HUT56340A - Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT56340A
HUT56340A HU907177A HU717790A HUT56340A HU T56340 A HUT56340 A HU T56340A HU 907177 A HU907177 A HU 907177A HU 717790 A HU717790 A HU 717790A HU T56340 A HUT56340 A HU T56340A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
lower alkyl
group
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU907177A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907177D0 (en
Inventor
Hideo Nakai
Toyoharu Yamashita
Harumichi Kohno
Yasuhiko Sasaki
Akio Odawara
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HU907177D0 publication Critical patent/HU907177D0/hu
Publication of HUT56340A publication Critical patent/HUT56340A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás tetrahidro-naftalin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint új tetrahidro-naftalin-származékokat és ezek közbenső termékeit állítjuk elő.
A tromboxan A2 (a továbbiakban TXA2) az arachidonsav anyagcsere terméke, amely állatok különböző szerveiben elterjedten létezik, például a májban, vesében, tüdőben, agyban stb. A TxA2-ről ismert, hogy trombocita aggregációs hatása van, és különböző trombózisoka idéz elő, mint például perifériás értrmbózis, tüdőembólia, koszorúér trombózis, miokardiális infarktus, átmeneti ischemia stb. Ezért a fenoxi-ecetsawal tetrahidro-naftiloxi-ecetsav-2-benzolszulfonil-aminoetil-származékait, melyek TxA2 antagonista hatásúak, a fenti betegségek gyógykezelésére ajánlották (Trombosis Research 25, 379-395 (1984), valamint a 4 868 331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A kutatások eredményeképpen azt találtuk, hogy új tetrahidro-naftalin-származékok erősebb TxA2 antagonista hatást mutatnak, mint a fent említett ismert vegyületek. A találmány szerint tehát új tetrahidro-naftalin-származékokat és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő.
A találmány szerinti eljárás során olyan intermediereket is használunk, amelyek az új tetrahidro-naftalin-származékok előállítására alkalmasak.
A találmány szerint (I) általános képletü tetrahidro-naftalin-származékokat állítunk elő gyógyászatilag elfogadható sóikkal együtt, ahol
R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, kén- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, rövidszénláncú alkil- vagy cikloalkil-csoport, és R2 jelentése hidroxi-metil-, karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy -CO-N-R4 általános képletú
I
R3 csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-fenilcsoport, karboxi-fenil- vagy rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilcsoport vagy karboxi-rövidszénláncú alkilcsoport és m és n értéke különböző és jelentésük 1 vagy 2.
A tetrahidro-naftalin-származékok és sóik TxA2 antagonista és/vagy trombocita aggregáció gátló hatásúak, és ezért különböző betegségek gyógyítására, enyhítésére és/vagy megelőzésére alkalmasak. Ilyen betegségek péládul a trombózis vagy az embólia, a koszorúér vagy agyi ér simaizom izomrángás, asztma, stb.
Az új (I) általános képletú tetrahidro-naftalin-származékokra példaképpen megemlíthetők azok a vegyületek, ahol R1 jelentése fenilcsoport, rövidszénláncú alkil-fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport, halogén-fenil- vagy naftilcsoport, tienil-, piridil-, rövidszénláncú alkil- vagy cikloalkil-csoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol az (I) általános képletben R2 jelentése hidroxi-metil- vagy karboxilcsoport, vagy -CO-N-R4 általános képletü csoport, ahol
I
R3
R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-rövidszénláncú alkilcsoport, továbbá előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben m értéke 1 és n értéke 2.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése fenilcsoport, metil-fenil-, metoxi-fenil-, klór-fenil-, tienil-, metil- vagy ciklohexil-csoport és R2 jelentése karboxilesöpört vagy -CO-N-R4
I
R3 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-rövidszénláncú alkilcsoport.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése klór-fenil-csoport, R2 jelentése -CO-N-R4 általános képletü csoport, /
R3 ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-etilvagy karboxi-propil-csoport.
A fent említett vegyületeknél a rövidszénláncú alkil- és alkoxi- valamint cikloalkil-csoport 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- illetve 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent. Előnyösek ezek közül az 1 - 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 5 - 6 szénatomos cikloalkil-csoportok. A kén- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport 5- vagy 6-tagú kén- vagy nitrogéntartalmú hetero-monociklusos csoport lehet, például tienil- vagy piridil-csoport.
Az (I) általános képletü vegyületek két optikailag aktív izomer formájában fordulhatnak elő, az egyetlen asszimetrikus szénatom következtében, és ezért a találmány kiterjed az optikailag aktív izomerek és ezek elegyének előállítására egyaránt .
Az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü amino-tetrahidro-naftalin-származékot, ahol R2, m és n jelentése a fenti, vagy sóját egy (III) általános képletü szulfonsav vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékával is reagáItathatjuk.
Az R2 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket, melyek megfelelnek az (I-a) általános képletü vegyületeknek, ahol R1, m és n jelentése a fenti, előállíthatjuk gy (I-b) általános képletü vegyület redukálásával is, ahol R1, m és n jelentése a fenti.
Az R2 helyén -CO-N-R4 általános képletü csoportot tartalmi3 mazó (I) általános képletü vegyületeket, azaz az (I-c) általános képletü vegyületeket, ahol R1, R3, R4 jelentése és m és n értéke a fenti, előállíthatjuk úgy, hogy egy (I-b) általános képletü vegyületet vagy a karboxilcsoportján reakcióképes származékát egy (IV) általános képletü vegyülettel, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagy sójával kondenzáljuk.
- 6 Az R2 helyén -CO-N-R5 általános képletü csoportot tarL
R3 talmazó (I) általános képletü vegyületeket, azaz az (I-d) általános képletü vegyületeket, ahol R5 jelentése karboxi-fenil- vagy karboxi-rövidszénláncú alkilcsoport, és R1, R3, m és n jelentése a fenti, egy (I-e) általános képletü vegyület hidrolizálásával állíthatjuk elő, ahol R6 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilcsoport és R1, R3, m és n jelentése a fenti.
‘A (II) általános képletü amino-tetrahidro-naftalin vagy sójának és a (III) általános képletü szulfonsavnak vagy reakcióképes származékának kondenzálási reakcióját savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre.
