FI95368C - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivinen tetrahydronaftaliinijohdannainen - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivinen tetrahydronaftaliinijohdannainen Download PDF

Info

Publication number
FI95368C
FI95368C FI905655A FI905655A FI95368C FI 95368 C FI95368 C FI 95368C FI 905655 A FI905655 A FI 905655A FI 905655 A FI905655 A FI 905655A FI 95368 C FI95368 C FI 95368C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
compound
alkyl group
Prior art date
Application number
FI905655A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI905655A0 (fi
FI95368B (fi
FI905655A (fi
Inventor
Harumichi Kohno
Yasuhiko Sasaki
Akio Odawara
Hideo Nakai
Toyoharu Yamashita
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of FI905655A0 publication Critical patent/FI905655A0/fi
Publication of FI905655A publication Critical patent/FI905655A/fi
Publication of FI95368B publication Critical patent/FI95368B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95368C publication Critical patent/FI95368C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 95368
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivinen tetrahydro-naftaliinijohdannainen - Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt aktivt tetrahydronaftalinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien tetrahydronaftaliini-johdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita niitä varten.
Tromboksaani A2 (seuraavassa käytetty nimitystä "TxA2") on arakidonihapon metaboliitti, joka esiintyy laajasti eläinten eri elimissä (esim. maksassa, munuaisissa, keuhkoissa, aivoissa jne.). Mainitulla TxA2:lla tiedetään olevan verihiutaleita kasaava ominaisuus ja se aiheuttaa erilaisia verisuonten tukoksia, kuten ääreisverisuonten, keuhkoverisuonten tukkeutumia, sydäninfarkteja, tilapäistä paikallista verettömyyttä ynnä muuta. Siksi fenoksietikkahapon ja tetrahydronaftyyliok-sietikkahapon 2-bentseenisulfonyy1iaminoetyy1ijohdannaisiä, joilla on TxA2:n vastaista vaikutusta, on esitetty käytettäväksi näiden sairauksien hoidossa (katso Thrombosis Research 35., 379-395, 1984, amerikkalainen patenttijulkaisu 4868331).
Useiden tutkimusten tuloksena keksittiin uusia tetrahydronaf-taliinijohdannaisia, joilla on voimakkaampia TxA2:n vastaisia ominaisuuksia kuin yllä mainituilla tunnetuilla yhdisteillä.
Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa tetrahydronaftalii-··· nijohdannaista, jolla on kaava —(CH2)msv Γ V NHSOoR1 ΛΑ (CH2)n / \ 2 (,) R2 jossa 2 95368 R1 on fenyyliryhmä, alempi alkyylifenyyliryhmä, halogeenife-nyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia ja R2 on hydroksimetyyliryhmä, karboksyyliryhmä, alempi alkoksi-karbonyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on: -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi, R4 on alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä tai karbok-syyli-alempi alkyyliryhmä, ja m ja n ovat erilaisia ja ovat 1 tai 2, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Mainitulla keksinnön mukaan saadulla tetrahydronaftaliinijohdannaisella tai sen suolalla on voimakkaita TxA2:n vastaisia ja/tai verihiutaleiden kasaantumista estäviä ominaisuuksia ja ne ovat käyttökelpoisia useiden erilaisten veritulppien ja verisuonten tukosten, sydämen ja aivojen verisuoniston sileiden lihasten kouristusten, astman ynnä muiden hoitoon, parantamiseen ja/tai ennalta ehkäisyyn.
Suositeltavimpia keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa R2 on hydroksimetyyliryhmä, karboksyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava: -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi ja R4 on karboksi-alempi alkyyliryhmä.
. Muita suositeltavia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdis- ··- teet, jossa m on 1 ja n on 2.
Vielä suositeltavampia keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa R1 on fenyyliryhmä, metyylifenyyliryhmä, metoksifenyyliryhmä, kloorifenyyliryhmä, 3 95368 tienyyliryhmä, metyyliryhmä tai sykloheksyyliryhmä, ja R2 on karboksyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on: -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi ja R4 on karboksi-alempi alkyyliryhmä.
Kaikkien suositeltavimpia uusia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa R1 on kloorifenyyliryhmä ja R2 on kaavan : -CO-N-R4 .
R3 mukainen ryhmä, jossa R3 on vetyatomi ja R4 on karboksietyyli-ryhmä tai karboksipropyyliryhmä.
Yllä tetrahydronaftaliinijohdannaisesta (I) mainituissa esimerkeissä alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä ja sykloal-kyyliryhmä sisältävät alkyyliryhmän, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, aikoksiryhmän, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia ja sykloalkyyliryhmän, jossa on kolmesta kuuteen hiiliatomia, vastaavasti. Näistä ryhmistä suositeltavia ovat alkyyliryhmä, jossa on yhdestä neljään hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on yhdestä neljään hiiliatomia ja sykloalkyyliryhmä, jossa on neljästä kuuteen hiiliatomia, vastaavasti.
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voivat olla kahden optisesti aktiivisen isomeerin muodossa johtuen yhdestä asymmetrisestä hiiliatomista, ja tämä keksintö käsittää nämä optisesti aktiiviset isomeerit ja niiden seokset.
Tämän keksinnön mukaisesti voidaan yhdiste (I) tai sen suoloja valmistaa kondensoimalla aminotetrahydronaftaliinijohdannainen, jolla on kaava: — (CH2)m v f [ V nh2 (CH2)„ / < 2 R2 4 95368 jossa R2, m ja n ovat saraoja kuin yllä on määritelty, tai sen suola sulfonihappoyhdisteen kanssa, jolla on kaava R1S03H (III) jossa R3· on sama kuin yllä on määritelty, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Toisaalta voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa R2 on ryhmä, jolla on kaava: -CO-N-R4 R3 eli kaavan (I-c) mukaisia yhdisteitä CO-N-R4 R3 jossa R1, R3, R4, m ja n ovat yllä määriteltyjä, valmistaa kondensoimalla kaavan (I-b) mukainen yhdiste tai sen karbok-syyliryhmän reaktiivinen johdannainen amiiniyhdisteen kanssa, , jolla on kaava: « ·« R3-NH-R4 (IV) jossa R3 ja R4 ovat yllä määriteltyjä tai sen suolan kanssa.
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa R2 on ryhmä, jolla on kaava: -CO-N-R5 R3 eli kaavan (I-d) mukaisia yhdisteitä: 5
— (CH2)m V
Γ V- NHSOoR1 (CH2)n / (I-d) CO-N-R5 R3 jossa R5 on karboksi-fenyyliryhmä tai karboksi-alempi alkyyli-ryhmä ja R3-, R3, m ja n ovat yllä määriteltyjä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (I-e) mukainen yhdiste: (CH2)m v , [f V- nhso2r1 AA- (CH2)n / (I-e) CO-N-R6 R3 jossa R6 on alempi alkoksikarbonyyli-fenyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä ja R1, R3, m ja n ovat yllä määriteltyjä.
Aminotetrahydronaftaliinin (II) tai sen suolan kondensaatio-*" reaktio sulfonihappoyhdisteen (III) kanssa voidaan suorittaa happoakseptorin läsnä ollessa tai poissa ollessa. Yhdisteen (III) reaktiivisiin johdannaisiin sisältyy mikä tahansa tavanomainen reaktiivinen johdannainen kuten esimerkiksi vastaava sulfonyylihalogenidi. Happoakseptoreihin sisältyy mikä tahansa vaikuttava aine kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit, alkalimetallivetykarbonaatit, trialkyyliamiinit, pyridiini ynnä muut. Lähtöyhdisteen (II) suoloja ovat esimerkiksi mine-raalihapposuolat (esim. hydrokloridit, sulfaatit jne.), orgaanisten happojen suolat (esim. metaanisulfonaatti, p-tolueeni-sulfonaatti, dibentsoyylitartraatti jne.), ja niin edelleen.
s 95368
Reaktio on edullista suorittaa sopivassa liuottimessa (esim. vedessä, etyyliasetaatissa) lämpötilassa, joka on 0 - 200°C.
