KR101306088B1 - (ｒ)-(-)-２-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜-메틸아미노메틸]크로만을 함유하는 고형 약제학적 조성물 - Google Patents

(ｒ)-(-)-２-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜-메틸아미노메틸]크로만을 함유하는 고형 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 물질로서 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜-메틸아미노메틸]크로만 및 충전제로서 하나 이상의 당 알콜(예를 들어, 만니톨, 솔비톨)을 함유하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 상기 고형 약제학적 조성물의 제조가 개시되며, 상기 조성물은 승온에서도 저장 수명이 증가되고 그리고 파킨슨씨 병과 관련된 운동장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

(Ｒ)-(-)-２-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜-메틸아미노메틸]크로만을 함유하는 고형 약제학적 조성물{SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING (R)-(-)-2-[5-(4-FLUOROPHENYL]-3-PYRIDYL-METHYLAMINOMETHYL]CHROMAN}
본 발명은 활성 화합물로서 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만을 포함하는 고형 약제학적 조성물 및 상기 고형 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만은, 조합하여, 도파민 D2 수용체(D2 길항제)의 선택적 차단(selective blockage) 및 또한 세로토닌 5-HT1A 수용체(5-HT1A 작용제(agonist))의 선택적 자극을 모두 하게 되는, 첫번째 대표적인 신규한 종류의 부정형 신경이완제(atypical neuroleptics)이다. 신규한 작용 원리로 인해, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만은 정신분열증의 치료에 그리고 파킨슨씨 병의 운동장애(dyskinesia)/정신병의 치료에 사용될 수 있다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만을 파킨슨씨 병의 운동장애의 치료를 위해 임상적으로 발전시키는 것이 목표이다.
이러한 활성 화합물의 임상적 발전 및 연이은 마케팅으로, 투여하기 쉬운 약제학적 조성물, 바람직하게는 경구 투여될 수 있는 고형 약제학적 조성물이 요구된다. 약제학적 조성물은 어떤 독물학적으로 허용불가능한 보조제(adjuvant)를 포함하지 않아야 하고, 활성 화합물의 우수한 방출을 보장해야 하며, 그리고 상승된 온도 및 대기 습도 수준에서도 연장된 시간동안 안정한 방식으로 저장 가능해야 한다.
이러한 요건들을 충족시키는 고형 약제학적 조성물을 제공하기 위해 집중적인 실험들이 실시되었다. 그러나, 실험들을 통해 이러한 요건들을 충족시키는 고형 약제학적 조성물이 얻어지지 못했고, 특히 열등한 안정성의 활성 화합물 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만이 반복적으로 얻어졌다.
본 발명의 목적은, 상기된 요건을 충족시키는 경구 투여하기에 적합한 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만의 고형 제제를 제공하는 것이었다. 특히, 상기 조성물은 상기 요건에 따라 활성 화합물의 방출을 보장해야 하고, 어떤 약물학적으로 허용불가능한 보조제를 포함하지 않아야 하며, 그리고 기후대(climatic zone) I-IV에서, 즉 상승된 온도 및 대기 습도 수준에서도 연장된 시간에 걸쳐 안정한 방식으로 저장 가능해야 한다.
놀랍게도, 활성 화합물에 추가로 충전제(들)로서 하나 이상의 당 알콜(들)을 포함하는 경우에 이러한 요건들을 충족시키는 조성물을 제공할 수 있었다. 따라서, 본 발명은 활성 화합물로서 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 충전제로서 하나 이상의 당 알콜을 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만은 유리 염기로서 또는, 예를 들어 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 말레이트(maleate), 메탄술포네이트 또는 타르트레이트(tartrate)와 같은 이의 산-부가염들 중 하나의 형태로 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만은 바람직하게는 산-부가염으로서, 특히 바람직하게는 하이드로클로라이드 염으로서 존재한다.
본 발명에 따른 고형 약제학적 조성물은 하나 이상의 당 알콜(들)을 포함한다. 당 알콜은 반응성 카르보닐기가, 예를 들어 헥시톨(hexitol) 또는 펜티톨(pentitol)과 같은 알콜기로 환원된 단당류를 의미한다. 본 발명에 따른 고형 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 만니톨, 솔비톨, 둘시톨(dulcitol), 자일리톨 또는 리비톨(ribitol)과 같은 헥시톨을 당 알콜(들)로서 포함한다. 만니톨 및/또는 솔비톨이 존재하는 것이 특히 바람직하고, 만니톨이 매우 특히 바람직하다.
당 알콜(들)은 나타나는 이들의 모든 변형체들(modifications)로 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용된 당 알콜이 만니톨이면, 이는 이의 다형 형태들(polymorphic forms), 예를 들어 α-, β-, γ- 또는 δ-변형체 중 하나 이상의 형태로 존재할 수 있다. 만니톨은 바람직하게는 이의 β- 및/또는 δ-변형체의 형태로, 특히 바람직하게는 이의 δ-변형체의 형태로, 즉 δ-만니톨로서 사용된다. 예를 들어 습윤 과립화(moist granulation) 동안과 같이, 물이 조성물을 제조하는 동안 조성물에 첨가된다면, δ-만니톨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이 경우, δ-만니톨의 일부가 β-만니톨로 전환되고, 이러한 전환에 의해 정제화 특성(tabletting property)이 개선된다.
단당류를 환원시켜 제조됨에 따라, 당 알콜들은 적은 비율의 당을 여전히 포함할 수 있으며, 이는 카르보닐기의 불완전한 반응의 결과로, 작용이 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 이러한 미반응되거나 또는 불완전하게 반응된 당들을 가장 낮은 가능한 함량으로 포함하는 품질의 당 알콜을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 환원 당(reducing sugar)을 0.2 중량% 미만, 특히 바람직하게는 0.05 중량% 미만 포함하는 당 알콜(들)을 포함하는 것이 바람직하다.
고형 약제학적 조성물은, 분말, 과립(granule), 펠렛(pellet), 캅셀 또는 정제(tablet) 형태가 될 수 있다. 캅셀 및 정제는 명백히 정의된 개별 투여량(dose)으로서 각 경우에 취하고자 하는 활성 화합물의 양을 제공하는 반면, 각 경우에 요구되는 활성 화합물의 양이 분말, 펠렛, 및 과립에 의해 단순한 방식으로 적합화될 수 있다(adapted). 과립은 과립화로 제조될 수 있는 분말의 유동성 과립 응집(flowable granular aggregate)이다. 펠렛은, 매우 좁은 입자-크기 범위를 갖는, 예를 들어 과립 그레인 또는 미세정제(microtablet)와 같은, 고형, 소형, 구형 약제 형태이다. 과립 및 펠렛은 독립적인 약제 형태를 나타내지만, 정제 제조용 중간 생성물 역할을 할 수도 있다. 미리 정해진 양의 활성 화합물이 분말, 과립 또는 펠렛으로 투여될 수 있도록 하고자 한다면, 적당한 용량 정확도(dosage accuracy)를 보장하기 위해, 이들은 분할된(portioned) 분말/과립으로서 제공되거나 또는 캅셀 내에 도입되기도 한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 과립, 캅셀 또는 정제 형태이며, 특히 바람직하게는 캅셀 또는 정제 형태이고, 매우 특히 바람직하게는 정제 형태이다.
약제 형태에 따라, 본 발명에 따른 고형 조성물은, 예를 들어 결합제, 추가 충전제, 붕해제(disintegrant), 유동 조절제(flow regulator) 또는 윤활제(lubricant)와 같은 다양한 보조제를 포함할 수 있다.
결합제는 특히 과립 및 과립으로부터 제조된 캅셀 및 정제를 제조하기 위한 보조제로서 사용되며, 특히 과립 그레인에서 분말 입자들을 응집(cohesion)시킬 수 있다. 사용 가능한 결합제는 예를 들어, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 중합체, 예를 들어 옥수수 분말 페이스트와 같은 전분 페이스트, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체이다. 본 발명에 따른 고형 조성물은 바람직하게는 결합제로서 셀룰로오스 유도체를 포함하며, 여기서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 특히 바람직하다. 결합제의 성질에 따라, 이는 0.1 내지 80 중량%의 비율로 본 발명에 따른 고형 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 고형 조성물은 바람직하게는 결합제를 1 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 1.5 내지 3 중량% 포함한다.