A (III) általános képletü reakcióképes származékok közé tartoznak az ismert reakcióképes származékok, például a megfelelő szulfonil-halogenid. A savmegkötők közé tartoznak az ismert szerek, például alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, trialkil-aminok, piridin sb. A (II) általános képletü kiindulási anyag sói közé tartoznak az ásványi sav sók, például hidroklorid szulfát, a szerves sav sók, például metánszulfonát, paratoluol-szulfonát, dibenzoil-tartarát stb. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például vízben vagy etil-acetátban 0 - 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I-b) általános képletü vegyületet redukálószerrel redukáljuk, redukálószerként használhatunk például bór 1,4-oxatián komplexet. Ezt a reakciót megfelelő oldószerben, például « · · · « · » · · · ♦ «·· · · ··· • · · · • · · ··· · ·
- 7 éterben, például tetrahidrofuránban hajthatjuk végre 0 és 50 °c közötti hőmérsékleten.
Az (I-b) általános képletü vegyület vagy a karboxilcsoporttól reakcióképes származékát a (IV) általános képletú aminnal ismert módon kondenzálhatjuk, például az (I-b) általános képletú szabad karbonsavat és a (IV) általános képletú vegyületet dehidrálószer jelenlétében kondenzálhatjuk. Dehidrálószerkiént használhatunk például karbonil-diimidazolt, diciklohexil-karbodiimidet. A karboxilcsoporton lévő reakcióképes származékot és a (IV) általános képletú amin kondenzálását savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül is végrehajthatjuk. Az (I-b) általános képletú vegyület karboxilcsoportján lévő reakcióképes származékok lehetnek például savhalogenidek, aktivált észterek, ezeket használhatjuk a kondenzálásnál. A savmegkötőszer lehet alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin, piridin stb. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, etil-acetátban végezhetjük 0 - 50 °C hőmérsékleten.
Az (I-e) képletú vegyület hidrolízisét ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy a vegyületet lúgos szerrel vagy savval kezeljük. Lúgként használhatunk alkálifém-hidroxidot, savként pedig ásványi savat. A hidrolízist előnyösen oldószerben, például vízben vagy rövidszénláncú alkanolban hajthatjuk végre 0 - 30 °C hőmérsékleten.
A fenti reakciók mindegyike racemizálás nélkül megy végbe, és ezért ha kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületet « · · • «
- 8 alkalmazunk, akkor a kívánt (I) általános képletü vegyületet is optikailag aktív formában kapjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket vagy szabad formában, vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában használhatjuk fel a gyógyászatban. Gyógyászatilag elfogadható sóként használhatunk szervetlen vagy szerves sókat, például alkálifém sókat, például vagy kálium sót, alkáliföldfém sókat, például kalcium vagy magnézium sót, nehézfémsókat, például cinksót, ammóniumsót, szerves amin sókat, például trietil-amin sót, piridin sót, etanol amin sót, bázikus aminosav sót. A sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy az (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal kezeljük megfelelő oldószerben.
Az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóit orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk a melegvérű állatoknak és az embernek, és használhatjuk a gyógyászati készítményeket, melyek gyógyászatilag elfogadható hordozókat is tartalmaznak a hatóanyagon kívül. Ezek a hordozók orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, például tabletta, kapszula és por, vagy folyékony formájúak, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Ha parenterális adagolás történik, akkor injekció formájában is használhatjuk.
A TxA2 antagonista hatás miatt az (I) általános képletü vegyületet vagy sóját trombocita aggregáció gátló szerként hasznosíthatjuk és alkalmazhatjuk trombózisok vagy embóliák, például agytrombózis, koszorúér trombózis, tüdő • · · • · · · • · · · · β ··
- 9 trombózis, tüdő embólia, perifériás érembólia, tromboangitis stb. megelőzésére és/vagy kezelésére vagy gyógyítására.
Az (I) általános képletü vegyületek vagy sóik a vér extrakorporális keringése közben keletkezett trombózis megelőzésére és a szervátültetések esetén fellépő trombózis megelőzésére is használhatók. Ezen kívül a TxA2 antagonista hatás következtében az (I) általános képletü vegyületet vagy sóját használhatjuk miokardiális ischémia, instabil angina pectoris, koszorúér izomremegés szubarachnoidális vérzés utáni agy véredény izomremegés valamint agyvérzés, asztma, nephritis, veseelégtelenség, sokk stb. kezelésére, gógyítására és/vagy megelőzésére. Ezen kívül, mivel néhány TxA2 antagonista kiváló TxA2 antagonista hatást mutat, de ugyanakkor átmeneti TxA2 hatással is rendelkezik, ezért olyan mellékhatásokat is mutathatnak, mint trombocita aggregáció előidéző hatás, hörgő összehúzó hatás, véredény összehúzó hatás. Az ismert antagonistákkal összevetve azonban a találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek igen előnyösek orális vagy parenterális adagolásnál egyaránt, mivel az ilyen TxA2-szerű hatástól lényegében mentesek.
A (II) általános képletü kiindulási anyagokat, ahol m értéke 1 és R2 jelentése rövidszéniáncú alkoxi-karbonil-csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy mono(rövidszéniáncú alkil)-1,4-fenilén-diecetsav savkloridját etilénnel reagáltatjuk, és a kapott 6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-nafalin-2-ecetsav rövidszéniáncú alkil-észtert metoxil-aminnal reagáltatjuk, és így (V) képletü 6-metoxi-imino-5,6,7,8-tetrahidro• · • ·· • ·· · * • · · · · • · •· · ·«« ♦ ♦
- 10 naftalin-2-ecetsav-etilésztert kapunk, melyet katalitikusán redukálunk.
Azokat a (II) általános képletü kiindulási anyagokat, ahol m értéke 2 és R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy 7-metoxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert hidrolizálunk, majd a terméket rövidszénláncú alkanollal kezeljük.
A R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási vegyületet például a megfelelő R2 helyén rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyület hidrolizálásával kapjuk, és kívánt esetben egy (IV) általános képletíl aminnal tovább kondenzálva olyan (II) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése -CO-N-R4 általános képletü csoport,
R3 ahol R3 és R4 jelentése a fenti.
Az R2 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy R2 helyén karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet redukálunk vagy egy (V) általános képletü vegyületet redukálunk bór-metil-szulfid komplex alkalmazásával.