Yhdisteen (I-b) tai sen karboksyyliryhmän reaktiivisen johdannaisen kondensaatio amiiniyhdisteen (IV) kanssa voidaan voidaan suorittaa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi vapaan karboksyylihapon (I-b) ja yhdisteen (IV) kondensaatioreaktio voidaan suorittaa vettä poistavan aineen läsnä ollessa. Vettä poistava aine voi olla esimerkiksi kar-bonyylidi-imidatsoli, disykloheksyylikarbodi-imidi ynnä muut. Lisäksi voidaan yhdisteen (I-b) karboksyyliryhmän reaktiivisen johdannaisen kondensaatioreaktio amiiniyhdisteen (IV) kanssa suorittaa happoakseptorin läsnäollessa tai poissaollessa.
Useita yhdisteen (I-b) karboksyyliryhmän reaktiivisia johdannaisia, joita ovat esimerkiksi happohalogenidit, aktivoidut esterit, voidaan käyttää kondensaatioreaktioon. Happoaksepto-reita ovat alkalimetallikarbonaatit, alkalimetallivetykarbo-naatit, trialkyyliamiinit, pyridiini ynnä muut. Nämä reaktiot suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa (esim. tetra-hydrofuraanissa, metyleenikloridissa, etyyliasetaatissa) lämpötilassa, joka on 0 - 50°C.
Yhdisteen (I-e) hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi käsittelemällä yhdistettä alkali-sella aineella tai hapolla. Alkalinen aine on esimerkiksi *·' alkalimetallihydroksidi ja happo on esimerkiksi mineraalihap-po. Hydrolyysi on edullista suorittaa sopivassa liuottimessa (esim. vedessä, alemmassa alkanolissa) lämpötilassa 0 - 30°C.
Kaikki yllä olevat reaktiot tapahtuvat niin, että ei tapahdu rasemisoitumista, ja siksi, jos käytetään optisesti aktiivista yhdistettä lähtöaineena, voidaan halutut yhdisteet (I) saada optisesti aktiivisessa muodossa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin joko vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä !l ' vtt:t tilli l i i Iti 7 95368 suoloja ovat esimerkiksi epäorgaaniset tai orgaaniset suolat kuten esimerkiksi alkalimetallisuolat (esim. natriumsuola, kaliumsuola), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsiumsuola, magnesiumsuola), raskasmetallisuolat (esim. sinkkisuola), ammoniumsuola, orgaanisten amiinien suolat (esim. trietyyli-amiinisuola, pyridiinisuola, etanoliamiinisuola, emäksisen aminohapon suola), ynnä muut. Näitä suoloja voidaan helposti valmistaa käsittelemällä yhdistettä (I) vastaavalla epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä sopivassa liuottimessa.
Yhdisteitä (I) tai niiden suoloja voidaan antaa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti lämminveriselle eläimelle ihminen mukaan luettuna ja niitä voidaan myös käyttää farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää kyseisen yhdisteen sekoitettuna farmaseuttiseen kantaja-aineeseen, joka on sopiva annettavaksi suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa kuten tabletteina, kapseleina ja jauheina, tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Kun niitä annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, niin niitä voidaan antaa ruiskeena.
Johtuen voimakkaista TxA2:n vastaisista ominaisuuksista keksinnön mukaiset yhdisteet (I) ja niiden suolat ovat hyödyllisiä verihiutaleiden kasautumista estävinä aineina ja useiden erilaisten veritulppien ja verisuonten tukosten kuten aivo-, sepelvaltimo- ja keuhkoveritulpan, keuhkojen verisuonten ja ääreisverisuonten tukosten, verisuonten sisäseinämien tulehduksen ynnä muiden hoitoon, parantamiseen ja/tai ennalta ·· ehkäisyyn. Yhdiste (I) tai sen suola on myös käyttökelpoinen ennalta ehkäistäessä 1) veritulppaa, joka voi muodostua ruumiin ulkopuolisen veren kierron aikana ja 2) veritulppaa elinsiirron yhteydessä.
β 95368
Lisäksi voidaan yhdistettä (I) tai sen suolaa käyttää tehokkaan TxA2:n vastaisen vaikutuksen perusteella sydänlihaksen verettömyyden, epävakaan angina pektoriksen, sepelvaltimon kouristuksen, keskushermoston verenvuodon jälkeisen aivoverisuoniston kouristuksen, aivoverenvuodon, astman, munuaistulehduksen, munuaisten vajaatoiminnan, shokin ja sen kaltaisten hoitoon, parantamiseen ja/tai ennalta ehkäisyyn. Sitäpaitsi, kun muutamat tunnetut TxA2:n vastavaikuttajat omaavat erinomaisia TxA2:n vastaisia ominaisuuksia, niillä on samanaikaisesti ohimenevästi TxA2:n kaltaista vaikutusta ja niillä on taipumusta aiheuttaa sivuvaikutuksia kuten verihiutaleitten kasautumista aikaan saavaa vaikutusta, keuhkoputkea kaventavaa vaikutusta ja verisuonia supistavaa vaikutusta. Verrattuna tunnettuihin vastavaikuttajiin on tämän keksinnön mukainen yhdiste (I) hyvin edullinen käytettäväksi joko suun kautta annosteltuna tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettuna, koska siltä lähes kokonaan puuttuu tällainen TxA2:n kaltainen vaikutus.
Lähtöainetta II, jossa m on 1 ja R2 on alempi alkoksikarbonyy-liryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi vaiheiden kautta antamalla mono(alempi alkyyli)-1,4-fenyleenidietikkahapon happo-kloridin reagoida etyleenin kanssa, jolloin saadaan alempi-alkyyli-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattia ja antamalla tuotteen reagoida metoksyyliamiinin kanssa, jolloin ·*'' saadaan etyyl i - 6 -metoksi - imino- 5,6,7,8 - tet rahydronaf taliini - 2 -asetaattia (V), jonka jälkeen seuraa katalyyttinen pelkistys.
Lähtöainetta (II), jossa m on 2 ja R2 on alempi alkoksikarbo-nyyliryhmä, voidaan toisaalta valmistaa esimerkiksi hydrolysoimalla etyyli 7-metoksikarbonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydro-naftaliini-2-asetaattia, jonka jälkeen seuraa tuotteen käsittely alemmalla alkanolilla.
Lähtöainetta (II), jossa R2 on karboksyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi hydrolysoimalla vastaavaa yhdistettä (II), jossa R2 on alempi alkoksikarbonyyliryhmä ja se voidaan, mikä- 9 95368 li tarpeellista, edelleen kondensoida amiiniyhdisteen (IV) Λ kanssa niin että saadaan yhdiste (II), jossa Rz on ryhmä, jolla on kaava: -CO-N-R4 R3 jossa R3 ja R4 ovat yllä määriteltyjä.
Yhdiste (II), jossa R2 on hydroksimetyyliryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (II) , jossa R2 on karboksyyliryh-mä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä tai pelkistämällä yhdiste (V) boraanimetyylisulfidi-kompleksia käyttäen.
Farmakologiset vertailukokeet:
Vertailukokeissa on alla lueteltujen yhdisteiden terapeuttinen vaikutus tutkittu, jolloin tulee kysymykseen yhdisteiden inhiboiva vaikutus U-46619-aiheuttamaa verihiutaleiden kasautumista (in vitro) vastaan ja U-46629-aiheuttamaa trombosyto-peniaa hiirissä (in vivo) vastaan.
Yhdisteet
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet: 1 (±)-[6 -(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahyd-ronaftalen-2-yyli]metanoli 2 Natrium-(±)-[6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli]asetaatti 3 Natrium-(±)-(6-bentseenisulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahyd-ronaftalen-2-yyli)asetaatti 4 Natrium-(+)-[6-(4-metyylifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli]asetaatti 5 Natrium-(±)-[6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli]asetaatti 6 Natrium-(-)-[6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli]asetaatti 10 95368 7 Natrium-(±)-3-{[6-(4-metyylifenyyli)sulfonyyyliamino- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yyli]asetyyliamino}-n-pro-pionaatti 8 Natrium-(±)-4-{ [6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yyli]asetyyliamio}-n-buty-raatti 9 Natrium-(±)-3-{[6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yyli]asetyyliamino}-n-pro-pionaatti 10 Natrium-(-)-{[6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli]asetyyliamino}-n-butyraatti 11 Natrium-(+)-3-{[6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yyli]asetyyliamino}-n-pro-pionaatti 12 Natrium-(-)-3-{(6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yyli]asetyyliamino}-n-pro-pionaatti 13 Natrium-(+)-4-{[6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino- 5.6.7.8- tetrahydronaftaleeni-2-yyli]asetyyliamino}-n-butyraatti 14 Natrium-(±)-[7-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)asetaatti 15 Natrium-(±)-(6-sykloheksyylisulfonyyliamino-5,6,7,8-tet-rahydronaftalen-2-yyli)asetaatti FI 92 190 mukaiset yhdisteet 16 Natrium-(±)-{[2- [ (kloorifenyyli)sulfonyyliamino]-indan-5-yyli]asetyyliamino}-n-butyraatti 17 Natrium-(±)-3-{ [2- [ (4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino] -indan-5-yyli]asetyyliamino}-n-propionaatti ·< 18 Natrium-(+)-3-{[2-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyliamino]- indan-5-yyli]asetyyliamino}-n-butyraatti 1Jt 95368 (1) Vaikutus U-46619:llä aiheutettuun verihiutaleitten kasautumiseen (in vitro)
Yhdeksän tilavuusosaa verta, joka oli koottu terveestä ihmisestä, sekoitettiin yhden tilavuusosan kanssa 3,8%:sta (paino-osia/tilavuusosia) trinatriumsitraattiliuosta ja seos sentri-fugoitiin, niin että yläkerrokseksi saatiin runsaasti verihiutaleita sisältävää veriplasmaa ("PRP"). Pohjakerrosta sentrifugoitiin edelleen, niin että saatiin vähän verihiutaleita sisältävää veriplasmaa ("PPP") oleva yläkerros. PRPrtä laimennettiin PPPrllä niin, että verihiutaleiden lukumäärä oli 4xl05 solua/mm3. 25 μΐ kokeiltavan yhdisteen liuosta lisättiin 200 ^l:aan mainittua laimennettua PRP:tä. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 2 minuuttia 37°C:ssä siihen lisättiin U-46619-liuosta (0,2 /xg/ml liuosta) verihiutaleitten kasautumista aikaan saamaan. Verihiutaleiden kasautumisaste määritettiin Bornin menetelmällä (Nature, 194. 927 (1962)) ja kokeiltavan yhdisteen verihiutaleitten kasautumista estävä aktiivisuus määrättiin. Kokeiltavien yhdisteiden verihiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus ilmaistiin IC50-arvona, joka tarkoittaa vaadittavaa tutkittavan aineen väkevyyttä, joka saa aikaan 50%:sen verihiutaleitten kasautumisen eston, kun se on aiheutettu U-46619:llä. Tulokset on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 1.
(2) Inhiboiva vaikutus U-46619 aiheutettua trombosvtopeniaa vastaan hiirissä (in vivo)
Koeyhdiste, joka oli liuotettu CMC-liuokseen, annettiin suun kautta koiraspuolisille hiirille, jotka olivat olleet syömättä . yön yli. Tunti sen jälkeen annettiin U-46619 (40 μg/l0 ml *· suolaliuosta/kg) ruiskeena hiirille. 20 sekuntia tämän jälkeen otettiin 20 μ1:η verinäyte ja laimennettiin 10 kertaiseksi. Inhiboiva vaikutus tutkittiin laskemalla laimennetun verinäytteen verihiutaleet. Tehokas minimiannos tarkoittaa annosta, joka vaaditaan ainakin 50 % inhiboinnin aikaansaamiseksi seuraavan kaavan mukaan: 12 95368
Verihiutaleiden kes- Verihiutaleiden kes-kilukumäärä ryhmäl- kilukumäärä ryhmälle, jolle on annettu le, jolle on annettu U-46619 ja koeyhdis- U-44619 Inhiboin- tettä = --------------------------------------------X 100 tiaste Verihiutaleiden kes- Verihiutaleiden kes- kilukumäärä ryhmäl- kilukumäärä ryhmälle, jolle on annettu le, jolle on annettu suolaliuosta U-46619 (3) Mvrkvl1i syys
Koeyhdistettä, liuotettuna tai suspendoituna fysiologiseen suolaliuokseen tai vesiliuokseen, joka sisältää pinta-aktiivista ainetta, annettiin suoneen koirashiirille (noin 20 g). Koeyhdisteen suurin toleranssiannos arvioitiin sen maksimiannoksen perusteella, joka kaksipäiväisen koeajan aikana ei aiheuttanut ainoankaan hiiren kuolemaa.
Koetulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1, 2 ja 3. 1 · 13 95368
Taulukko 1 (Inhiboiva vaikutus U-46619 aiheuttamaa verihiutalekasautumaa (in vitro) vastaan
Annos Inhibointi IC50
Yhdiste (^q/ml)_[%j_(uq/ml)_ (Keksinnön mukaan saadut yhdisteet) 1 3 ' 92 2 1 16 2 0,2 86 0,06 0,03 3 3 0,3 88 0,2 0,1 9 4 0,3 99 0,2 0,1 17 5 0,3 95 0,2 0,1 18 6 0,1 84 0,06 0,03 4 7 0,3 92 0,2 0,1 0 8 1 93+41 0,7 0,3 12±121 9 1 84±9 0,5 0,3 22±17 10 1 86±141 0,5 0,3 28±271 11 3 93±2 1 1,5 1 25±161 12 1 94±21 0,4 0,3 38±191 13 3 90 1,8 1 0 14 1 85 0,6 0,3 12 * kolmen kokeen keskiarvo 14 95368
Annos Inhibointi IC50
Yhdiste (gq/ml)_{%]_(uq/ml)_ (Keksinnön mukaan saadut yhdisteet) 15 1 75 0,7 0,3 0 (FI 92190 mukaiset yhdisteet) 16 10 97 5 3 11 17 10 87 6 3 0 18 30 100 16 10 13 * kolmen kokeen keskiarvo
Taulukko 2 (Inhiboiva vaikutus U-46619 aiheuttamaa trombosytopeniaa (in vivo) vastaan
Annos Inhibointi Minimivaikutus
Yhdiste (mq/kq)_j[%}_Annos (mg/kg)_ (Keksinnön mukaan saadut yhdisteet) 1 0,1 110 <0,03 0,03 66 2 0,01 90 0,01 0,003 36 3 0,03 102 0,01 0,01 55 4 0,01 85 0,01 0,003 45 5 0,003 54 0,003 0,001 -3 6 0,003 88 0,003 0,001 33 7 0,1 110 0,03 0,03 88 0,01 -2 !i Hu nm u i a : i 1R 95368 ίο
Annos Inhibointi Minimivaikutus
Yhdiste (mg/kg)_(_%J_Annos (mg/kg)_ (Keksinnön mukaan saadut yhdisteet) 8 0,03 82 0,03 0,01 33 9 0,03 78 0,03 0,01 47 0,003 13 10 0,03 113 0,01 0,01 58 0,003 43 11 0,03 78 0,03 0,01 47 0,003 13 12 0,03 74 0,03 0,01 44 0,003 33 (FI 92190 mukaiset yhdisteet) 11 84 0,3 0,3 55 0,1 9
Taulukko 3 (Suurin toleranssiannos)
Yhdiste (mg/kg) (Keksinnön mukaan saadut yhdisteet) 2 >300 5 >300 6 >300 8 >300 9 >300 10 >300 11 >300 12 >300 13 >300 (FI 92190 mukainen yhdiste) 16 >300 16 95368
Kuten taulukosta 1 ilmenee yhdisteiden 1-15 ic50-arvot ovat 0,06 - 2 μ9/π\1, kun taas yhdisteiden 16 - 18 vastaavat arvot ovat 5-16 μ9/ιη1. Nämä arvot osoittavat, että yhdisteiden 1-15 mukaisten yhdisteiden verihiutaleita kasaantuvan inhi-bointivaikutus in vitro on ainakin 2,5 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteiden 16 - 18.
Lisäksi taulukosta 2 ilmenee, että yhdisteiden 1-12 pienin vaikuttava annos on U-46619 aiheuttamaa trombosytopeniaa (in vivo) vastaan oli 0,003 - 0,03 mg/kg, kun taas vastaavat arvot yhdisteelle 16 on 0,3 mg/kg. Näin yhdisteiden 1-12 verihiutaleiden kasaantumista inhiboiva aktiivisuus vi vivo on ainakin 10 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen 16.
Esimerkki 1
Liuos, jossa on 1,94 g 4-kloorifenyylisulfonyylikloridia 20 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään seokseen, jossa on 30 ml etyyliasetaattia, 20 ml vettä, 3,46 g kaliumkarbonaattia ja 2,25 g etyyli-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaat-tihydrokloridia sekoittaen huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 45 minuuttia, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotetaan siitä, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikagee-; Iillä pylväskromatograafisesti (liuotin: kloroformi), jolloin saadaan 2,84 g etyyli-6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattia öljynä.
Saanto 83 %
Massa (m/z): 408 (M++l) puhdas IRy (cm-1) : 3280, 1730, 1160 max
Esimerkit 2-15
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 2-4 esitettyjä yhdisteitä.
il . lU i MM I I I H
Taulukko 2 __ 17 95368 <GCrs0!R' co2ch2ch3
Esim. __
No R1 Fysikaaliset ominaisuudet 2 öljy jp\ MS(m/z):374(M**l) \ / puhdas IR v cm-1 : 3270. 1730.
mai Π60 3 öljy /7TV MS(m/z):388(M**l) -<2/ CHa puhdas IRv cm-1 : 3270. 1730.
max Π60 4 öljy η—n MS(m/z): 380(M** 1) “\ς/ puhdas a IRv cm-1 : 3280. 1730.
** max 1160 5 öljy y—v MS(m/z): 380(M1 2+ 1) \ ^ / puhdas IRv cm-1 : 3280. 1730.
max 1140 6 -CH3 sp. 108.5 - 1 10 C Ί MS(m/z): 31 1(M1) puhdas IR v cm-1 3260. 1740.
** max 1 150 7 -(CH2)3CH3 öljy MS(m/z): 353(M1) puhdas IR v cm-1 3280. 1730.
max 1150 * ★ 1: uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista (samoin seuraavissa esimerkeissä) 2 ei kuulu vaatimuksen piiriin 95368 18
Taulukko 3 NHS02R1 co2ch3
Esim.
No. R1 Fysikaaliset ominaisuudet 8 öljy C1 MS(m/z): 39-4(M1 1) puhdas IR v cm- 1 : 3270. 1730.
max 1150 9 öljy och j MS(m/z): 390(W* 1) puhdas IR v cm- 1 : 3280. 1735 _1____ 10 öljy —(QX^) MS(ra/z): 4 10(M1 1 ) puhdas IR v cm-1 : 3280. 1735 ** max 11 Öljy MS(ra/z): 36 1 (M*· 1) ' t\T puhdas IR v cm- l : 3270. 1740 ** max 12 -CH3 öljy MS(m/z): 298(M*· 1 ) puhdas [R v cm- 1 3280. 1735 **__max 13 (CH2)3CH3 öljy MS( m/z): 339(M1 1 ) puhdas IR v cm-1 3280. 1735 max ★ ★ ii iti i nm i i 1 il _1_.._—........ ——--------- ei kuuluu vaatimuksen piiriin 95368 19
Taulukko 4 iXr-""··' ch2oh
Esim.
No. Rl Fysikaaliset ominaisuudet 14 väritön öljy MS(m/z): 332(M++1) '—' puhdas IRv cm-1 : 3500. 3280.
max Π 60 15 väritön karamelli —<^)— Cl FABMS(m/z): 451(M + +1 + |-1 ) xN0
H
CHC13 IR v cm- 1 : 3380. 3270.
max 1335. 1160
Esimerkki 16 (1) 8,29 g kaliumkarbonaattia ja 60 ml etyyliasetaattia lisä tään 4,05 g:aan etyyli-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattihydrokloridia, ja siihen lisätään 30 ml vettä jäähdyttäen ja sekoittaen. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 minuuttia, minkä jälkeen siitä erotetaan orgaaninen kerros, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 3,16 g öljytuotetta. Liuos, jossa on 5,64 g (+)-D-di-bentsoyyliviinihappoa 50 ml:ssa etanolia lisätään liuokseen, jossa on edellä saatua öljyä 50 ml:ssa etanolia. Sakkautuneet 20 95368 kiteet otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 2,10 g etyyli-(+)-e-aminos', 7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaatti-l/2-(+)-D-dibentso-yylitartraattia värittömänä prismana.
Saanto 34 % sp. 216-217°C (haj.)
Emoliuos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi ja siihen lisätään 30 ml vettä, 8,29 g kaliumkarbonaattia ja 60 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotetaan siitä, kuivataan jahaihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 1,86 g öljytuotetta. Liuos, jossa on 3,32 g (-)-L-dibentsoyy-liviinihappoa 50 ml:ssa etanolia lisätään liuokseen, jossa on edellä saatua öljyä 40 ml:ssa etanolia. Sakkautuneet kiteet otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 1,79 g etyyli-(-)-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaatti-1/2-(-)-L-dibentsoyylitart-raattia värittömänä prismana.
Saanto 29 % sp. : 214 -215°C (haj.) (2) 2,09 g:aan etyyli-(+)-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalii-ni-2-asetaatti-l/2-(+)-D-dibentsoyylitartraattia lisätään 2,99 g kaliumkarbonaattia, 20 ml etyyliasetaattia ja 40 ml vettä, ja liuos, jossa on 1,28 g 4-klooritenyylisulfonyyliklo-. ridia 20 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotetaan siitä, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti (liuotin: kloroformi), jolloin saadaan 2,10 g etyyli-(+)-6-(4-kloori-·. fenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-ase- taattia värittömänä öljynä.
20 [a] +44,6° (c=l,20, kloroformi)
D
Etyyli-(-)-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaatti-1/2-(-)-L-dibentsoyylitartraattia käsitellään edellä mainitun il IM t UI li I * t #* · i 21 95368 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan etyyli-(-)-6-(4-kloori-fenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-ase-taattia värittömänä viskoosisena öljynä.
20 [a] -45,2° (c=l,47, kloroformi)
D
Esimerkki 17 2,81 g:aan etyyli-6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattiin lisätään 28 ml etanolia ja 10 ml 2N natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli- Seoksesta poistetaan etanoli, minkä jälkeen siihen lisätään vettä, ja seos pestään metylee-nikloridilla. Vesikerrokseen lisätään 10-prosenttista suolahappoa, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 2,16 g 6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino- 5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-etikkahappoa vaalean ruskeana prismana.
Saanto 82 % sp.: 152-154,5°C Massa (m/z): 380 (M++l) nujoli IR (cm-1) : 3240, 1710, 1330, 1160 : max
Natriumsuola: vaalean ruskea jauhe FAB Massa (m/z): 424, 402 (M++l) nujoli IR (cm-1) : 1580, 1380 max
Esimerkit 18-31
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukoissa 5-6 esitettyjä yhdisteitä .
Taulukko 5 95368 22 iXrHS0!fi'
COOH
Esim.
No. Rl Fysikaaliset ominaisuudet 18 sp. 127 - 128.5 C 1 -O MS(m/z): 346(M*» 1) nujoli 1R v cm- 1 : 3300. 1700 max
Natriumsuola: amorfinen FABMS(m/z): 390. 368(M‘. 1) nujoli IR v cm-1 3260. 1570.
max 1460 { 19 sp. 160.5 -162 f MS(m/z):360(M**l) nujol i IR v cm- I 3280, 1700 max
Natriumsuola: amorfinen FABMS(m/z): 404. 382(M+« 1) nujol i IR v cm- 1 : 3260. 1570.
max 1460 20 sp. 143 - 145 C ’ * Ό MSIm/z): 352(M** 1 ) nujol i IR v cm-1 3290. 1700.
max 1330
Natriumsuola: amorfinen FABMS(m/z): 396. 374(M** 1 ) nujol i IR v cm-1 : 3260. 1570.
· max 1380 .. 21 sp. 163 - 164 C '2 —<^H^> MS(m/z): 352(M*. I ) nujol i IR v cm- I 3280. 1690.
max 1320
Natriumsuola: amorfinen FABMS(m/z) 396. 374IM’* I ) nujol i IR v cm- I 3280. 1570.
max 1380 95368 23 ί-p----— 22 sp. 1 63 - 164 * C * l
Cl MS( m/z): 379( M *) nu|Ol i [R v cm -1:3250. 1710. 1700.
(»)-isomeeri ma* 1330. 1150 20 lal *53 8 (c- I 86, etyyli-q asetaatti
Natriumsuola: väritön jauhe FABMS(m/z): 424. 402(M*»1) nujoli IR v cm- 1 : 1580. 1380 max 20 lal »47.5'(c-1.03. metanoli) 23 sp. 162.5 - 164 -C *1
V—/ Cl MS(m/z): 379(MM
nujol i IR v cm-1:3250. 1710. 1700, (-)-isomeeri ma3t 1330. 1150 20 lal -53.9'(c-1.02. etyyli-p asetaatti
Natriuosuola: väritön.jauhe FABMS(ra/z): 424, 402(M4»1) nujol i [Rv cm- 1 : 1580. 1380 max 20 (ai -48.1 (c-0.906. metanoli)
D
24 -CH3 sp. 162.5 - 164 -C *2 MS(m/z): 2831MM nujol i IR v cm-1 : 3280. 1700.
max 1 1 50
Natriumsuola: 210 - 212 - C (haj) FABMS(m/z): 328. 3061M*» 1) nu|Ol i IR v cm- 1 : 3550. I 580 **__max_ 25 -(CH2)3CH3 sp. 128 - 129.5 C *1 MS(m/z): 325(M*·) nujol i IR V cm-1 : 3290, 3250.
max 1700
Natriumsuola : 188 - 190 C (haj) -3 FABMStm/z): 370. 348(M*»I ) nujol i IR v cm- 1 : 3260. 1560 ** max 24 9 5 3 6 8 *2: uudelleenkiteytetty n-heksaanista, tetrahydrofuraanista ja isopropyylieetteristä *3: uudelleenkiteytetty vedestä ja isopropyylialkoholista (samoin kuin seuraavissa esimerkeissä) ** ei kuuluu vaatimuksen piiriin
Taulukko 6 NHS02R'
COOH
Esim.
__^ _ Fysikaaliset ominaisuudet 26 _fV C1 sp· 130 - 133 c ·' MS(m/z): 380(M*« 1 ) ! nujoli IR v cm- 1 . 3320. 3150.
max 1710
Natriumsuola: amorfinen FABMS(m/z): 4 2 4. 402(M** I ) nujoli IR v cm - 1 3260. I 570.
max 1385 27 sp. 121 - 123 C * 1 -O-0CH’ MS(m/z): 376(M+* 1 ) nujol i IRv cm-1 : 3320. 3250.
max 1720
Natriumsuola: ^_ sp. 195 - 197 -C *3 28 —sp. 184 - 186 -C -1 MS(m/z): 396(M + » 1 ) nujol i IR v cm-1 3350. 3240.
max 1720
Natriumsuola: ** sp. 137 - 144 'C "3 95368 25 29 sp. 174 - 177 C * 1 ~Λ MS(m/z): 347(M** 1) N nujol i IR v cm-1 : 3300. 2500.
max 1710
Natriumsuola: ** sp. 203 - 205 C -3_ 30 -CH3 sp. 136.5 - 137.5 C '1 MS(m/z): 283(M + * 1 ) nujol i IR v cm- I : 3270. 1690 max
Natriumsuola: ** sp. 267 - 269 C (dec ) '3 31 -(CH2)3CH3 sp. 113-1 13 5 ‘C ' 1 FABMS(m/z): 326(M** 1 ) nujol i IR v cm-1 3280. 1690 ** max ** ei kuulu vaatimuksen piiriin Esimerkki 32 (ei kuulu vaatimuksen piiriin
Seosta, jossa on 1,51 g 6-(2-tienyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-etikkahappoa, 20 ml metyleenikloridia, yksi tippa dimetyyliformamidia ja 3,3 ml tionyylikloridia ref-”· luksoidaan 2 tuntia, ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan keltaista öljyä. Liuos, jossa on öljyä 20 mltssa metyleenikloridia lisätään tipottain liuokseen, jossa on 1,30 g metyyli-4-aminobentsoaattia ja 1,31 g trietyyliamiinia 15 ml:ssa metyleenikloridia sekoittaen huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitetaan yön yli, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännök-'* seen lisätään etyyliasetaattia ja 10-prosenttista suolahappoa, ja orgaaninen kerros erotetaan siitä, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saatu kiinteä aine kiteytetään uudelleen tetrahydrofuraanin ja isopropyylieette-rin seoksesta, jolloin saadaan 1,58 g metyyli-4-{[6-(2-tienyy- 26 95368 li)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-yyli]asetyy-liamino}bentsoaattia vaalean keltaisina kiteinä.
Saanto 76 % sp.: 210-212°C FAB Massa (m/z): 485 (M++l) nujoli IR (cm-1) : 3320, 3230, 1710, 1690, 1150 max
Esimerkit 33-45
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkissä 32 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukoissa 7-8 esitettyjä yhdisteitä .
Taulukko 7 öCr""’0·"' C0NH(CH2)qC02CH3
Esim.
No. R1 q Fysikaaliset ominaisuudet 33 /7T. 2 sp. 131.3 - 132.5 C * 1 —V '>— C H 3 \=/ MS(m/z): 445(M + + 1 ) nujol i IR v cm- 1 : 3320. 3180.
max 1735. 1665. 1 150 34 3 sp. 144 - 145 'C m*
Cl MS(m/z): 479(Μ*·> 1 ) nujoli IR v cm- 1 : 3340. 3160, I_ max 1730.1660,1160 95368 35 2 SP· 170 -171 ‘c '1 ~\=/~ C1 MS(m/z): 465(M1 2+1 ) nujoli IR v cm- 1 3320. 3160.
max 1740. 1660. 1550 36 1 sp. 153 - 154 C '4 —(/ \)— Cl >=/ MS(m/z): 450(M") nujoli IR v cm- 1 3350. 3180.
max 1750. 1660. 1160 37 jj 3 sp. 105 - 107 C ’ 1 MS(m/z): 450(M + ) nujoli I IRv cm-1 : 3340. 3140.
**__j max 1735. 1660. 1540 38 !7 sp. 1 1 1 - 1 13 -C 14 —Cl j 20 ία 1 +46.8 ’(c = 2.38. me tanoli )
(+)-isomeeri D
39 3 sp. 1 10 - 112 C 14 —Cl 20 [a] -47.3 '(c = 2.22, metanoli)
(-)-isomeeri D
40 /TTV 2 sp. 132 - 134 C 14 —— C1 20 (a) +44.4 ' (c= 1.17, (+)-isomeeri D tetrahydrofuraani) 41 /ττν 2 m.p. 132 - 133.5 C 14 — C1 20 [a] -44.2 "(c= 1.05, (-)-isomeeri D tetrahydrofuraani) • · 4: uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista, isopropyylieette-ristä ja n-heksaanista 2 ei kuulu vaatimusten piiriin
Taulukko 8 95368 ^ C0NH(CH2)qC02CH3
Esim.
No. Rl q Fysikaaliset ominaisuudet ^2 /TSK 2 öljy —(7 y— 0 C H a N=/ MS(m/z): 461(M*♦ 1 ) puhdas IR v cm- 1 : 3280. 1735.
** max 1650 43 -/Vo, 3 Blj; \==/ MS(m/z): 479(M*+ 1) puhdas IR v cm- 1 : 3380. 3280.
max 1735. 1650 44 -CH3 3 sp. 147.5 - 149.5 C *5 MS(m/z): 382(M*) nujol i IR v cm- 1 : 3280. 1715.
** max 1650 45 -(CH2)3CH3 3 sp. 116- 118 C ‘5 FABMS(m/z): 425(M+* 1 ) nujol i IR v cm- I . 3350. 3180.
** max 1740. 1650 29 95368 *5: uudelleenkiteytetty metanoli-isopropyylieetteristä (samoin kuin seuraavissa esimerkeissä) ** ei kuulu vaatimusten piiriin
Esimerkki 46 (ei kuulu vaatimusten piiriin)
Seosta, jossa on 1,45 g metyyli-4-{[6-(2-tienyyli)sulfonyy-liamino-5,6,7,8-tetrahdyronaftaliini-2-yyli]asetyyliamino}-bentsoaattia, 10 ml metanolia, 9 ml 2N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 4 ml tetrahydrofuraania sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Metanoli ja tetrahydrofuraani tislataan pois, ja jäljelle jäänyt seos pestään ja tehdään happameksi. Sakkautuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään, kuivataan ja kiteytetään uudelleen tetrahydrofuraanin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan 1,33 g 4 — { [6 — (2-tienyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-yyli]asetyyliamino}bentsoehappoa värittöminä kiteinä.
Saanto 94 % sp.: 250-252°C FAB Massa (m/z): 471 (M++l) nujoli IR (cm-1): 3320, 3220, 1690, 1600 max
Natriumsuola: värittömät kiteet sp.: 267-269°C (haj.) FAB Massa (m/z): 515, 493 (M++l) nujoli IR (cm-1) : 1680, 1600 max
Esimerkit 47-59
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkissä 46 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukoissa 9-10 esitettyjä yhdistei tä.
Taulukko 9 30 9 5 3 6 8 fXr“·"'
CONH(CH2)qCOOH
Esim.
No. Rl q Fysikaaliset ominaisuudet 47 _ 2 sp. 151 - 154 ‘C * 1 _JF\- ΓΗ \_y MS(m/z): 431(M + +1 ) nujoli IR v cm- 1 : 3320. 3180.
max 1710. 1 660
Natriumsuola: väritön jauhe ; FABMS(m/z): 475. 453(M++1 ) nujoli IR v cm- 1 : 3270. 1650.
max 1570.1160 48 3 sp. 163 5 - 165 ’C *6 C1 MS(m/z): 465(M + + 1 ) nujoli IR v cm- 1 : 3270. 1720.
max 1650
Natriumsuola: vaalean keltainen jauhe FABMS(m/z): 487(M++1 ) nujol i IR v cm-1:3270. 1630, 1 560, max 1 1 50 49 _ 2 sp. 171 - 172 *C *7 ~\=/ C1 MS(m/z): 450(M+) nujol i IR v cm- 1 : 3350. 3160.
max 1705. 1655
Natriumsuola: väritön jauhe FABMS(m/z): 495, 473(M + + 1 ) nujol i IR v cm- 1 : 3260, 1640.
max 1570, 1460 il mi i nm ι i t »i .
31 95368 ^50 1 Sp. 191 - 193.5 C “6 ~\=}~ Cl MS(m/z): 436(M*) nujol i IR v cm-1 : 3330. 3 160.
max 1720, 1 660, 1 I 50
Na triumsuola: väritön jauhe FABMS(m/z): 481. 459(M'* 1 ) nujol i IR v cm- I : 3280. 1600.
max 1 1 60 51 3 sp. 113 - 115 C -7 •v MS(m/z): 436(M + ) nujol i IR v cm- 1 : 3340. 3 1 40.
max 1700. 1660
Natriumsuola: väritön jauhe FABMS(m/z): 48 1. 459(M*+ 1) nujoli IR v cm- 1 : 3200. 1645.
** max 1550. 1400 52 ^ 3 sp.142 - 144 'C *6 —VJ)— Cl 20 [a] +39.8 ‘(c-3.71, ( + )-isomeeri D tetrahydrofuraani)
Natriumsuola: väritön jauhe 20 Ια] +44.3 ' (c-1.36, metanoli )
D
53 /7Τ\ 3 sp. 143 - 144.5 -C*6 —\_y— ci 20 la] -40.5 '(c-2.42.
(-)-isomeeri D tetrahydrofuraani)
Natriumsuola: väritön jauhe 20 Ια) -45 1 ' (c= 1.02. metanoli)
D
54 2 sp. 142.5 - 144 C '7 —Cl 20 la] *46 5 '(c-0.99.
( + )— isomeeri 0 tetrahydrofuraani)
Natriumsuola: värittömät pns-20 mat la) *43-0 ' (c = 2.72. metanoli) ___D____________ 32 95368 55 2 sp. 143 - 144 5 C *7 —V_j)— Cl 20 (a| -46.2 ‘ (c= 1.06.
(-)-isomeeri D tetrahydrofuraani)
Natriumsuola: värittömät pris-20 mat (a] -42.7' (c-2.67, metanoli) __D_ *6: uudelleenkiteytetty tetrahydrofuraani-isopropyylieetteristä *7: uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä ** ei kuuluu vaatimusten piiriin
Taulukko 10 ίΎ\
y^^^>-NHS02R1 ^ CONH(CH2)qCOOH
* Esim.
N°- R^ Q Fysikaaliset ominaisuudet 56 _ 2 öljy __/T^V— \==/ °CHj MS(m/z): 447(M + + 1 ) puhdas IR v cm-1 : 3260, 1720, ·· max 1650
Natriumsuola: amorfinen FABMS(m/z): 491, 469(M + +1) nujoli IR v cm- 1 : 3260, 1650, ** max 1595. 1580, 33 95368 •-h---“I I ~ 57 /n\ 3 öljy
Cl MS(m/z): 465(M+ +1) nujoli IR v cm-1 : 3270. 1720.
max 1650
Natriumsuola : amorfinen FABMS(m/z): 509. 487(M + * 1 ) nujol i IR v cm- 1 : 3260. 1650, max 1560 58 -CH3 3 sp. 146 - 147.5 'C ‘5 nujol i IR v cm-1 : 3310, 3270.
max 1700. 1650
Natriumsuola: ** Sp. 210 - 212.5 C ‘3_ 59 -(CH2)3CH3 3 sp. 140 - 142 ‘C *8 ' MS(m/z): 410(M+) nujol i IR v cm-1 : 3340, 3180.
max 1705. 1660, 1655
Natriumsuola: **__sp. 204 - 208 ‘C ‘9_ ·' *8: uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista *9: uudelleenkiteytetty isopropyylieetteristä, isopropyyli-alkoholista ja vedestä ** ei kuulu vaatimusten piiriin (Lähtöyhdisteiden valmistus)
Valmistusmenetelmä 1 (1) Liuos, jossa on 5,4 g oksalyylikloridia metyleenikloridis-sa lisätään tipottain suspensioon, jossa on 6,67 g 1,4-feny-leenidietikkahapon monoetyyliesteriä metyleenikloridissa 95368 34 jäähdyttäen ja sekoittaen. Seokseen lisätään yksi tippa dime-tyyliformamidia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Liuos, jossa on saatua keltaista öljyä metyleenikloridissa lisätään tipottain suspensioon, jossa on 12,8 g alumiiniklori-dia metyleenikloridissa sekoittaen 0°C:ssa ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Etyleenikaasua valutetaan seokseen 30 minuuttia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seokseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia jäähdyttäen, ja orgaaninen kerros erotetaan siitä, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti, jolloin saadaan 5,67 g etyyli-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattia värittömänä öljynä.
FAB Massa (m/z): 233 (M++l) puhdas IR (cm"1) : 1730 - 1720 max (2) Liuosta, jossa on 6,36 g edellä saatua tuotetta, 9,5 ml pyridiiniä ja 4,33 g metoksyyliamiinihydrokloridia metanolissa refluksoidaan 2,5 tuntia argonin alla. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja 10-prosenttista suolahappoa. Seoksesta erotetaan orgaaninen kerros, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi.
/ Jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan silikageelillä pylväskroma tograaf isesti , jolloin saadaan 5,37 g etyyli-6-metoksi-imino- 5,6,7,8 -tetrahydronaftaliini -2-asetaattia vaalean keltaisena öljynä.
Massa (m/z): 261 (M+) puhdas IR (cm-1) : 1735, 1050 ·· max (3) 216 mg platinaoksidia (IV) ja 540 mg oksaalihappoa lisätään liuokseen, jossa on 1,57 g edellä saatua tuotetta etanolissa, ja seosta hydrattiin katalyyttisesti vetykaasuilmakehän alla (2-3 atm) yön yli. Seokseen lisätään liuosta, jossa on vetykloridia etanolissa, minkä jälkeen katalyytti tislataan 35 9 5 3 6 8 pois. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan 772 mg etyyli-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaat-tihydrokloridia vaalean ruskeana prismana, sp.: 217-221°C (haj.)
Valmistusmenetelmä 2 5,5 ml 2M boraani-metyylisulfidikompleksia tetrahydrofuraanissa lisätään liuokseen, jossa on 1,31 g etyyli-6-metoksi-imino- 5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattia tetrahydrofuraanissa argonin alla lämpötilassa välillä -5°C ja 0°C, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Etanolia ja 9-prosenttista vetykloridi-etanolia lisätään seokseen jäähdyttäen ja sekoittaen, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännös kiteytetään etanolin ja eeterin seoksella, jolloin saadaan 990 mg 2-(6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-yyli)etanoli-hydrokloridia värittömänä kiinteänä aineena, sp.: 221-224°C (haj.)
Valmistusmenetelmä 3 (1) 110,52 g trifluorietikkahappoanhydridiä lisätään tipottain . liuokseen, jossa on 76,29 g DL-N-(metoksikarbonyyli)asparagii- nihappoa etyyliasetaatissa jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen osa liuottimesta tislataan pois. Liuokseen lisätään hitaasti n-heksaania jäähdyttäen, ja sakkautuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 65,54 g DL-N-(metoksikarbonyyli)asparagiini-happoanhydridiä värittömänä prismana, sp. : 102 -103°C.
(2) Seosta, jossa on 117,4 g edellä saatua tuotetta, 226,3 g alumiinikloridia, 10,4 g nitrometaania ja 270 g bentseeniä refluksoidaan 3 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 10-prosenttista suolahappoa, siihen lisätään etyyliasetaattia ja tetra- 36 9 5 3 6 8
hydrofuraania. Orgaaninen kerros erotetaan seoksesta, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäljelle jääneet kiinteät aineet käsitellään hiilellä, minkä jälkeen kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 147,9 g 4-okso-4-fenyyli-2-metoksikarbonyyli-aminovoihappoa värittömänä prismana, sp.: 132 -135°C
(3) Suspensio, jossa on 25,12 g edellä saatua tuotetta, 52.5 ml 2N suolahappoa ja 2,60 g palladium/hiiltä tetrahydro-furaanissa hydrataan katalyyttisesti typpikaasuilmakehän
(4 atm) alla 10 tuntia. Reaktion jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja osa liuottimesta tislataan pois. Liuokseen lisätään etyyliasetaattia, liuos pestään, kuivataan ja osa liuottimesta tislataan pois. Seokseen lisätään n-heksaania ja sakkautuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 22,07 g 4-fenyyli-2-metoksikarbonyyliaminovoihappoa värittömänä neulasina, sp.: 108,5-110°C
(4) Liuosta, jossa on 51,28 g edellä saatua tuotetta, 96,9 g 2,2,2-trikloorietanolia ja 10,28 g p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia tolueenissa refluksoidaan Dean Strak-laitteella 5 tuntia. Reaktioseos pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös tislataan, jolloin saadaan « 71.5 g 2,2,2-trikloorietyyli-4-fenyyli-2-metoksikarbonyyliami-nobutyraattia.
kp.: 90-95°C (0,6 mmHg)
Tuotteen annetaan seistä, jolloin saadaan värittömiä kiteitä, sp. : 31-3 5°C
*’ (5) Liuos, jossa on 1,77 g etyyli-2-kloori-2-metyylitioasetaat- tia metyleenikloridissa ja liuos, jossa on 5,22 g tinakloridia (IV) metyleenikloridissa lisätään samanaikaisesti tipottain 3,69 g:aan edellä saatua tuotetta jäähdyttäen ja sekoittaen. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen siihen lisätään vettä, kloroformia ja sitten 10-prosenttista il ! . mu ι,ι t t» i 37 95368 suolahappoa. Seoksesta erotetaan orgaaninen kerros, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti, jolloin saadaan 4,37 g etyyli-2-{4-[3-metoksikarbonyyliamino-3-(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli)propyyli]fenyyli}-2-metyylitioasetaattia värittömänä öljynä.
puhdas IR (cm-1): 3348, 1763, 1732 max (6) Seosta, jossa on 1,81 g edellä saatua tuotetta, 475 mg sinkkijauhetta ja 15 ml etikkahappoa sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 30 minuuttia, ja sitten refluksoidaan yksi tunti. Seokseen lisätään 475 mg sinkkijauhetta, ja seosta refluksoidaan 1,5 tuntia. Seokseen lisätään edelleen 950 mg sinkkijauhetta ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Liukenemattomat materiaalit suodatetaan pois, ja suodos kondensoidaan. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograaf isesti , ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 956 mg etyyli-4-(3-kar-boksi-3-metoksikarbonyyliaminopropyyli)fenyyliasetaattia.
sp.: 108-110°C
(7) Liuosta, jossa on 1,62 g edellä saatua tuotetta, 0,66 ml oksalyylikloridia ja katalyyttinen määrä dimetyyliformamidia metyleenikloridissa sekoitetaan jäähdyttäen 5 minuutttia ja sitten huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seokseen lisätään 2,68 g alumiinikloridia, ja seosta sekoitetaan jäähdyttäen yksi tunti. Seokseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, ja orgaaninen kerros erotetaan siitä, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuotti- '* men poistamiseksi. Saatu öljy puhdistetaan silikageelillä pyi- väskromatograafisesti ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 983 mg etyyli-8-okso-
7-metoksikarbonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaat-tia värittöminä neulasina, sp.: 95-97°C
38 9 5 3 6 8 (8) Suspensiota, jossa on 0,92 g edellä saatua tuotetta, 60 mg natriumboorihydridiä metanolissa sekoitetaan jäähdyttäen 10 minuuttia. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen siihen lisätään etyyliasetaattia ja vettä. Seoksesta erotetaan orgaaninen kerros, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 700 mg etyyli-8-hydroksi-7-metoksikarbonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattia värittömänä prismana.
sp.: 99-100,5°C
(9) Suspensio, jossa on 615 mg edellä saatua tuotetta, 180 mg oksaalihappoa ja 100 mg 10 % palladium/hiiltä etanolissa hydra-taan katalyyttisesti vetykaasuilmakehän {4 atm) alla 50°C:ssa
16 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois, ja suodos kondensoidaan. Jäännökseen lisätään vettä ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla, ja uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen tolueenin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 500 mg etyyli-7-metoksikarbonyyliami-no-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattia. sp.: 89-90°C
(10) Liuosta, jossa on 586 mg edellä saatua tuotetta 6N suolahapossa refluksoidaan 13 tuntia. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännökseen lisätään 10-prosenttista vetykloridimetano-lia ja metanolia. Seosta refluksoidaan 4 tuntia, ja liuotin tislataan pois. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan 486 mg metyyli-7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattihydrokloridia värittöminä neulasina .
sp.: 158-161,5°C
Samanaikaisesti etyyli-8-okso-7-metoksikarbonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattia käsitellään esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan etyyli-7-metoksikarbonyyliami-no-5,6,7,8-tetrahydronaftaliini-2-asetaattia.
il ut:t nm l i i ai

Claims (9)

  1. 39 95368
  2. 1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivinen tetrahydro-naftaliinijohdannainen, jolla on kaava I f >- nhso2r1 (CH2)n / <2 (1) R2 jossa R1 on fenyyliryhmä, alempi alkyylifenyyliryhmä, halogeenife-nyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia ja R2 on hydroksimetyyliryhmä, karboksyyliryhmä, alempi alkoksi-karbonyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on: -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi, R4 on alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä tai karboksyyli -alempi alkyyliryhmä, ja m ja n ovat erilaisia ja ovat 1 ; tai 2, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tun nettu siitä, että a) kondensoidaan aminotetrahydronaftaliinijohdannainen, jolla on kaava —- (CH2)m \ I [ Vnh2 Λ^- <CH2)„ / < 2 R2 40 9 5 3 6 8 jossa R2, m ja n ovat yllä määritelty, tai sen suola sulfoni-happoyhdisteen kanssa, jolla on kaava r1so3h (III) jossa R1 on yllä määritelty, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa tai b) tetrahydronaftaliinijohdannaisen, jolla on kaava I \ V- nhso2r (CH2)n / (I-c) CO-N-R4 R3 jossa R1, R3, R4 ja m ja n ovat yllä määritelty, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi kondensoidaan kaavan (I-b) mukainen yhdiste I I Vnhso2r1 (CH2)n / \ (I-b) COOH j ossa R1, m ja n ovat yllä määriteltyjä, tai sen karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen amiiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava R3-NH-R4 (IV) j ossa R3 ja R4 ovat yllä määriteltyjä tai sen suolan kanssa, tai c) tetrahydronaftaliinijohdannaisen, jolla on kaava (I Itt ί «lii I I 1 Rl i 4i 95368 ^^(CH2)m\ NHS02R1 (CH2)„ 7 (1.d) CO-N-R5 jossa R1 ja R1 ovat yllä määritelty, R5 on karboksi-fenyyliryhmä tai karboksi-alempi alkyyliryhmä, ja m ja n ovat erilaisia ja ovat 1 tai 2, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi hydrolysoidaan kaavan (I-e) mukainen yhdiste —— (CH2)m v y f I V- nhso2r1 (CH2)n / (I-e) CO-N-R6 R1 jossa R6 on alempi alkoksikarbonyyli-fenyyliryhmä tai alempi alkok-sikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä, ja R1, R1, m ja n ovat yllä määriteltyjä, ja yhdisteen (I-d) ollessa vapaassa muodossa muunnetaan valinnaisesti edelleen jonkin menetelmän a) - c) mukaan saatu tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on hydroksimetyyliryhmä, karboksyyliryhmä, tai ryhmä, jonka kaava on -CO-N-R2 R1 jossa R1 on vetyatomi ja R2 on karboksi-alempi alkyyliryhmä. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että m on 1 ja n on 2. 42 9 5 3 6 8
  4. 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m on 1 ja n on 2.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on fenyyliryhmä, metyylifenyyliryhmä, kloori-fenyyliryhmä tai sykloheksyyliryhmä, ja R2 on karboksyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi ja R4 on karboksi-alempi alkyyliryhmä.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on kloorifenyyliryhmä, ja R2 on ryhmä, jonka kaava on -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi ja R4 on karboksietyyliryhmä tai karbok-syylipropyyliryhmä.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4 — { [6-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli] asetyyliamino)-n-voihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 3-{[6- (4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli]asetyyliamino)-n-propionihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
  9. 9. Aminotetrahydronaftaliinijohdannainen, jolla on kaava (CH2)m \ Cl Vnh2 (CH2)n / < 2 (,,) R2 95368 43 tunnettu siitä, että R2 on hydroksimetyyliryhmä, karboksyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi, R4 on alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä tai karboksi-alempi alkyyliryhmä, ja m ja n ovat erilaisia ja ovat 1 tai 2, tai sen suola. 44 9 5 3 6 8
FI905655A 1989-11-16 1990-11-15 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivinen tetrahydronaftaliinijohdannainen FI95368C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29787889 1989-11-16
JP29787889 1989-11-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI905655A0 FI905655A0 (fi) 1990-11-15
FI905655A FI905655A (fi) 1991-05-17
FI95368B FI95368B (fi) 1995-10-13
FI95368C true FI95368C (fi) 1996-01-25

Family

ID=17852288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI905655A FI95368C (fi) 1989-11-16 1990-11-15 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivinen tetrahydronaftaliinijohdannainen

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5206428A (fi)
EP (1) EP0430459B1 (fi)
JP (1) JPH0649677B2 (fi)
KR (1) KR910009649A (fi)
CN (1) CN1023938C (fi)
AT (1) ATE107629T1 (fi)
AU (1) AU631023B2 (fi)
CA (1) CA2030004A1 (fi)
DE (1) DE69010158T2 (fi)
DK (1) DK0430459T3 (fi)
ES (1) ES2058817T3 (fi)
FI (1) FI95368C (fi)
HU (1) HUT56340A (fi)
IE (1) IE64515B1 (fi)
IL (1) IL96198A0 (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
EP0499755A1 (fr) * 1991-02-18 1992-08-26 MIDY S.p.A. Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
FR2711139B1 (fr) * 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
JP2007508303A (ja) 2003-10-01 2007-04-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー メラニン凝集ホルモン拮抗物質

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3623941A1 (de) * 1986-07-16 1988-01-28 Bayer Ag Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3642105A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
IL88314A (en) * 1987-11-18 1994-05-30 Tanabe Seiyaku Co History of sulfonylamino indane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH02231464A (ja) * 1988-02-26 1990-09-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd インダンオキシ酢酸誘導体
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE69010158D1 (de) 1994-07-28
IE64515B1 (en) 1995-08-09
EP0430459A1 (en) 1991-06-05
CA2030004A1 (en) 1991-05-17
US5206428A (en) 1993-04-27
HUT56340A (en) 1991-08-28
IL96198A0 (en) 1991-07-18
JPH03218346A (ja) 1991-09-25
AU6572790A (en) 1991-06-20
AU631023B2 (en) 1992-11-12
FI905655A0 (fi) 1990-11-15
ATE107629T1 (de) 1994-07-15
CN1023938C (zh) 1994-03-09
CN1052112A (zh) 1991-06-12
JPH0649677B2 (ja) 1994-06-29
IE904133A1 (en) 1991-05-22
DK0430459T3 (da) 1994-07-25
ES2058817T3 (es) 1994-11-01
HU907177D0 (en) 1991-05-28
FI95368B (fi) 1995-10-13
EP0430459B1 (en) 1994-06-22
KR910009649A (ko) 1991-06-28
FI905655A (fi) 1991-05-17
DE69010158T2 (de) 1994-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3176365B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体
JP4871257B2 (ja) ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CA2241904C (en) Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
CA2118831A1 (en) Derivatives of (2-methyl-3-piridyl) cyanomethylpiperazine
JP2000514779A (ja) マトリックスメタロプロティナーゼのスルホンアミド阻害剤
HU225107B1 (en) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamids, their use and pharmaceutical preparations containing them
FI95368C (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivinen tetrahydronaftaliinijohdannainen
JP2010513341A (ja) ヘテロアリールシクロプロパンカルボキサミド及び薬剤としてのその使用
RU2345063C2 (ru) Сульфоновые кислоты, производные указанных кислот и содержащие их фармацевтические композиции
JP2003500390A (ja) Ｘａ因子阻害剤
CA2105067C (en) Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same
KR20010041812A (ko) 비트로넥틴 수용체 길항제
JP2013509376A (ja) ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な２−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
DE69920518T2 (de) Vitronectin-rezeptor-antagonist
JPH10512581A (ja) 血小板凝集阻害剤
US5206418A (en) Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
CZ301893B6 (cs) Imidazolidinový derivát, tento imidazolidinový derivát pro použití jako lécivo a farmaceutický prípravek obsahující tento imidazolidinový derivát jako úcinnou látku
KR20010086355A (ko) 비트로넥틴 수용체 길항제
JPH05178814A (ja) 医薬組成物
US4628057A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases
JPH02243679A (ja) 腫瘍転移阻害剤
JPH01175962A (ja) フェニル酢酸誘導体
JPH068275B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体
JP2004203793A (ja) タイプ１プラスミノーゲンアクチベーター阻害薬

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD.