TW201408627A - 含氟胺基酸之前驅藥 - Google Patents

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Abstract

提供使組群2代謝型麩胺酸受體作用劑之含氟胺基酸前驅藥化的以一般式(I)所表示之含氟胺基酸前驅藥、或其醫藥上所容許之鹽。更詳細係提供作為精神分裂症、焦慮障礙及其相關疾病、憂鬱症、雙極性情感疾患、癲癇、發展障礙、睡眠障礙等之精神神經疾病、以及藥物依賴症、認知障礙、阿滋海默病、亨氏舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵硬的運動障礙、腦缺血、腦死、脊髓障礙、頭部障礙等之神經學的疾病等與組群2代謝型麩胺酸受體有關疾病的治療劑或預防劑，使作用在組群2代謝型麩胺酸受體的親體化合物之經口吸收性等之黏膜吸收性增高，生體內暴露量增大的前驅藥。□

Description

含氟胺基酸之前驅藥
本發明係關於代謝型麩胺酸受體作用劑的(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(以下，亦稱親體化合物或化合物(IV))之前驅藥。更詳細係關於作為期待可用於例如精神分裂症、焦慮障礙及其相關疾病、憂鬱症、雙極性情感疾患、癲癇、發展障礙、睡眠障礙等之精神神經疾病、以及藥物依賴症、認知障礙、阿滋海默病、亨氏舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵硬的運動障礙、腦缺血、腦死、脊髓障礙、頭部障礙等之神經學的疾病等與組群2代謝型麩胺酸受體有關疾病的治療劑及預防劑的代謝型麩胺酸受體作用劑之(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸的前驅藥。
又，本發明係關於藉由作用於代謝型麩胺酸受體的化合物之親體化合物之前驅藥化，增高經口吸收性等之黏膜吸收性，增加親體化合物之生體內暴露量的前驅藥。
近年伴隨相繼的麩胺酸受體基因選殖，明白麩胺酸受體存在許多亞型。現在麩胺酸受體大致分為「受 體具有離子通道型構造的離子通道型」及「受體與G-蛋白質共軛的代謝型」2種。進而離子通道型麩胺酸受體分為NMDA、α-胺基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸酯(AMPA)及卡英酸之3種類(非專利文獻1)、代謝型麩胺酸受體分類為mGluR1~mGluR8的8種類(非專利文獻2、3)。組群2代謝型麩胺酸受體存在於麩胺酸神經系的突觸，具有作為自我受體的機能，所以抑制麩胺酸的過量游離(非專利文獻4、5)。因麩胺酸神經系與種種精神神經機能有關，故作用於組群2代謝型麩胺酸受體的化合物應對急性及慢性的精神神經的疾病及神經學的疾病的治療或預防有效。
作為組群2代謝型麩胺酸受體的激動劑，揭示有(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(專利文獻1)。該激動劑活性的ED50值各自為29.4nM(mGluR2)及45.4nM(mGluR3)，亦確認抑制精神分裂症模型之大鼠的苯環己哌啶運動過多效果，且該ED50值為5.1mg/kg。進而亦確認抑制精神分裂症模型之苯環己哌啶誘發搖頭行動及條件回避(conditioned avoidance behavior)反應之效果(非專利文獻6、非專利文獻7)。
然而，(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸在猴子的經口吸收性差。因此，在人亦有經口吸收性差的可能性。
為了使化合物之經口吸收性等之黏膜吸收性改善，大致分為2個途徑。1為改變化合物之化學構造本身之方法 ，另一個為不改變化學構造而對製劑下工夫之方法。前者中有在化合物之羥基或胺基等之反應性取代基鍵結烷基或醯基等之小的修飾基之前驅藥化。
上述前驅藥方面，期望吸收前作為前驅藥體安定存在，藉由前驅藥化改善吸收，於吸收時及/或吸收後在小腸、肝臓、及/或血漿，化學地或酵素地快速轉換為親體化合物的化合物。
然而，難以開發滿足上述全部條件的理想前驅藥。例如具有酯鍵的前驅藥衍生物因變得易受到水解反應，可能對吸收前之化學的安定性有大影響。具有醯胺鍵的前驅藥衍生物因化合物之物性大幅改變，有對經口吸收性等之黏膜吸收性造成大影響的可能性。又，因醯胺鍵不易被水解，有對化合物之生體內轉變為親體化合物及血漿中濃度造成大影響的可能性。進一步，抑制由前驅藥至親體化合物之生體內轉換的酵素有基質特異性，尤其因為前驅藥化而插入的取代基的立體障礙致使酵素無法反應等，難以預測前驅藥的體內動態。因此等之理由，考量經前驅藥化的化合物之經口吸收性等之黏膜吸收性與轉變成親體化合物，提高親體化合物之血漿中濃度決非易事。
實際在專利文獻1，雖有(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸的前驅藥的一般記載，但無具體的揭示，且從該文獻提出申請的1999年以來並無前驅藥化的成功例。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平11-279129號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Science,258,59,7-603,1992.
[非專利文獻2]J.Neurosci.,13,1372-1378,1993.
[非專利文獻3]Neuropharmacol.,34,1-26,1995.
[非專利文獻4]Neuropharmacol.,40,20-27,2001.
[非專利文獻5]Eur.J.Pharmacol.,356,149-157,1998.
[非專利文獻6]J.Med.Chem.,43,4893-4909,2000.
[非專利文獻7]Life Science,73,1721-1728,2003.
[發明之概要]
本發明之目的在於提供作為例如精神分裂症、焦慮障礙及其相關疾病、憂鬱症、雙極性情感疾患、癲癇、發展障礙、睡眠障礙等之精神神經疾病的治療及預防、以及藥物依賴症、認知障礙、阿滋海默病、亨氏舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵硬的運動障礙、腦缺血、腦死、脊髓障礙、頭部障礙等之神經學的疾病等與組群2代謝型 麩胺酸受體有關疾病的治療劑或預防劑，且提高作用在組群2代謝型麩胺酸受體的親體化合物之經口吸收性等之黏膜吸收性，使生體內暴露量增的前驅藥。
本發明者們努力探討以作用於組群2代謝型麩胺酸受體的(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸作為親體化合物的前驅藥，結果發現，某種衍生物作為前驅藥，使經口吸收性等之黏膜吸收性提高並使親體化合物之生體內暴露量提高，而完成本發明。
以下，將本發明詳細說明。本發明之態樣(以下稱「本發明化合物」)，可舉例如以下者。
(1)以式(I)
[式(I)中，R1及R2相同或相異，為氫原子、式-(CR4R4’)-O-CO-R5、式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7、下述式(IIa)或式(IIb)，
R3為氫原子、式-(AA)n-H、式-CO-O-(CR9R9’)-O-CO-R10、式-CO-O-(CR9R9’)-O-CO-O-R11、或下述式(III)，
R4及R4’相同或相異，為氫原子或C1-6烷基，R5為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)、或苯基(該苯基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基所取代)，R6及R6’相同或相異，為氫原子或C1-6烷基，R7為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)或芳基(該芳基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基所取代)，R8為C1-6烷基或苯基，R9及R9’相同或相異，為氫原子或C1-6烷基，R10為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個 的C1-6烷基所取代)或苯基(該苯基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基所取代)，R11為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)或芳基(該芳基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基所取代)，R12為C1-6烷基或苯基，AA為胺基醯基，n為1~3之整數。
但，R1、R2及R3全為氫原子之化合物除外。]所表示之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
(2)式(I)中，R3為氫原子的(1)記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
(3)式(I)中，R1為式-(CR4R4’)-O-CO-R5(式中，R4、R4’及R5與(1)定義相同)、式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7(式中，R6、R6’及R7與(1)定義相同)、下述式(IIa)或式(IIb)、
R8與(1)定義相同)的(2)記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
(4)式(I)中，R1為式-(CR4R4’)-O-CO-R5(式中，R4、R4’及R5與(1)定義相同)、式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7(式中，R6、R6’及R7與(1)定義相同)的(3)記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
(5)式(I)中，R1為式-(CR4R4’)-O-CO-R5或式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7，且R5為金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的甲基取代)，R7為1~3個的C1-6烷基所取代的C3-8環烷基或金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)，R4、R4’、R6、及R6’與(1)同義的(4)記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
(6)式(I)中，R2為氫原子的(2)~(5)中任一記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
(7)式(I)中，R1及R2皆為氫原子，R3為式-(AA)n-H，AA為胺基醯基，n為1或2的(1)記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
(8)式(I)中，R3為式-(AA)n-H，AA為來自天然型胺基酸的胺基醯基， n為1的(7)記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
(9)含有上述(1)~(8)中任一項記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽的醫藥品。
(10)含有上述(1)~(8)中任一項記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽的由精神分裂症、焦慮障礙及其相關疾病、憂鬱症、雙極性情感疾患、癲癇、發展障礙、睡眠障礙等之精神神經疾病、以及藥物依賴症、認知障礙、阿滋海默病、亨氏舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵硬的運動障礙、腦缺血、腦死、脊髓障礙、頭部障礙等之神經學的疾病所組成群中選出之疾病的預防或治療用醫藥品。
本發明之含氟胺基酸的前驅藥，經口吸收性等之黏膜吸收性提高，吸收後快速轉換為親體化合物的(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，且親體化合物對代謝型麩胺酸受體具有親和性且具有激動劑作用。
[實施發明之最佳形態]
以下，將本實施發明之最佳形態具體說明。
本說明書中使用的用語為以下意思。
「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
「C1-6烷基」係指直鏈狀或分支鏈狀的碳數1~6個的 烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、tert-戊基、1-乙基丙基、n-己基、異己基、新己基等。
「C1-10烷基」係指直鏈狀或分支鏈狀的碳數1~10個的烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、tert-戊基、1-乙基丙基、n-己基、異己基、新己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、n-癸基等。
「C3-8環烷基」係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
「芳基」係指單環~2環式之芳香族烴環，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
「胺基醯基」係指來自天然型或非天然型胺基酸的胺基醯基。「天然型胺基酸」可舉例如丙胺酸、精胺酸、天門冬醯胺、天門冬胺酸、半胱胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組氨酸、異白氨酸、白氨酸、離氨酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、絲氨酸、蘇氨酸、色胺酸、酪氨酸、頡胺酸，除甘胺酸以外皆具有L體的立體結構。「非天然型胺基酸」可舉例上述「天然型胺基酸」之立體結構的D體的異構物，進一步，可舉例如β-丙胺酸、胺基酪酸、β-胺基酪酸、γ-胺基酪酸、羥基脯胺酸、肌氨酸、苯基甘胺酸等。
本說明書中之「醫藥上所容許之鹽」包含與硫酸、鹽酸、溴化氫酸、磷酸、或硝酸等之無機酸的鹽、 或與乙酸、安息香酸、草酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、丙二酸、杏仁酸、葡萄糖酸、黏酸、葡庚糖酸、乙醇酸、麩胺酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、或萘-2-磺酸等之有機酸之鹽、與鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、鋁離子等之1種或複數的金屬離子之鹽、與氨、精胺酸、離胺酸、哌嗪、膽鹼、二乙基胺、4-苯基環己基胺、2-胺基乙醇、苯乙二胺等之胺之鹽。從游離體至該鹽的轉換可用以往的方法進行。
本發明化合物中，較佳態樣如下。
R3為氫原子時，R1為式-(CR4R4’)-O-CO-R5、式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7或式(IIa)之化合物為佳、式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7或式(IIa)之化合物更佳。R3為氫原子時，R2為式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7或式(IIa)之化合物為佳。
R2及R3皆為氫原子時，R1為式-(CR4R4’)-O-CO-R5、式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7、式(IIa)或式(IIb)之化合物為佳、式-(CR4R4’)-O-CO-R5或式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7之化合物更佳。
R1及R3皆為氫原子時，R2為式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7或式(IIa)之化合物為佳。
R4為氫原子之化合物為佳。
R4’為氫原子或C1-6烷基之化合物為佳、氫原子或甲基之化合物更佳。
R5為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)、或苯基(該苯基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基所取代)之化合物為佳、C1-10烷基、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)、或苯基之化合物更佳、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的甲基取代)之化合物再更佳。
R6為氫原子之化合物為佳。
R6’為氫原子或C1-6烷基之化合物為佳、氫原子或甲基之化合物更佳。
R7為C1-6烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)或金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)之化合物為佳、1~3個的C1-6烷基所取代的C3-8環烷基或金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基所取代)之化合物更佳。
