260 mg) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-3, 133 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,65-6,51(m, 1H), 4,91-4,74(m, 1H), 4,53-4,37(m, 1H), 2,69-2,53(m, 1H), 2,15- 1,99(m, 2H), 1,98-1,87(m, 3H), 1,86-1,75(m, 1H), 1,68-1,57(m, 2H), 1,52-1,39(m, 4H), 1,39-1,29(m, 1H), 1,11- 0,95(m, 2H), 0,93-0,80(m, 7H), 0,78-0,68(m, 3H).
EM m/z; 430 ([M + H]+)
Ejemplo A-4:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-4)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 350 mg) y (727 mg) de ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo)carbonato de 1-clorometilo (727 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-4, 140 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 5,74-5,64(m, 2H), 4,91-4,74(m, 1H), 4,53-4,42(m, 1H), 2,67-2,53(m, 1H), 2,15- 2,02(m, 2H), 2,00-1,93(m, 3H), 1,86-1,77(m, 1H), 1,68-1,59(m, 2H), 1,53-1,42(m, 1H), 1,41-1,33(m, 1H), 1,04(s, 2H),
0. 94-0,80(m, 7H), 0,75(d, J = 7,0 Hz, 3H).
EM m/z; 416 ([M + H]+)
Ejemplo A-5:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(1-((3,5-dimetiladamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-5)
(1) 3,5-Dimetiladamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-5-1)
El acido 3,5-dimetiladamantano-1-carboxflico (2,00 g) y el sulfohidrocloruro de 1 -cloroetilo (2,58 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-2 (1) para proporcionar 3,5-dimetiladamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-5-
1, 1,48 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,59-6,48 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 4H), 1,79 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,60-1,43 (m, 5H), 1,40-1,29 (m, 4H), 1,21-1,11 (m, 2H), 0,90-0,82 (m, 6H).
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((3,5-dimetiladamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-5)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 500 mg) y 3,5-dimetiladamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-5-1, 1,13 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-5, 70 mg) en forma de un solido incoloro. RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,69-6,58 (m, 1H), 4,91-4,70 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 2H), 1,941,75 (m, 1H), 1,57 (br s, 2H), 1,47-1,19 (m, 7H), 1,16-1,03 (m, 2H), 0,84-0,69 (m, 6H).
EM m/z; 438 ([M + H]+)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo A-6:
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 300 mg) y octanoato de clorometilo (483 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-6, 95 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 5,72-5,63 (m, 2H), 4,90-4,75 (m, 1H), 2,67-2,51 (m, 1H), 2,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 8H), 0,89-0,82 (m, 3H).
EM m/z; 360 ([M + H]+)
Ejemplo A-7:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((pivaloiloxi)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2- carboxflico (A-7)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 400 mg) y pivalato de clorometilo (193 mg) de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-7, 60 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 5,72-5,66 (m, 2H), 4,89-4,74 (m, 1H), 2,67-2,53 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 2,041,99 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
EM m/z; 318 ([M + H]+)
Ejemplo A-8:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1- (isobutiloxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-8)
(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 3'-alilo 6-(1- (isobutiriloxi)etilo) (A-8-1)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 1,43 g) e isobutirato de 1 -cloroetilo (1,80 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 3'-alilo 6-(1 -(isobutiriloxi)etilo) (A-8-1 307 mg) en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,84(dd, J = 5,4, 11,1 Hz, 1H), 6,03-5,87(m, 1H), 5,47-5,43(m, 1H), 5,43- 5,29(m, 1H), 5,29-5,22(m, 2H), 4,79-4,58(m, 3H), 2,66-2,42(m, 3H), 2,39-2,27(m, 1H), 2,26-2,18(m, 1H), 2,05(s, 1H), 1,48(d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,24-1,12(m, 13H).
EM m/z; 436 ([M + Na]+)
(2) Hidrocloruro de (1S,2S,3S,SR,6S)-2-Amino-3-fluoro-6-((1-(isobutiloxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2- carboxflico (A-8)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de 3'-alilo 6-(1- (isobutiriloxi)etilo) (A-8-1, 403 mg) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (4) para proporcionar un aceite de color amarillo palido (278 mg) que contenfa acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1- (isobutiloxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico. Al aceite obtenido se le anadio acetato de etilo (3 mL), la mezcla se agito y a continuacion se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno-acetato de etilo (3 mL) mientras se enfriaba sobre hielo. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuacion se concentro a presion reducida y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (A-8, 200 mg) en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,82-8,64(m, 1H), 6,80-6,63(m, 1H), 5,19-4,99(m, 1H), 3,49-3,30(m, 2H), 2,68- 2,43(m, 1H), 2,37-2,18(m, 2H), 2,18-2,01(m, 2H), 1,49-1,38(m, 3H), 1,16-1,01(m, 6H).
EM m/z; 318 ([M + H]+)
Ejemplo A-9:
Sfntesis de (A-9) de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((benzoiloxi)metoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2- carboxflico
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 500 mg) y benzoato de clorometilo (712 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-9, 198 mg) en forma de un solido incoloro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,03-7,94 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 6,00-5,89 (m, 2H), 4,974,77 (m, 1H), 2,67-2,53 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H).
EM m/z; 338 ([M + H]+)
Ejemplo A-10:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-carboxflico (A-10)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 1,35 g) y carbonato de 1 -cloroetilciclohexilo (2,06 mL) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1
(3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-10, 113 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,68-6,52 (m, 1H), 4,92-4,75 (m, 1H), 4,62-4,49 (m, 1H), 2,70-2,52 (m, 1H), 2,191,89 (m, 4H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,53-1,12 (m, 7H).
EM m/z; 374 ([M + H]+)
Ejemplo A-11:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-(((ciclooctiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-carboxflico (A-11)
(1) Carbonato de 1 -cloroetil ciclooctilo (A-11-1)
A una solucion de ciclooctanol (1,79 g) en cloroformo (40 mL), se le anadio piridina (1,13 mL) y despues la solucion de reaccion se enfrio a -60°C. A la solucion de reaccion se anadio carbonohidrocloruro de 1 -cloroetilo (1,53 mL) a la misma temperatura durante 10 minutos. Despues, la solucion de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Se anadio cloroformo a la solucion de reaccion y la capa organica se lavo tres veces con salmuera y despues se seco sobre sulfato de magnesio. La materia insoluble se filtro y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar carbonato de 1 -cloroetil ciclooctilo (A-11-1, 3,70 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,48-6,37 (m, 1H), 4,96-4,81 (m, 1H), 1,97-1,66 (m, 7H), 1,64-1,42 (m, 7H).
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-(((ciclooctiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2- carboxflico (A-11)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 380 mg) y carbonato de 1 -cloroetil ciclooctilo (A-11-1, 745 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el Compuesto del tftulo (A-11, 93 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,64-6,53 (m, 1H), 4,92-4,76 (m, 2H), 4,76-4,66 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 1H), 2,17
2,00 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,85-1,57 (m, 6H), 1,57-1,36 (m, 11H).
EM m/z; 402 ([M + H])+
Ejemplo A-12:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-((((4,4-dimetilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-12)
(1) (4,4-Dimetilciclohexil)carbonato de 1 -cloroetilo (A-12-1)
El carbonohidrocloruro de 1 -cloroetilo (1,19 mL) y 4,4-dimetil-1-ciclohexanol (2,00 g) Se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-11 (1) para proporcionar (4,4-dimetilciclohexil)carbonato de 1 -cloroetilo (A-12-1, 4,37 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,49-6,36 (m, 1H), 4,68 (dddd, J = 4,4, 4,4, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 1,94-1,38 (m, 9H) 1,35-1,16 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-((((4,4-dimetilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-12)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 300 mg) y (4,4-dimetilciclohexil)carbonato de 1 -cloroetilo (A-12-1, 588 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y ( 4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-12, 70 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,64-6,55(m, 1H), 4,89-4,73(m, 1H), 4,60-4,50(m, 1H), 2,67-2,51(m, 1H), 2,1522
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1,99(m, 2H), 1,99-1,89(m, 2H), 1,78-1,70(m, 2H), 1,61-1,50(m, 2H), 1,47-1,41(m, 3H), 1,40-1,32(m, 2H), 1,28- 1,18(m, 2H), 0,94-0,84 (m, 6H).
EM m/z; 402 ([M + H]+)
Ejemplo A-13:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((adamantan-1-iloxi)carbonil)oxi)metoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-13)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 500 mg) y (clorometil)carbonato de adamantan-1-ilo (1,02 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo A-13, 120 mg) en forma de un solido amarillo palido. RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 5,67-5,60 (m, 2H), 4,94-4,77 (m, 1H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,21-1,94 (m, 13H), 1,62 (br s, 6H).
EM m/z; 412 ([M + H]+)
Ejemplo A-14:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((adamantan-1-iloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-14)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 500 mg) y (1-cloroetilo)carbonato de adamantan-1-ilo (1,08 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el tftulo Compuesto (A-14, 164 mg) en forma de un solido amarillo palido. RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,60-6,48 (m, 1H), 4,92-4,72 (m, 1H), 2,69-2,42 (m, 1H), 2,20-1,86 (m, 13H), 1,61 (br s, 6H), 1,41 (dd, J = 1,7, 5,4 Hz, 3H).
EM m/z; 426 ([M + H])+
Ejemplo A-15:
Sfntesis de trifluoroacetato de
((isopropiloxicarbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-15)
(1) 3-Fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-(1S,2S,3S,5R,6S)-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1-(isopropiloxicarbonil)oxi)etilo) (A-15-1)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 400 mg) y carbonato de 1 -cloroetil isopropilo (204 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1
(3) para proporcionar 3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-(1S,2S,3S,5R,6S)-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1-(isopropiloxicarbonil)oxi)etilo) (A-15-1, 95 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,79-6,70 (m, 1H), 6,02-5,90 (m, 1H), 5,63-5,56 (m, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 4,94-4,84 (m, 1H), 4,78-4,57 (m, 3H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,38-2,20 (m, 2H) 1,52 (m, 3H), 1,33-1,29 (m, 6H).
EM m/z; 452 ([M + Na])+
(2) Trifluoroacetato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1- ((isopropiloxicarbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico ( A-15)
El 3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-(1S,2S,3S,5R,6S)-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1-(isopropiloxicarbonil)oxi)etilo) (A-15-1, 95 mg) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (4) para proporcionar un solido que contenfa acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1- ((isopropiloxicarbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico. Al solido obtenido se le anadio dimetilsulfoxido y la solucion se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa (fase movil: MeCN/H2O en TFA al 0,1% = 10/90-90/10; v/v). La fraccion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con cloroformo y se filtro a traves de separador de fases. El producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (A-15, 65 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,66-6,58 (m, 1H), 5,14-5,01 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 1H), 2,332,05 (m, 4H), 1,48-1,41 (m, 3H), 1,26-1,20 (m, 6H).
EM m/z; 334 ([M + H])+
Ejemplo A-16:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-
5
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15
20
25
30
35
40
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50
55
60
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carbox[lico (A-1,2, 660 mg) y 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (639 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-16, 188 mg) en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 4,96 (s, 2H), 4,93-4,78 (m, 1H), 2,68-2,52 (m, J = 14,9 Hz, 1H), 2,19-2,01 (m, 5H), 2,01-1,89 (m, 2H).
EM m/z; 316 ([M + H]+)
Ejemplo A-17:
Sfntesis de hidrocloruro de ester de 6-(3-ftalidilo) de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano- 2,6-dicarboxflico (A-17)
(1) 3-Fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-3',6-dicarboxilato de (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-alilo 6-(3-oxo-
1.3- dihidroisobenzofuran-1-ilo) (A-17-1)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((aliloxi)carbonil)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidin]-6-carboxflico (A-1-2, 640 mg) y 3-bromoftalida (456 mg) de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidino]-3',6-dicarboxilato de 3'-alilo 6-(3-oxo-1,3- dihidroisobenzofuran-1-ilo) (A-17-1, 380 mg) como una masa amorfa de color amarillo palido.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7,98-7,89(m, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83-7,55(m, 3H), 7,46-7,40(m, 1H), 5,92- 5,82(m, 1H), 5,65-5,58(m, 1H), 5,30-5,25(m, 1H), 5,25-5,19(m, 1H), 5,18-5,10(m, 1H), 4,77-4,54 (m, 3H), 2,74- 2,65(m, 1H), 2,64-2,50(m, 1H), 2,39-2,28(m, 2H), 2,21-2,16(m, 1H).
EM m/z; 454 ([M + Na]+)
(2) Hidrocloruro de ester de 6-(3-ftalidilo) de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (A-17)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazolidino]-3',6-dicarboxilato de 3'-alilo 6-(3-oxo-
1.3- dihidroisobenzofuran-1-ilo) (A-17-1, 380 mg) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-8 (2) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-17, 120 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 7,98-7,73 (m, 4H), 7,53-7,47 (m, 1H), 5,18-5,03 (m, 1H), 2,67-2,51 (m, 1H), 2,402,24 (m, 3H), 2,21-2,15 (m, 1H).
EM m/z; 336 ([M + H]+)
Ejemplo A-18:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18)
(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-carboxil-2,2'-dietil-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8- uida (A-18-1)
Al acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (IV) (70,0 g), se le anadio gota a gota una solucion de trietilborano-tetrahidrofurano de 1 mol/L (362 mL) a lo largo de 20 minutos mientras se enfriaba sobre hielo, y la mezcla se agito en hielo durante 4 horas. La solucion de reaccion se anadio gota a gota a heptano (4200 mL) a lo largo de 1 hora y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solido resultante se recogio mediante filtracion y se lavo con heptano (140 mL) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-6-carboxil-2,2'- dietil-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18-1) (A-18-1, 89,68 g) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,89-6,80 (m, 1H), 6,15-6,04 (m, 1H), 4,95-4,81 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,53-2,37 M, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 1H), 0,77-0,69 (m, 6H), 0,35-0,22 (m, 4H).
EM m/z; 272 ([M + H]+)
(2) (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de (S)-1-cloroetilo (A-18-2-1) y ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)carbonato de (R)-1-cloroetilo (A-18-2-2)
Una solucion de ((1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato 1 -cloroetilo (146 g) se agito en heptano (146 mL) a -25°C durante 1,5 horas. El solido resultante se recogio mediante filtracion para proporcionar un solido incoloro que contenfa ((1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de (S)-1-cloroetilo. Una solucion del solido incoloro obtenido (46,8 g) que contenfa ((1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de (S)-1-cloroetilo en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
heptano (94 mL) se agito a -40°C durante 1,5 horas. El solido resultante se recogio mediante filtracion para proporcionar ((1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de (S)-1-cloroetilo (A-18-2-1, 37,87 g) en forma de un solido incoloro. Adicionalmente, se separo ((1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de 1 -cloroetilo (300 mg) mediante cromatograffa en columna quiral (CHIRALCEL OD, hexano) para proporcionar ((1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de (S)-1-cloroetilo (A-18-2-1, 117 mg) en forma de un solido incoloro y isopropil- 5-metilciclohexil)carbonato (R)-1-cloroetilo (A-18-2-2, 129 mg) en forma de un aceite incoloro. La configuracion absoluta del compuesto obtenido (A-18-2-1) se determino mediante analisis de estructura de rayos X.