• · · • · · · • · · ··· «·
- 11 Kísérlet
U-46619-indukált trombocita aggregációra gyakorolt hatás in vitro
Egy egészséges emberből kigyűjtött 9 térfogat vért összekeverünk 1 térfogat 3,8 tömeg/térfogat%-os trinátrium-citrát oldattal, és az elegyet centrifugálva trombocitában dús plazmát kapunk felülúszóként (PRP). Az alsó fázist tovább centrifugálva trombocitában szegény plazmát kapunk felülúszóként (PPP). A PRP-t PPP-vel hígítjuk úgy, hogy a trombocita szám 4·105 sejt/mm3. 25 μΐ tesztvegyület oldatot hozzáadunk 200 μΐ fenti hígított PRP-hez. Miután az elegyet 2 percig 37 °C hőmérsékleten kevertük, hozzáadunk 0,2 /xg/ml U-46619 oldatot, hogy trombocita aggregációt idézünk elő. A trombocia aggregáció fokát Born-féle módszerrel vizsgáljuk [Natúré, 194. 927 (1962)]. Megbecsüljük a trombocita aggregáció gátló hatást a tesztvegyület esetében. A tesztvegyület trombocita aggregáció gátló hatását IC5Q-ben fejeztük ki, azaz a tesztvegyületnek az a koncentrációja, amely szükséges ahhoz, hogy 50 %-ban gátolaj az U-46619-indukált trombocita aggregációt. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
*« ····
1. Táblázat ϋ-46619-indukált trombocita aggregáció gátló hatás in vitro
Tesztvegyületek* IC50 (Mg/ml)
(a találmány szerint előállított)
1. vegyület 0,2
2. vegyület 0,06
3. vecrvület 0x2
*) megjegyzés: a tesztvegyületek kémiai neve:
1. számú vegyület: 3-{[6-(4-metil-fenil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il]-acetil-amino}-n-propionkarbonsav nátriumsó
2. számú vegyület: 6-(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-nátriumsó
3. számú vegyület: 4-{[6-(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-
-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il]-acetil-amino}-n-vajsav-nátriumsó
1. Példa
1,94 g 4-klór-fenil-szulfonil-klorid 20 ml etil-acetáttal készített oldatát hozzáadjuk 30 ml etil-acetát, 20 ml víz,
3,46 g kálium-karbonát és 2,25 g 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ecetsav-etil-észter-hidroklorid elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben. Az elegyet 45 percig keverjük
- 13 szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, oldószerként kloroformot használunk.
2,84 g 6-(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj formájában. Kitermelés: 83 %.
Tömegspektrum (m/z): 408 (M++l) tisztán
IR V (cm-1): 3280, 1730, 1160.
max
2-15. Példa
A megfelelő kiindulási anyagokat az 1. példa szerint kezelve a 2-4. táblázat szerinti vegyületeket kapjuk.
®· ···» ν ·· • · · ·· · ♦ >e· · ν «>· « · e « • · 9 999 99
2. Táblázat (If) képletü vegyületek
Példa R1 száma
Fizikai tulajdonságok
2.
olaj
MS (m/z): 374 (M++l) tisztán
IR v (cm-1):
max
3270, 1730, 1160
3.
olaj
MS (m/z): 388 (M++1) tisztán
IR v (cm-1):
max
3270, 1730, 1160
olaj
MS (rn/ζ): 380 (M++l) tisztán
IR v (cm-1):
max
3280, 1730, 1160
2. Táblázat (lf) képletü vegyületek (folytatás)
IR v (cm-1):
max
3280, 1730, 1140
6. -CH3
Op.: 108,5-110 ’C*1
MS (m/z): 311 (M++1) tisztán
IR v (cm-1):
max
3260, 1740, 1150 *1: etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva (ugyanúgy, mint a következő példákban)
2. Táblázat (If) képletú vegyületek (folytatás)
Példa R1 száma
7. -(CH2)3CH3
Fizikai tulajdonságok olaj
MS (m/z): 353 (M++l) tisztán
IR v (cm-1):
max
3280, 1730, 1150
3. Táblázat (lg) képietű vegyületek
Példa R1 Fizikai tulajdonságok
száma
8 — ci olaj MS (m/z): 394 (M++l)
tisztán
IR v (cm !) :
max
3270, 1730, 1150
9.
olaj
MS (m/z): 390 (M++l) tisztán
IR v (cm-1) :
max
3280, 1735 olaj
MS (m/z): 410 (M++l) tisztán
IR v (cm-1):
max
3280, 1735
3. Táblázat (lg) képletü vegyületek (folytatás)
Példa
R1
Fizikai tulajdonságok száma
11.
olaj
MS (m/z): 361 (M++l) tisztán
IR v (cm-1):
max
3270, 1740
12. -CH3 olaj
MS (m/z): 298 (M++l) tisztán
IR v (cm-1):
max
3280, 1735
13. -(CH2)3CH3 olaj
MS (rn/z): 339 (M++l) tisztán
IR v (cm-1):
max
3280, 1735
14.
4. Táblázat (Ih) képletü vegyületek (folytatás)
Példa R* 1 Fizikai tulajdonságok száma szintelen olaj
MS (m/z): 332 (M++l) tisztán
IR v (cm-1):
max
3500, 3280, 1160
15.
színtelen karamell
FABMS (m/z): 451 (M++l)
CHC13
IR v (cm-1):
max
3380, 3270, 1335, 1160
16. Példa (1) 8,29 g kálium-karbonátot és 60 ml etil-acetátot hozzáadunk 4,05 g 6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsavetil-észter hidrokloridhoz és 30 ml vizet adunk az elegyhez hűtés és keverés közben. Az elegyet 10 percig keverjük szobahő20 mérsékleten, a szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert Lepárlással eltávolítva 3,16 g olajos terméket kapunk. 5,64 g (+)-D-dibenzoil-borkősav 50 ml etanollal készített oldatát adjuk a fent kapott olaj 50 ml etanollal készített oldatához. A kivált kristályokat elkülönítjük és etanol és víz elegyéből átkristályosítva 2,10 g (+)-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észter 1/2 (+)-D-dibenzoil-tartarátot kapunk színtelen prizmák formájában.
Kitermelés: 34 %
Op.: 216-217 ’C (bomlik).
Az anyalúgot bepárolva az oldószert eltávolítjuk és hozzáadunk 30 ml vizet, 8,29 g kálium-karbonátot és 60 ml etil-acetátot. A szerves fázist az oldattól elkülönítjük és az oldószer eltávolítása céljából bepárolva 1,86 g olaj terméket kapunk. 3,32 g (-)-L-dibenzoil-borkősav 50 ml etanolos oldatát adjuk a fent kapott olaj 40 ml etanollal készített oldatához. A kivált kristályokat elkülönítjük és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 1,79 g (-)-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észter 1/2 (-)-L-dibenzoil-tartarátot kapunk színtelen prizmák formájában.