R8為C1-6烷基之化合物為佳。
R1及R2皆為氫原子時，R3為式-(AA)n-H之化合物為佳。
AA為來自天然型胺基酸的胺基醯基之化合物為佳。
n為1或2之化合物為佳、1之化合物更佳。
本發明化合物中的較佳化合物之例方面，可舉下述之化合物或者其醫藥上所容許之鹽：(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((金剛烷-1-羰基)氧基)甲氧基)羰基-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、 (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-(1-((3,5-二甲基金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((辛醯基氧基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-(((苯甲醯基氧基)甲氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-((1-(((環辛基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-((1-((((4,4-二甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((金剛烷-1-基氧基)羰基)氧基)甲氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((金剛烷-1-基氧基)羰基)氧 基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-(3-酞基)酯、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基丙烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-胺基乙醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-4-甲基丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-二胺基己烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-4-甲基戊烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-胺基丙烷醯胺)丙烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-3-苯基丙烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰 基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((R)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸。
又，本發明化合物形成水合物或溶劑合物場合，彼等亦包含於本發明之範圍內。同樣地本發明化合物之水合物或溶劑合物之醫藥上所容許之鹽亦包含於本發明之範圍內。
本發明化合物包含鏡像異構物、非鏡像異構物、平衡化合物、此等之任意比例的混合物、消旋體等全部。
本發明化合物亦包含一個以上的氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、氟原子被放射性同位素或安定同位素取代的化合物。此等之標識化合物在代謝或藥物動態研究、作為受體的配位基等生物學的分析等上有用。
本發明化合物可與1種或2種以上的醫藥上容許的載體、賦形劑及稀釋劑組合作成醫藥的製劑。前述載體、賦形劑及稀釋劑方面，例如水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨醣醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、膠、明膠、海藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基 纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、烷基對羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油等之各種油。
本發明化合物為混合此等之載體、賦形劑或稀釋劑、及因應必要一般所使用的增量劑、結合劑、崩散劑、pH調整劑、溶解劑等之添加劑後，以常用的製劑技術調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑、乳劑、懸濁劑、軟膏劑、注射劑、皮膚貼附劑等之經口或非經口用醫藥品，尤其組群2代謝型麩胺酸受體作用藥的前驅藥。
本發明化合物對成人患者可將0.01~500mg1日1次或分數次經口或非經口進行投與，但由使用的容易性及藥效觀點來看，以經口投與為佳。又，該投與量可依治療對象的疾病的種類、患者的年齡、體重、症狀等適宜增減。
本發明化合物(I)不影響組群2代謝型麩胺酸受體。但，在生體內受到酵素的或化學的水解，各自轉換成對組群2代謝型麩胺酸受體具有強作用的化合物之化合物(IV)。因此，本發明化合物發揮作用於組群2代謝型麩胺酸受體的藥物之機能。
亦即，本發明化合物，用作為精神分裂症、焦慮障礙 及其相關疾病、憂鬱症、雙極性情感疾患、癲癇、發展障礙、睡眠障礙等之精神神經疾病、以及藥物依賴症、認知障礙、阿滋海默病、亨氏舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵硬的運動障礙、腦缺血、腦死、脊髓障礙、頭部障礙等之神經學的疾病等與組群2代謝型麩胺酸受體有關疾病的治療劑或預防劑，使作用在組群2代謝型麩胺酸受體的親體化合物(IV)之經口吸收性等之黏膜吸收性增高，使生體內暴露量增大的前驅藥。
本發明之化合物(I)之代表製造法如下述流程1~7所示。下述之方法為本發明化合物之製造法之例示，並不限於此。又，以下的製造法之例示中，化合物可形成不阻礙反應的鹽。
式(I-1)所表示的本發明化合物可以流程1所示合成法製造。
流程1
(式中，R1與前述相同。)
步驟1：使化合物(IV)之胺基以一般的烯丙基氧基羰基的保護反應{Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons，INC.參照}，可得到化合物(1)。例如在苯、甲苯、己烷等之烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等之鹵素系溶劑、四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等之醯胺類、二甲基亞碸、水、或此等之混合溶劑等之不活性溶劑中，三乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二-t-丁基吡啶等之有機鹼類、或者碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等之無機鹽類存在下或不存在下，藉由與氯甲酸烯丙酯反應，可得到化合物(1)。
步驟2：化合物(1)為例如在苯、甲苯、己烷等之烴系 溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等之鹵素系溶劑、四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑或此等之混合溶劑等之不活性溶劑中，多聚甲醛般醛存在下，使用p-甲苯磺酸、草酸等之酸觸媒，Dean-Stark水分分離器等之脫水裝置的使用下或不使用下，進行反應，可得到化合物(2)。
步驟3：化合物(2)與式L-R1(式中L為離去基，例如鹵素原子、p-甲苯磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等)，在苯、甲苯、己烷、環己烷等之烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等之鹵素系溶劑、四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等之醯胺類、二甲基亞碸、或此等之混合溶劑等之不活性溶劑中，氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸氫銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之無機鹼類、鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺、鋰二異丙基醯胺、鈉醯胺等之金屬醯胺類、三乙基胺、吡啶、二異丙基乙基胺、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二-t-丁基吡啶等之有機鹼類、鉀t-丁氧化物等之鹼的存在下、碘化鈉等之適合的活性化劑的存在下或不存在下使進行反應，可得到化合物(3)。較佳為使化合物(2)在N,N-二甲基甲醯胺中，碳酸鉀及碘化鈉存在下，與式Cl-R1、或式Br-R1在室溫~80℃進行2小時~1日反應，可得到化合物(3)。又，使化合物(2)在N,N-二甲基甲醯胺中，碳酸銫存在下，與式Cl-R1、或式Br-R1在室溫~80℃進行 2小時~1日反應，可得到化合物(3)。
步驟4：使化合物(3)之胺基以一般的脫保護反應{Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons,INC.參照}，可得到本發明之化合物[I-1]。例如在四三苯基膦鈀(0)等之0價的鈀觸媒與1,3-二甲基巴比妥酸等之金屬觸媒的再生試藥的存在下，例如在苯、甲苯、己烷等之烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等之鹵素系溶劑、四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑或此等之混合溶劑等之不活性溶劑中，進行α胺基酸部的脫保護，可得到本發明化合物之化合物(I-1)。較佳為化合物(3)在四三苯基膦鈀(0)及1,3-二甲基巴比妥酸存在下、氯仿中，室溫~50℃進行2~8小時反應，可得到本發明之化合物(I-1)。
式(I-2)所表示的本發明化合物可以流程2所示合成法製造。
流程2
(式中，R2與前述相同。)
步驟5：使化合物(1)之羧基以一般的酯化反應，與烯丙基醇進行控制時間及/或反應溫度之反應，可得到化合物(4){Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons,INC.參照}。在此酯化反應係指例如不活性溶劑中，鹼存在下或不存在下，使用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸(HATU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸(HBTU)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)或羰基二咪唑(CDI)等之縮合劑的縮合反應、使用氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯或三甲基乙醯基氯化物等的經混合酸酐的縮合反應、使用亞硫醯氯、草酸醯氯、1-氯-N,N，2-三甲基-1-丙烯基胺等的經酸鹵化 物的縮合反應等。使用縮合劑的酯化反應時，因應必要可使用1-羥基苯並三唑(HOBt)、羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等之添加劑。較佳為使化合物(1)在二異丙基乙基胺、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl)存在下、氯仿中，與1~1.5當量之烯丙基醇在室溫進行1~4日反應可得到化合物(4)。
步驟6：化合物(4)與步驟3同樣手法可得到化合物(5)。較佳為使化合物(4)在N,N-二甲基甲醯胺中，碳酸鉀及碘化鈉存在下，與式Cl-R2、或式Br-R2在室溫~80℃進行2小時~1日反應，可得到化合物(3)。又，使化合物(4)在N,N-二甲基甲醯胺中，碳酸銫存在下，與式Cl-R2、或式Br-R2在室溫~80℃進行2小時~1日反應，亦可得到化合物(5)。
步驟7：化合物(5)與步驟4同樣手法進行胺基及6位之羧基的保護基的脫保護，可得到本發明化合物之化合物(I-2)。較佳為化合物(5)在四三苯基膦鈀(0)及1,3-二甲基巴比妥酸存在下、氯仿中，室溫~50℃進行2~8小時反應，可得到本發明之化合物(I-2)。
式(I-3)所表示的本發明化合物可以流程3所示合成法製造。
流程3
(式中，R1=R2，R1及R2與前述同義。)
步驟8：化合物(1)與步驟3同樣手法可得到化合物(6)。較佳為使化合物(1)在N,N-二甲基甲醯胺中，碳酸鉀及碘化鈉存在下，與式Cl-R1、或式Br-R1在室溫~80℃進行2小時~1日反應，可得到化合物(6)。又，使化合物(1)在N,N-二甲基甲醯胺中，碳酸銫存在下，與式Cl-R1、或式Br-R1在室溫~80℃進行2小時~1日反應，亦可得到化合物(6)。
步驟9：化合物(6)與步驟4同樣手法進行胺基的保護基的脫保護，可得到本發明化合物之化合物(I-3)。較佳為化合物(6)在四三苯基膦鈀(0)及1,3-二甲基巴比妥酸存在下、氯仿中，室溫~50℃進行2~8小時反應，可得到本發明之化合物(I-3)。
式(I-4)所表示的本發明化合物可以流程4所示合成法製造。
流程4
(式中，AA及n同前述，P為胺基的保護基。)
步驟10：使化合物(IV)之羧基以一般的酯化反應{Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons,INC.參照}，可得到化合物(7)。較佳為化合物(IV)在含5~10%的氯化氫的甲醇溶液中，室溫~80℃進行2小時~3日反應，可得到化合物(7)。
步驟11：化合物(7)之胺基以一般的醯胺化反應，可得到化合物(8)。例如不活性溶劑中，鹼存在下或不存在下，使用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸(HATU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸(HBTU)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)或羰基二咪唑(CDI)等之使用縮合劑的縮合反應、使用氯甲酸乙酯、氯甲酸異 丁酯或三甲基乙醯基氯化物等的經混合酸酐的縮合反應、使用亞硫醯氯、草酸醯氯、1-氯-N,N，2-三甲基-1-丙烯基胺等的經酸鹵化物的縮合反應等。在此，使用縮合劑的醯胺化反應時，因應必要可使用1-羥基苯並三唑(HOBt)、羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等之添加劑。較佳為化合物(7)在氯仿中，N-甲基嗎啉、氯甲酸異丁酯、及化合物HO-(AA)-P存在下、在-40~60℃，進行20分鐘~1日反應，可得到化合物(8)。
步驟12：化合物(8)之甲基酯以一般的水解反應(T.W.Greene,P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”參照)轉換為羧酸，可得到化合物(9)。較佳為化合物(8)在四氫呋喃及0.1~10mol/L氫氧化鈉水溶液中，-10~40℃下，進行2小時~2日反應，可得到化合物(9)。
步驟13：使化合物(9)之胺基的保護基以一般的脫保護反應{Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons,INC.參照}除去，可得到本發明化合物之化合物(I-4)。
式(I-5)所表示的本發明化合物可以流程5所示合成法製造。
流程5
(式中，R3為式-CO-O-(CR9R9’)-O-CO-R10、式-CO-O-(CR9R9’)-O-CO-O-R11、或式(III)之構造。R9、R9’、R10、R11及式(III)與前述相同。)
步驟14：化合物(IV)與步驟1同樣手法可得到化合物(10)。較佳為使化合物(IV)在1,4-二噁烷中，1mol/L氫氧化鈉水溶液存在下，與1~5當量的二-tert-丁氧羰酯(Boc2O)在室溫進行6小時~5日反應，可得到化合物(10)。
步驟15：使化合物(10)之羧基以與步驟5同樣手法可得到化合物(11)。較佳為使化合物(10)在碳酸鉀、烯丙基溴化物存在下、N,N-二甲基甲醯胺中，與2~5當量的烯丙基溴化物在0~80℃下，進行2小時~2日反應，可得到化合物(11)。
步驟16：化合物(11)經胺基的脫保護反應、接著與步 驟14同樣的醯基之保護反應{Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons,INC.參照}，可得到化合物(12)。較佳為化合物(11)在1~4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液中，-20~40℃，進行30分鐘~1日反應，除去tert-丁氧羰酯後，在N,N-二甲基甲醯胺中，碳酸銫存在下，與碳酸氣體、及化合物L-R3在-20~60℃進行1小時~1日反應，可得到化合物(12)。或化合物(11)在1~4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液中，-20~40℃，進行30分鐘~1日反應，除去tert-丁氧羰酯後，氯仿中，N,N-二異丙基乙基胺、三光氣存在下，與化合物HO-(IIa)，在-10~40℃進行1小時~1日反應亦可得到化合物(12)。
步驟17：化合物(12)與步驟4同樣手法進行2位及6位之羧基的保護基的脫保護，可得到本發明化合物之化合物(I-5)。較佳為化合物(6)在四三苯基膦鈀(0)、及1,3-二甲基巴比妥酸存在下、氯仿中，室溫~50℃進行2~8小時反應，可得到本發明之化合物(I-5)。
式(I-6)所表示的本發明化合物可以流程6所示合成法製造。
流程6
(式中，R1同前述，R3為式-CO-O-(CR9R9’)-O-CO-R10、式-CO-O-(CR9R9’)-O-CO-O-R11、或式(III)之構造。R9、R9’、R10、R11及式(III)與前述相同。)
步驟18：化合物(I-1)與步驟14同樣的手法可得到本發明化合物(I-6)。較佳為化合物(I-1)在N,N-二甲基甲醯胺中，碳酸銫存在下，與碳酸氣體及式L-(CR9R9’)-O-CO-R10、式L-(CR9R9’)-O-CO-O-R11(各式中，L為前述離去基)，在-20~60℃進行1小時~1日反應，可得到本發明化合物(I-6)。或化合物(I-1)在氯仿中，N,N-二異丙基乙基胺、三光氣存在下，與化合物HO-(IIa)，在-10℃~40℃，進行1小時~1日反應亦可得到本發明化合物(I-6)。
流程7
(式中，R1與前述相同。R12及R13相同或相異，為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、芳基、或雜芳基(該芳基或雜芳基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基所取代。)、或R12及R13與相鄰的硼原子一起為5~8員之飽和雜環(該5~8員之飽和雜環，環中不同的2個的碳原子間可以C1-6伸烷基交聯。)。
步驟19：使化合物(IV)之α-胺基酸部經一般的硼基的保護反應{Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons，INC.參照}，可得到化合物(13)。例如在苯、甲苯、己烷等之烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等之鹵素系溶劑、四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等之醯胺類、二甲基亞碸、或此等之混合溶劑等之不活性溶劑中，與三乙基硼烷、四苯基硼酸鈉、9-硼雙環[3.3.1]壬烷二聚物、三氟化硼等之硼試藥，在-20~100 ℃，進行1小時~2日反應，可得到化合物(13)。較佳為使化合物(IV)在四氫呋喃中，與三乙基硼烷於0℃~80℃，進行2小時~1日反應，可得到化合物(13)。
步驟20：化合物(13)與式L-R1(式中L為離去基，例如鹵素原子、p-甲苯磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等)，在苯、甲苯、己烷、環己烷等之烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等之鹵素系溶劑、四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等之醯胺類、二甲基亞碸、或此等之混合溶劑等之不活性溶劑中，氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸氫銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之無機鹼類、鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺、鋰二異丙基醯胺、鈉醯胺等之金屬醯胺類、三乙基胺、吡啶、二異丙基乙基胺、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二-t-丁基吡啶等之有機鹼類、鉀t-丁氧化物等之鹼的存在下、碘化鈉、18-冠-6等之適合的活性化劑的存在下或不存在下使進行反應，可得到化合物(14)。較佳為使化合物(13)在二甲基亞碸中，碳酸鉀及18-冠-6存在下，與式Cl-R1、或式Br-R1，在室溫~80℃進行2小時~1日反應，可得到化合物(14)。
步驟21：使化合物(14)之α-胺基酸部經一般的脫保護反應{Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons，INC.參照}，可得到本發明之化合物(I-1)。例如在氯化氫、對甲苯磺酸、苯磺酸等之酸性試藥 的存在下、例如苯、甲苯、己烷等之烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等之鹵素系溶劑、四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑、乙酸乙酯、乙酸異丙基等之酯類、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等之醯胺類、二甲基亞碸、水、或此等之混合溶劑等之不活性溶劑中，進行α-胺基酸部之脫保護，可得到本發明化合物之化合物(I-1)。較佳為化合物(14)在苯磺酸、或氯化氫存在下、乙酸乙酯中，室溫~50℃，進行2小時~1日反應，可得到本發明之化合物(I-1)。
[實施例]
以下，舉參考例、實施例及試驗例將本發明更詳細說明，此等並不限定本發明，又，可在不脫離本發明之範圍下變化。
在參考例及實施例中，使用管柱層析法精製時的「二氧化矽膠體套筒」係使用Biotage公司製Biotage(登錄商標)SNAPCartridge KP-Sil及HP-Sil。使用逆相管柱層析法精製時的逆相管柱層析法」係使用YMC-Actus Triart C18,5.0μm, 30×50mm。使用TLC精製時的TLC(二氧化矽膠體板)係使用Silica gel 60F254(Merck)。
實施例中記載之各機器數據用以下測定機器測定。
LCMS譜：島津LCMS-IT-TOF、島津LCMS-2010EV、micromass Platform LC、micromass GCT、Agilent 6150 、Agilent 1290Infinity及Agilent1100
NMR譜：[1H-NMR]600MHz：JNM-ECA600(日本電子)、500MHz：JNM-ECA500(日本電子)
X線構造解析：R-AXIS RAPID II(Rigaku)
熔點：示差熱天秤(TG-DTA)：Thermo plus EVO TG8120(Rigaku)
實施例中的化合物名係以ACD/Name(ACD/Labs 12.0,Advanced Chemistry Development Inc.)命名。
實施例中所使用的核磁氣共鳴(NMR)譜之簡稱如以下所示。
s：單峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：雙二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：雙雙二重峰(double double doublet)、ddt：雙雙三重峰(double double triplet)、dddd：雙雙雙二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：寬峰(broad)、J：耦合常數、Hz：赫茲、DMSO-d6：氘化二甲基亞碸全δ值以ppm值表示。
參考例1：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-(乙氧基羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(參考例1)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-乙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(參考例1-1)
下述實施例A-1所得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、200mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)懸濁液中，加入碳酸銫(261mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。再加入乙基甲苯磺酸酯(201mg)，在室溫進行1小時攪拌。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取2次。使合併的有機層依序以水進行1次、以飽和食鹽水進行1次洗淨後，將乙酸乙酯層以無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，使濾液在減壓下濃縮，使殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(二氧化矽膠體套筒、己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)精製，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-乙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(參考例1-1、68mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.01-5.92(m,1H)，5.60(d,J=4.5Hz,1H)，5.37-5.30(m,1H)，5.29-5.21(m,2H)，4.77-4.62(m,3H)，4.20-4.12(m,2H)，2.62-2.46(m,2H)，2.37-2.25(m,1H)，2.22-2.17(m,1H)，1.27(t,J=1.0Hz,3H).
MS m/z；350([M+Na]+)
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-(乙氧基羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(參考例1)
與下述實施例A-1之4同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-乙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷- 2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(參考例1-1、68mg)，得到標題化合物(參考例1、28mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=4.90-4.72(m,1H)，4.12-3.95(m,2H)，2.65-2.51(m,1H)，2.15-1.82(m,4H)，1.19(t,J=7.2Hz,3H).
MS m/z；232([M+H]+)
參考例2：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(IV)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-乙基2-胺基-2-氰基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸酯(參考例2-1)
(1S,3S,5R,6S)-乙基3-氟-2-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸酯(國際公開第2000/37410號文獻、37.17g)的8mol/L氨-甲醇(250mL)溶液中，冰冷下將原鈦酸四異丙酯(68.09g)與三甲基矽烷基氰化物(23.03g)依序滴下。冰冷下進行3.5小時攪拌後，於該反應溶液中滴下12.4%檸檬酸二鈉水溶液(848g)。以甲苯(743ml)進行2次萃取後，使合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物後，以甲苯(186mL)清洗不溶物，不使濾液濃縮及精製，而將含(1S,2S,3S,5R,6S)-乙基2-胺基-2-氰基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸酯(參考例2-1)的溶液用於下述反應。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=4.84(dd,J=5.6,48.0Hz,1H)，4.13(qd,J=7.4,2.5Hz,2H)，2.59-2.49(m,1H)，2.46-2.45(m,1H)，2.36(dd,J=7.6,15.9Hz,1H) ，2.09(br s,1H)，2.02-2.01(m,1H)，1.81(br s,2H)，1.27(t,J=7.4Hz,1H).
MS m/z；213([M+H]+)
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(IV)
使得到的含(1S,2S,3S,5R,6S)-乙基2-胺基-2-氰基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸酯(參考例2-1)之溶液進行減壓濃縮。加入水(30ml)、乙酸(30ml)、35%鹽酸(60ml)，外溫105℃進行22小時攪拌。反應溶液中，室溫下加入活性碳(3.0g)，進行1小時攪拌。過濾不溶物後，使濾液進行減壓濃縮。得到的殘渣以陰離子交換管柱層析法(Dowex 1×8、0.5mol/L乙酸-水)進行精製，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(IV、25.48g)之無色固體。
1H NMR(500MHz，D2O)δ=5.06(dd,J=5.8,53.2Hz,1H)，2.65(ddt,J=15.5,42.0,4.5Hz,1H)，2.36(dd,J=16.0,29.0Hz,1H)，2.21-2.17(m,1H)，2.10(br s,1H)，1.91-1.89(m,1H).
MS m/z；202([M-H]-)
實施例A-1：(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((金剛烷-1-羰基)氧基)甲氧基)羰基-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-1)之合成。
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(A-1-1)
(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(IV)(4.00g)之二噁烷(24mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(48mL)懸濁液中，使氯甲酸烯丙酯(0.42mL)花費15分鐘滴下，室溫進行20小時攪拌。該反應溶液中加入1mol/L鹽酸，成為pH1後，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的乙酸乙酯層以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾乾燥劑後，使濾液在減壓下濃縮，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(A-1-1、6.23g)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=8.27(s,1H)，5.98-5.81(m,1H)，5.43-5.03(m,3H)，4.59-4.36(m,2H)，2.48-2.36(m,1H)，2.22-1.93(m,3H)，1.79(br s,1H)，1.71(t,J=3.1Hz,1H).
MS m/z；310([M+Na]+)
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2)
使得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(A-1-1、6.23g)、多聚甲醛(3.00g)、p-甲苯磺酸1水合物(45mg)之甲苯(150mL)懸濁液裝設Dean-Stark水分分離器進行34小時、加熱迴流。放冷後，以乙酸乙酯進行稀釋，使有機層以飽和食鹽 水進行2次洗淨。以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾不溶物，使濾液在減壓下濃縮，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、5.65g)之無色固體。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=5.89-5.78(m,1H)，5.49(d,J=4.5Hz,1H)，5.25-5.10(m,3H)，4.65-4.48(m,3H)，2.54-2.35(m,2H)，2.27-2.11(m,2H)，1.96(dd,J=3.3,6.6Hz,1H).