Espectro de Compuesto (A-18-2-1): RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,43 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,58 (dt, J = 4,5, 10,9 Hz, 1H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,00-1,90 (M, 1H), 1,83 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 7H), 0,79 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Espectro de Compuesto (A-18-2-2): RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,43 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,60 (dt, J = 4,1, 10,9 Hz, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,98-1,91 (M, 2H), 1,83 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 7H), 0,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-Dietil-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18- 3)
A una solucion de (1S,2S,3S,5R,6S)-6-carboxil-2,2'-dietil-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'- oxazaborolidin]-3'-io-8-uida obtenida en la Etapa (1) (A-18-1, 25,0 g) en dimetilsulfoxido (475 mL), se le anadio carbonato de potasio (13,38 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reaccion, se le anadieron ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo)carbonato de (S)-1-cloroetilo obtenido en la Etapa (2) (A-18-2-1, 29,08 g) (25,60 g) mientras se lavaba bien con dimetilsulfoxido (25 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (750 mL) mientras se enfriaba sobre hielo y la mezcla de reaccion enfriada con hielo se anadio a una mezcla de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mL) y agua (250 mL) durante 20 minutos. Se utilizo acetato de etilo (250 mL) para lavar el recipiente de reaccion y se anadio a la mezcla. La mezcla de reaccion combinada se separo y a continuacion se anadio heptano (500 mL) a la capa organica obtenida. La capa organica resultante se lavo una vez con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La materia insoluble se separo mediante filtracion y despues la solucion que contenfa acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-dietil-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8- uida (A-18-3) para la siguiente reaccion sin concentracion y purificacion del producto filtrado.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,94-6,85 (m, 1H), 6,64-6,54 (m, 1H), 6,19-6,09 (m, 1H), 4,99-4,84 (m, 1H), 4,514,43 (m, 1H), 2,49-2,39(m, 1H), 2,24-2,15(m, 1H), 2,14-2,09(m, 1H), 2,08-2,02(m, 1H), 1,98-1,92(m, 1H), 1,83- 1,72(m, 2H), 1,67-1,58(m, 2H), 1,50-1,42(m, 4H), 1,39-1,30(m, 1H), 1,08-0,98(m, 2H), 0,91-0,84(m, 7H), 0,78- 0,67(m, 9H), 0,37-0,21 (m, 4H).
EM m/z; 520 ([M + Na]+)
(4) Bencenosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-4)
A la solucion que contenfa (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-dietil-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18- 3) obtenida en la Etapa (3), se le anadio monohidrato de acido bencenosulfonico (19,50 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. El solido resultante se recogio mediante filtracion y se lavo con una mezcla disolvente de acetato de etilo y heptano (50 mL y 25 mL, respectivamente) para proporcionar bencenosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-4, 33,0 g) en forma de un solido incoloro. La configuracion absoluta del compuesto obtenido (A-18-4) se determino mediante analisis de estructura de rayos X.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 7,62-7,56(m, 2H), 7,34-7,27(m, 3H), 6,61-6,57(m, 1H), 5,17-5,05(m, 1H), 4,50- 4,44(m, 1H), 2,65-2,51(m, 1H), 2,29-2,18(m, 2H), 2,15-2,10(m, 1H), 2,10-2,06(m, 1H), 1,97-1,92(m, 1H), 1,83- 1,74(m, 1H), 1,67-1,59(m, 2H), 1,50-1,43(m, 4H), 1,38-1,31(m, 1H), 1,09-0,98(m, 2H), 0,91-0,81(m, 7H), 0,75(d, J =
7,0 Hz, 3H).
MS m/z; 428([M-H]')
[a]D24 -5.8 (c 1,02, EtOH)
Punto de fusion: 178°C (temperatura de descomposicion.)
(5) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A una suspension de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico obtenido en la Etapa (4) (A-18-4, 33,0 g) en acetona (125 mL) se le anadio agua (25 mL) para su disolucion. La solucion resultante se anadio gota a gota a agua (1225 mL) durante 30 minutos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El solido resultante se recogio mediante filtracion y se lavo con agua (50 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-18, 24,08 g) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,61-6,55(m, 1H), 4,90-4,77(m, 1H), 4,50-4,43(m, 1H), 2,67-2,54(m, 1H), 2,11- 2,00(m, 2H), 1,97-1,89(m, 3H), 1,83-1,75(m, 1H), 1,66-1,59(m, 2H), 1,51-1,41(m, 4H), 1,38-1,31(m, 1H), 1,09- 0,97(m, 2H), 0,91-0,80(m, 7H), 0,75(d, J = 7,0 Hz, 3H).
EM m/z; 428 ([M-H]-)
Punto de fusion: 175°C (temperatura de descomposicion)
(6) Metanosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-6)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-dietil-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18- 3) obtenida en la etapa (3) y acido metanosulfonico se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-18 (4) para proporcionar Metanosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-6) en forma de un solido
incoloro.
Punto de fusion: 160°C (temperatura de descomposicion)
(7) Etanosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-7)
La (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-dietil-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18- 3) (3) y acido etanosulfonico se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-18 (4) para proporcionar etanosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1 -(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-7) en forma de un solido
incoloro.
Punto de fusion: 195°C (temperatura de descomposicion)
(8) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-((((1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-8)
p-Toluenosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-8)
La (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-Dietil-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18- 3) (3) y monohidrato de acido p-toluenosulfonico se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-18 (4) para proporcionar p-toluenosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-8) en forma de un solido incoloro.
Punto de fusion: 175°C (temperatura de descomposicion)
(9) (-)-10-Canforsulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-9)
La (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-Dietil-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-
metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18- 3) obtenida en la etapa (3) y acido (-)-10-canforsulfonico se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-18 (4) para proporcionar (-)-10-canforsulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-18-9) en forma de un solido incoloro.
Punto de fusion: 174°C (temperatura de descomposicion)
Ejemplo A-19:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((R)-1-(((((1R,2S,5R)-2-isopropil- metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-19)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El (1S,2S,3S,5R,6S)-6-Carboxil-2,2'-dietil-3-fluoro-5'-oxospiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A- 18-1, 33 mg) y ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de (R)-1-cloroetilo (A-18-2-2, 51 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-18 (3) a (5) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-19, 7,0 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6.60(m, 1H), 4.89-4.71(m, 1H), 4.44(dt, J = 4.1, 10.9 Hz, 1H), 2.56-2.40(m, 1H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.98-1.93(m, 1H), 1.91 (br s, 2H), 1.85-1.77(m, 1H), 1.90-1.60(m, 2H), 1.49-1.42(m, 4H), 1.39- 1.31(m, 1H), 1.08-0.98(m, 2H), 0.91-0.83(m, 7H), 0.74(d, J = 7.0 Hz, 3H).
EM m/z; 428 ([M-H]-)
Ejemplo A-20:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-20)
(1) (S)-Adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-20-1-1) y (R)-adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo
El adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-2-1, 600 mg) se separo mediante cromatograffa en columna quiral (CHIRALPAK AD-H, hexano/etanol = 95/5) para proporcionar (S)-adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-20-1- 1, 230 mg) se eluyo en primer lugar en forma de un solido incoloro y el (R)-adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-20-1-2, 200 mg) se eluyo en segundo lugar en forma de un solido incoloro. La configuracion absoluta del compuesto obtenido (A-20-1-2) se determino mediante analisis de estructura de rayos X.
Espectro de Compuesto (A-20-1-1): RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,54 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 2,03 (br s, 4H), 1,97-1,63 (m, 14H).
[a]D22 112,7 (c 1,11, EtOH)
Espectro de Compuesto (A-20-1-2): RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,54 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 2,03 (br s, 4H), 1,97-1,63 (m, 14H).
[a]D23 -111,7 (c 1,09, EtOH)
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((Adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-20)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-6-carboxil-2,2'-dietil-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18-1, 1,85 g) y (S)-adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-20-1-1, 1,10 g) de la misma manera que en el Ejemplo A-18 (3) a (5) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-20, 636 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,70-6,65 (m, 1H), 4,88-4,75 (m, 1H), 2,66-2,51 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H) 2,021,95 (m, 4H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 6H), 1,71-1,62 (m, 6H), 1,42-1,38 (m, 3H).
EM m/z; 408 ([M-H]-)
[a]D25 420,9 (c 0,57, MeOH)
(3) Metanosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-20-3)
De la misma manera que en el Ejemplo A-18 (6), el metanosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((S)-1- ((adamantano-1-carbonil)oxi)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-20-3) se obtuvo en forma de un solido incoloro.
Punto de fusion: 154°C (temperatura de descomposicion.)
(4) Etanosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-20-4)
De la misma manera que en el Ejemplo A-18 (7), el etanosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1- ((adamantano-1-carbonil)oxi)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-20-4) se obtuvo en forma de un solido incoloro.
Punto de fusion: 171°C (temperatura de descomposicion.)
(5) Bencenosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano -2-carboxflico (A-20-5)
De la misma manera que en el Ejemplo A-18 (4), el bencenosulfonato de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1- ((adamantano-1-carbonil)oxi)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-20-5) en forma de un solido incoloro.