붕해제는 정제의 붕괴 시간을 단축하기 위해 존재할 수 있으며, 활성 화합물이 정제로부터 신속하게 방출될 수 있도록 한다. 본 발명에 따라 사용가능한 붕해제의 예로는 미정질 셀룰로오스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 크로스포비돈(crosspovidone) 또는 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스 등이 있다. 본 발명에 따른 고형 조성물은 특히 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스, 매우 특히 바람직하게는 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스를 붕해제로서 포함한다. 붕해제의 성질에 따라, 이는 0.01 내지 20 중량%의 비율로 본 발명에 따른 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 고형 조성물은 붕해제를 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 0.2 내지 2 중량% 포함한다.
유동 조절제는 분말 또는 과립 중에 존재할 수 있으며, 이들의 유동성(flowability)을 증가시키기 위해 함께 혼합된다. 또한, 유동 조절제는 정제가 분말 또는 과립을 가압시켜(pressing) 제조되는 경우에 정제 중에 존재할 수 있다. 이러한 경우 또한, 유동 조절제는 이들의 유동성을 증가시키기 위해, 특히 정제 가압 전 몰드의 균일한 충전을 보장하기 위해 그리고 이에 따라 높은 용량 정확도를 보장하기 위해 분말/과립과 함께 혼합된다. 사용가능한 유동 조절제는, 예를 들어 고도 분산 이산화규소(highly disperse silicon dixoide)(Aerosil) 또는 건조 전분이다. 본 발명에 따른 고형 조성물은 바람직하게는 고도 분산 이산화규소를 유동 조절제로서 포함한다. 유동 조절제는 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 2 중량%, 특히 바람직하게는 0.3 내지 1 중량%의 비율로 본 발명에 따른 고형 조성물 중에 존재한다.
본 발명에 따른 고형 조성물이 정제인 경우, 이는 정제화 작업동안 몰드 내에서 정제화 물질 및 램(ram)의 미끄러짐 마찰(sliding friction)을 감소시키기 위해 그리고 램들에 달라붙는 것(sticking)을 막기 위해 윤활제를 포함할 수도 있다. 적합한 윤활제는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 지방산의 알칼리-토금속 염, 고도 지방성 알콜(higher fatty alcohol) 또는 탈크이다. 본 발명에 따른 고형 조성물은 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 포함한다. 윤활제는 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 3 중량%의 비율로 본 발명에 따른 고형 조성물 중에 존재한다.
본 발명에 따른 고형 조성물이 정제인 경우, 이에 코팅이 제공될 수 있다. 적합한 코팅은, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 덱스트린, 전분, 예를 들어 아라비아고무(gum arabic)와 같은 천연 고무, 크산탄(xanthan), 알기네이트, 폴리비닐 알콜, 예를 들어 유드래기트(eudragite)와 같은 폴리메타크릴레이트 및 이의 유도체의 그룹으로부터의 중합체와 같은 필름-형성 중합체이며, 이는 예를 들어 필름 코팅과 같은 다양한 약제학적 통상적인 방법에 의해 용액 또는 현탁액으로서 정제에 적용될 수 있다. 이 때 필름-형성 중합체 외에, 친수화제(hydrophiliser), 가소제, 계면활성제, 예를 들어 이산화티탄과 같은 백색 안료 및 염료와 같은 추가 보조제도 포함하는 용액/현탁액도 일반적으로 사용된다.
본 발명에 따른 고형 조성물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
분말은, 예를 들어 당 알콜 및 선택적으로 유동 조절제와 같은 추가 보조제를 활성 화합물에 첨가하고 그리고 연이어 상기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
과립은 과립화에 의해 제조되며, 이는 기본적으로 습윤 또는 건조 방법으로 실시될 수 있다. 습윤 과립화의 경우, 예를 들어 바람직하게는 결합제를 포함하는 과립화 액체가, 활성 화합물을 당알콜 및 어떤 추가의 적합한 보조제와 함께 포함하는 분말 혼합물에 첨가되고, 상기 혼합물은 적합한 크기의 응집(과립)으로 전환되고 그리고 이어서 건조된다. 활성 화합물은 과립화 액체 내에 현탁시킴으로써 과립 내에 도입될 수도 있다. 예를 들어, 예를 들어 코팅 팬에서, 소위 빌드-업 과립화(build-up granulation)에 의해, 플레이트 과립화(plate granulation)에 의해 또는 유동층(fluidised-bed) 방법으로, 예를 들어 Glatt 또는 Wurster 방법에 의해, 또는 소위 축소 과립화(reduction granulation)에 의해 분말 혼합물을 적합한 크기의 응집으로 전환시킬 수 있으며, 여기서 분말 혼합물은 먼저 습윤화되고 그리고 가소적으로 몰딩가능한 덩어리(plastically mouldable mass)로 전환되고 그리고 이어서, 예를 들어 적합한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 압착함으로써, 원하는 크기의 응집으로 전환된다. 건조 과립화의 경우, 분말 혼합물을, 예를 들어 두개의 엇-회전 압밀 롤들(counter-rotating compaction rolls) 사이에서의 압밀로 가압하여 플레이크를 얻고, 이를 연이어 분쇄하여 과립을 얻는다.
펠렛은 과립화 및 연이은 라운딩-오프(rounding-off)(구형화(spheronisation))에 의해, 예를 들어 플레이트 과립화에 의해, 또는 대안적으로 분말 또는 과립을 가압하여 미세정제를 얻음으로써 제조될 수 있다.
정제 형태의 본 발명에 따른 조성물은 분말 혼합물을 가압하거나(직접 압착) 또는 과립을 가압하여 제조될 수 있다. 직접 압착의 가장 단순한 경우, 활성 화합물이 먼저 (직접 압착가능한 양의) 당 알콜 및 선택적으로 추가적인 보조제와 함께 혼합되고, 그리고 얻어지는 분말 혼합물이 직접 가압되어 본 발명에 따른 고형 조성물이 얻어진다.
본 발명에 따른 조성물이 과립 가압에 의해 정제 형태로 제조되는 경우, 습윤 또는 건조 과립화에 의해 제조된 과립이 이러한 목적에 사용될 수 있다. 과립은 유리하게는, 가압 전에, 보조제 또는 복수의 보조제의 혼합물, 특히 윤활제, 유동 조절제 및/또는 붕해제를 포함하는 소위 외부 상(outer phase)과 함께 혼합된다.
본 발명에 따른 조성물이 습윤 과립화에 의해 제조된 과립을 가압함으로써 정제의 형태로 제조되고 그리고 과립이 당 알콜로서 만니톨을 포함하는 경우, 만니톨은 바람직하게는 이의 δ-변형체 형태로, 즉 δ-만티톨로서 사용되는데, δ-만니톨이 습윤 과립화동안 β-만니톨로 적어도 일부 전환되기 때문이다. 이는 표면적을 증가시키고, 이는 β-만니톨이 직접 사용되는 경우보다 상당히 더 단단한 정제가 얻어져 유리하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 고형 조성물은 정제이고 그리고 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 0.1 내지 10 중량%, 만니톨 50 내지 99.9 중량% 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 5 중량%를 포함한다.
특히 유리한 실시형태에 따르면, 고형 조성물은 정제이고 그리고 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 0.2 내지 2 중량%, 만니톨 90 내지 98 중량% 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 1.5 내지 3 중량%를 포함한다.
본 특허 출원은 또한 정제 형태의 고형 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이는 직접 압착에 의해 또는 습윤 또는 건조 과립화에 의해 제조된 과립을 가압함으로써 정제가 제조되고, 그리고 연이어 선택적으로 코팅이 제공되는 것을 특징으로 한다.
작업 실시예는 본 발명을 설명하지만 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
1.0 mg의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만
199 mg의 D-만니톨
을 포함하는 분말 혼합물
분말 혼합물은 활성 화합물을 만니톨과 혼합하여 제조한다.
실시예 2
1.0 mg의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만
214.74 mg의 D-만니톨
5.06 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
를 포함하는 과립
과립은 활성 화합물을 만니톨 및 HPMC 용액과 함께 유동층에서 과립화하여 제조한다. 이러한 목적으로, 활성 화합물을 HPMC 용액 내에 현탁하고 그리고 만니톨에 분무한다.
실시예 3
1.0 mg의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만
214.74 mg의 D-만니톨
5.06 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
2.30 mg의 크로스카르멜로오스-Na(croscarmellose-Na)
1.15 mg의 고도 분산 이산화규소
5.75 mg의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 정제(배치 010708)
활성 화합물을 만니톨 및 HPMC 용액과 함께 유동층 내에서 과립화하여 정제를 제조한다. 이러한 목적으로, 활성 화합물을 HPMC 용액 중에 현탁시키고 만니톨 상에 분무한다. 크로스카르멜로스, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 상기 과립과 함께 혼합하고, 얻어지는 혼합물을 가압하여 정제를 제조한다.
정제를 HDPE 병에 옮기고, 소정 시간동안 정의된 기후 조건 하에서 저장하고, 그리고 이어서 활성-화합물 함량 및 분해(degradation) 생성물에 대해 조사한다. 각 경우에 측정된 저장 시간, 기후 조건 및 활성 화합물 및 분해 생성물의 양을 표 1에 나타낸다.
주 기후(℃/% R.H.) 패킹 함량(%) 모든 분해 생성물의 총량(%)
13 25/60 HDPE 99.19 0.10
26 25/60 HDPE 100.17 0.14
13 30/65 HDPE 98.71 0.14
26 30/65 HDPE 98.44 0.22
13 40/75 HDPE 97.88 0.32
26 40/75 HDPE 98.36 0.54
실시예 4
1.0 mg의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만
116.2 mg의 만니톨
1 mg의 크로스카르멜로오스
1.8 mg의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 정제(배치 9344, 직접 압착가능)
정제 구성성분들을 서로 혼합하고, 가압하여 정제를 얻고, 그리고 유리 병 내에 옮긴다. 밀봉된 병들을 미리 정해진 시간동안 정의된 기후 조건 하에 저장하고, 이어서 상기 화합물 성분 및 분해 생성물에 대해 조사한다. 각 경우에 측정된 저장 시간, 기후 조건 및 활성 화합물 및 분해 생성물의 양을 표 2에 나타낸다.
주 기후(℃/% R.H.) 패킹 함량(%) 모든 분해 생성물의 총량(%)
22 25/60 유리 94.3 0.14
22 30/60 유리 93.8 0.17
22 40/75 유리 95.3 0.22
실시예 5
0.5 mg의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만
126.5 mg의 만니톨
2.0 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
2.0 mg의 마그네슘 스테아레이트
경질 젤라틴 캅셀 크기 4
를 포함하는 캅셀(배치 9047)
활성 화합물을 HPMC 용액과 함께 만니톨과 함께 과립화한다. 얻어진 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 경질 젤라틴 캅셀로 옮기고 그리고 유리병 내에 옮긴다. 밀봉된 병들을 미리 정해진 시간동안 정의된 기후 조건 하에 저장하고, 그리고 이어서 상기 화합물 성분 및 분해 생성물에 대해 조사한다. 각 경우에 측정된 저장 시간, 기후 조건 및 활성 화합물 및 분해 생성물의 양을 표 3에 나타낸다.
주 기후(℃/% R.H.) 패킹 함량(%) 모든 분해 생성물의 총량(%)
13 25/60 유리 97.3 0.08
26 25/60 유리 95.6 0.34
13 40/75 유리 96.7 0.20
26 40/75 유리 95.9 0.95
비교예 1 - (락토오스 캅셀, 배치 9314)
0.500 mg의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만
126.5 mg의 미세하게 분말화된 락토오스
2.0 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
1.0 mg의 마그네슘 스테아레이트
경질 젤라틴 캅셀 크기 4
를 포함하는 캅셀
활성 화합물을 HPMC 용액과 함께 락토오스와 함께 실시예 2에 기재된 방법과 유사하게 과립화한다. 과립을 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 빈 경질 젤라틴 캅셀로 옮기고, 정의된 기후 조건 하에 저장하고, 그리고 이어서 활성 화합물 함량 및 분해 생성물에 대해 조사한다. 결과는 표 4에 나타낸다.
주 기후(℃/% R.H.) 패킹 함량(%) 모든 분해 생성물의 총량(%)
13 25/60 유리 101.13 0.43
26 25/60 유리 101.04 1.29
13 30/60 유리 100.79 0.97
26 30/60 유리 99.89 1.93
13 40/75 유리 96.94 2.37
26 40/75 유리 98.20 3.60
비교예 2 - (CaHPO4 필름 정제, 배치 8782)
1.0 mg의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만
100.0 mg의 인산수소칼슘
10.0 mg의 하이드록시프로필셀룰로오스 (낮은 치환도)
6.0 mg의 페이스트화-전 전분(pre-pasted starch)
1.0 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
49.75 mg의 미정질 셀룰로오스
1.0 mg의 고도 분산 이산화규소
3.125 mg의 마그네슘 스테아레이트
1.86 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
0.455 mg의 Macrogol 400
1.164 mg의 산화티탄(IV)
0.233 mg의 극히 미세하게 분말화된 탈크
를 포함하는 필름 정제
활성 화합물을 인산수소칼슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 페이스트화-전 전분 및 HPMC 용액과 함께 과립화하여 필름 정제를 제조한다. 미정질 셀룰로오스, 고도 분산 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 과립과 함께 혼합하고, 얻어지는 혼합물을 가압하여 정제를 얻고, 드럼 코터(drum coater) 중에서 HPMC/PEG 용액 중의 이산화티탄 및 탈크의 현탁액으로 코팅하고, 그리고 유리 병에 옮긴다.
미리 정해진 시간동안 정해진 기후 조건 하에서 저장한 후, 필름 정제를 활성-화합물 함량 및 분해 생성물에 대해 조사한다. 각 경우에 측정된 저장 시간, 기후 조건 및 활성 화합물 및 분해 생성물의 양을 표 5에 나타낸다.
주 기후(℃/% R.H.) 패킹 함량(%) 모든 분해 생성물의 총량(%)
13 25/60 유리 105.6 0.43
26 25/60 유리 103.9 0.80
13 30/60 유리 105.0 0.43
26 30/60 유리 104.5 0.86
13 40/75 유리 105.7 0.55
26 40/75 유리 101.7 1.37
조성물의 안정성의 조사
본 발명에 따른 조성물의 안정성을 내구성 연구로 시험한다. 이러한 목적으로, 제조된 고형 조성물을 다양한 온도에서 저장하고, 특정 시간들에 저장소로부터 옮기고 그리고 적합한 분석 방법을 사용하여 조사한다. 선택된 기후 조건은 60%의 상대 대기 습도(R.H.)와 25 ℃, 60 또는 65 %의 R.H와 30 ℃, 및 75 %의 R.H와 40 ℃이다. 첫번째 언급된 조건은 기후대 I 및 II의 실온에서 저장하는 것이고, 두번째 언급된 조건은 기후대 III 및 IV의 실온에서 저장하는 것이고, 마지막 언급된 조건은 다양한 조성물들의 안정성에 대해 차이점을 신속히 얻기 위해 스트레스 조건으로서 선택된다. 주로 분해 생성물의 형성으로 인해 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만에서 가능한 불안정성이 명백하다.
분석 시험 방법:
제조 후 그리고 안정성 연구동안 고-압 구배(gradient) 시스템에서 RP-18 칼럼을 사용하여 UV 검출과 함께 고-성능 액체 크로마토그래피로 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만을 포함하는 고형 조성물의 본질(identity), 순도 및 분석 시험한다. 사용된 추출 매질 및 이동상은 아세토니트릴 및 포스페이트 완충액의 혼합물이다.

Claims (13)

  1. 활성 화합물로서 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 및 충전제로서 하나 이상의 당 알콜을 포함하는 고형 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만이 하이드로클로라이드 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 존재하는 당 알콜이 솔비톨 및/또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    만니톨이 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    만니톨이 δ-만니톨의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 당 알콜(들)이 환원 당(reducing sugar)을 0.2 중량% 미만 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 당 알콜(들)이 환원 당을 0.05 중량% 미만 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 고형 약제학적 조성물이 과립, 캅셀 또는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 고형 약제학적 조성물이 정제인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    존재하는 결합제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고형 약제학적 조성물이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]크로만 0.1 내지 10 중량%, 만니톨 50 내지 99.9 중량% 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  12. 고형 약제학적 조성물이 직접 압착에 의해 또는 습윤 또는 건조 과립화에 의해 제조된 과립을 가압함으로써 제조되고, 그리고 이어서 선택적으로 코팅이 제공되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 고형 약제학적 조성물의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 고형 약제학적 조성물이 습윤 과립화에 의해 제조된 과립을 가압함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물의 제조 방법.
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