MS m/z；300([M+H]+)
(3)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((金剛烷-1-羰基)氧基)甲基)3’-烯丙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-1-3)
於得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、1.05g)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中，加入碳酸銫(1.37g)，在60℃進行10分鐘攪拌。使反應液到室溫後，加入氯甲基 金剛烷-1-羧酸酯(J.Med.Chem.,23,474(1980)參照)(1.70g)，在60℃進行1小時攪拌。放冷後，添加飽和氯化銨水溶液。水層以乙酸乙酯進行2次萃取，使合併的有機層以水進行1次、以飽和食鹽水進行2次洗淨後，使有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾不溶物，將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(二氧化矽膠體套筒、己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50) 進行精製，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((金剛烷-1-羰基)氧基)甲基)3’-烯丙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-1-3、894mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=5.95(s,1H)，5.79-5.71(m,2H)，5.61(d,J=5.0Hz,1H)，5.37-5.30(m,1H)，5.30-5.24(m,2H)，4.77-4.60(m,3H)，2.68-2.61(m,1H)，2.61-2.48(m,1H)，2.38-2.28(m,1H)，2.27-2.21(m,1H)，2.12-2.07(m,1H)，2.02(br s,3H)，1.93-1.84(m,6H)，1.77-1.65(m,6H).
MS m/z；514([M+Na]+)
(4)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((金剛烷-1-羰基)氧基)甲氧基)羰基-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-1)
於得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((金剛烷-1-羰基)氧基)甲基)3’-烯丙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-1-3、894mg)之氯仿(30mL)溶液中，氮環境下、加入1,3-二甲基巴比妥酸(828mg)、四三苯基膦鈀(102mg)，在室溫進行1小時攪拌。使反應液減壓下濃縮後，殘渣中加入乙腈，在室溫進行20分鐘攪拌。過濾得到的固體，以水洗淨，得到標題化合物(A-1、588mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=5.59(m,2H)，4.82-4.65(m,1H)，2.58-2.45(m,1H)，2.07-1.96(m,1H)，1.95- 1.92(m,1H)，1.90(br s,3H)，1.86(br s,2H)，1.76-1.69(m,6H)，1.65-1.51(m,6H).
MS m/z；396([M+H]+)
[α]D 25 37.6(c 0.25,EtOH)
實施例A-2：
(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-2)之合成
(1)1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-2-1)
1-金剛烷羧酸(1.50g)的水(22mL)懸濁液中，加入碳酸鈉(3.53g)，100℃進行20分鐘攪拌。冷卻至0℃後，反應液中，加入四丁基銨 氫 硫酸酯(1.00g)、氯仿(30mL)、及1-氯乙基 磺氯化物(1.94g)，0℃進行1小時、室溫進行12小時攪拌。該反應溶液中加入水，以氯仿進行2次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾不溶物，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(二氧化矽膠體套筒、己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)精製，得到1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-2-1、1.10g)之無色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.54(q,J=5.8Hz,1H)，2.03(br s,4H)，1.97-1.63(m,14H).
(2)1-溴乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-2-2)
得到的1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-2-1、500mg)之 苯(5mL)溶液中，加入四丁基銨溴化物(25.2mg)與三甲基矽烷基溴化物(0.80mL)，在80℃進行18小時攪拌。使該反應溶液減壓濃縮後，以氯仿進行稀釋。使該有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾乾燥劑後，減壓下濃縮，得到1-溴乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-2-2、498mg)之淡黃色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.72(q,J=5.8Hz,1H)，2.08-1.96(m,6H)，1.96-1.84(m,6H)，1.81-1.67(m,6H).
(3)(1S,2S,3S,5R,6S)-1-(((金剛烷-1-羰基)氧基)乙基)3’-烯丙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-2-3)
與實施例A-1(3)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、800mg)與1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-2-1、1.62g)，得到(1S，2S,3S,5R,6S)-1-(((金剛烷-1-羰基)氧基)乙基)3’-烯丙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-2-3、500mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.87-6.76(m,1H)，6.03-5.92(m,1H)，5.64-5.57(m,1H)，5.39-5.22(m,3H)，4.79-4.58(m,3H)，2.62-2.47(m,2H)，2.39-2.27(m,1H)，2.26-2.18(m,1H)，2.11-2.05(m,1H)，2.04- 1.97(m,3H)，1.92-1.80(m,6H)，1.77-1.64(m,6H)，1.49-1.41(m,3H).
MS m/z；528([M+Na]+)
(4)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-2)
與實施例A-1(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-1-(((金剛烷-1-羰基)氧基)乙基)3’-烯丙基3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-2-3、700mg)，得到標題化合物(A-2、330mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.70-6.65(m,1H)，4.89-4.75(m,1H)，2.66-2.51(m,1H)，2.14-2.04(m,1H)，1.97(m,4H)，1.93(m,2H)，1.78(br s,6H)，1.72-1.61(m,6H)，1.42-1.37(m,3H).
MS m/z；410([M+H]+)
實施例A-3：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-3)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-3-1)
與實施例A-1(3)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’- 噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、350mg)與1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(768mg)，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-3-1、260mg)之無色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.79-6.69(m,1H)，6.01-5.91(m,1H)，5.63-5.57(m,1H)，5.38-5.30(m,1H)，5.30-5.22(m,2H)，4.78-4.59(m,3H)，4.58-4.49(m,1H)，2.64-2.47(m,2H)，2.37-2.20(m,2H)，2.13-2.05(m,2H)，1.97-1.88(m,1H)，1.73-1.64(m,2H)，1.54-1.36(m,5H)，1.05(dd,J=2.1,11.1Hz,2H)，0.96-0.82(m,7H)，0.82-0.73(m,3H).
MS m/z；548([M+Na]+)
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-3)
與實施例A-1(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-3-1、260mg)，得到標題化合物(A-3、133mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.65-6.51(m,1H)， 4.91-4.74(m,1H)，4.53-4.37(m,1H)，2.69-2.53(m,1H)，2.15-1.99(m,2H)，1.98-1.87(m,3H)，1.86-1.75(m,1H)，1.68-1.57(m,2H)，1.52-1.39(m,4H)，1.39-1.29(m,1H)，1.11-0.95(m,2H)，0.93-0.80(m,7H)，0.78-0.68(m,3H).
MS m/z；430([M+H]+)
實施例A-4：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-4)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、350mg)、與1-氯甲基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(727mg)，得到標題化合物(A-4、140mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=5.74-5.64(m,2H)，4.91-4.74(m,1H)，4.53-4.42(m,1H)，2.67-2.53(m,1H)，2.15-2.02(m,2H)，2.00-1.93(m,3H)，1.86-1.77(m,1H)，1.68-1.59(m,2H)，1.53-1.42(m,1H)，1.41-1.33(m,1H)，1.04(s,2H)，0.94-0.80(m,7H)，0.75(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z；416([M+H]+)
實施例A-5：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-(1-((3,5-二甲基金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-5)之合成
(1)1-氯乙基3,5-二甲基金剛烷-1-羧酸酯(A-5-1)
與實施例A-2(1)同樣地，由3,5-二甲基金剛烷-1-羧酸(2.00g)與1-氯乙基 磺氯化物(2.58g)，得到1-氯乙基3,5-二甲基金剛烷-1-羧酸酯(A-5-1、1.48g)之無色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.59-6.48(m,1H)，2.17-2.08(m,4H)，1.79(d,J=5.8Hz,3H)，1.76-1.69(m,1H)，1.60-1.43(m,5H)，1.40-1.29(m,4H)，1.21-1.11(m,2H)，0.90-0.82(m,6H).
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-(((3,5-二甲基金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-5)
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、500mg)與1-氯乙基3,5-二甲基金剛烷-1-羧酸酯(A-5-1、1.13g)，得到標題化合物(A-5、70mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.69-6.58(m，1H)，4.91-4.70(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，2.16-1.94(m，2H)，1.94-1.75(m，1H)，1.57(br s，2H)，1.47-1.19(m，7H)，1.16-1.03(m，2H)，0.84-0.69(m，6H).
MS m/z；438([M+H]+)
實施例A-6：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((辛醯 基氧基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-6)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、300mg)與氯甲基 辛酸酯(483mg)，得到標題化合物(A-6、95mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=5.72-5.63(m,2H)，4.90-4.75(m,1H)，2.67-2.51(m,1H)，2.35(t,J=7.4Hz,2H)，2.14-2.00(m,2H)，1.98-1.91(m,2H)，1.56-1.47(m,2H)，1.32-1.18(m,8H)，0.89-0.82(m,3H).
MS m/z；360([M+H]+)
實施例A-7：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((((新戊醯基氧基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-7)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、400mg)與氯甲基 叔戊酸酯(193mg)，得到標題化合物(A-7、60mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=5.72-5.66(m,2H)，4.89-4.74(m,1H)，2.67-2.53(m,1H)，2.14-2.04(m,1H)，2.04-1.99(m,1H)，1.97-1.92(m,2H)，1.15(s,9H).
MS m/z；318([M+H]+)
實施例A-8：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-(異 丁基氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 鹽酸鹽(A-8)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(1-(異丁醯基氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-8-1)
與實施例A-1(3)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、1.43g)與1-氯乙基 異丁酯(1.80g)，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(1-(異丁醯基氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-8-1、307mg)之淡黃色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.84(dd,J=5.4,11.1Hz,1H)，6.03-5.87(m,1H)，5.47-5.43(m,1H)，5.43-5.29(m,1H)，5.29-5.22(m,2H)，4.79-4.58(m,3H)，2.66-2.42(m,3H)，2.39-2.27(m,1H)，2.26-2.18(m,1H)，2.05(s,1H)，1.48(d,J=5.4Hz,3H)，1.24-1.12(m,13H).
MS m/z；436([M+Na]+)
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-(異丁基氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 鹽酸鹽(A-8)
與實施例A-1(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(1-(異丁醯基氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-8-1、403mg)，得到含(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-(異丁基氧基) 乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸的淡黃色油狀物(278mg)。得到的油狀物中，加入乙酸乙酯(3mL)，進行攪拌後，冰冷下、加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(3mL)。室溫進行30分鐘攪拌後，減壓濃縮、乾燥，得到標題化合物(A-8、200mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=8.82-8.64(m,1H)，6.80-6.63(m,1H)，5.19-4.99(m,1H)，3.49-3.30(m,2H)，2.68-2.43(m,1H)，2.37-2.18(m,2H)，2.18-2.01(m,2H)，1.49-1.38(m,3H)，1.16-1.01(m,6H).
MS m/z；318([M+H]+)
實施例A-9：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-(((苯甲醯基氧基)甲氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-9)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、500mg)與氯甲基 苯甲酸酯(712mg)，得到標題化合物(A-9、198mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=8.03-7.94(m,2H)，7.77-7.68(m,1H)，7.62-7.51(m,2H)，6.00-5.89(m,2H)，4.97-4.77(m,1H)，2.67-2.53(m,1H)，2.17-2.06(m,2H)，2.05-1.95(m,2H).
MS m/z；338([M+H]+)
實施例A-10：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-10)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、1.35g)與1-氯乙基 環己基 碳酸酯(2.06mL)，得到標題化合物(A-10、113mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.68-6.52(m,1H)，4.92-4.75(m,1H)，4.62-4.49(m,1H)，2.70-2.52(m,1H)，2.19-1.89(m,4H)，1.89-1.78(m,2H)，1.70-1.58(m,2H)，1.53-1.12(m,7H).
MS m/z；374([M+H]+)
實施例A-11：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-((1-(((環辛基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-11)之合成
(1)1-氯乙基 環辛基 碳酸酯(A-11-1)
於環辛醇(1.79g)之氯仿(40mL)溶液中，加入吡啶(1.13mL)後，使反應溶液冷卻至-60℃。於該反應溶液、同溫度下使1-氯乙基 氯甲酸酯(1.53mL)花費10分鐘加入。之後，使反應溶液升溫至室溫，同溫度進行3小時攪拌。反應溶液中加入氯仿，該有機層以飽和食鹽水進行3次洗淨後，以硫酸鎂進行乾燥。將不溶物過濾，使濾液減壓 濃縮，得到1-氯乙基 環辛基 碳酸酯(A-11-1、3.70g)之無色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.48-6.37(m,1H)，4.96-4.81(m,1H)，1.97-1.66(m,7H)，1.64-1.42(m,7H).
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-((1-(((環辛基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-11)
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸[A-1-2]380mg與1-氯乙基 環辛基碳酸酯(A-11-1、745mg)，得到標題化合物(A-11、93mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.64-6.53(m,1H)，4.92-4.76(m,2H)，4.76-4.66(m,1H)，2.68-2.53(m,1H)，2.17-2.00(m,2H)，2.00-1.89(m,2H)，1.85-1.57(m,6H)，1.57-1.36(m,11H).
MS m/z；402([M+H])+
實施例A-12：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-((1-((((4,4-二甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-12)之合成
(1)1-氯乙基(4,4-二甲基環己基)碳酸酯(A-12-1)
與實施例A-11(1)同樣地，由1-氯乙基 氯甲酸酯(1.19mL)與4,4-二甲基-1-環己醇(2.00g)，得到1-氯乙基 (4,4-二甲基環己基)碳酸酯(A-12-1、4.37g)之無色油狀物。
1H NMR(200MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.49-6.36(m,1H)，4.68(dddd,J=4.4,4.4,8.8,8.8Hz,1H)，1.94-1.38(m,9H)，1.35-1.16(m,2H)，0.94(s,3H)，0.92(s,3H).
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-6-((1-((((4,4-二甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-12)
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、300mg)與1-氯乙基(4,4-二甲基環己基)碳酸酯(A-12-1、588mg)，得到標題化合物(A-12、70mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.64-6.55(m,1H)，4.89-4.73(m,1H)，4.60-4.50(m,1H)，2.67-2.51(m,1H)，2.15-1.99(m,2H)，1.99-1.89(m,2H)，1.78-1.70(m,2H)，1.61-1.50(m,2H)，1.47-1.41(m,3H)，1.40-1.32(m,2H)，1.28-1.18(m,2H)，0.94-0.84(m,6H).
MS m/z；402([M+H]+)
實施例A-13：(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((金剛烷-1-基氧基)羰基)氧基)甲氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-13)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、500mg)與金剛烷-1-基(氯甲基)碳酸酯(1.02g)，得到標題化合物(A-13、120mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=5.67-5.60(m,2H)，4.94-4.77(m,1H)，2.67-2.54(m,1H)，2.21-1.94(m,13H)，1.62(br s,6H).
MS m/z；412([M+H]+)
實施例A-14：(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((金剛烷-1-基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-14)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、500mg)與金剛烷-1-基(1-氯乙基)碳酸酯(1.08g)，得到標題化合物(A-14、164mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.60-6.48(m,1H)，4.92-4.72(m,1H)，2.69-2.42(m,1H)，2.20-1.86(m,13H)，1.61(br s,6H)，1.41(dd,J=1.7,5.4Hz,3H).
MS m/z；426([M+H])+
實施例A-15：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-(( 異丙基氧基羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三氟乙酸鹽(A-15)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(1-(((異丙基氧基羰基)氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-15-1)
與實施例A-1(3)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、400mg)與1-氯乙基 異丙基 碳酸酯(204mg)，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(1-(((異丙基氧基羰基)氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-15-1、95mg)之無色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.79-6.70(m,1H)，6.02-5.90(m,1H)，5.63-5.56(m,1H)，5.38-5.30(m,1H)，5.27(m,2H)，4.94-4.84(m,1H)，4.78-4.57(m,3H)，2.63-2.47(m,2H)，2.38-2.20(m,2H)，2.13-2.05(m,1H)，1.52(m,3H)，1.33-1.29(m,6H).
MS m/z；452([M+Na])+
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-((異丙基氧基羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三氟乙酸鹽(A-15)
與實施例A-1(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(1-(((異丙基氧基羰基)氧基)乙基)3-氟-5’-側氧基螺[ 雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-15-1、95mg)，得到含(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-((異丙基氧基羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸的固體。得到的固體中，加入二甲基亞碸，使該溶液以逆相管柱層析法(移動相：0.1% TFA MeCN/H2O=10/90~90/10；v/v)進行精製。餾份以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以氯仿進行萃取，以Phase Separator進行過濾。使濾液減壓濃縮，得到標題化合物(A-15、65mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.66-6.58(m,1H)，5.14-5.01(m,1H)，4.82-4.75(m,1H)，2.65-2.51(m,1H)，2.33-2.05(m,4H)，1.48-1.41(m,3H)，1.26-1.20(m,6H).
MS m/z；334([M+H])+
實施例A-16：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-16)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、660mg)與4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊二烯-2-酮(639mg)，得到標題化合物(A-16、188mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=4.96(s,2H)，4.93-4.78(m,1H)，2.68-2.52(m,J=14.9Hz,1H)，2.19-2.01(m,5H)，2.01-1.89(m,2H).
MS m/z；316([M+H]+)
實施例A-17：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸6-(3-酞基)酯鹽酸鹽(A-17)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(3-側氧基-1,3-二氫異苯並呋喃-1-基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-17-1)
與實施例A-1(3)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-(((烯丙基氧基)羰基)-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-6-羧酸(A-1-2、640mg)與3-溴鄰苯二甲內酯(456mg)，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(3-側氧基-1,3-二氫異苯並呋喃-1-基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-17-1、380mg)之淡黃色非晶質。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=7.98-7.89(m,J=7.4Hz,1H)，7.83-7.55(m,3H)，7.46-7.40(m,1H)，5.92-5.82(m,1H)，5.65-5.58(m,1H)，5.30-5.25(m,1H)，5.25-5.19(m,1H)，5.18-5.10(m,1H)，4.77-4.54(m,3H)，2.74-2.65(m,1H)，2.64-2.50(m,1H)，2.39-2.28(m,2H)，2.21-2.16(m,1H).
MS m/z；454([M+Na]+)
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6- 二羧酸6-(3-酞基)酯 鹽酸鹽(A-17)
與實施例A-8(2)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-3’-烯丙基6-(3-側氧基-1,3-二氫異苯並呋喃-1-基)3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑烷]-3’,6-二羧酸酯(A-17-1、380mg)，得到標題化合物(A-17、120mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=7.98-7.73(m,4H)，7.53-7.47(m,1H)，5.18-5.03(m,1H)，2.67-2.51(m,1H)，2.40-2.24(m,3H)，2.21-2.15(m,1H).
MS m/z；336([M+H]+)
實施例A-18：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-18)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-羧基-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-1)
於(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(IV)(70.0g)中，將1mol/L三乙基硼烷‧四氫呋喃溶液(362mL)在冰冷下花費20分鐘滴下，水冷下進行4小時攪拌。於庚烷(4200mL)中，使該反應溶液花費1小時滴下，在室溫進行30分鐘攪拌。過濾得到的固體，以庚烷(140mL)進行洗淨，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-6-羧基-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-1、89.68g)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=6.89-6.80(m,1H)，6.15-6.04(m,1H)，4.95-4.81(m,1H)，3.33(s,1H)，2.53-2.37(m,1H)，2.25-2.15(m,1H)，2.06-2.02(m,1H)，2.00-1.93(m,1H)，1.82-1.76(m,1H)，0.77-0.69(m,6H)，0.35-0.22(m,4H).
MS m/z；272([M+H]+)
(2)使(S)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(A-18-2-1)、及(R)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(A-18-2-2)
1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(146g)之庚烷(146mL)溶液在-25℃進行1.5小時攪拌。過濾得到的固體，得到含(S)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯的無色固體。將得到的含(S)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯的無色固體(46.8g)之庚烷(94mL)溶液在-40℃進行1.5小時攪拌。過濾得到的固體，得到(S)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(A-18-2-1、37.87g)之無色固體。又，將1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(300mg)以手性管柱層析法分離(CHIRALCEL OD、己烷)，得到(S)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(A-18-2-1、117mg)之無色固體、(R)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(A-18-2-2、129mg)之無色油狀物。得到的化合物(A-18-2-1)之絕對立 體配置以X線構造解析決定。
化合物(A-18-2-1)之譜1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.43(q,J=5.8Hz,1H)，4.58(dt,J=4.5,10.9Hz,1H)，2.15-2.10(m,1H)，2.00-1.90(m,1H)，1.83(d,J=2.8Hz,3H)，1.72-1.66(m,2H)，1.52-1.41(m,2H)，1.12-1.02(m,2H)，0.94-0.86(m,7H)，0.79(d,J=7.0Hz,3H).
化合物(A-18-2-2)之譜1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.43(q,J=5.8Hz,1H)，4.60(dt,J=4.1,10.9Hz,1H)，2.10-2.05(m,1H)，1.98-1.91(m,1H)，1.83(d,J=5.8Hz,3H)，1.72-1.67(m,2H)，1.53-1.40(m,2H)，1.11-1.03(m,2H)，0.94-0.86(m,7H)，0.81(d,J=7.0Hz,3H).
(3)(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2’-二乙基-3-氟-6-((((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-3)
於(1)所得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-6-羧基-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-1、25.0g)之二甲基亞碸(475mL)溶液中，加入碳酸鉀(13.38g)，在室溫進行30分鐘攪拌。該反應液中，將(2)所得到的(S)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(A-18-2-1、29.08g)與18-冠-6(25.60g)以二 甲基亞碸(25mL)邊洗滌邊加入，室溫下進行4.5小時攪拌。使該反應混合物在冰冷下以乙酸乙酯(750mL)稀釋，使冰冷的反應液花費20分鐘加入於飽和氯化銨水溶液(250mL)與水(250mL)之溶液中。以乙酸乙酯(250mL)清洗反應容器，此亦併入。使合併的反應液分液後，得到的有機層中加入庚烷(500mL)。得到的有機層以飽和食鹽水進行1次洗淨後，有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾不溶物後，不使濾液濃縮及精製，而將含(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2’-二乙基-3-氟-6-((((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-3)的溶液用於下述反應。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=6.94-6.85(m,1H)，6.64-6.54(m,1H)，6.19-6.09(m,1H)，4.99-4.84(m,1H)，4.51-4.43(m,1H)，2.49-2.39(m,1H)，2.24-2.15(m,1H)，2.14-2.09(m,1H)，2.08-2.02(m,1H)，1.98-1.92(m,1H)，1.83-1.72(m,2H)，1.67-1.58(m,2H)，1.50-1.42(m,4H)，1.39-1.30(m,1H)，1.08-0.98(m,2H)，0.91-0.84(m,7H)，0.78-0.67(m,9H)，0.37-0.21(m,4H).
MS m/z；520([M+Na]+)
(4)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 苯磺酸鹽(A-18-4)
於(3)所得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2’-二乙基-3-氟-6-((((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-3)之溶液中，加入苯磺酸‧1水合物(19.50g)，在室溫進行18小時攪拌。過濾得到的固體，以乙酸乙酯與庚烷(50mL、25mL)之混合溶劑洗淨，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 苯磺酸鹽(A-18-4、33.0g)之無色固體。得到的化合物(A-18-4)之絕對立體配置以X線構造解析決定。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=7.62-7.56(m,2H)，7.34-7.27(m,3H)，6.61-6.57(m,1H)，5.17-5.05(m,1H)，4.50-4.44(m,1H)，2.65-2.51(m,1H)，2.29-2.18(m,2H)，2.15-2.10(m,1H)，2.10-2.06(m,1H)，1.97-1.92(m,1H)，1.83-1.74(m,1H)，1.67-1.59(m,2H)，1.50-1.43(m,4H)，1.38-1.31(m,1H)，1.09-0.98(m,2H)，0.91-0.81(m,7H)，0.75(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z；428([M-H]-)
[α]D 24 -5.8(c 1.02,EtOH)
熔點178℃(分解)
(5)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙 氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-18)
於(4)所得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 苯磺酸鹽(A-18-4、33.0g)之丙酮(125mL)懸濁液中，加入水(25mL)，使溶解。使得到的溶液花費30分鐘滴下於水(1225mL)，在室溫進行2小時攪拌。過濾得到的固體，以水(50ml)洗淨，得到標題化合物(A-18、24.08g)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=6.61-6.55(m,1H)，4.90-4.77(m,1H)，4.50-4.43(m,1H)，2.67-2.54(m,1H)，2.11-2.00(m,2H)，1.97-1.89(m,3H)，1.83-1.75(m,1H)，1.66-1.59(m,2H)，1.51-1.41(m,4H)，1.38-1.31(m,1H)，1.09-0.97(m,2H)，0.91-0.80(m,7H)，0.75(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z；428([M-H]-)
熔點175℃(分解)
(6)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 甲烷磺酸鹽(A-18-6)
與實施例A-18(4)同樣地，由(3)所得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2’-二乙基-3-氟-6-((((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-3)與甲烷磺酸，得到(1S,2S,3S,5R,6S)- 2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 甲烷磺酸鹽(A-18-6)之無色固體。
熔點160℃(分解)
(7)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 乙烷磺酸鹽(A-18-7)
與實施例A-18(4)同樣地，由(3)所得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2’-二乙基-3-氟-6-((((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-3)與乙烷磺酸，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 乙烷磺酸鹽(A-18-7)之無色固體。
熔點195℃(分解)
(8)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸p-甲苯磺酸鹽(A-18-8)
與實施例A-18(4)同樣地，由(3)所得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2’-二乙基-3-氟-6-((((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’- ium-8-uide(A-18-3)與p-甲苯磺酸‧1水合物，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸p-甲苯磺酸鹽(A-18-8)之無色固體。
熔點175℃(分解)
(9)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(-)-10-樟腦磺酸鹽(A-18-9)
與實施例A-18(4)同樣地，由(3)所得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2’-二乙基-3-氟-6-((((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-3)與(-)-10-樟腦磺酸，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(-)-10-樟腦磺酸鹽(A-18-9)之無色固體。
熔點174℃(分解)
實施例A-19：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((R)-1-(((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-19)之合成
與實施例A-18(3)-(5)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-6-羧基-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-1、33mg)與(R)-1-氯乙基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)碳酸酯(A-18-2-2、51mg)，得到標題化合物(A-19、7.0mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=6.60(m,1H)，4.89-4.71(m,1H)，4.44(dt,J=4.1,10.9Hz,1H)，2.56-2.40(m,1H)，2.11-2.01(m,2H)，1.98-1.93(m,1H)，1.91(br s,2H)，1.85-1.77(m,1H)，1.90-1.60(m,2H)，1.49-1.42(m,4H)，1.39-1.31(m,1H)，1.08-0.98(m,2H)，0.91-0.83(m,7H)，0.74(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z；428([M-H]-)
實施例A-20：(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-20)之合成
(1)(S)-1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-20-1-1)、及(R)-1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-20-1-2)
1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-2-1、600mg)以手性管柱層析法分離(CHIRALPAK AD-H、己烷/乙醇=95/5)，得到先溶出的(S)-1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-20-1-1、230mg)無色固體與後溶出的(R)-1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-20-1-2、200mg)之無色固體。得到的化合物(A-20-1-2)之絕對立體配置以X線構造解析決定。
化合物(A-20-1-1)之譜1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.54(q,J=5.8Hz,1H)，2.03(br s,4H)，1.97-1.63(m,14H).
[α]D 22 112.7(c 1.11,EtOH)
化合物(A-20-1-2)之譜1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.54(q,J=5.8Hz,1H)，2.03(br s,4H)，1.97-1.63(m,14H).
[α]D 23 -111.7(c 1.09,EtOH)
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-20)
與實施例A-18(3)~(5)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-6-羧基-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-1、1.85g)與(S)-1-氯乙基金剛烷-1-羧酸酯(A-2-1、1.10g)，得到標題化合物(A-20、636mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=6.70-6.65(m,1H)，4.88-4.75(m,1H)，2.66-2.51(m,1H)，2.14-2.05(m,1H)，2.02-1.95(m,4H)，1.95-1.90(m,2H)，1.79-1.76(m,6H)，1.71-1.62(m,6H)，1.42-1.38(m,3H).
MS m/z；408([M-H]-)
[α]D 25 42.9(c 0.57,MeOH)
(3)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基) 乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 甲烷磺酸鹽(A-20-3)
與實施例A-18(6)同樣地，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 甲烷磺酸鹽(A-20-3)之無色固體。
熔點154℃(分解)
(4)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 乙烷磺酸鹽(A-20-4)
與實施例A-18(7)同樣地，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 乙烷磺酸鹽(A-20-4)之無色固體。
熔點171℃(分解)
(5)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 苯磺酸鹽(A-20-5)
與實施例A-18(4)同樣地，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 苯磺酸鹽(A-20-5)之無色固體。
熔點147℃(分解)
(6)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸p-甲苯磺酸鹽(A-20-6)
與實施例A-18(8)同樣地，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸p-甲苯磺酸鹽(A-20-6)之無色固體。
熔點146℃(分解)
實施例A-21：(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-21)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-21-1)
與實施例A-18(3)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-6-羧基-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-18-1、1.45g)與(R)-1-氯乙基 金剛烷-1-羧酸酯(A-20-1-2、2.08g)，得到含(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-21-1)的溶液，並用於下述反應。
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 鹽酸鹽(A-21-2)
於得到的(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2,2’-二乙基-3-氟-5’-側氧基螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4’-噁唑硼烷]-3’-ium-8-uide(A-21-1)之溶液，室溫下加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(2.7mL)，在室溫進行7小時攪拌。過濾得到的固體，以乙酸乙酯與庚烷(10mL、10mL)之混合溶劑進行洗淨，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 鹽酸鹽(A-21-2、1.20g)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=6.72-6.68(m,1H)，5.14-5.02(m,1H)，2.61-2.51(m,1H)，2.32-2.20(m,2H)，2.13-2.04(m,2H)，1.98(br s,3H)，1.80-1.76(m,6H)，1.71-1.62(m,6H)，1.42(d,J=5.4Hz,3H).
MS m/z；410([M+H]+)
熔點164℃(分解)
(3)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-21)
與實施例A-18(5)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((金剛烷-1-羰基)氧基)乙氧基)羰基)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 鹽酸鹽(A-21-2、2.20g)，得到標 題化合物(A-21、1.36g)之無色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=6.68(q,J=5.6Hz,1H)，4.90-4.74(m,1H)，2.66-2.52(m,1H)，2.12-2.04(m,1H)，2.01(dd,J=2.9,6.6Hz,1H)，1.97(br s,3H)，1.96-1.90(m,1H)，1.88(m,1H)，1.78(d,J=2.5Hz,6H)，1.71-1.61(m,6H)，1.40(d,J=5.4Hz,3H).
MS m/z；410([M+H]+)
[α]D 24 24.0(c 0.53,MeOH)
實施例B-1：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-2-((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(B-1)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((烯丙基氧基)羰基)2-(((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(B-1-1)
將(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(A-1-1、1.41g)、烯丙基醇(336μL)、N,N-二異丙基乙基胺(837μL)、N,N-二甲基胺基吡啶(60mg)之氯仿(30mL)溶液冷卻至0℃。於該溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(837mg)後，升溫至室溫，進行2日攪拌。該反應溶液中加入氯仿，使該有機層依序以0.25mol/L-鹽酸進行2次、以水進行1次、以飽和食鹽水進行1次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將不溶物過濾，使濾液減壓濃縮，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((烯丙基氧基)羰基)2-(((烯丙基氧基) 羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(B-1-1、1.30g)之無色非晶質。
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-2-((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(B-1)
與實施例A-8(2)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((烯丙基氧基)羰基)2-(((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(B-1-1、701mg)與1-氯乙基 環己基碳酸酯(664mg)，得到標題化合物(B-1、115mg)之黃色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=6.79-6.64(m,1H)，5.26-4.93(m,1H)，4.64-4.51(m,1H)，2.38-2.13(m,2H)，2.13-1.94(m,2H)，1.91-1.80(m,2H)，1.73-1.58(m,2H)，1.53(dd,J=5.4,8.3Hz,7H)，1.38-1.17(m,3H).
MS m/z；374([M+H]+)
實施例B-2：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-2-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(B-2)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((烯丙基氧基)羰基)2-(((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(B-1-1、650mg)與4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊二烯-2-酮(384mg)，得到標題化合物(B-2、262mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=5.05(s,2H)，4.84-4.68(m,1H)，2.42-2.27(m,1H)，2.18(s,3H)，2.16-2.07(m,1H)，2.07-1.99(m,1H)，1.83-1.76(m,1H)，1.76-1.70(m,3H).
MS m/z；316([M+H])+
實施例C-1：(1S,2S,3S,5R,6S)-雙((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(C-1)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(A-1-1、573mg)與1-氯乙基 環己基 碳酸酯(905mg)，得到標題化合物(C-1、124mg)之黃色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.84-6.75(m,1H)，6.75-6.69(m,1H)，4.85-4.55(m,3H)，2.55-2.37(m,1H)，2.37-2.20(m,2H)，2.10-1.88(m,6H)，1.79-1.70(m,4H)，1.66-1.42(m,13H)，1.42-1.30(m,4H)，1.30-1.20(m,2H).
MS m/z；544([M+H]+)
實施例C-2：(1S,2S,3S,5R,6S)-雙(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲基)2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(C-2)之合成
與實施例A-1(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-2- (((烯丙基氧基)羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(A-1-1、660mg)與4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊二烯-2-酮(639mg)，得到標題化合物(C-2、207mg)之淡黃色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=4.95(d,J=8.3Hz,2H)，4.82(s,2H)，4.80-4.65(m,1H)，2.56-2.40(m,1H)，2.38-2.25(m,2H)，2.20(s,3H)，2.17(s,3H)，2.07-1.98(m,2H)，1.87-1.77(m,1H).
MS m/z；428([M+H]+)
實施例A-1~A-21、B-1、B-2、C-1、C-2及參考例1的構造式如表1-1~表1-6所示。
實施例D-1：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-1)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1)
於甲醇(40mL)中，在-20℃，使亞硫酸基氯化物(3.59mL)滴下，同溫度進行30分鐘攪拌。之後，加入(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(IV、2.00g)，進行4小時、加熱迴流。放冷後，使反應液在減壓下濃縮。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行2次萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾不溶物，使濾液在減壓下濃縮，得到 (1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、2.03g)之黃色油狀物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=4.86-4.71(m,1H)，3.81(s,3H)，3.67(s,3H)，2.57-2.42(m,1H)，2.33-2.23(m,2H)，2.05-1.96(m,2H).
MS m/z；232([M+H]+)
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-((S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-2)
(S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁烷酸(600mg)之氯仿(6mL)懸濁液中，加入N-甲基嗎啉(0.265mL)，-20℃下，使氯甲酸異丁酯(0.312mL)滴下，同溫度進行15分鐘攪拌。於反應液，在-20℃，將(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、464mg)之氯仿(4mL)溶液滴下後，室溫下進行40分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水進行1次洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾不溶物，使濾液在減壓下濃縮，殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(二氧化矽膠體套筒、己烷：乙酸乙酯=100：0~0：100)進行精製，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-((S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-2、895mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=5.37- 5.20(m,1H)，4.36-4.28(m,1H)，3.76(s,3H)，3.69(s,3H)，2.64-2.51(m,2H)，2.38-2.25(m,2H)，2.12(s,4H)，2.00(br s,2H)，1.95-1.88(m,1H)，1.60-1.51(m,1H)，1.46(s,9H)，1.26(s,2H).
MS m/z；485([M+Na]+)
(3)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-1-3)
於(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-((S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-2、895mg)之四氫呋喃(10mL)溶液，室溫下加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.92mL)，同溫度進行6小時攪拌。使反應液以tert-丁基甲基醚洗淨後，0℃，加入1mol/L鹽酸，使反應液成為酸性，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾不溶物，使濾液在減壓下濃縮，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-1-3、795mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=5.43-5.22(m,1H)，4.40-4.30(m,1H)，2.60-2.46(m,2H)，2.40-2.19(m,1H)，2.18-2.06(m,4H)，2.02-1.90(m,1H)，1.45(br s,9H)，1.26(t,J=7.0Hz,2H).
MS m/z；433([M-H]-)
(4)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-1)
於(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-1-3、795mg)之乙酸乙酯(5mL)懸濁液，在0℃加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(11.0mL)，在室溫進行4小時攪拌。之後，使生成的固體過濾、乾燥，得到標題化合物(D-1、543mg)之白色固體。
1H NMR(600MHz，DEUTERIUM OXIDE)δ=5.30-5.14(m，1H)，4.25-4.13(m，1H)，2.73-2.50(m，3H)，2.50-2.42(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.26-2.16(m，2H)，2.16-2.09(m，4H)，1.95-1.84(m，2H).
MS m/z；335([M+H]+)
實施例D-2：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基丙烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-2)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、1.27g)與(S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)丙烷酸(1.10g)，得到標題化合物(D-2、1.50g)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=9.12(s，1H)，5.36-5.12(m，1H)，3.97-3.82(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)， 2.25-2.11(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.76-1.69(m，1H)，1.40(d，J=7.0Hz，3H).
MS m/z；275([M+H]+)
實施例D-3：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-胺基乙醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-3)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、500mg)與2-((tert-丁氧羰基)胺基)乙酸(455mg)，得到標題化合物(D-3、300mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=9.18(s,1H)，8.21-8.04(m,1H)，5.35-5.12(m,1H)，3.62(s,2H)，2.58-2.39(m,1H)，2.24-2.11(m,1H)，2.11-2.03(m,1H)，1.87(br s,1H)，1.77-1.69(m,1H).
MS m/z；261([M+H]+)
實施例D-4：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-4-甲基丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-4)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、500mg)與(S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)3-甲基丁烷酸(564mg)，得到標題化合物(D-4、133mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=9.09(s,1H)，5.32-5.13(m,1H)，3.74(d,J=4.1Hz,2H)，2.65-2.35(m,1H)，2.31-2.12(m,2H)，2.12-2.03(m,1H)，1.93-1.82(m,1H)，1.80-1.70(m,1H)，1.05-0.90(m,6H).
MS m/z；303([M+H]+)
實施例D-5：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-二胺基己烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-5)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、200mg)與(S)-2,6-雙((tert-丁氧羰基)胺基)己烷酸(360mg)，得到標題化合物(D-5、281mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=9.21(s,1H)，8.27(br s,1H)，8.03(br s,1H)，5.32-5.13(m,1H)，3.95-3.85(m,1H)，2.81-2.70(m,2H)，2.62-2.40(m,1H)，2.27-2.10(m,1H)，2.07(dd,J=2.7,6.4Hz,1H)，1.95-1.69(m,4H)，1.66-1.51(m,2H)，1.47-1.36(m,2H)，1.17(t,J=7.2Hz,2H).
MS m/z；332([M+H]+)
實施例D-6：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((2S，3S)-2-胺基-3-甲基戊烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-6)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、500mg)與(2S，3S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-3-甲基戊烷酸(600mg)，得到標題化合物(D-6、662mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，METHANOL-d4)δ=5.40-5.21(m,1H)，3.84(d,J=4.5Hz,1H)，2.75-2.53(m,1H)，2.37-2.17(m,2H)，2.08-1.86(m,3H)，1.76-1.57(m,1H)，1.32-1.17(m,1H)，1.10(d,J=7.0Hz,3H)，1.04-0.93(m,3H).
MS m/z；317([M+H])+
實施例D-7：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-4-甲基戊烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-7)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、300mg)與(S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-甲基戊烷酸(360mg)，得到標題化合物(D-7、240mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，METHANOL-d4)δ=5.42-5.23(m,1H)，4.01-3.91(m,1H)，2.74-2.56(m,1H)，2.34-2.19(m,2H)，2.00-1.89(m,2H)，1.86-1.75(m,2H)，1.73-1.63(m,1H)，1.03(d,J=6.2Hz,3H)，1.01(d,J=6.2Hz,3H).
MS m/z；317([M+H]+)
實施例D-8：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-胺基丙烷醯胺)丙烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-8)之合成
實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、300mg)與(S)-2-((S)-2-((tert-丁氧羰基)丙烷醯胺)丙烷酸(405mg)，得到標題化合物(D-8、452mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，METHANOL-d4)δ=5.37-5.20(m,1H)，4.57(d,J=7.0Hz,1H)，3.91(d,J=7.0Hz,1H)，2.70-2.54(m,1H)，2.31-2.18(m,2H)，1.97-1.86(m,2H)，1.48(d,J=7.0Hz,3H)，1.39(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z；346([M+H])+
實施例D-9：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-胺基-3-苯基丙烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-9)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、150mg)與(S)-2-((S)-2-((tert-丁氧羰基)-3-苯基丙烷酸(207mg)，得到標題化合物(D-9、205mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，METHANOL-d4)δ=7.43-7.28(m,5H)，5.41-5.25(m,1H)，4.24-4.15(m,1H)，3.46- 3.37(m,1H)，3.05-2.95(m,1H)，2.73-2.58(m,1H)，2.38-2.21(m,2H)，2.04-1.92(m,2H).
MS m/z；351([M+H]+)
實施例D-10：(1S,2S,3S,5R,6S)-3-氟-2-((S)-吡咯烷-2-(羧基醯胺)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-10)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、150mg)與(S)-1-(tert-丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸(168mg)，得到標題化合物(D-10、182mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，METHANOL-d4)δ=5.40-5.23(m,1H)，4.32(dd,J=6.6,8.7Hz,1H)，3.46-3.37(m,1H)，3.34-3.25(m,1H)，2.73-2.59(m,1H)，2.51-2.41(m,1H)，2.33-2.22(m,2H)，2.21-2.13(m,1H)，2.11-2.00(m,2H)，2.00-1.95(m,1H)，1.94-1.89(m,1H).
MS m/z；301([M+H]+)
實施例D-11：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((R)-2-胺基-4-(甲基硫基)丁烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-11)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷- 2,6-二羧酸酯(D-1-1、200mg)與(R)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁烷酸(258mg)，得到標題化合物(D-11、54.0mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=9.28(s,1H)，5.35-5.12(m,1H)，4.01-3.93(m,1H)，2.66-2.36(m,3H)，2.29-2.10(m,2H)，2.08-1.82(m,6H)，1.73-1.64(m,1H).
MS m/z；335([M+H]+)
實施例D-12：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((R)-2-胺基丙烷醯胺)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 鹽酸鹽(D-12)之合成
與實施例D-1(2)、(3)及(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二甲基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-1-1、200mg)與(R)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)丙烷酸(196mg)，得到標題化合物(D-12、128mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=9.15(s,1H)，5.34-5.11(m,1H)，3.98-3.85(m,1H)，2.56-2.40(m,1H)，2.23-2.05(m,2H)，1.91-1.83(m,1H)，1.75-1.65(m,1H)，1.35(d,J=7.0Hz,3H).
MS m/z；275([M+H]+)
實施例D-13：(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-13)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-13-1)
與實施例A-1(1)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(IV、1.00g)與二-tert-丁氧羰酯(4.30g)，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-13-1、1.30g)之無色非晶質。
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-((tert-丁氧羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-2)
於(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((tert-丁氧羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-13-1、1.30g)之N,N-二甲基甲醯胺(25mL)溶液，室溫下加入烯丙基溴化物(1.09mL)、及碳酸鉀(1.18g)，同溫度進行18小時攪拌。該反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層依序以5%食鹽水進行3次、以飽和食鹽水進行1次洗淨。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，將不溶物過濾，使濾液減壓濃縮，得到殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(二氧化矽膠體套筒、己烷：乙酸乙酯=100：0~60：40)進行精製，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-((tert-丁氧羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-2、1.49g)之無色油狀物。
(3)(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-胺基-3-氟雙環 [3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-3)
於(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-((tert-丁氧羰基)胺基)-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-2、1.49g)，在0℃加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(24mL)，在室溫進行18小時攪拌。之後，使反應溶液在減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水進行1次洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後，過濾不溶物，使濾液減壓濃縮，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-3、949mg)。
(4)(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-(((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-4)
於(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-3、880mg)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液，在室溫加入碳酸銫(4.05g)、環己基(1-碘乙基)碳酸酯(2.23g)，邊吹入二氧化碳，邊在同溫度進行2小時攪拌。之後，停止二氧化碳的吹入，在同溫度進行18小時攪拌。反應溶液中，加入水，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層依序以5%食鹽水進行3次、以飽和食鹽水進行1次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾不溶物，使濾液減壓濃縮，使得到殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(二氧化矽膠體套筒、己烷：乙酸乙酯=100： 0~50：50)精製，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-(((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-4、840mg)之黃色油狀物。
(5)(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-13)
與實施例A-1(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-(((1-(((環己基氧基)羰基)氧基)乙氧基)羰基)胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-4、958mg)，得到標題化合物(D-13、537mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δ=6.79-6.62(m,1H)，5.85(br s,1H)，5.36-5.14(m,1H)，4.73-4.55(m,1H)，2.69-2.46(m,1H)，2.45-2.26(m,1H)，2.20-1.84(m,4H)，1.80-1.68(m,2H)，1.59-1.42(m,5H)，1.41-1.18(m,6H).
MS m/z；440([M+Na]+)
實施例D-14：(1S,2S,3S,5R,6S)-3-氟-2-(((1-(異丁基氧基)乙氧基)羰基)胺基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-14)之合成
與實施例D-13(4)及(5)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-3、800mg)、與1-碘乙基 異丁酯(1.37g)，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-3-氟-2-(((1-(異丁基氧基)乙氧基)羰基) 胺基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-14、87mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=8.51(br s,1H)，6.69-6.49(m,1H)，5.25-4.98(m,1H)，2.49-2.36(m,1H)，2.22-2.06(m,1H)，2.05-1.90(m,1H)，1.79(br s,1H)，1.75-1.62(m,1H)，1.45-1.34(m,3H)，1.05(m,6H).
MS m/z；384([M+Na]+)
實施例D-15：(1S,2S,3S,5R,6S)-3-氟-2-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-15)之合成
(1)(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基3-氟-2-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-15-1)
於三光氣(35mg)之氯仿(4mL)溶液中，在室溫加入N,N-二異丙基乙基胺(0.18mL)之四氫呋喃(4mL)溶液及4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊二烯-2-酮45.9mg。同溫度進行30分鐘攪拌後，反應混合物中加入(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-13-3、100mg)之氯仿(4mL)溶液，同溫度進行3小時攪拌。於反應液，加入乙酸乙酯，使有機層依序以水進行1次、以飽和食鹽水進行1次洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將不溶物過濾，使濾液減壓濃縮，使得到殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(二氧化矽膠體套筒、己烷 ：乙酸乙酯=90：10~70：30)進行精製，得到(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基3-氟-2-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-15-1、60.0mg)之無色非晶質。
(2)(1S,2S,3S,5R,6S)-3-氟-2-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(D-15)
與實施例A-1(4)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-二烯丙基3-氟-2-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)胺基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯(D-15-1、1.25g)，得到標題化合物(D-15、94mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=5.25-5.07(m,1H)，4.88(s,2H)，2.55-2.44(m,1H)，2.21-2.07(m,4H)，2.02-1.94(m,1H)，1.83-1.75(m,1H)，1.72-1.65(m,1H).
MS m/z；382([M+Na]+)
實施例D-16：(1S,2S,3S,5R,6S)-3-氟-6-(((1-(異丁基氧基)乙氧基)羰基)-2-(((1-(異丁基氧基)乙氧基)羰基)胺基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(D-16)之合成
與實施例D-13(4)及(5)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-((1-(異丁基氧基)乙氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 鹽酸鹽(A-8、152mg)、與1-碘乙基 異丁酯(208mg)，得到標題化合物(D-16、108mg)之無色非晶質。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=8.68-8.51(m,1H)，6.76-6.65(m,2H)，6.65-6.57(m,2H)，5.23-5.05(m,1H)，2.61-2.39(m,3H)，2.27-2.13(m,1H)，2.11-1.97(m,1H)，1.95-1.82(m,1H)，1.81-1.69(m,1H)，1.46-1.35(m,6H)，1.13-0.98(m,12H).
MS m/z；498([M+Na])+
實施例D-17：(1S,2S,3S,5R,6S)-3-氟-6-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)-2-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)胺基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(D-17)之合成
與實施例D-15(1)同樣地，由(1S,2S,3S,5R,6S)-2-胺基-3-氟-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊二烯-4-基)甲氧基)羰基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(A-16、340mg)與4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊二烯-2-酮(154mg)，得到標題化合物(D-17、53.0mg)之無色固體。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ=5.25-5.09(m,1H)，4.99-4.86(m,4H)，2.56-2.43(m,1H)，2.23-2.10(m,7H)，2.08-2.01(m,1H)，1.95-1.87(m,1H)，1.81-1.73(m,1H).
MS m/z；494([M+Na]+)
實施例D-1~D-17如表2-1~表2-2所示。
試驗例1：溶液安定性試驗
對本發明化合物(I)進行以下在假想為胃及小腸消化液溶液之安定性試驗。
本發明化合物(I)之鹽酸溶液(pH1.2)及20mM磷酸緩衝液(pH6.5)之中之各殘存率用以下的試驗方法測定。
在含鹽酸及氯化鈉的鹽酸溶液(pH1.2)或含磷酸氫二 鈉、磷酸二氫鈉及氯化鈉的20mM磷酸緩衝液(pH6.5)溶解試驗化合物，調製約50μg/mL(不溶解場合為溶解度附近)之濃度的溶液。使該溶液在37℃進行1小時培養，將培養前後之化合物濃度以高速液體層析法定量，算出殘存率。
代表化合物之鹽酸溶液(pH1.2)及20mM磷酸緩衝液(pH6.5)中之殘存率如下述之表3所示。
由以上，本發明化合物在假定為胃及小腸消化液的溶液之安定性佳，認為在消化管以前驅藥體安定存在。
試驗例2：肝微粒體中化合物(IV)之生成試驗
關於本發明化合物(I)，人及猴子肝微粒體中之化合物(IV)之生成率試驗依據以下方法進行。作為比較對照，使用化合物(IV)之乙基酯(參考例1)。
使試驗化合物在NADPH生成系(0.16mM NADP+、2.4mM MgCl2、1.5mM glucose-6-phosphate)存在下，與人肝微粒體(Ms)劃分(Xenotech/H630B/lot.0810472)、或猴子肝Ms劃分(BD Biosciences/452413/lot.94518)一起在含有69mM的KCl的0.250M磷酸緩衝液(pH7.4)中培養(37℃，15分鐘)。試驗化合物、肝Ms蛋白的終濃度各自為3μM及1mg protein/mL。培養後的反應混液，添加2倍容積的DMSO、攪拌後以3000rpm進行離心分離(4℃，10分鐘)。得到的上清以液體層析法串聯質量分析(LC-MS/MS)系統進行分析。定量下限，試驗化合物、化合物(IV)皆為0.3μM。
關於代表化合物，人及猴子肝微粒體中之化合物(IV)之生成率的結果如下述之表4所示。
NT：未試驗
人肝微粒體之參考例1化合物至化合物(IV)之轉換率低、幾乎為100%未變化體(參考例1)。另一方面，本發明化合物至化合物(IV)之轉換率高，認為在人肝微粒體及猴子肝微粒體進行轉換，由前驅藥轉變為親體化合物。
試驗例3：血清中化合物(IV)之生成試驗
關於本發明化合物(I)，人及猴子血清中之化合物(IV)之生成率試驗依據以下方法進行。作為比較對照，使用化合物(IV)之乙基酯(參考例1)。
以於人或者猴子之血清成為3μM之方式添加試驗化合物，在37℃培養特定時間。接著，此等之培養後的樣本50μL中，加入含內標準物質的乙腈/甲醇混液200μL並攪拌後，離心分離(4℃，10分鐘)。得到的上清以LC-MS/MS分析。定量下限，試驗化合物、化合物(IV)皆為0.03μM。
關於代表化合物，人及猴子血清中之化合物(IV)之生成率的結果如下述之表5所示。
NT：未試驗
參考例1化合物至人血清之化合物(IV)的轉換率低。另一方面，本發明化合物至化合物(IV)之轉換率高，認為在人血清及猴子血清進行轉換，由前驅藥轉變為親體化合物。
試驗例4：人小腸S9中之化合物(IV)之生成率試驗
關於本發明化合物(I)，人小腸S9中之化合物(IV)之生成率試驗依據以下方法進行。
使本發明化合物在Mg2+(5mM)、Ca2+(5mM)、Zn2+(0.1mM)存在下，與人小腸S9劃分(XenoTech、LLC/CP710571/Lot.710571)一起在0.1M磷酸緩衝液(pH7.4)中培養(37℃，1小時)。本發明化合物、小腸S9蛋白的終濃度各自為3μM及1mg protein/mL。培養後的反應混液添加3倍容積的DMSO、攪拌後以3000rpm進行離心分離(4℃、10分鐘)。得到的上清以液體層析法串聯質量分析(LC-MS/MS)系統進行分析。定量下限，本發明化合物(I)、化合物(IV)皆為0.3μM。
作為分離管柱，裝設Waters XBridge Amide(3.5μm、50mm×4.6mm I.D.)、Waters Atlantis T3(3μm、50mm×4.6mm I.D.)或Shimadzu Shim-pack XR-ODS(2.2μm、30mm×3.0mm I.D.)的LC-MS/MS系統用於測定。移動相使用0.1%甲酸/乙腈溶液、或0.1%甲酸/甲醇溶液(流速：0.7~1.3mL/min)，以線形梯度模型將測定對象物溶出。本發明化合物(I)及化合物(IV)之MS/MS偵測使用裝設TurboIonSprayinterface的API4000或Triple quad 5500系統(皆AB SCIEX公司製)，以正或負離子偵測模式進行。
關於本發明化合物，人小腸S9中之化合物(IV)之生成率如下述之表6所示。
可知試驗的本發明化合物(I)至化合物(IV)之轉換在人小腸S9進行。
試驗例5：猴子中之化合物(IV)血漿中濃度的測定
化合物(IV)及本發明化合物(I)之經口投與中之化合物(IV)之血漿中濃度測定試驗依據以下方法進行。
將化合物(IV)及發明化合物(I)對雄性食蟹獼猴(飽食)以4.92μmol/kg用量經口投與(基劑：0.5%甲基纖維素(MC)液、投與容量5mL/kg)。
經口投與後2小時、及4小時由橈側皮靜脈採取血液約0.7mL(抗凝固劑：EDTA-2K)。以離心分離(3000rpm、4℃、10分鐘)所得到的血漿至分析前以-80℃冷凍保存。分析時，對冰冷下熔解的血漿樣本50μL添加含有內標準物質之乙腈/甲醇混液200μL並攪拌後，離心分離(4℃、10分鐘)，使得到的上清以LC-MS/MS分析。本發明化合物 (I)及化合物(IV)之定量下限各自為1ng/mL及3ng/mL。
代表化合物之經口投與後的化合物(IV)之血漿中濃度的結果如下述之表7所示。
由以上，本發明化合物(I)與化合物(IV)之經口投與時相比，化合物(IV)之血漿中濃度大幅提昇。
[產業上的利用性]
本發明化合物作為對組群2代謝型麩胺酸受體具有強作用的化合物(IV)之前驅藥極有用。因此，本發明化合物或其醫藥上所容許之鹽可用作為經組群2代謝型麩胺酸受體激動劑而被調節的疾病、例如精神分裂症、焦慮障礙及其相關疾病、憂鬱症、雙極性情感疾患、癲癇等之精神神經疾病、以及藥物依賴症、認知障礙、阿滋海默病、亨氏舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵硬的運動障礙、 腦缺血、腦死、脊髓障礙、頭部障礙等之神經學的疾病的治療或預防藥。

Claims (10)

  1. 一種式(I)所表示之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，其特徵係 [式(I)中，R1及R2相同或相異，為氫原子、式-(CR4R4’)-O-CO-R5、式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7、下述式(IIa)或式(IIb)， R3為氫原子、式-(AA)n-H、式-CO-O-(CR9R9’)-O-CO-R10、式-CO-O-(CR9R9’)-O-CO-O-R11、或下述式(III)， R4及R4’相同或相異，為氫原子或C1-6烷基，R5為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)、或苯基(該苯基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基取代)， R6及R6’相同或相異，為氫原子或C1-6烷基，R7為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)或芳基(該芳基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基取代)，R8為C1-6烷基或苯基，R9及R9’相同或相異，為氫原子或C1-6烷基，R10為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)或苯基(該苯基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基取代)，R11為C1-10烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)、金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)或芳基(該芳基可以鹵素原子及C1-6烷基所選出的1~3個基取代)，R12為C1-6烷基或苯基，AA為胺基醯基，n為1~3之整數，但，R1、R2及R3全為氫原子之化合物除外]。
  2. 如請求項1記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，式(I)中，R3為氫原子。
  3. 如請求項2記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，式(I)中， R1為式-(CR4R4’)-O-CO-R5(式中，R4、R4’及R5同請求項1)、式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7(式中，R6、R6’及R7同請求項1)、下述式(IIa)或式(IIb)、 (式中，R8同請求項1)。
  4. 如請求項3記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，其中式(I)中，R1為式-(CR4R4’)-O-CO-R5(式中，R4、R4’及R5同請求項1)、或式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7(式中，R6、R6’及R7同請求項1)。
  5. 如請求項4記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，式(I)中，R1為式-(CR4R4’)-O-CO-R5或式-(CR6R6’)-O-CO-O-R7，R5為金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的甲基取代)，R7為以1~3個的C1-6烷基所取代的C3-8環烷基或金剛烷基(該金剛烷基可以1~3個的C1-6烷基取代)，R4、R4’、R6、及R6’同請求項1。
  6. 如請求項2~5中任1項記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，式(I)中，R2為氫原子。
  7. 如請求項1記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，式(I)中，R1及R2皆為氫原子，R3為式-(AA)n-H，AA為胺基醯基，n為1或2。
  8. 如請求項7記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，式(I)中，R3為式-(AA)n-H，AA為來自天然型胺基酸的胺基醯基，n為1。
  9. 一種醫藥品，其特徵係含有請求項1~8中任1項記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽。
  10. 一種疾病的預防或治療用醫藥品，其特徵係含有請求項1~8中任1項記載之化合物、或其醫藥上所容許之鹽，且用於精神分裂症、焦慮障礙及其相關疾病、憂鬱症、雙極性情感疾患、癲癇、發展障礙、睡眠障礙等精神神經疾病、以及藥物依賴症、認知障礙、阿滋海默病、亨氏舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵硬的運動障礙、腦缺血、腦死、脊髓障礙、頭部障礙等神經學的疾病所組成群中選出的疾病。
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