Punto de fusion: 147°C (temperatura de descomposicion.)
(6) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
carboxflico (A-20-6)
De la misma manera que en el Ejemplo A-18 (8), se anadio (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)- 2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-20-6) en forma de un solido incoloro.
Punto de fusion: 146°C (temperatura de descomposicion.)
Ejemplo A-21:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((R)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-21)
(1) (1S,2S,3S,SR,6S)-6-(((R)-1-((Adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2,2'-dietil-3-fluoro-5'- oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-21-1)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-6-carboxil-2,2'-dietil-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-18-1, 1,45 g) y (R)-adamantano-1-carboxilato de 1 -cloroetilo (A-20-1-2, 2,08 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-18 (3) para proporcionar una solucion que contenfa (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((adamantano- 1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2,2'-dietil-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A- 21-1), que se utilizo para la siguiente reaccion.
(2) Hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((R)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxilico (A-21-2)
A la solucion obtenida que contenfa (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((R)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2,2'- dietil-3-fluoro-5'-oxoespiro[biciclo[3,1,0]hexan-2,4'-oxazaborolidin]-3'-io-8-uida (A-21-1), se le anadio una solucion de hidrogeno de 4 moles/L (2,7 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. El solido resultante se recogio mediante filtracion y se lavo con una mezcla disolvente de acetato de etilo y heptano (10 mL y 10 mL, respectivamente) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((R)-1-((adamantano-1- carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-21-2, 1,20 g) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,72-6,68 (m, 1H), 5,14-5,02 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 2H) 2,132,04 (m, 2H), 1,98 (br s, 3H), 1,80-1,76 (m, 6H), 1,71-1,62 (m, 6H), 1,42 (d, J = 5,4 Hz, 3H).
EM m/z; 410 ([M + H]+)
Punto de fusion: 164°C (temperatura de descomposicion)
(3) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((R)-1-((Adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-21)
El hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((R)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-21-2, 2,20 g) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-18 (5) para proporcionar el compuesto del tftulo (A-21, 1,36 g) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,68 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 4,90-4,74 (m, 1H), 2,66-2,52 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H),
2,01 (dd, J = 2,9, 6,6 Hz, 1H), 1,97 (br s, 3H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,78 (d, J = 2,5 Hz, 6H), 1,71-1,61 (m, 6H), 1,40 (d, J = 5,4 Hz, 3H).
EM m/z; 410 ([M + H]+)
[a]D24 240,3 (c 0,53, MeOH)
Ejemplo B-1:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-2-((1-(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxflico (B-1)
(1) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((Aliloxi)carbonil) 2-(((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (B-1 -1)
Una solucion de una mezcla de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (A-1-1 1,41 g), alcohol alflico (336 pL), N,N-diisopropiletilamina (837 pl) y N,N-dimetilaminopiridina (60 mg) en cloroformo (30 mL) se enfrio a 0°C. A esta solucion se le anadio hidrocloruro de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (837 mg), y despues la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 dfas. A la solucion de reaccion se le anadio cloroformo y la capa organica se lavo dos veces con acido clorhfdrico de 0,25 moles/L, una vez con agua y una vez con salmuera, secuencialmente. Despues de secar la capa organica sobre sulfato de magnesio anhidro, la materia insoluble se filtro y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((aliloxi)carbonil) 2-(((aliloxi)carbonil)amino)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (B-1 -1, 1,30 g) como una masa amorfa incolora.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-2-((1-((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxflico (B-1)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((aliloxi)carbonil) 2-((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (B-1 -1, 701 mg) y carbonato de 1 -cloroetil ciclohexilo (664 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A- 8 (1), (2) para proporcionar el compuesto del tftulo (B-1, 115 mg) en forma de un solido amarillo.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,79-6,64 (m, 1H), 5,26-4,93 (m, 1H), 4,64-4,51 (m, 1H), 2,38-2,13 (m, 2H) 2,131,94 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,73-1,58 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 5,4, 8,3 Hz, 7H), 1,38-1,17 (m, 3H).
EM m/z; 374 ([M + H]+)
Ejemplo B-2:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-2-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxflico (B-2)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((aliloxi)carbonil) 2-(((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (B-1 -1, 650 mg) y 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (384 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (B-2, 262 mg) en forma de un solido amarillo palido. RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 5,05 (s, 2H), 4,84-4,68 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 3H) 1H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 3H).
EM m/z; 316 ([M + H])+
Ejemplo C-1:
Sfntesis de (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de bis((1- (((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etilo) (C-1)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (A-1-1, 573 mg) y carbonato de 1 -cloroetil ciclohexilo (905 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (C-1, 124 mg) en forma de un aceite amarillo.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,84-6,75 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 1H), 4,85-4,55 (m, 3H), 2,55-2,37 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 6H), 1,79-1,70 (m, 4H), 1,66-1,42 (m, 13H), 1,42-1,30 (m, 4H), 1,30-1,20 (m, 2H).
EM m/z; 544 ([M + H]+)
Ejemplo C-2:
Sfntesis de (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de bis((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol- 4-il)metilo) (C-2)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((aliloxi)carbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (A-1-1, 660 mg) y 4 (bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (639 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (C-2, 207 mg) en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 4,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,80-4,65 (m, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 1H).
EM m/z; 428 ([M + H]+)
Las formulas estructurales de los Ejemplos A-1 a A-21, B-1, B-2, C-1, C-2 y el Ejemplo de Referencia 1 se muestran en las Tablas 1-1 a 1-6.
0 /*\3R2 F NH2
Num. de Compuesto
R1 R2 Sal
Ej. A-1
O H
Ej. A-2
H
Ej. A-3
H
Ej. A-4
H
Ej. A-5
i o k^oJ^Cf H
Ej. A-6
o H
Ej. A-7
H
Ej. A-8
1 0 H HCl
Ej. A-9
0 H
Num. de Compuesto
R1 R2 Sal
Ej. A-10
xx0l0X) H
Ej. A-11
>±xQ H
Ej. A-12
>kX$~ H
Ej. A-13
o °=< o if H
Ej. A-14
■AX^J7 H
Ej. A-15
H CF3CO2H
Ej. A-16
o H
Ej. A-17
o 4> H HCl
[Tabla 1-3]
Num. de Compuesto
R1 R2 Sal
Ej. A-18
4 >.... O )=0 ... H
Ej. A-18-4
H C6H5SO3H
Num. de Compuesto
R1 R2 Sal
Ej. A-19
H
Ej. A-20
r 0 H
Ej. A-21
1 O H
[Tabla 1-4]
Num. de Compuesto
R1 R2 Sal
Ej. A-18-6
Y" c '"'O' y ' H CH3SO3H
Ej. A-18-7
V Ao*-^ H C2H5SO3H
Ej. A-18-8
A /... %0 MD. H acido p-toluenosulfonico
Ej. A-18-9
H acido (-)-10-canforsulfonico
[Tabla 1-5]
Num. de Compuesto
R1 R2 Sal
Ej. A-20-3
A >.... O H CH3SO3H
Num. de Compuesto
R1 R2 Sal
Ej. A-20-4
>.... O H C2H5SO3H
Ej. A-20-5
o ....( H C6H5SO3H
Ej. A-20-6
>... o ^^==o H acido p-toluenosulfonico
Ej. A-21-2
i 0 H HCl
[Tabla 1-6]
Num. de Compuesto
R1 R2 Sal
Ej. B-1
H HCl
Ej. B-2
H 0
Ej. C-1
^xo
Ej. C-2
°~i 0 Xo 0
Ej. Ref. 1
Et H
Ejemplo D-1:
5
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-(metiltio)butanamida)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarbox[lico (D-1) 1
(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1 -1)
10
Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (3,59 mL) a metanol (40 mL) a -20°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues de eso se anadio acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (IV, 2,00 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar y despues se concentro a presion reducida. A la mezcla de reaccion se le anadio una 15 solution acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. Despues de
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secar la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro, la materia insoluble se filtro y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 2,03 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 4,86-4,71 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,57-2,42 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H).
EM m/z; 232 ([M + H]+)
(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxilato de dimetilo (D-1-2)
A una suspension de 600 mg de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanoico en 6 mL de cloroformo, se le anadio N-metilmorfolina (0,265 mL), se anadio gota a gota cloroformiato de isobutilo 0,312 mL) a -20°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla de reaccion, se le anadio gota a gota una solucion de (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 464 mg) en cloroformo (4 mL) a -20°C, y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. La capa organica combinada se lavo una vez con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La materia insoluble se separo mediante filtracion, el producto filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cartucho de gel de sflice, hexano:acetato de etilo = 100: 0-0: 100) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-2, 895 mg) como una masa amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 5,37-5,20 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,12 (s, 4H), 2,00 (br s, 2H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,60-1,51 (m, 1H), 1,46 (s, 4H), 1,26 (s, 2H).
EM m/z; 485 ([M + Na]+)
(3) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanamida)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-6-dicarboxflico (D-1-3)
A una solucion de (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanamida)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-2, 895 mg) en tetrahidrofurano (10 mL), se le anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 2 moles/L (2,92 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 6 horas. La mezcla de reaccion se lavo con terc-butil metil eter, a continuacion se acidulo con acido clorhfdrico de 1 mol/L a 0°C y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La materia insoluble se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-1,3, 795 mg) como una masa amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 5,43-5,22 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 2,60-2,46 (m, 2H), 2,40-2,19 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 4H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,45 (br s, 9H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
EM m/z; 433 ([M-H]-)
(4) Hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-Amino-4-(metiltio)butanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (D-1)
A una suspension de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanamida)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-1,3, 795 mg) en acetato de etilo (5 mL), se le anadio una solucion de cloruro de hidrogeno-acetato de etilo de 4 moles/L (11,0 mL) a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El solido resultante se recogio despues de eso mediante filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (D-1, 543 mg) en forma de un solido blanco.
RMN H1 (600 MHz, OXIDO DE DEUTERIO) 6 = 5,30-5,14 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 1H), 2,73-2,50 (m, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,39-2,26 (M, 1H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 4H), 1,95-1,84 (m, 2H).
EM m/z; 335 ([M + H]+)
Ejemplo D-2:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-aminopropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (D-2)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 1,27 g) y acido (S)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (1,10 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-2, 1,50 g) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,12 (s, 1H), 5,36-5,12 (m, 1H), 3,97-3,82 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,25-2,11
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M, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
EM m/z; 275 ([M + H]+)
Ejemplo D-3:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-aminoacetamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (D-3)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 500 mg) y acido 2- ((terc-butoxicarbonilo)amino)acetico (455 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-3, 300 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,18 (s, 1H), 8,21-8,04 (m, 1H), 5,35-5,12 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,58-2,39 (m, 1H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,87 (br s, 1H), 1,77-1,69 (m, 1H).
EM m/z; 261 ([M + H]+)
Ejemplo D-4:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-metilbutanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-
2.6- dicarboxflico (D-4)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 500 mg) y acido (S)- 2-(1-(terc-butoxicarbonil)amino)3-metilbutanoico (564 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2),
(3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-4 133 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,09 (s, 1H), 5,32-5,13 (m, 1H), 3,74 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,65-2,35 (m, 1H) 2,312,12 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,05-0,90 (m, 6H).
EM m/z; 303 ([M + H]+)
Ejemplo D-5:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-diaminohexanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (D-5)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 200 mg) y acido (S)-
2.6- bis((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoico (360 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-5, 281 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,21(s, 1H), 8,27(br s, 1H), 8,03(br s, 1H), 5,32-5,13(m, 1H), 3,95-3,85(m, 1H), 2,81-2,70(m, 2H), 2,62-2,40(m, 1H), 2,27-2,10(m, 1H), 2,07(dd, J = 2,7, 6,4 Hz, 1H), 1,95-1,69(m, 4H), 1,66-1,51(m, 2H), 1,47-1,36(m, 2H), 1,17(t, J = 7,2 Hz, 2H).
EM m/z; 332 ([M + H]+)
Ejemplo D-6:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((2S,3S)-2-amino-3-metilpentanamida)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-6)
el (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino- (3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 500 mg) y acido (2S,3S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilpentanoico (600 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-6, 662 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, METANOL-d4) 6 = 5,40-5,21 (m, 1H), 3,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,75-2,53 (m, 1H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,08-1,86 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 1H), 1,32-1,17 (m, 1H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04-0,93 (m, 3H).
EM m/z; 317 ([M + H])+
Ejemplo D-7:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-metilpentanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-
2.6- dicarboxflico (D-7)
(1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dietilo (D-1-1, 300 mg) y (S)-2-(2-(terc- butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoico (360 mg) de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-7, 240 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, METANOL-d4) 6 = 5,42-5,23 (m, 1H), 4,01-3,91 (m, 1H), 2,74-2,56 (m, 1H), 2,34-2,19 (m, 2H) 2,00-1,89 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
EM m/z; 317 ([M + H]+)
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Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-aminopropanamida)propanamida)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-8)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 300 mg) y acido (S)- 2-((S)-2-(terc-butoxicarbonil)propanamida)propanoico (405 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto (D-8, 452 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, METANOL-d4) 6 = 5,37-5,20 (m, 1H), 4,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,702,54, 1H), 2,31-2,18 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
EM m/z; 346 ([M + H])+
Ejemplo D-9:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-3-fenilpropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-
2,6-dicarboxflico (D-9)
(1S,2S,3S,5R,6S)- 2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 150 mg) y acido (S)-2-
(S)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanoico (207 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-9, 205 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, METANOL-d4) 6 = 7,43-7,28 (m, 5H), 5,41-5,25 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 1H),
3.05- 2,95 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 1H), 2,38-2,21 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 2H).
EM m/z; 351 ([M + H]+)
Ejemplo D-10:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-(carboxamida))biciclo[3,1,0]hexano-
2.6- dicarboxflico (D -10)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 150 mg) y acido (S)-
1- (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxflico (168 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-10, 182 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, METANOL-d4) 6 = 5,40-5,23(m, 1H), 4,32(dd, J = 6,6, 8,7 Hz, 1H), 3,46-3,37(m, 1H), 3,34- 3,25(m, 1H), 2,73-2,59(m, 1H), 2,51-2,41(m, 1H), 2,33-2,22(m, 2H), 2,21-2,13(m, 1H), 2,11-2,00(m, 2H), 2,00- 1,95(m, 1H), 1,94-1,89(m, 1H).
EM m/z; 301 ([M + H]+)
Ejemplo D-11:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((R)-2-amino-4-(metiltio)butanamida)-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-11)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 200 mg) y acido (R)-
2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanoico (258 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1
(2), (3) y (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-11, 54,0 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,28 (s, 1H), 5,35-5,12 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 2,66-2,36 (m, 3H), 2,29-2,10 (m, 2H), 2,08-1,82 (m, 6H), 1,73-1,64 (m, 1H).
EM m/z; 335 ([M + H]+)
Ejemplo D-12:
Sfntesis de hidrocloruro de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((R)-2-aminopropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (D-12)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dimetilo (D-1-1, 200 mg) y acido (R)- 2-((terc-butoxicarbonil)amino) propanoico (196 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-1 (2), (3) y
(4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-12, 128 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,15 (s, 1H), 5,34-5,11 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,23-2,05 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
EM m/z; 275 ([M + H]+)
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Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((1-(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarbox[lico (D-13)
(1) acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(terc-butoxicarbonil) amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-13-1)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (IV, 1,00 g) y 4,30 g de di-terc- butoxicarbonilo (4,30 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (1) para proporcionar acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-13-1, 1,30 g) como una masa amorfa incolora.
(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-13-2)
A una solucion de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (D-13-1, 1,30 g) en N,N-dimetilformamida (25 mL), se le anadieron bromuro de alilo (1,09 mL) y carbonato de potasio (1,18 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 18 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo tres veces con solucion salina al 5% y una vez con salmuera, secuencialmente. Despues de secar la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro, la materia insoluble se filtro, el producto filtrado se concentro a presion reducida y se purifico el residuo resultante mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cartucho de gel de sflice, hexano:acetato de etilo = 100:0 - 60:40) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-13-2, 1,49 g) en forma de un aceite incoloro.
(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-13-3)
A (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-13-2, 1,49 g), se le anadio una solucion de 4 moles/L de cloruro de hidrogeno-acetato de etilo (24 mL) a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuacion la solucion de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Despues de lavar la capa organica combinada una vez con salmuera y secar sobre sulfato de sodio anhidro, el producto insoluble se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-13-3, 949 mg).
(4) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((1-((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxilato de dialilo (D-13-4)
A una solucion de (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-13-3, 880 mg) en N,N-dimetilformamida (20 mL), se le anadieron carbonato de cesio (4,05 g) y (1-yodoetil)carbonato de ciclohexilo (2,23 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas mientras se inyectaba dioxido de carbono en la mezcla. Esta inyeccion se detuvo despues y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 18 horas. A la solucion de reaccion se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Despues de lavar la capa organica combinada tres veces con solucion salina al 5% y una vez con salmuera, secuencialmente y secar sobre sulfato de sodio anhidro, el producto insoluble se filtro, el producto filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante gel de sflice (carbonato de sflice gel, hexano:acetato de etilo = 100:0 - 50:50) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((1-
(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de metilo (D-13-4, 840 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
(5) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((1-(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (D-13)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((1-(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-
dicarboxilato de dialilo (D-13-4, 958 mg) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-13, 537 mg) como una forma amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6,79-6,62 (m, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,36-5,14 (m, 1H), 4,73-4,55 (m, 1H), 2,69-2,46 (M, 1H), 2,45-2,26 (m, 1H), 2,20-1,84 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 5H), 1,41-1,18 (m, 6H).
EM m/z; 440 ([M + Na]+)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-2-((1-(isobutiloxi)etoxi)carbonil)aminobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico (D-14)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-13-3, 800 mg) e isobutirato de 1-yodoetilo (1,37 g (1,1 g) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-13 (4) y (5) para proporcionar acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-2-((1-(isobutiloxi)etoxi)carbonil)aminobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-14, 87 mg) como una masa amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,51(br s, 1H), 6,69-6,49(m, 1H), 5,25-4,98(m, 1H), 2,49-2,36(m, 1H), 2,22- 2,06(m, 1H), 2,05-1,90(m, 1H), 1,79(br s, 1H), 1,75-1,62(m, 1H), 1,45-1,34(m, 3H), 1,05(m, 6H).
EM m/z; 384 ([M + Na]+)
Ejemplo D-15:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-2-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metoxi)carbonil)amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico (D-15)
(1) (1S,2S,3S,5R,6S)--3-fluoro-2-((((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)carbonil)amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxilato de dialilo (D-15-1)
A una solucion de trifosgeno (35 mg) en cloroformo (4 mL), se le anadio 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (45,9 mg) y una solucion de N,N-diisopropiletilamina (0,18 mL) en tetrahidrofurano (4 mL) a temperatura ambiente. Despues de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos, se anadio gota a gota una solucion de (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-13-3, 100 mg) en cloroformo (4 mL) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio acetato de etilo y la capa organica se lavo una vez con agua y una vez con salmuera, secuencialmente. Despues de secar la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro, la materia insoluble se filtro, el producto filtrado se concentro a presion reducida y se purifico el residuo resultante mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cartucho de gel de sflice, hexano:acetato de etilo = 90:10 - 70:30) para proporcionar (1S,2S,3S,5R,6S)-3- fluoro-2-((((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)carbonil)amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxilato de dialilo (D-15- 1, 60,0 mg) como una masa amorfa incolora.
(2) Acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-2-((((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)carbonil)amino)biciclo[3,1,0]hexano-
2,6-dicarboxflico (D-15)
El (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-2-((((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)carbonil)amino)biciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxilato de dialilo (D-15-1, 1,25 g) se trato de la misma manera que en el Ejemplo A-1 (4) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-15, 94 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 5,25-5,07 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 4H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H).
EM m/z; 382 ([M + Na]+)
Ejemplo D-16:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-6-((1-(isobutiloxi)etoxi)carbonil)-2-((1- (isobutiloxi)etoxi)carbonil)amino)biciclo[ 3,1,0]hexano-2-carboxflico (D-16)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1-(isobutiloxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (A-8, 152 mg) e isobutirato de 1-yodoetilo (208 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-13 (4) y (5) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-16, 108 mg) como una masa amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, DMSO d6) 6 = 8,68-8,51 (m, 1H), 6,76-6,65 (m, 2H), 6,65-6,57 (m, 2H), 5,23-5,05 (m, 1H) 2,612,39 (m, 3H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 6H), 1,130,98 (m, 12H).
EM m/z; 498 ([M + Na])+
Ejemplo D-17:
Sfntesis de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-3-fluoro-6-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)carbonil)-2-((((5-metil-2-oxo-1,3- dioxol-4-il)metoxi)carbonil)amino)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico (D-17)
El acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2- carboxflico (A-16, 340 mg) y 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (154 mg) se trataron de la misma manera que en el Ejemplo D-15 (1) para proporcionar el compuesto del tftulo (D-17, 53,0 mg) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 5,25-5,09 (m, 1H), 4,99-4,86 (m, 4H), 2,56-2,43 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 7H), 2,082,01 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H).
EM m/z; 494 ([M + Na]+)
5 Los Ejemplos D-1 a D-17 se muestran en las Tablas 2-1 y 2-2.
[Tabla 2-1]
H F
0 f'^OR1 J T.0 VJHR3°H
Num. de Compuesto
R1 R3 Sal
Ej. D-1
H HCl
Ej. D-2
H 0 h2n"'"\ HCl
Ej. D-3
H ?C,0 H2hr HCl
Ej. D-4
H H2N''V HCl
Ej. D-5
H >y° h2n''' 2HCl
Ej. D-6
H HCl
Ej. D-7
H Vi h2n"'"\^ HCl
Ej. D-8
H JV0o h^Y™2 HCl
Ej. D-9
H H2NtX) HCl
imagen14
[Tabla 2-2]
Num. de Compuesto
R1 R3 Sal
Ej. D-11
H h2n^^s^ HCl
Ej. D-12
H h2n^\ HCl
Ej. D-13
H >y° °YTO
Ej. D-14
H Y° i 1 0
Ej. D-15
H 0 oJ^°
Ej. D-16
1 O o °>—
Ej. D-17
t 0 Vo-f °Yy°
Prueba 1: Ensayo de estabilidad en solucion 5
Los Compuestos de la Invencion (I) se sometieron a ensayo para determinar su estabilidad en soluciones que simulaban los fluidos digestivos gastricos y del intestino delgado identificados a continuacion.
El porcentaje de residuos de los Compuestos de Invencion (I) en una solucion de acido clorhidrico (pH 1,2) y tampon 10 de fosfato 20 mM (pH 6,5) se midio de acuerdo con el siguiente metodo de ensayo.
Se disolvio un compuesto de ensayo en una solucion de acido clorhidrico (pH 1,2) que contenia acido clorhidrico y cloruro de sodio o un tampon de fosfato 20 mM (pH 6,5) que contenia hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio y cloruro de sodio para preparar una solucion con una concentracion de 15 aproximadamente 50 ^g/mL (cerca de la solubilidad si no se disolviera). La solucion se incubo a 37°C durante una
40
5
10
15
20
25
30
hora y la concentracion del compuesto antes y despues de la incubacion se cuantifico mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento para calcular el porcentaje de residuos del compuesto.
El porcentaje de residuos de compuestos representativos en la solucion de acido clorhfdrico (pH 1,2) y el tampon de fosfato 20 mM (pH 6,5) se muestran en la siguiente Tabla 3.
[Tabla 3]
Porcentaje de residuos del compuesto (%)
Num. de Compuesto
pH 1,2 pH 6,5
Ej. A-1
100 99
Ej. A-2
101 101
Ej. A-3
100 100
Ej. A-4
99 98
Ej. A-7
100 99
Ej. A-8
100 101
Ej. A-10
100 97
Ej. A-13
93 93
Ej. A-14
95 97
Ej. A-15
102 101
Ej. A-16
99 98
Ej. A-17
99 97
Ej. D-1
103 102
Ej. D-2
100 103
Ej. D-3
100 102
Ej. D-4
101 100
Ej. D-6
101 101
Ej. D-7
99 102
Como se demostro anteriormente, los Compuestos de la Invencion eran altamente estables en las soluciones que simulaban los fluidos digestivos gastricos y del intestino delgado, por lo que se podrfa suponer que existirfan como una forma de profarmaco estable en el tracto digestivo.
Ensayo 2: Ensayo de Generacion del Compuesto (IV) en Microsomas Hepaticos
Se realizo un ensayo para determinar el porcentaje de generacion del Compuesto (IV) en microsomas hepaticos humanos y de mono para Compuestos de la Invencion (I) de acuerdo con el siguiente metodo. Como control para la comparacion, se utilizo una forma ester etflico del Compuesto (IV)
(Ejemplo de Referencia 1).
Se incubo un compuesto de ensayo (37°C x 15 min) en un tampon de fosfato 0,250 M (pH 7,4) que contenfa KCl 69 mM, junto con una fraccion de microsoma hepatico humano (Ms) (Xenotech/H630B/lot, 0810472) o una fraccion Ms de mono (BD Biosciences/452413/lote, 94518) en presencia de un sistema de generacion de NADPH (NADP 0,16 mM+, MgCl2 2,4 mM, Glucosa-6-fosfato 1,5 mM). Las concentraciones finales del compuesto de ensayo y la protefna Ms hepatica se ajustaron a 3 pM y 1 mg de protefna/ml, respectivamente. A la mezcla de reaccion incubada, se le anadieron 2 volumenes de DMSO, seguido de agitacion y centrifugacion a 3000 rpm (4°C x 10 min). El sobrenadante resultante se sometio a analisis mediante un sistema de cromatograffa lfquida-espectrometrfa de masas en tandem (LC-MS/MS). El lfmite de cuantificacion inferior fue de 0,3 pM tanto para el compuesto de ensayo como para el Compuesto (IV).
Los datos para la generacion porcentual del Compuesto (IV) en microsomas hepaticos humanos y de mono se muestran en la siguiente Tabla 4 con respecto a los compuestos representativos.
Porcentaje de generacion (%) del compuesto IV en microsomas hepaticos
Num. de Compuesto
humano mono
Ej. A-1
100 90
Ej. A-2
100 82
Ej. A-3
101 78
Ej. A-4
94 72
Ej. A-5
72 NT
Ej. A-6
90 NT
Ej. A-7
19 NT
Ej. A-8
36 38
Ej. A-9
56 NT
Ej. A-10
69 97
Ej. A-11
93 NT
Ej. A-12
94 NT
Ej. A-13
86 75
Ej. A-14
51 NT
Ej. A-15
22 NT
Ej. A-16
29 46
Ej. A-17
86 80
Ej. A-18
84 NT
Ej. A-18-4
NT 75
Ej. A-19
87 NT
Ej. A-21
87 93
Ej. de Ref. 1
< 10 NT
NT: No sometido a ensayo
El compuesto del Ejemplo de Referencia 1 se convirtio mediante el microsoma hepatico humano en el Compuesto (IV) a un nivel muy bajo, permaneciendo sin cambios aproximadamente 100% (Ejemplo de Referencia 1). Por otra 5 parte, los Compuestos de la Invencion se convirtieron en el Compuesto (IV) a altos niveles y la conversion se llevo a cabo en los microsomas hepaticos tanto humanos como de mono, permitiendo de ese modo la suposicion de la conversion de los profarmacos en su compuesto parental.
Ensayo 3: Ensayo para la generacion de Compuesto (IV) en sueros
10
Se realizo un ensayo para determinar el porcentaje de generacion del Compuesto (IV) en sueros humanos y de mono para los Compuestos de la Invencion (I) de acuerdo con el siguiente metodo. Como control para la comparacion, se utilizo una forma de ester etflico del Compuesto (IV) (Ejemplo de Referencia 1).
15 Se anadio un compuesto de ensayo a suero humano o de mono para proporcionar una concentracion 3 pM y la mezcla se incubo a 37°C durante un perfodo de tiempo especificado. Posteriormente, a 50 pl de cada muestra incubada, se les anadieron 200 pl de una mezcla lfquida de acetonitrilo/metanol que contenfa una sustancia patron interno, seguido de agitacion y centrifugacion (4°C x 10 min). El sobrenadante resultante se sometio a analisis de LC-MS/MS. El lfmite de cuantificacion inferior fue de 0,03 pM tanto para el compuesto de ensayo como para el 20 Compuesto (IV).
Los datos para la generacion porcentual del Compuesto (IV) en sueros humanos y de mono se muestran en la siguiente Tabla 5 con respecto a los compuestos representativos.
5
10
15
20
25
30
35
Porcentaje de generacion (%) de Compuesto IV en sueros
Num. de Compuesto
humano mono
Ej. A-16
75 80
Ej. A-17
37 NT
Ej. de Ref. 1
< 5 NT
NT: No sometido a ensayo
El compuesto del Ejemplo de Referencia 1 se convirtio mediante el suero humano en el Compuesto (IV) a un nivel muy bajo. Por otra parte, los Compuestos de la Invencion se convirtieron en el Compuesto (IV) a altos niveles y la conversion se llevo a cabo en el suero tanto humano como de mono, permitiendo de ese modo la suposicion de la conversion de los profarmacos a su compuesto parental.
Ensayo 4: Ensayo para Determinar el Porcentaje de Generacion del Compuesto (IV) en S9 de Intestino Delgado Humano
Se realizo un ensayo para determinar el porcentaje de generacion del Compuesto (IV) en S9 de intestino humano para los Compuestos de la Invencion (I) de acuerdo con el siguiente metodo.
Los Compuestos de la Invencion se incubaron (37°C x 1 h) en un tampon de fosfato 0,1 M (pH 7,4) junto con una fraccion S9 de intestino humano (Xenotech, LLC/CP710571/Lote, 710571) en presencia de Mg2+ (5 mM), Ca2+ (5 mM) y Zn2+ (0,1 mM). Las concentraciones finales de cada Compuesto de la Invencion y la protefna S9 de intestino delgado se ajustaron a 3 pM y 1 mg de protefna/ml, respectivamente. A la mezcla de reaccion incubada, se le anadieron 3 volumenes de DMSo, seguido de agitacion y centrifugacion a 3000 rpm (4°C x 10 min). El sobrenadante resultante se sometio a analisis mediante un sistema de cromatograffa lfquida-espectrometrfa de masas en tandem (LC-MS/MS). El lfmite de cuantificacion inferior fue de 0,3 pM tanto para los Compuestos de la Invencion (I) como para el Compuesto (IV).
El sistema LC-MS/EM utilizado en la medicion se equipo con Waters XBridge Amide (3,5 pm, 50 mm x 4,6 mm ID), Waters Atlantis T3 (3 pm, 50 mm x 4,6 mm ID) o Shimadzu Shim-pack XR (2,2 pm, 30 mm x 3,0 mm ID) como una columna de separacion. La fase movil era una solucion de acido formico/acetonitrilo al 0,1% o una solucion de acido formico/metanol al 0,1% (caudal: 0,7-1,3 mL/min) y el analito se eluyo en un modo de gradiente lineal. La deteccion de MS/EM de Compuestos de la Invencion (I) y Compuesto (IV) se realizo utilizando un sistema API4000 o Triple quad 5500 con interfaz TurbolonSpray (ambos productos de AB SCIEX) en un modo de deteccion de iones positivo o negativo. El porcentaje de generacion del Compuesto (IV) en el intestino delgado S9 humano se muestra en la siguiente Tabla 6 con respecto a los Compuestos de la Invencion.
[Tabla 6]
Num. de Compuesto
Porcentaje de generacion (%) de compuesto IV en S9 de intestino delgado humano
Ej. D-1
20,9
Ej. D-2
17,8
Ej. D-3
< 10
Ej. D-4
< 10
Ej. D-5
25,9
Ej. D-6
< 10
Ej. D-7
11,7
Ej. D-8
11,7
Ej. D-9
< 10
Ej. D-10
< 10
Ej. D-11
< 10
Como se puso de manifiesto, la conversion de los Compuestos de la Invencion (I) sometidos a ensayo en el Compuesto (IV) se llevo a cabo en S9 de intestino delgado humano.
5
10
15
20
25
30
35
Ensayo 5: Medicion de las concentraciones plasmaticas del compuesto (IV) en mono
Se realizo un ensayo para medir la concentracion plasmatica del Compuesto (IV) tras la administracion oral del Compuesto (IV) y Compuestos de la Invencion (I) de acuerdo con el siguiente metodo.
El compuesto (IV) o Compuestos de Invencion (I) se administraron oralmente a monos cynomolgus macho (en condiciones de alimentacion) a una dosis de 4,92 pmoles/kg (vehfculo: solucion de metilcelulosa (MC) al 0,5%, administrada a una dosis de 5 mL/kg).
Dos y cuatro horas despues de la administracion oral, se tomaron aproximadamente 0,7 mL de sangre de la vena cefalica (anticoagulante: EDTA-2K). El plasma recuperado por centrifugacion (3000 rpm, 4°C x 10 min) se almaceno congelado a -80°C hasta su uso para su analisis. En el caso del analisis, se descongelaron 50 pl de la muestra de plasma bajo enfriamiento con hielo y despues de anadir 200 pl de una mezcla lfquida de acetonitrilo/metanol que contenfa una sustancia patron interno, la mezcla resultante se agito y centrifugo (4°C x 10 min); el sobrenadante resultante se sometio a analisis de LC-MS/MS. Los lfmites de cuantificacion inferiores de los Compuestos de la Invencion (I) y del Compuesto (IV) fueron de 1 ng/ml y 3 ng/ml, respectivamente.
Los datos para la concentracion plasmatica del Compuesto (IV) despues de la administracion oral de los compuestos representativos se muestran en la siguiente Tabla 7.
[Tabla 7]
Concentracion (ng/mL) del Compuesto IV en plasma de mono
Num. de Compuesto
Despues de 2 h Despues de 4 h
Compuesto IV
8,15 18,8
Ej. A-1
197 270
Ej. A-2
305 302
Ej. A-3
277 271
Ej. A-10
94,9 119
Ej. A-16
55,4 52,0
Ej. A-18-4
309 412
Ej. A-21
364 387
Ej. D-1
141 128
Como se muestra en lo anterior, los Compuestos de la Invencion (I) administrados oralmente registraron mejoras sobresalientes en la concentracion plasmatica del Compuesto (IV) sobre el Compuesto (IV) administrado por via oral.
Aplicabilidad industrial
Se ha revelado que los Compuestos de la Invencion son muy utiles como profarmacos del Compuesto (IV) que tiene una accion fuerte sobre los receptores metabotropicos de glutamato del grupo 2. Por lo tanto, los Compuestos de la Invencion o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse como agentes para el tratamiento o prevencion de afecciones que son controladas por los agonistas metabotropicos del receptor de glutamato del grupo 2, tales como esquizofrenia, trastorno de ansiedad y sus afecciones relacionadas, depresion, trastorno bipolar, epilepsia y otras afecciones neuropsiquiatricas y dependencia de farmacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, trastornos de la medula espinal, cefalopatfa y otras afecciones neurologicas.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto representado por la formula (I):
    [Formula 1] O
    imagen1
    [en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno, la formula -(CR4R4')- O-CO-R5 o -(CR6R6')-O-CO-O-R7, o la siguiente formula (Ila) o (Ilb):
    imagen2
    (Na) (Ilb)
    R3 es un atomo de hidrogeno, la formula -(AA)n-H, -CO-O-(CR9R9')-O-CO-R10 o -CO-O-(CR9R9')-O-CO-O-R11, o la siguiente formula (Ill):
    [Formula 3]
    imagen3
    en donde R4 y R4', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6;
    R5 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo fenilo (estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo alquilo
    C1-C6);
    R y R ', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; R7 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo arilo (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo alquilo C1-C6);
    R8 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo;
    R9 y R9', que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; R10 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo fenilo (estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo alquilo C1-C6);
    R11 es un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C8, (estando el grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo C1-C6), un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6), o un grupo arilo (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo alquilo C1-C6);
    R es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo;
    AA es un grupo aminoacilo; y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    n es un numero entero de 1 a 3,
    siempre que se excluya un compuesto en el que R1, R2 y R3 son cada uno un atomo de hidrogeno esta excluido] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde, en la formula (I), R es un atomo de hidrogeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde, en la formula (I), R1 es la formula -(CR4R4')-O-CO-R5 (en donde R4, R4' y R5 se definen como en la reivindicacion 1) o -(CR6R6')-O-CO-O-R7 (en donde R6, R6' y R7 se definen como en la reivindicacion 1) o la siguiente formula (Ila) o (Ilb):
    imagen4
    (Ha) (lib)
    en donde R8 se define como en la reivindicacion 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde, en la formula (I), R1 es la formula -(CR4R4')-O-CO-R5
    (en donde R4, R4' y R5 se definen como en la reivindicacion 1) o -(CR6R6')-O-CO-O-R7 (en donde R6, R6' y R7 se
    definen como en la reivindicacion 1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde, en la formula (I), R1 es la formula -(CR4R4')-O-CO-R5 o -(CR6R6')-O-CO-O-R7, en donde R5 es un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos metilo); R7 es un cicloalquilo C3-C8 sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6 o es un grupo adamantilo (estando el grupo adamantilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6); y R4, R4', R6 y R6' se definen como en la reivindicacion 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde, en la formula (I), R2 es un atomo de hidrogeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde, en la formula (I), R1 y R2 son cada uno un atomo de hidrogeno; R3 es la formula -(AA)n-H, en donde AA es un grupo aminoacilo y n es 1 o 2, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde, en la formula (I), R3 es la formula -(AA)n-H, en donde AA es un grupo aminoacilo derivado de un aminoacido natural y n es 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((adamantano-1-carbonil)oxi)metoxi)carbonil-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano- 2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano- 2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
    metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    acido (1 S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
    metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    acido (1 S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(1 -((3,5-dimetiladamantano-1 -carbonil)oxi)etoxi)carbonil-3-
    fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((octanoiloxi)metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(((benzoiloxi)metoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-(((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano- 2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-(((ciclooctiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2- carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-((1-((((4,4-dimetilciclohexil)oxi)carbonil)oxi )etoxi)carbonil)-3-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((adamantan-1-iloxi)carbonil)oxi)metoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((adamantan-1-iloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    ester de 6-(3-ftalidilo) de acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-(metiltio)butanamida)-3-fluorobiciclo[ 3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-aminopropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-aminoacetamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-metilbutanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0] hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-diaminohexanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0] hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-4-metilpentanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0 ]hexano-2,6-dicarboxflico, acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-aminopropanamida)propanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6- dicarboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-amino-3-fenilpropanamida)-3-fluorobiciclo[3,1,0 ]hexano-2,6-dicarboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
    metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((R)-1-(((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-
    metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico,
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3-
    fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico, y
    acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((adamantano-1-carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3- fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((adamantano-1- carbonil)oxi)metoxi)carbonil-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((adamantano-1- carbonil)oxi)etoxi)carbonil-2-amino-3-fluorobiciclo[3,1,0 ]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-((1-
    (((((1R,2S,5R)-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-6-(((1-
    (((ciclohexiloxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((S)-1- (((((1R,2S,5R) 2-isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es (1S,2S,3S,5R,6S)-2-amino-3-fluoro-6-(((R)-1-
    ((((((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)oxi)carbonil)oxi)etoxi)carbonil)biciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((adamantano-1-
    carbonil)oxi)etoxi)carbonil)-2-amino-3 -fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxflico o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  17. 17. Un farmaco que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  18. 18. Un farmaco que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la prevencion o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno de ansiedad y sus enfermedades relacionadas, depresion, trastorno bipolar, epilepsia, trastornos del desarrollo, trastornos del sueno y otras enfermedades neuropsiquiatricas, y dependencia de farmacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, trastornos de la medula espinal, cefalopatfa y otras enfermedades neurologicas.
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