Kitermelés: 29 %
Op.: 214 - 215 ’C (bomlik).
(2) 2,99 g kálium-karbonát 20 ml etil-acetát és 40 ml víz elegyét adjuk 2,09 g (+)-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észter -1/2 (+)-D-dibenzoil-tartaráthoz és szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 1,28 g 4-klór-fenil-szulfonil-klorid 20 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az
elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Oldószer: kloroform. 2,10 g (+)-6-(4-klór-fenil) -szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert kapunk színtelen viszkózus olaj formájában.
[a] +44,6° (c = 1,20, kloroform)
D (-)-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észter 1/2 (-)-L-dibenzoil-borkősav-etil-észtert hasonló módon kezelve (-)-6-(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert kapunk színtelen viszkózus olaj formájában.
[a] -45,2° (c = 1,47, kloroform)
D
17. Példa ml etanolt és 10 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot hozzáadunk 2,81 g 6-(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észterhez és az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az etanolt az elegyből eltávolítjuk és vizet adunk hozzá, az elegyet metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázishoz 10 % sósavat adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,16 g 6-(4• · ·♦ • · · · •· « ··· ··
- 22 -klór-fenil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsavat kapunk halványbarna prizmák formájában. Kitermelés: 82 %
Op.: 152 - 154,5 °C.
Tömegspektrum: MS (m/z): 380 (M++l) nujol
IR v (cm-1): 3240, 1710, 1330, 1160 max
Nátriumsó: halványbarna por.
FAB Tömegspektrum (m/z): 424, 402 (M++l) nujol
IR V (cm-1): 1580, 1380.
max
18-31. Példa
A megfelelő kiindulási anyagokat a 17. példa szerint kezelve az 5-6. táblázatban megjelölt vegyületeket kapjuk.
<· ·
5. Táblázat (Ii) képletü vegyületek
Példa száma
R1
Fizikai tulajdonságok
18.
Op.: 127-128,5 ’C
Tömegspektrum (m/z):
346 (M++l) nujol
IR v cm-1:
max
3300, 1700
Nátriumsó: amorf
FAB Tömegspektrum (m/z): 390, 368 (M++1) nujol
IR v cm-1:
max
3260, 1570, 1460
Op.: 160,5 - 162 «’C*1
Tömegspektrum (m/z):
360 (M++1) nujol
IR v cm-1:
max
19.
5. Táblázat (Ii) képletü vegyületek (folytatás)
Példa száma
R1
Fizikai tulajdonságok
3280, 1700 nátrium só: amorf
FAB Tömegspektrum (m/z): 404, 382 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3260 max
1570, 1460
20.
Op.: 143 -145 °C
Tömegspektrum (m/z):
352 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3290, 1700, max 1330 nátrium só: amorf
FAB Tömegspektrum (m/z):
396, 374 (M++l) * ·
- 25 5. Táblázat (Ii) képletü vegyületek (folytatás)
Példa száma R1 Fizikai tulajdonságok
nujol IR v cm-1: 3260, 1570 max 1380
21. -0 Op. : 163 - 164 °C*2 Tömegspektrum (m/z):
352 (M++l) nujol IR V cm-1: 3280, 1690, max 1320 nátrium só: amorf FAB Tömegspektrum (m/z):
396, 374 (M++1) nujol IR v cm1: 3280, 1570, max 1380
5. Táblázat (li) képletü vegyületek (folytatás)
Példa R1 Fizikai tulajdonságok száma
22. Op.: 163 - 164 ’C*1 cj Tömegspektrum (m/z):
379 (M++l) nujol (+)-izomer IR v cm-1: 3250, 1710, max 1700, 1330,
1150 [a] +53,8° (C = 1,86, D etil-acetát nátrium só: színtelen por FAB Tömegspektrum (m/z): 424, 402 (M++l) nujol
IR v cm-1: 1580, 1380 max [a] +47,5° (C = 1,03, D metanol
5. Táblázat (Ii) képletü vegyületek (folytatás)
Példa
R1
Fizikai tulajdonságok száma
23.
Op. 162,5 - 164 ’C*1
Tömegspektrum (m/z):
379 (M++l) nujol
IR V cm-1: 3250, 1710,
max
1700, 1330,
1150 (-)-izomer [ű] -53,9° (C = 1,02, etil-acetát) nátrium só: színtelen por
FAB Tömegspektrum (m/z): 424, 402 (M++l) nujol
IR V cm-1: 1580, 1380, max [a] -48,1° (c = 0,906, metanol)
5. Táblázat (Ii) képietű vegyületek (folytatás)
Példa
száma
24. -CH3
Fizikai tulajdonságok
Op.: 162,5 - 164 ’C*2
Tömegspektrum (m/z):
283 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3280, 1700 max 1150 nátrium só:
210 - 212 °C (bomlás)*3
FAB Tömegspektrum (m/z):
328, 306 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3550, 1580 max
25. -(CH2)3CH3
Op.: 128 - 129,5 ’C
Tömegspektrum (m/z):
325 (M++l) nujol
IR V cm-1: 3290, 31250, max
1700
Λ
- 29 - 5. Táblázat (Ii) képletü vegyületek (folytatás)
Példa R1 Fizikai tulajdonságok
száma nátrium só: 188 - 190 ’C (bomlás)*3 FAB Tömegspektrum (m/z): 370, 348 (M++l) nujol IR V cm”1: 3260, 1560 max
*2: átkristályosítás n-hexán, tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből *3: átkristályosítás víz és izopropil-alkohol elegyéből (úgy mint a következő példákban)
6. Táblázat (Ij) képletü vegyületek
nujol
IR v cm-1: 3320, 3150, max 1710 nátrium só: amorf
FAB Tömegspektrum (m/z):
424, 402 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3260, 1570, max 1385
Op.: 121 - 123 «’C*1
Tömegspektrum (m/z):
376 (M++l) nujol
IR v cm”1: 3320, 3250, max
1720
6. Táblázat (Ij) képletü vegyületek (folytatás)
Példa száma
R1
Fizikai tulajdonságok nátrium só:
Op.: 195 - 197 °C*3
28.
29.
Op.: 184 - 186 ’C*1
Tömegspektrum (m/z):
396 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3350, 3240 max 1720 nátrium só:
Op.: 137 - 144 °C*3
Op.: 174 - 177 ’C*1
Tömegspektrum (m/z):
347 (M++1) nujol
IR v cm-1: 3300, 2500 max 1710 nátrium só:
Op.: 203 - 205 ’C*3
- 32 6. Táblázat (Ij) képletü vegyületek (folytatás)
Példa R1 száma
30. -CH3
31. -(CH2)3CH3
Fizikai tulajdonságok
Op.: 136,5 - 137,5 ’C*1
Tömegspektrum (m/z):
283 (M++l) nujol
IR V cm-1: 3270, 1690 max nátrium só:
Op.: 267-269 ’C (bomlik)*3
Op.: 113-113,5 ’C*1
FAB Tömegspektrum (m/z):
326 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3280, 1690 max nátrium só:
Op.: 208 - 210 ’C*3 » ·
- 33 32. Példa
1,51 g 6-(2-tienil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav, 20 ml metilén-klorid, 1 csepp dimetil-formamid és 3,3 ml tionil-klorid elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és az oldószert bepárolva sárga olajat kapunk. Az olaj 20 ml metilén-kloridos oldatát csepegtetjük 1,34 g 4-amino-benzoesav-metil-észter és 1,31 g trietil-amin 15 ml metilén-kloriddal készített oldatához, miközben szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet egész éjjel keverve az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot és 10 %os sósavat adunk, és a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 1,58 g 4-{[6-(2-tienil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il]-acetil-amino}-benzoesav-metil-észtert kapunk halványsárga kristályok formájában. Kitermelés: 76 %
Op.: 210 - 212 °C.
FAB Tömegspektrum (m/z): 485 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3320, 320, 1710, 1690, 1150 max
33-45. Példa
A megfelelő kiindulási anyagokat a 32. példa szerint kezeljük és a 7-8. táblázatban megadott vegyületeket kapjuk.
·♦
7. Táblázat (Ij) képletü vegyületek
nujol
IR v cm-1: 3320, 3180 max 1735, 1665,
1150
34.
Op.: 144 - 145 °C*4
Tömegspektrum (m/z):
479 (M++1)
nujol
IR v cm-1: 3340, 3160
max 1730, 1660
1160
35.
Op.: 170 - 171 ’C
Tömegspektrum (m/z):
465 (M++1) :
7. Táblázat (Ij) képletü vegyületek (folytatás)
Példa R1 q Fizikai tulajdonságok
száma
nujol IR v cm-1 : 3320, 3160,
max 1740, 1660,
1550
36. 1 Op.: 153 - 154 ° C*4
-Ηθ— Cl Tömegspektrum 450 (M++l) (m/z):
nujol IR v cm-1 : 3350, 3180,
max 1750, 1660,
1160
37. 3 Op.: 105 - 107 <>c*i
Tömegspektrum (m/z)
450 (M++1) nujol
IR v cm
3340, 3140, max
1735, 1660,
1540
- 36 7. Táblázat (Ij) képletü vegyületek (folytatás)
Példa száma R1 q Fizikai tulajdonságok
38. 3 Op. : 111-113 ’C*4
20 [a] +46,8° (c = 2,38,
(+)-izomer D metanol)
39. 3 Op. : 110 - 112 ’C*4
20 [a] -47,3° (c = 2,22,
(-)-izomer D metanol)
40. 2 Op.: 132 - 134 ’C*4
-Oci 20 [<*] +44,4° (c = 1,17,
(+)-izomer D tetrahidrofurán)
41. 2 Op.: 132 - 133,5 ’C*4
Cl 20 [a] -44,2° (C = 1,05,
(-)-izomer D tetrahidrofurán)
*4: átkristályosítás etil-acetát, izopropil-éter és n-hexán elegyéből • » • · · • · ···«
- 37 8. Táblázat (Ij) képletü vegyületek
461 (M++l) tisztán
IR v cm-1:
max
3280, 1735, 1650
43.
44. -CH3 olaj
Tömegspektrum (m/z):
479 (m++1) tisztán
IR v cm-1:
max
3380, 3280, 1735, 1650
Op.: 147,5-149,5 °C*5
Tömegspektrum (m/z):
382 (M++l) »· J · *
··
8. Táblázat (Ij) képletü vegyületek (folytatás)
Példa száma R1 q Fizikai tulajdonságok
nujol IR v cm-1: 3280, 1715, max 1650
45. -(CH2)3CH3 3 Op.: 116 - 118 °C*5
FAB Tömegspektrum (m/z):
425 (M++l)
nujol
IR v cm1: 3350, 3180,
max 1740, 1650
*5: átkritályosítva metanol-izopropil-éter elegyéből (ugyanúgy, mint a következő példákban)
46. Példa
1,45 g 4-{[6-(2-tienil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il]-acetil-amino}-benzoesav metil-észter, 10 ml metanol, 9 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldat és 4 ml tetrahidrofurán elegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt és tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot · 9 • ··
- 39 mossuk és megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrve elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,33 g 4-{[6-(2-tienil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il]-acetil-amino}-benzoesavat kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 94 %.
Op.: 250 - 252 °C
FAB Tömegspektrum (m/z): 471 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3320, 3220, 1690, 1600 max nátrium só: színtelen kristályok
Op.: 267 - 269 °C (bomlik)
FAB Tömegspektrum (m/z): 515, 493 (M++l) nujol
IR v cm-1: 1680, 1600 max
47-59. Példa
A megfelelő kiindulási anyagokat a 46. példa szerint kezelve a 9-10. táblázat szerinti vegyületeket kapjuk.
*··
X
- 40 9. Táblázat (Ik) képletü vegyületek
Példa száma R1 q Fizikai tulajdonságok
47. í \=/ -·’ 2 Op.: 151 - 154 “C*1 Tömegspektrum (m/z):
431 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3320, 3180, max 1710, 1660 nátrium só: színtelen por FAB Tömegspektrum (m/z): 475, 453 (M++l) nujol
IR V cm-1: 3270, 1650, max 1570, 1160
48. 3 Op.: 163,5 - 165 °C*6 —— Cl Tömegspektrum (m/z) :
465 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3270, 1720, max 1650 nátrium só: halvány sárga por ···· :·· • · ··· * · *·· • · · · • fc · ··· ··
- 41 9. Táblázat (Ik) képlete vegyületek (folytatás)
Példa száma
q Fizikai tulajdonságok
FAB Tömegspektrum (m/z):
487 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3270, 1630, max 1560, 1150
49.
Op.: 171 - 172 °C*7
Tömegspektrum (m/z):
450 (M+) nujol
IR V cm-1: 3350, 3160, max 1705, 1655 nátrium ső: színtelen por FAB Tömegspektrum (m/z) : 495, 473 (M++l) nujol
IR v cm-1: 3260, 1640, max 1570, 1460 ν· ···· • · · »·· · • · ·· ·
- 42 9. Táblázat (Ik) képietű vegyületek (folytatás)
nujol
IR V cm-1: 3330, 3160, max 1720, 1660,
1150 nátrium só: színtelen por FAB Tömegspektrum (m/z): 481, 459 (M++l) nujol
IR V cm-1: 3280, 1600, max ii6o
Op.: 113 - 115 °C*7
Tömegspektrum (m/z):
436 (M+) nujol
IR V cm-1: 3340, 3140, max 1700, 1660 nátrium só: színtelen por
9. Táblázat (Ik) képletü vegyületek (folytatás)
Példa száma
R1 q Fizikai tulajdonságok
FAB Tömegspektrum (m/z):
481, 459 (M++l) nujol
IR V cm-1: 3200, 1645, max 1550, 1400
52.
(+)-izomer
0p.: 142 - 144 °C*6 [a] +39,8° (c = 3,71 D tetrahidrofurán) nátrium só: színtelen por [a] +44,3° (c = 1,36, D metanol)
(-)-izomer nátrium só: színtelen por
Op.: 143 - 144,5 ’C*6 [a] -40,5° (c = 2,42, D tetrahidrofurán)
- 44 9. Táblázat (Ik) képletü vegyületek (folytatás)
Példa
R1 q Fizikai tulajdonságok száma [a] -45,1° (c = 1,02, metanol)
54.
-Ctecl (+)-izomer
(-)-izomer
Op.: 142,5 - 144 °C*7 [a] +46,5° (C = 0,99, D tetrahidrofurán) nátrium só: színtelen prizmák [a] +43,0° (c = 2,72, D metanol)
Op.í 143 - 144,5 °C*7 [a] -46,2° (c = 1,06, D tetrahidrofurán) nátrium só: színtelen
55.
prizmák
9. Táblázat (Ik) képletü vegyületek (folytatás)
Példa száma R1 q Fizikai tulajdonságok
20
[a] -42,7° (c = 2,67,
D metanol)
*6: átkristályosítva tetrahidrofurán-izopropil-éter elegyéből *7: átkristályosítva etil-acetát és izopropil-éter elegyéből
10. Táblázat (Ik) képletü vegyületek
Példa
q Fizikai tulajdonságok száma
olaj
Tömegspektrum (m/z):
447 (M++l) tisztán
IR v cm-1:
max
3260, 1720, 1650 nátrium só: amorf
FAB Tömegspektrum (m/z): 491, 469 (M++l) nujol
IR v cm*1: 3260, 1650, max 1595, 1580 olaj
Tömegspektrum (m/z):
465 (M++l) nujol
IR V cm-1: 3270, 1720, max 1650 nátrium só: amorf
- 47 10. Táblázat (Ik) képletü vegyületek (folytatás)
Példa száma R1 q Fizikai tulajdonságok
FAB Tömegspektrum (m/z): 509, 487 (M++l)
nujol IR v cm1: 3260, 1650,
max 1560
58. -ch3 3 Op. : 146 - 147,5 °C*5
nujol IR v cm1: 3310, 3270,
max 1700, 1650
nátrium só:
Op.: 210 - 212,5 °C*3
59. -(ch2)3ch3 3 Op.: 140 - 142 °C*8
Tömegspektrum (m/z):
410 (M+)
max 1705, 1660,
nujol
IR V cm-1: 3340, 3180,
1655
10. Táblázat (Ik) képlete vegyületek (folytatás)
Példa száma
q Fizikai tulajdonságok nátrium só
Op.: 204 - 208 ’C* *9 *8: átkristályosítás etil-acetátból *9: átkristályosítás izopropil-éter, izopropil-alkohol és víz elegyéből
60. Példa
1,33 g 7-(3-piridil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav, 20 ml metilén-klorid, 2 ml tionil-klorid és 1 csepp dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott maradék 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát hozzáadjuk 2,5 ml 30 %-os vizes dimetil-amin oldat és 20 ml metilén-klorid elegyéhez hűtés közben és az elegyet 1 óra hosszat keverjük.
A szerves fázist az elegytől elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. 785 mg N,N-dimetil-[7-(3-piridil)-szulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il]-acetamidot kapunk amorf anyag formájában.
Kitermelés: 55 %.
FAB Tömegspektrum (m/z): 374 (M++l) nujol
IR v cm1: 3140, 1735, 1630 max
A kiindulási anyagok előállítása
1. Előállítási példa (1) 5,4 g oxalil-klorid metilén-kloridos oldatát hozzácsepegtetjük 6,67 g 1,4-fenilén-diecetsav-monoetil-észter metilén-kloridos szuszpenziójához hűtés és keverés közben. Egy csepp dimetil-formamidot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kapott sárga olaj metilén-kloridos oldatát hozzácsepegtetjük 12,8 g alumínium-klorid metilén-kloridos szuszpenziójához, miközben az elegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 10 percig keverjük még, ezután az elegyhez 30 percig etilén gázt áramoltatunk és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Hűtés közben vizet és etil-acetátot adunk hozzá, és a szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és bepárlással az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfálással tisztítjuk.
5,67 g 6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert kapunk szintelen olaj formájában.
FAB Tömegspektrum (m/z): 233 (M++l) tisztán
IR V cm1: 1730 - 1720 max
(2) 6,36 g fenti terméket 9,5 ml piridinben feloldunk és 4,33 g metoxilamin-hidroklorid metanolos oldatával együtt 2,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt argonban. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz etil-acetátot és 10 %-os sósavat adunk. A szerves fázist az elegyből elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. 5,37 g 6-metoxi-imino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert kapunk halványsárga olaj formájában. Tömegspektrum (m/z): 261(M+) tisztán
IR v cm-1: 1735, 1050.
max (3) 216 mg platiuna-oxid (IV) és 540 mg oxálsav elegyét hozzáadjuk 1,57 g fenti termék etanolos oldatához és az elegyet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá 2-3 atm hidrogéngáz alatt egész éjjel. A sósav etanolos oldatát hozzáadjuk az elegyhez, majd a katalizátort leszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 772 mg 6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naf talin-2-ecetsav-etil-észter hidrokloridot kapunk halványbarna prizmák formájában.
Op.: 217 - 221 °C (bomlik).
2. Előállítási példa
5,5 ml 2 mólos bór-metilszulfid komplex tetrahidrofurános elegyét hozzáadjuk 1,31 g 6-metoxi-imino-5,6,7,8-tetrahidro• · a
- 51 naftalin-2-ecetsav-etil-észter tetrahidrofurános oldatához argon áramban -5 - 0 °C hőmérsékleten, és az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez hűtés és keverés közben etanolt és 9 %-os sósav etanol oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk, 990 mg 2-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-etanol-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Op.: 221 - 224 °C (bomlik).
3. Előállítási példa (1) 110,52 g trifluor-ecetsav-anhidridet hozzácsepegtetünk 76,29 g DL-N-(metoxi-karbonil)-aszparaginsav etil-acetátos oldatához hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószer egy részét ledesztilláljuk, az oldathoz lassan hűtés közben n-hexánt adunk és a kivált kristályokat leszűrve 65,54 g DL-N-(metoxi-karbonil)-aszparaginsav-anhidridet kapunk színtelen prizmák formájában.
Op.: 102 - 103 °C.
(2) 117,4 g fenti termék, 226,3 g alumínium-klorid, 10,4 g nitrometán és 270 g benzol elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 10 % sósavat adunk az elegyhez, majd etil-acetátot és tetrahidrofuránt is adunk hozzá. A szerfes fázist elkülönítjük, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A szilárd maradékot csontszénes kezelés után etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 147,9 g 4-oxo-4-fenil-2-metoxi-karbonil-amino-vajsavat kapunk színtelen
- 52 prizmák formájában.
Op.: 132 - 135 eC.
(3) 25,12 g fent kapott termék 52,5 ml 2 n sósav és 2,60 g palládium-csontszén tetrahidrofurános szuszpenzióját katalitikusán hidrogénezzük 4 atm hidrogén gázban 10 óra hosszat. A reakció lejátszódása után a katalizátort leszűrjük, az oldószer egy részét ledesztilláljuk. Az oldathoz etil-acetátot adunk, az oldatot mossuk, szárítjuk és az oldószer egy részét ledesztilláljuk. Az elegyhez n-hexánt adunk, és a kivált kristályokat leszűrve 22,07 g 4-fenil-2-metoxi-karbonil-amino-vajsavat kapunk színtelen tűk formájában.
Op.: 108,5 - 110 ’C.
(4) 51,28 g fenti termék 96,9 g 2,2,2-triklór-etanol és 10,28 g para—toluol-szulfonsav monohidrát toluolos oldatát Dean-Stark készülékben visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot ledesztillálva 71,5 g 2,2,2-triklór-etil-4-fenil-2-metoxi-karbonil-amino-butirátot kapunk.
Fp.: 90 - 95 ’C (0,6 Hgmm nyomásnál).
A terméket állni hagyjuk és így színtelen tűket kapunk, melyek 31 - 35 ’C hőmérsékleten olvadnak.
(5) 1,77 g 2-klór-2-metil-tioecetsav-etil-észter metilén-kloridos oldatát és 5,22 g ón (IV) klorid metilén-kloridős oldatát hozzácsepegtetjük 3,69 g fent kapott termékhez egyidejű hűtés és keverés mellett. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, vizet, kloroformot majd 10 %-os sósavat adunk hozzá. A szerves fázist az elegytől elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. 4,37 g 2-{4-[3-metoxi-karbonil-amino-3-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-propil]-fenil}-2-metil-tio-ecetsav-etil-észtert kapunk színtelen olaj formájában.
tisztán
IR v cm”1: 3348, 1763, 1732.
max (6) 1,81 g fenti termék, 475 mg cinkpor és 15 ml ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük.
475 mg cinkport adunk az elegyhez és még 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. További 950 mg cinkport adunk hozzá és az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldhatatlan részeket leszűrjük, a szűrletet kondenzáljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlássál eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 956 mg 4-(3-karboxi-3-metoxi-karbonil-amino-propil) -fenil-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Op.: 108 - 110 ’C.
(7) 1,62 g fenti termék, 0,66 ml oxalil-klorid és katalitikus mennyiségű dimetil-formamid metilén-kloridos oldatát hűtés közben 5 percig keverjük majd szobahőmérsékleten 3 óra
- 54 hosszat keverjük. 2,68 g alumínium-kloridot adunk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat hűtés közben keverjük. Az elegyhez vizet és etil-acetátot adagolunk, a szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 983 mg 8-oxo-7-metoxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2ecetsav-etil-észtert kapunk színtelen tűk formájában.
Op.: 95-97 ’C.
(8) 0,02 g fenti termék 60 ml nátrium-bór-hidrid metanolos szuszpenzióját hűtés közben 10 percig keverjük. Az oldószerté ledesztilláljuk és etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A szerves fázist az elegytől elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A kapott kristályokat etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 700 mg 8-hidroxi-7-metoxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert kapunk színtelen prizma formájában.
Op.: 99 - 100,5 °C.
(9) 615 mg fenti termék, 180 mg oxálsav és 100 mg 10 %-os palládium-csontszén etanolos szuszpenzióját 4 atm hidrogéngázban katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá 50 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet kondenzáljuk. A maradékhoz vizet adunk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot toluol és n-hexán elegyéből átkristályosítva 500 mg 7-metoxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert ···
- 55 kapunk.
Op.: 89-90 ’C.
(10) 586 mg fent kapott termék 6 n sósavas oldatát 13 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz 10 %-os sósav metanolos elegyét és metanolt adunk. Az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítva 486 mg 7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naf talin-2-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk színtelen tűk formájában.
Op.: 158 - 161,5 ’C.
Egyidejűleg 8-oxo-7-metoxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ecetsav-etil-észtert ugyanígy kezelve 7-metoxi-karbonil-amino-5,6,7,8-etrahidro-naf talin-2-ecetsav-etil-észtert kapunk.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletü tetrahidro-naftalin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol
R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftilesöpört, kén- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, rövidszéniáncú alkil- vagy cikloalkil-csoport, és R2 jelentése hidroxi-metil-, karboxil- vagy rövidszéniáncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy -CO-N-R4 általános képletü R3 csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszéniáncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszéniáncú alkoxi-karbonil-fenilcsoport, karboxi-fenil- vagy rövidszéniáncú alkilcsoport, rövidszéniáncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilcsoport vagy karboxi-rövidszénláncú alkilcsoport és m és n értéke különböző és jelentésük 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü amino-tetrahidro-naftalin-származékot - ahol R2, m és n jelentése a fenti - vagy sóját (III) általános képletü szulfonsawal - ahol R1 jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékával kondenzálunk, és ha az (I) általános képletü vegyület szabad formájú, kívánt esetben tovább alakítjuk győgyászatilag elfogadható sóvá.
2. Eljárás (I-a) általános képletü tetrahidro-naftalin·· ···· φ «· • · · ·· · · ·Φ· · · ··· • · · · ·· · ·«· ··
- 57 -származék - ahol
R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport vagy kén- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, rövidszénláncú alkil- vagy cikloalkilcsoport és m és n jelentése különböző és lehet 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I-b) általános képletü vegyületet - ahol R1, m és n jelentése a fenti redukálunk.
3. Eljárás (I-c) általános képletü tetrahidro-naftalin-származék ahol
R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil- vagy kén- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, rövidszénláncú alkil- vagy cikloalkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-fenil-, karboxifenil-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilcsoport vagy karboxi-rövidszénláncú alkilcsoport és m és n jelentése különböző és lehet 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I-b) általános képletü vegyületet - ahol Rl, m, n jelentése a fenti vagy a karboxilcsoporton reakcióképes származékát (IV) általános képletü aminnal - ahol r3 és R4 jelentése a fenti - vagy sójával kondenzálunk, és ha a kapott (I-c) képletü vegyület szabad formájú, kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
·· ···· · ·« • · · ·· · · ··· V 9 999 • · · · ·· · ··· *·
4. Eljárás az (I—cd) általános képletü tetrahidro-naftalin-származék - a képletben
R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, kén- vagy nitrogéntartalmóú heterociklusos csoport, rövidszénláncú alkil- vagy cikloalkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R5 jelentése karboxi-fenil- vagy karboxi-rövidszénláncú alkilcsoport, és m és n jelentése különböző és lehet 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I-e) általános képletü vegyületet - ahol R6 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilcsoport, és R1, R3, m és n jelentése a fenti - hidrolizálunk, és ha a kapott (I-d) képletü vegyület szabad formájú, kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU907177A 1989-11-16 1990-11-16 Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT56340A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29787889 1989-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU907177D0 HU907177D0 (en) 1991-05-28
HUT56340A true HUT56340A (en) 1991-08-28

Family

ID=17852288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907177A HUT56340A (en) 1989-11-16 1990-11-16 Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5206428A (hu)
EP (1) EP0430459B1 (hu)
JP (1) JPH0649677B2 (hu)
KR (1) KR910009649A (hu)
CN (1) CN1023938C (hu)
AT (1) ATE107629T1 (hu)
AU (1) AU631023B2 (hu)
CA (1) CA2030004A1 (hu)
DE (1) DE69010158T2 (hu)
DK (1) DK0430459T3 (hu)
ES (1) ES2058817T3 (hu)
FI (1) FI95368C (hu)
HU (1) HUT56340A (hu)
IE (1) IE64515B1 (hu)
IL (1) IL96198A0 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
EP0499755A1 (fr) * 1991-02-18 1992-08-26 MIDY S.p.A. Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
FR2711139B1 (fr) * 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
BRPI0415051A (pt) * 2003-10-01 2006-11-28 Procter & Gamble compostos antagonistas do hormÈnio concentrador de melanina e suas composições farmacêuticas

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3623941A1 (de) * 1986-07-16 1988-01-28 Bayer Ag Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3642105A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
IL88314A (en) * 1987-11-18 1994-05-30 Tanabe Seiyaku Co History of sulfonylamino indane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH02231464A (ja) * 1988-02-26 1990-09-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd インダンオキシ酢酸誘導体
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE69010158D1 (de) 1994-07-28
US5206428A (en) 1993-04-27
EP0430459A1 (en) 1991-06-05
CN1052112A (zh) 1991-06-12
JPH03218346A (ja) 1991-09-25
DK0430459T3 (da) 1994-07-25
CN1023938C (zh) 1994-03-09
FI905655A0 (fi) 1990-11-15
EP0430459B1 (en) 1994-06-22
DE69010158T2 (de) 1994-10-06
ATE107629T1 (de) 1994-07-15
AU6572790A (en) 1991-06-20
CA2030004A1 (en) 1991-05-17
FI905655A (fi) 1991-05-17
IE64515B1 (en) 1995-08-09
IE904133A1 (en) 1991-05-22
AU631023B2 (en) 1992-11-12
KR910009649A (ko) 1991-06-28
FI95368C (fi) 1996-01-25
ES2058817T3 (es) 1994-11-01
JPH0649677B2 (ja) 1994-06-29
FI95368B (fi) 1995-10-13
HU907177D0 (en) 1991-05-28
IL96198A0 (en) 1991-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3176365B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体
JPH061788A (ja) 新規なアザインドール、その製造方法及びそれらを含む医薬品
CA2048172C (fr) Sulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant
KR20010101675A (ko) 2ｈ-프탈라진-1-온 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로하는 약제
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
JP2002528434A (ja) Ｎ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤
EP0223593B1 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
CA2913913A1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
JP2003520270A (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド
EP0589037B1 (en) Indian derivative and thromboxane antagonist containing the same
KR950004046B1 (ko) 인단 유도체 및 그의 제조방법
HUT56340A (en) Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR100620406B1 (ko) 콜린작용 활성을 강화시키기 위한 아미드 화합물
JPH01168677A (ja) 向精神性非環式アミド誘導体
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPH0662547B2 (ja) グリシン誘導体
US5206418A (en) Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
US4886801A (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
JPH05178814A (ja) 医薬組成物
JPH06220044A (ja) ベンズアミド誘導体
JPH01175962A (ja) フェニル酢酸誘導体
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
JPH02196769A (ja) 新規なスルホンアニリド誘導体
JPH02169562A (ja) グリシン誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee