NO179250B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)--(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etylÅ-4-piperidinmetanol - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)--(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etylÅ-4-piperidinmetanol Download PDFInfo
- Publication number
- NO179250B NO179250B NO924619A NO924619A NO179250B NO 179250 B NO179250 B NO 179250B NO 924619 A NO924619 A NO 924619A NO 924619 A NO924619 A NO 924619A NO 179250 B NO179250 B NO 179250B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- fluorophenyl
- dimethoxyphenyl
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- -1 (+) - (2,3-Dimethoxyphenyl) Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXTGXYRHXAGCFP-UHFFFAOYSA-N volinanserin Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 7
- 230000000328 pro-aggregatory effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 4
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXIFZKSZWXBUCX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(C=O)CC1 FXIFZKSZWXBUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QACIQSZHQUAULM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 QACIQSZHQUAULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ASGQPSLNQQAJOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1OC ASGQPSLNQQAJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- SANZVSFSMUJIEU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(C#N)CC1 SANZVSFSMUJIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEDHSIIGSCUMAW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC LEDHSIIGSCUMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALTAMTJSSZBUFX-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC ALTAMTJSSZBUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZHXSIDJZESRZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC NQZHXSIDJZESRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RJNDVCNWVBWHLY-BHQIHCQQSA-N (z)-7-[3-[[2-(phenylcarbamoyl)hydrazinyl]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/CC1C(O2)CCC2C1CNNC(=O)NC1=CC=CC=C1 RJNDVCNWVBWHLY-BHQIHCQQSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSNJUAVKZVNSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 FQSNJUAVKZVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- DEQLGSOHGTZKFB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1h-imidazol-3-ium-3-ylmethyl)-2-methylindol-1-yl]propanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC(O)=O)C(C)=C1CN1C=CN=C1 DEQLGSOHGTZKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIYRIQZDXUGXGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(Br)CC1 LIYRIQZDXUGXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- ROVAFGQFVWCWCP-UHFFFAOYSA-N [2-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2N(CCC(CO)C2)CCC=2C=CC(F)=CC=2)=C1OC ROVAFGQFVWCWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKAOMWANBZKGX-UHFFFAOYSA-N [4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=C(C=CC=C1OC)C1(CCNCC1)CO JRKAOMWANBZKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229950002731 dazmegrel Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- AXNGJCOYCMDPQG-UHFFFAOYSA-N phenyl-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 AXNGJCOYCMDPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av forbindelsen ( + )-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol.
Oppfinnelsens bakgrunn
Europapatentsøknad 0 208 235 beskriver en klasse av forbindelser som beskrives av følgende formel:
de optiske isomerer derav og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori n er 2, 3 eller 4, hver av R<1>, R<2>, R<3> og R<*> er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, C-l_6-alkyl, Ci-e-alkoksy, hydroksy eller amino. Denne søknad angir at forbindelsene var serotonin 5HT2-antagonister. Foretrukne forbindelser innbefatter de hvori Ri og R2 var metoksy, og hvori R3 og R4 var hydrogen. Den mest foretrukne forbindelse var den hvori n var 2 og Ri-* var hydrogen.
Sammendrag av oppfinnelsen
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det blitt funnet
en ny serotonin 5HT2-antagonist som utviser glimrende in vivo styrke. Denne forbindelse er (+)-isomeren av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol og farma-søytisk akseptable salter derav. Den kan beskrives ved følg-ende formel:
Denne forbindelse og dens fremstillingsmetode er generisk beskrevet av Europapatentsøknad 0 208 235. Denne Europapatentsøknad angir ikke spesifikt (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol eller eks-emplifiserer ikke dens fremstilling.
Da (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol er en serotonin 5HT2-antagonist, er den effektiv ved behandling av et utall sykdomstilstander. Disse sykdomstilstander innbefatter angst, variantangina, anorexia nervosa, Raynauds fenomen, intermitterende tåkesyn, koronare eller perifere vasospasmer, fibromyalgi, hjerte-arytmier, trombotisk sykdom og ved regulering av de ekstrapyramidale symptomer som er assosiert med neuroleptisk terapi.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt i denne søknad, er
a) uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" beregnet på å gjelde et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av base-forbindelsene representert ved formel I eller hvilket som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vin-syre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymalein-syre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanel-syre, salisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensulfonsyre, og sulfonsyrer slik som metansulfonsyre og 2-hydroksyetansulfon-syre. Enten mono- eller di-syresaltene kan dannes, og slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsake-lig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsningsmidler, og som sammenlignet med deres frie baseformer, utviser generelt høyere smeltepunkter.
b) enhver henvisning til (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol skal anses å
omfatte den frie base av denne forbindelse eller et syreaddisjonssalt av denne forbindelse.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at diastereomerester (+,+)-(2,3-dimetoksyfenyl)[1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinyl]metyl-a-metoksybenzen-acetat hydrolyseres under dannelse av den ønskede forbindelse.
Den samlede reaksjon er vist i reaksjonsskjerna I:
I trinn A i reaksjonsskjerna I utføres en forest-ringsreaksjon mellom racemisk a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (struktur) og (+)-isomeren av a-metoksyfenyleddiksyre (struktur 2). Denne for-estring gir den diastereomere blanding identifisert som struktur 3. Disse diastereomerer underkastes silikagelkroma-tografi som separerer de to diastereomerer og derved isolerer (+,+)-diastereomeren som vist i trinn B. I trinn C hydrolyseres (+,+)-diastereomeren som gir (+)-isomeren av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol.
Forestringsreaksjonen kan utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes tilnærmet ekvivalente mengder av racemisk a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol og (+)-isomeren av a-metoksyfenyleddiksyre i kontakt i et organisk løsnings-middel slik som metylenklorid, THF, kloroform, toluen, og oppvarmes til tilbakeløpskokning i et tidsrom varierende fra 5 til 24 timer. Forestringen utføres typisk i nærvær av en ekvivalent mengde dicykloheksylkarbodiimid og en katalytisk mengde av 4-dimetylaminopyridin. De resulterende diastereomerer kan isoleres ved filtrering av dicykloheksylureaen og fordampning av filtratet.
Diastereomerene underkastes deretter en silikagel-kromatografi som separerer (+,+)- og (-,+)-diastereomerene. Denne kromatografiske separasjon kan utføres på kjent måte innen faget. En 1:1 blanding av heksan og etylacetat er ett egnet elueringsmiddel.
Den resulterende (+,+)-diastereomer underkastes deretter en hydrolysereaksjon som danner (+)-isomeren av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidin-metanol . Hydrolysen utføres ved å bringe diastereomeren i kontakt med et overskudd av en base slik som kaliumkarbonat,
i en vandig, alkoholisk løsning. Hydrolysen utføres ved en temperatur på ca. 15 til 30°C i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer. Den resulterende (+)-isomer av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol kan deretter gjenvinnes ved fortynning med vann og ekstrak-sjon med metylenklorid. Den kan renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem slik som cykloheksan/heksan eller etylacetat/heksan.
Metoder for fremstilling av utgangsmaterialene i reaksjonsskjerna I er kjent innen faget. Eksempelvis angir US patentskrift 4 783 471 hvordan racemisk a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol kan fremstilles. Dette patent er herved inkorporert ved referanse. Eksempel 1 og 2 i foreliggende søknad angir også egnede metoder. Alternativt kan racemisk a-(2,3-metoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol fremstilles på følgende måte. Først underkastes 4-hydroksypiperidin en N-alkyleringsreaksjon med p-fluorfenyletylbromid som gir 4-hydroksy-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-piperidin. Denne forbindelse bromeres med Ph3P.Br2 som gir 4-brom-l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperidin. Denne forbindelse bringes i kontakt med Mg som derved danner et Grignard-reagens som deretter omsettes med 2,3-dimetoksybenzaldehyd som gir det ønskede produkt
(t)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol. (+)-isomeren av a-metoksyfenyleddiksyre er kjent innen faget.
Som ovenfor angitt, er det blitt funnet at (+)-isomeren av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol utviser glimrende in vivo styrke sammenlignet med de andre forbindelser omfattet av den ovenfor beskrevne Europapatentsøknad, EP 208 235. Denne forbindelses evne til å antagonisere 5HT2-reseptoren in vivo kan demon-streres via 5-MeO-DMT-hoderykningstesten som beskrevet av Friedman et al., i Commun. Psychopharmacol., vol. 3, s. 89-92
(1979). Administrering av 5-metoksy-N,N-dimetyltryptamin-5-MeO-DMT til mus fremkaller typisk en karakteristisk hode-rykning hos musen. I denne test administreres musen 5-MeO-DMT og en testforbindelse. Fravær av hoderykninger i musen anses å være forutsigelig for testforbindelsens evne til å antagonisere 5HT2-reseptoren in vivo. Tabell I angir EDso for (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (oppfinnelsen). For sammenligningsformål angir den også EDso for a-fenyl-1-(2-fenyletyl)-4-piperidinmetanol (forbindelse B) som dens racemat og som dens (+)-isomer og a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-(2-fenyletyl)-4-piperidinmetanol (forbindelse C). Disse forbindelser er identifisert til å være de mest foretrukne arter ifølge EPO 208 235-søknaden. Europapatentsøknaden spesifis-erer ikke hvilken isomer av disse forbindelser som er fore-trukket . Det doseområde ved hvilket (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol utviser sin evne til å blokkere effektene av serotonin ved 5HT2-reseptoren, kan variere avhengig av den bestemte sykdom eller tilstand som skal behandles og dens strenghet, pasienten, andre underliggende sykdomstilstander pasienten lider av, og annen medikamentering som samtidig kan administreres til pasienten. Generelt vil denne forbindelse utvise sine serotonin 5HT2-antagonistegenskaper ved et doseområde på fra ca. 0,001 mg/kg kroppsvekt/dag til ca. 100,0 mg/kg kroppsvekt/dag. Forbindelsen administreres typisk fra 1-4 ganger daglig. Alternativt kan den administreres ved kontinuerlig infusjon. Forbindelsene kan administreres oralt eller parenteralt for å oppnå disse effekter. Da forbindelsen er en serotonin 5HT2-antagonist, er den anvendbar ved behandling av et utall sykdomstilstander og omstendigheter. Den er anvendbar ved behandling av angst, variantangina, stabil angina, anorexia nervosa, Raynauds fenomen, intermitterende tåkesyn og koronare eller perifere vasospasmer. Disse tilstander og sykdommer kan lindres ved administrering til en pasient med behov for dette av (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidin-metanol i en mengde tilstrekkelig til å behandle sykdommen eller tilstanden (dvs. en anxiolytisk mengde, antianginal mengde, anti-anoreksisk mengde, etc). Denne mengde vil være innen det doseområde ved hvilket forbindelsen utviser sine serotonin 5HT2-antagonistiske egenskaper. (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol er også anvendbar ved behandling av fibromyalgi. Som anvendt i foreliggende beskrivelse, angir fibromyalgi en kronisk sykdomstilstand hvor pasienten lider av et utall symptomer, som f.eks. utbredte, generaliserte muskel-skjelettsmerter, verking, utmattelse, morgenstivhet og en søvnforstyrrelse som kan karakteriseres som en utilstrekkelig søvn av trinn 4. Administrering av denne forbindelse i en anti-fibromyalgimengde lindrer symptomene pasienten opplever. En anti-fibromyalgimengde vil være innen det ovenfor beskrevne doseområde hvor denne forbindelse utviser sin serotonin 5HT2-antagonistiske effekt. Denne forbindelse kan også anvendes for å behandle ekstrapyramidale symptomer som ofte ledsager administrering av neuroleptiske midler slik som haloperidol, klorpromazin, etc. Disse ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) kan vise seg på en rekke måter. Enkelte pasienter opplever et Parkinson-lignende syndrom hvorved de opplever muskelstivhet og skjelv-inger. Andre opplever akathisia som kan karakteriseres som et tvingende behov for pasienten for å være i konstant bevegelse. Noen få pasienter opplever akutte, dystoniske reak-sjoner slik som ansiktsgrimaser og halsforvridninger eller -skjevheter. Administrering av denne forbindelse til en pasient med behov for dette i en anti-EPS-mengde, vil lindre symptomene som pasienten opplever. Mengden av forbindelsen som gir denne anti-EPS-effekt, er en mengde innen det doseområde ved hvilket denne forbindelse utviser sin serotonin 5HT2-antagonistiske effekt.
Som anvendt i denne beskrivelse:
a) anvendes uttrykkene "angst, variantangina, anorexia
nervosa, Raynauds fenomen og koronare vasospasmer" på den måte som er definert i den 27. utgave av Dorland's Illustrated Medical Dictionary;
b) uttrykket "pasient" angir et varmblodig dyr slik som f.eks. rotter, mus, hunder, katter, marsvin og primater
slik som mennesket, og
c) uttrykket "behandle" angir enten lettelse eller lindring av pasientens sykdom eller tilstand.
(+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol utviser også antiarytmiske egenskaper. Den øker varigheten av virkningspotensialet av myokardialt vev som fremkaller en økning i motstandsperioden av dette vev. Under klassifiseringssystemet ifølge Vaughan Williams utviser således denne forbindelse en antiarytmisk aktivitet av klasse
III.
Da forbindelsen er et antiarytmisk middel av klasse III, vil den være anvendbar for behandling av et utall aryt-miske tilstander i hjertet. Representative eksempler på aryt-miske tilstander som er mottakelige for behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter supraventrikulære arytmier slik som atrial tachycardia, hjertebank, atrial fibrillering og livstruende, ventrikulære arytmier slik som ventrikulær tachycardia eller ventrikulær fibrillering. Denne forbindelse vil også forhindre tilbakevendende episoder av de ovenfor angitte arytmier.
Mengden av forbindelse som er nødvendig for enten å avslutte en arytmisk episode eller forhindre forekomst av en arytmisk epidose (dvs. en antiarytmisk mengde), vil variere avhengig av administreringsrute, pasienten, strengheten av pasientens tilstand og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander. Hvis forbindelsen skal administreres oralt, administreres den generelt fortrinnsvis innen et doseområde på fra ca. 1,0 til 400 mg/kg kroppsvekt/dag. Hvis forbindelsen skal administreres parenteralt, administreres den fortrinnsvis innen et doseområde på fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt/dag. Pasientens respons på forbindelsen kan over-våkes via EKG eller annen teknikk som vanligvis anvendes innen faget.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse, angir
a) uttrykket arytmi enhver variasjon fra den normale rytme av hjerteslagene, og b) uttrykket antiarytmisk en forbindelse som er i stand til enten å forhindre eller lindre en arytmi.
(+)-at- (2,3-dimetoksyf enyl) -1- [ 2- (4-f luorf enyl) etyl ] - 4-piperidinmetanol er også anvendbar ved behandling av trombotisk sykdom. En trombe er en aggregering av blodfaktorer, primært blodplater og fibrin med oppfangning av andre dannede elementer av blodet. Tromber kan også bestå av primært blodplateaggregater. Tromber dannes typisk for å forhindre utstrakt blødning fra skadede blodkar. Tromber dannes typisk på følgende måte.
Det vaskulære endotelium tjener som en barriere mellom de blodbårne blodplater som kontinuerlig sirkulerer gjennom kroppen og de proaggregerende, subendoteliale komponenter som primært er kollagen. I tillegg til å tjene som en fysikalsk barriere inneholder cellemembranene av den endoteliale foring negativt ladede komponenter som tjener til å skape en elektrostatisk frastøtning mellom blodplatene og foringen av karene. Skade på blodkaret vil ødelegge denne endoteliale foring og tillate at blodplatene kommer i kontakt med det underliggende kollagen og fibronektin. Dette forårsaker at blodplatene adhererer til den subendoteliale overflate. Denne første adhesjon forårsaker frigivelse, fra disse blodplater, av et utall kjemikalier slik som adenosindifosfat, serotonin og tromboksan A2, som alle har en proaggregerende effekt på det første blodplateaggregat eller -plugg, og som stimulerer andre sirkulerende blodplater til å adherere til denne nylig dannede plugg. Den ytterligere adherering av disse blodplater stimulerer den ytterligere frigivelse av disse proaggregerende kjemikalier som forårsaker ytterligere vekst av blodplatepluggen. Således startes en selvbevarende syklus som aktiverer veksten av pluggen.
I tillegg til å adherere til den skadede, vaskulære vegg og danne aggregater, akselererer aktiverte blodplater dannelsen av trombin som virker til å omdanne plasmapro-teinet, fibrinogen, til fibrin, og derved stabilisere tromben og aktivere dens vekst. Før omdannelsen av fibrinogen til fibrin finner det sted en rekke enzymatiske omdannelser på blodplateoverflaten som sluttelig fører til dannelsen av fibrin. Både de negativt ladede fosfolipider på blodplateoverflaten og kalsium er essensielle for den maksimale akti-vering av faktor X. Så snart faktor X er aktivert, omdannes protrombin til trombin som spalter fibrinogen til fibrin og aktiverer faktor XIII. Denne faktor katalyserer tverrbind-ingsreaksjonen av fibrin som stabiliserer blodplatemassen. I tillegg er trombin en kraftig blodplateaktivator og vil virke til å opprettholde prosessen.
Så snart blodplatene kommer i kontakt med den subendoteliale overflate, initieres således en reaksjon hvor et utall positive tilbakekoblingskontrollsystemer virker til å danne en trombe som blokkerer den angrepne vaskulatur. Hele prosessen (dvs. blodplateaggregering, fibrindannelse og poly-merisering) angis som hemostase og er viktig når det gjelder forhindring av utstrakt blødning fra såret.
Selv om dannelse av tromber er ønskelig i et blød-ende kar, er den patologisk i et intakt kar. Tromber oppstår i intakte kar på grunn av mindre forandringer i den endoteliale celleoverflate eller skader som resulterer i ødelegg-else av de endoteliale foringer. Selv relativt små forandringer kan muliggjøre at blodplatene kommer i kontakt med kollagen og initierer den ovenfor beskrevne prosess. Disse mindre forandringer oppstår fra et utall årsaker. Disse årsaker innbefatter stase (dvs. nedsatt bevegelse i blodet i hjertekammerne eller blodkar) som fremkaller skade på grunn av oksygenmangel og reduserer skjærkreftene som vanligvis motvirker blodplateinteraksjon. Eii annen årsak er den skade som den aterosklerotiske prosess påfører de endoteliale foringer. Endoteliale foringer er kjent for å bli ødelagt ved setet for aterosklerotisk lesjon.
Således har en signifikant forskningsmengde vært rettet mot å finne frem til legemidler som vil hindre blodplatene i å gjennomgå aggregering på grunn av disse mindre forandringer som vanligvis finnes på de endoteliale foringer. En del av forskningen har vært rettet mot å utforske hvilken effekt som kan oppnås ved administrering av en antagonist av serotonin, én av de proaggregerende substanser som frigis når blodplatene først begynner å aggregere. Selv om serotonin er en relativt svak, proaggregerende faktor, er det blitt funnet at serotonin har en synergistisk effekt på den primære, proaggregerende levringsfaktor, ADP. Således forsterker serotonin den proaggregerende effekt av ADP.
Ketanserin er en serotoninantagonist. Det reagerer ved 5HT2-reseptoren. Bush et al. rapporterte at denne forbindelse var uhyre effektiv til å forhindre trombedannelse i hundemodeller som er blitt utformet for å undersøke denne aktivitet. Drug Development Research, vol. 7, s. 319-340
(1986).
Det er blitt funnet at (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol også er effektiv til å forhindre akutt trombose, spesielt de i koronararter-iene. Denne forbindelse nedsetter graden ved hvilken blodplatene aggregerer som et resultat av mindre forandringer i den endoteliale foring av vaskulaturen og forhindrer derfor dannelsen av akutte, patologiske tromber.
Da forbindelsen er effektiv som et antitrombotisk middel, kan den anvendes i et utall kliniske hendelser hvor en pasient risikerer å utvikle patologiske, akutte tromber. Som ovenfor angitt, skal den administreres på en profylak-tisk basis for å forhindre tilsynekomst av en akutt, trombotisk episode, og ikke for å lyse tromber som allerede har oppstått.
Eksempelvis har pasienter som gjennomgår trombolyse med midler slik som vevplasminogenaktivator, stor risiko for å lide av etterfølgende akutt koronararterietrombose. Denne forbindelse kan administreres til disse pasienter for å forhindre at disse skal lide av ytterligere akutte koronar-arterietrombotiske episoder og ethvert resulterende myokardialt infarkt.
Den kan også anvendes for å redusere tiden for re-etablering av riktig blodstrømning med trombolyse da den forhindrer akutte, trombotiske episoder. Akutte, trombotiske episoder oppstår rutinemessig hos pasienter som gjennomgår trombolyse og forlenger den tid som er nødvendig for å re-etablere riktig blodstrømning. Pasienter som har gjennomgått enten en koronar bypass-prosedyre eller angioplasti, har typisk større risiko for å lide av trombose og kan således dra nytte av behandling. Andre pasienter som vil dra nytte av behandling, innbefatter pasienter med safenøse venebypass-implantater, preventiv behandling av akutt okklusjon etter koronar angioplasti, sekundær forhindring av nye slaganfall, trombose av arteriovenøse kanyler hos pasienter på hemodia-lyse og for å forhindre tilsynekomst av slag og koronar-trombose hos pasienter med atrial fibrillering.
Forbindelsen kan også administreres til pasienter for å forhindre tilsynekomst av forbigående ischemiske anfall (TIA). Disse anfall er et resultat av dannelse av blodplate-emboli i alvorlig aterosklerotiske arterier, vanligvis én av karotidarteriene, og disse anfall er forløpere for cerebral trombe, dvs. slag.
Forbindelsen kan således anvendes for å forhindre tilsynekomst av patologiske, akutte, trombotiske eller emboliske episoder. For å oppnå dette resultat er det nød-vendig at forbindelsen administreres til pasienten i en antitrombotisk mengde. Doseområdet ved hvilket denne forbindelse utøver denne antitrombotiske effekt, kan variere avhengig av strengheten av den trombotiske episode, pasienten, annen underliggende sykdomstilstand som pasienten lider av, og annen medikamentering som samtidig kan administreres til pasienten. Generelt vil denne forbindelse utvise en antitrombotisk effekt ved et doseområde på fra ca. 0,001 mg/kg kroppsvekt/dag til ca. 100 mg/kg kroppsvekt/dag. Administrer-ingsplanen vil også variere vidt, men vil typisk være fra 1 til 4 ganger daglig. Denne forbindelse kan administreres på et utall måter. Den er effektiv hvis den administreres oralt eller parenteralt.
Om ønsket kan forbindelsen administreres i kombinasjon med andre antiaggregerende substanser, slik som f.eks. aspirin (300-1200 mg/dag), dipyridamol (300-400 mg/dag), ticlopidin (50-500 mg/dag), warfarin (25-300 mg/dag), hirudin (0,1-100 mg/kg/dag) eller MDL 28.050. Forbindelsen kan også administreres i kombinasjon med en tromboksansyntetaseinhibi-tor slik som f.eks. ozagrel, dazmegrel, SQ 29.548 eller SQ 30.741. Disse tromboksansyntetaseinhibitorer administreres typisk ved et doseområde på fra 0,5-50 mg/kg/dag. Forbindelsen og tromboksansyntetaseinhibitorene kan sammensettes i en enkel doseringsform og administreres som et kombinasjons-produkt. Metoder for fremstilling av slike doseringsformer er velkjente innen faget.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse, skal uttrykket "antitrombotisk" betraktes som å referere til evnen til enten å forhindre eller nedsette dannelsen av akutte, patologiske tromber eller embolier. Det skal ikke anses som å referere til evnen til å oppløse en trombe som allerede er blitt dannet. For formålet ved foreliggende søknad er for-skjellen mellom en trombe og en embolus at en embolus kan være en hel trombe eller en del av en trombe, som fremkaller okklusjon ved å bevege seg til okklusjonsstedet fra andre deler i sirkulasjonen. Den dannes ikke ved okklusjonsstedet slik som en trombe.
Forbindelsen kan formuleres i farmasøytiske doseringsformer under anvendelse av teknikker som er velkjente innen faget. For oral administrering kan forbindelsen formuleres i faste, væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. overflate-aktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som laktose, sukrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med forlenget frigivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsen tablettéres med konvensjonelle tablettbaser slik som laktose, sukrose og maisstivelse i kombinasjon med binde-midler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbryt-ende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som også kan inneholde suspender-ingsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler og konser-veringsmidler, noe som er velkjent innen faget.
For parenteral administrering kan forbindelsen eller dens salter oppløses i en fysiologisk akseptabel, farmasøyt-isk bærer og administreres som enten en løsning eller en sus-pensjon. Eksempler på egnede, farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dekstroseløsninger, fruktoseløsninger, etanol eller oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserverings-midler, buffere, etc, noe som er kjent innen faget.
Forbindelsen kan blandes med en hvilken som helst inert bærer og anvendes i laboratoriebestemmelser for å be-stemme konsentrasjonen av forbindelsene i urin, serum, etc, fra pasienten, hvilket er kjent innen faget.
De etterfølgende eksempler er angitt for ytterligere å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Eksempel 1, trinn A-D, viser fremstilling av utgangs-materialet ( t)- a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol, struktur 1.
A) 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinkarboksamid
En løsning av 10,9 g (85,0 mmol) isonipekotamid, 15,7 g (77,3 mmol) 2-(4-fluorfenyl)etylbromid og 2,3 g (167 mmol) K2CO3 ble fremstilt i 280 ml DMF og omrørt under argon ved 90-95°C over natten. Den avkjølte løsning ble konsentrert til et hvitt, oljeaktig, fast materiale. Det faste materiale ble fordelt mellom vann og CH2C12. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble vasket to ganger med vann, tørket (MgS04), filtrert og fordampet til et oljeaktig, fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra EtOAc under dannelse av l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinkarboksamid som et hvitt pulver, sm.p. 177-178°C (spaltn.).
Anal. beregn, for Cx4Hi9FN20:
B) 4- cyano- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl] piperidin
Til 25 ml (41,12 g, 268 mmol) omrørt fosforoksy-klorid og 5,1 g (87,3 mmol) natriumklorid ble det porsjonsvis tilsatt 8,9 g (35,6 mmol) 1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinkarboksamid. Etter endt tilsetning ble løsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den avkjølte løsning ble helt over i fortynnet NIUOH for å ødelegge P0C13. Den vandige løsning ble avkjølt til 0°C og ble deretter ekstrahert to ganger med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgSO*.), filtrert og fordampet under dannelse av 8,1 g av et oljeaktig, fast materiale. Det faste materiale ble destillert (kokepunkt 150°C, 0,1 mm Hg) under dannelse av en klar, fargeløs olje som stivnet. Dette materiale ble krystallisert fra heksan under dannelse av 4-cyano-l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]piperidin som hvite nåler, sm.p. 47-48°C.
Anal. beregn, for Cx4.Hi7FN2:
C) 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinkarboksaldehyd
Til en omrørt løsning av 1,00 g (4,3 mmol) 4-cyano-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]piperidin i 20 ml THF under argon ved 0°C ble det tilsatt DIBAL-H (4,6 ml av en 1,0 M løsning i THF, 4,6 mmol) via en sprøyte. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 25 ml 10% vandig HC1 tilsatt, og løsningen ble omrørt i 3 timer. Hele blandingen ble deretter helt over i 50 ml 10% vandig NaOH og ble deretter ekstrahert to ganger med eter. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og fordampet under dannelse av en blek, gul olje. Oljen ble kromatografert på silikagel og eluert med EtOAc. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet under dannelse av en olje. Denne olje ble destillert (k.p. 166°C, 0,05 mm Hg) under dannelse'av l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinkarboksaldehyd erholdt som en fargeløs olje.
Anal. beregn, for Ci4Hi8FN0:
D) ( ±)-a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]-4- piperidinmetanol
Til en omrørt løsning av 0,93 g (6,7 mmol) veratrol
i 20 ml THF under argon ved 0°C ble det tilsatt n-BuLi (2,7 ml av en 2,5 M løsning i heksan, 6,75 mmol). Etter omrøring i 2,5 timer ble løsningen avkjølt til -78°C og behandlet med 1,30 g (5,5 mmol) 1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinkarboksaldehyd i 25 ml THF via en tilsetningstrakt. Kjølebadet ble fjernet, og løsningen fikk omrøres i 2 timer. Vann ble tilsatt, lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS0Æ), filtrert og kromatografert på silikagel og eluert med aceton. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet under dannelse av et hvitt, fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra heksan under dannelse av racemisk a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol som skinnende hvite nåler, sm.p. 126-127°C. Anal. beregn, for C22H28FNO3:
Eksempel 2
Eksempel 2, trinn A-F, viser en alternativ måte for fremstilling av (±)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmetanol, struktur 1.
A) 1-( 1, 1- dimetyletyl)- 1, 4- piperidindikarboksylsyre
Til 107,5 g (832 mmol) isonipekotinsyre omrørt i IN NaOH (40 g NaOH i 900 ml H20) og 1800 ml tert.-butanol ble det tilsatt 200 g (916 mmol) di-tert.-butyldikarbonat i porsjoner. Etter omrøring over natten ble løsningen konsentrert, og det resulterende vannlag ble surgjort med vandig HC1. Dette sure, vandige lag ble ekstrahert tre ganger med eter. De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og fordampet til et fast materiale som ble omkrystallisert fra EtOAc/heksan (300 ml/200 ml) under dannelse av l-(l,l-dimetyletyl)-l,4-piperidindikarboksylsyre som hvite nåler, sm.p. 147-149°C.
B) 4-( N- metoksy- N- metylkarboksamido)- l- piperidinkarboksylsyre- 1, 1- dimetyletylester
Til en omrørt løsning av 50,0 g (218 mmol) 1-(1,1-dimetyletyl)-l,4-piperidindikarboksylsyre i 500 ml vannfritt CH2CI2 under N2 i en 2-liters kolbe ble det porsjonsvis tilsatt 38,9 g (240 mmol) 1,1<1->karbonyldiimidazol. Etter omrør-
i 1 time ble 23,4 g (240 mmol) N,O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid tilsatt i én porsjon. Etter omrøring over natten ble løsningen vasket to ganger med IN HC1, to ganger med mettet NaHC03, én gang med saltvann, tørket (MgSO*), filtrert og fordampet til en olje. Destillasjon ga 4-(N-metoksy-N-metylkarboksamido)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyl-etylester som en klar olje, k.p. 120-140°C, 0,8 mm.
C) 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester
n-butyllitium (14,5 ml av en 2,5 M løsning i heksan, 36,3 mmol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte til en omrørt løsning av 5,00 g (36,2 mmol) veratrol i 50 ml vannfritt THF
under argon ved 0°C. Isbadet ble fjernet, og blandingen fikk omrøres i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til -78°C og behandlet med 9,20 g (33,8 mmol) 4-(N-metoksy-N-metylkarboks-amido)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester i 50 ml vannfritt THF via sprøyte. Det avkjølende tørris-acetonbad ble fjernet, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter omrøring i 3 timer ble mettet, vandig NH*C1 tilsatt, og blandingen fikk omrøres over natten. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med eter. De kombinerte, organ-organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og fordampet under dannelse av en ravfarget olje. Oljen ble kromatografert på silikagel og eluert med 20% EtOAc i heksan. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet til en ravfarget olje. Oljen ble destillert under dannelse av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyl-etylester som en fargeløs olje (k.p. 225-250°C, 0,05 mm). Anal. beregn, for CisH27N05:
D) 4-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 4- piperidinylmetanon
7,75 g (22,2 mmol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-l-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester ble oppløst i 50 ml (650 mmol) trifluoreddiksyre og ble omrørt i 45 minutter. Hele løsningen ble helt over i 900 ml eter og fikk stå over natten. Filtrering ga 4-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinylmetanon-trifluoracetat som fine, hvite nåler, sm.p. 123°C. Anal. beregn, for Ci4Hi9N03.CF3C02H:
Det resulterende 4-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinylmetanon-trifluoracetat ble oppløst i vann, behandlet med 10% vandig NaOH inntil det ble basisk og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgSO*), filtrert og fordampet under dannelse av 4-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinyl-metanol som en olje.
E) ( 2, 3- dimetoksyfenyl)[ 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl1- 4-piperidinyl] metanon- monohydroklorid
En løsning av 8,00 g (32,1 mmol) 4-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinylmetanon dg 6,52 g (32,1 mmol) 2-(4-fluorfenyl)etylbromid ble fremstilt i 90 ml DMF, behandlet med 7,0 g (50,7 mmol) K2C03 og ble deretter omrørt og oppvarmet til 80°C under argon over natten. Den avkjølte løsning ble helt over i en blanding av 2/1 EtOAc/toluen og vann. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med 2/1 EtOAc/toluen. De kombinerte, organiske lag ble vasket to ganger med vann, én gang med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og fordampet under dannelse av 11,0 g av en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel og eluert med EtOAc. De egnede fraksjoner ble- kombinert, konsentrert, oppløst i etylacetat og behandlet med HCl/etylacetat. (2,3-dimetoksyfenyl)-[ 1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinyl]-metanon-monohydro-klorid ble erholdt som et bunnfall, sm.p. 225-227°C (spaltn.). Anal. beregn, for C22H26FN03.HC1:
F) ( t)- a-( 2 , 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]-4- piperidinmetanol
Til en omrørt løsning av 6,0 g (16,2 mmol) (2,3-dimetoksyfenyl)[1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinyl]-metanon i 100 ml MeOH ved 0°C ble det tilsatt 1240 mg (32,8 mmol) NaBIU i to porsjoner i løpet av en periode på én time. Etter omrøring over natten ble løsningen konsentrert til et fast materiale. Det faste materiale ble fordelt mellom vann og eter. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med eter. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og fordampet til et fast materiale. Det faste materiale ble kromatografert på silikagel og eluert med aceton. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet under dannelse av et hvitt, fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra cykloheksan under dannelse av (t)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)-
etyl]-4-piperidinmetanol som hvite nåler, sm.p. 126-127°C. Anal. beregn, for C22H28FNO3:
Eksempel 3
Dette eksempel viser fremstilling av forbindelsen av formel I.
Fremstilling av ( + )- ot-( 2, 3- dimetoksyf enyl )- l-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol
A) Fremstilling av diastereomerer
En løsning av 3,90 g (10,4 mmol) (±)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol, 1,74 g (10,4 mmol) S-(+)-a-metoksyfenyleddiksyre, 2,15 g (10,4 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 0,1 g 4-dimetylaminopyridin i 75 ml kloroform ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 17 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med etylacetat/heksan (1:1) under dannelse av to diastereomerer, Rf = 0,1 og 0,2 (TLC EtOAc/heksan, 1:1). Mellomproduktfraksjoner ble rekromato-grafert under dannelse av ytterligere materiale. De fraksjoner med Rf = 0,2 ble kombinert under dannelse av en enkel diastereomer ester, (+,+)-(2,3-dimetoksyfenyl)[l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-a-metoksybenzenacetat.
B) Fremstilling av (+)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)-!-[ 2-( 4-fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol
Til en omrørt løsning av 0,97 g (1,9 mmol) av den ovenfor angitte diastereomere ester, Rf = 0,2, i 25 ml metanol ble det tilsatt 0,5 g (3,6 mmol) kaliumkarbonat og 5,0 ml vann. Etter omrøring i 17 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, saltvann og tørket over MgSO*. Etter filtrering ble filtratet konsentrert til en olje og krystallisert fra 40 ml cykloheksan/heksan (1:1) under dannelse av (+)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol, sm.p. 112-113°C, [et]<2>)<0> = +13, 9°.■
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)- a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at diastereomerester (+,+)-(2,3-dimetoksyfenyl)[1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-a-metoksybenzenacetat hydrolyseres under dannelse av den ønskede forbindelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53195490A | 1990-06-01 | 1990-06-01 | |
| PCT/US1991/003036 WO1991018602A1 (en) | 1990-06-01 | 1991-04-30 | (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924619D0 NO924619D0 (no) | 1992-11-30 |
| NO924619L NO924619L (no) | 1992-11-30 |
| NO179250B true NO179250B (no) | 1996-05-28 |
| NO179250C NO179250C (no) | 1996-09-04 |
Family
ID=24119769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924619A NO179250C (no) | 1990-06-01 | 1992-11-30 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)--(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etylÅ-4-piperidinmetanol |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5134149A (no) |
| EP (1) | EP0531410B1 (no) |
| JP (1) | JP2869512B2 (no) |
| KR (1) | KR100211713B1 (no) |
| AT (1) | ATE114467T1 (no) |
| AU (1) | AU652759B2 (no) |
| CA (1) | CA2083698C (no) |
| DE (1) | DE69105501T2 (no) |
| DK (1) | DK0531410T3 (no) |
| ES (1) | ES2067937T3 (no) |
| FI (1) | FI95370C (no) |
| GR (1) | GR3015087T3 (no) |
| HU (1) | HU213271B (no) |
| NO (1) | NO179250C (no) |
| WO (1) | WO1991018602A1 (no) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6004980A (en) * | 1990-06-01 | 1999-12-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| AU652759B2 (en) * | 1990-06-01 | 1994-09-08 | Aventisub Ii Inc. | (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol |
| EP0796619A1 (en) | 1996-03-21 | 1997-09-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders |
| US6028083A (en) * | 1997-07-25 | 2000-02-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol |
| GB9718712D0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
| GB9718833D0 (en) | 1997-09-04 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| KR100258018B1 (ko) * | 1997-12-23 | 2000-07-01 | 유승필 | 티클로피딘과 은행잎 추출물을 함유한 약제조성물 |
| TWI249526B (en) * | 1998-03-13 | 2006-02-21 | Aventis Pharma Inc | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US20050261341A1 (en) * | 1998-03-13 | 2005-11-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US6713627B2 (en) * | 1998-03-13 | 2004-03-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| SE9801516D0 (sv) * | 1998-04-30 | 1998-04-30 | Maria Carlsson | M100907/4-Piperidinemethanol derivatives for autism |
| GB9816263D0 (en) | 1998-07-24 | 1998-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6277864B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-08-21 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders |
| HUP0202145A3 (en) * | 1998-08-28 | 2003-02-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Br | The use of r(+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders |
| US6939879B2 (en) * | 1998-08-28 | 2005-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia |
| IL142479A0 (en) * | 1998-10-14 | 2002-03-10 | Aventis Pharma Inc | Esters of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl) -1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907 |
| US6455526B1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
| ID28909A (id) * | 1998-12-16 | 2001-07-12 | Aventis Pharma Inc | Antagonis reseptor serotonin terenkapsulasi polimer yang dapat terurai hayati dan metode pembuatannya |
| FR2787328A1 (fr) * | 1998-12-22 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures |
| GB9901147D0 (en) | 1999-01-19 | 1999-03-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6465490B1 (en) | 1999-07-16 | 2002-10-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Sulfuric acid mono-[3({1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester |
| ES2276688T3 (es) * | 1999-07-16 | 2007-07-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Ester mono-(3-((1-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il)-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico) de acido sulfurico. |
| DE19939756A1 (de) | 1999-08-21 | 2001-02-22 | Merck Patent Gmbh | Piperidinalkohole |
| DE60013751T2 (de) * | 1999-12-29 | 2005-09-29 | Pfizer Products Inc., Groton | Optisch aktive 3-((2-piperazinyl-phenyl)methyl)-1-(4-(trifluoromethyl)-phenyl)-2-pyrrolidinone als selektive 5-HT1D Rezeptor Antagonisten |
| RU2257384C2 (ru) * | 2000-02-29 | 2005-07-27 | Мицубиси Фарма Корпорейшн | Новые производные циклического амида |
| GB0007907D0 (en) * | 2000-03-31 | 2000-05-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US20020099076A1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-07-25 | Richard Scheyer D. | Use of (+)-a-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol or its prodrug in the treatment of symptoms of dementia and dopamine induced psychosis |
| US20030177248A1 (en) * | 2001-09-05 | 2003-09-18 | International Business Machines Corporation | Apparatus and method for providing access rights information on computer accessible content |
| WO2004009586A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Biovitrum Ab | Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders |
| KR20050040921A (ko) * | 2002-08-15 | 2005-05-03 | 와이어쓰 | 체온조절 기능장애 치료를 위한 5ＨＴ2ａ 수용체의 항진제 |
| US7345096B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
| US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
| US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
| US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
| US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| ES2515092T3 (es) | 2003-12-11 | 2014-10-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión |
| US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US20050261278A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| US20060069124A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-30 | Rao P S | Use of MDL-100,907 for treatment of allergic and eosinophil mediated diseases |
| ES2643615T3 (es) | 2004-09-30 | 2017-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos |
| WO2009152647A1 (zh) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用 |
| SG194625A1 (en) | 2011-05-23 | 2013-12-30 | Sanofi Sa | Process for the preparation of deuterated compounds containing n-alkyl groups |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2833775A (en) * | 1951-08-17 | 1958-05-06 | Schering Corp | Substituted piperidines |
| US3058979A (en) * | 1957-05-13 | 1962-10-16 | Smith Kline French Lab | New perfluoroalkylphenothiazine derivatives |
| US3194733A (en) * | 1961-04-26 | 1965-07-13 | Olin Mathicson Chemical Corp | Phenothiazine compositions and method of treating mental disorders |
| US3394131A (en) * | 1961-04-26 | 1968-07-23 | Squibb & Sons Inc | Acid esters of phenothiazine |
| GB1316424A (en) * | 1969-05-20 | 1973-05-09 | Minnesota 3M Lab Ltd | Alpha-hydroxy-substituted-phenyl-alpha-2-piperidyl-methanols and process for the preparation thereof |
| US3655676A (en) * | 1970-11-19 | 1972-04-11 | Smith Kline French Lab | 4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl-2-piperidinylcarbinols |
| US4569941A (en) * | 1983-03-21 | 1986-02-11 | Usv Pharmaceutical Corp. | Method of using phenyl-alkylene-2-pyridyl derivatives to increase cardiac contractility in a mammal |
| US4701461A (en) * | 1983-03-21 | 1987-10-20 | Usv Pharmaceutical Corporation | Substituted cyclic amines |
| US4623728A (en) * | 1984-07-26 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents |
| US4632929A (en) * | 1985-01-17 | 1986-12-30 | Usv Pharmaceutical Corp. | Method of hypertensive treatment using phenyl-alkylene-2-pyridyl derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US5021428A (en) * | 1985-07-02 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine |
| ZA864772B (en) * | 1985-07-02 | 1987-02-25 | Merrell Dow Pharma | Novel chemical compounds |
| US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
| US5169096A (en) * | 1985-07-02 | 1992-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives |
| US4912117A (en) * | 1985-07-02 | 1990-03-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds |
| US4762842A (en) * | 1985-10-01 | 1988-08-09 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
| IT1205685B (it) * | 1987-05-26 | 1989-03-31 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione di alfa-(alchilfenil)-4-(idrossi difenilmetil)-1-piperidina butanolo |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| ZA888572B (en) * | 1987-11-23 | 1989-08-30 | Merrell Dow Pharma | Treatment of fibromyalgia |
| US4877798A (en) * | 1987-11-23 | 1989-10-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of fibromyalgia |
| JPH02138214A (ja) * | 1987-12-10 | 1990-05-28 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 不安を治療する方法 |
| US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| EP0325063B1 (en) * | 1988-01-21 | 1994-03-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia |
| US5064838A (en) * | 1988-01-21 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
| KR890012971A (ko) * | 1988-02-10 | 1989-09-20 | 원본미기재 | 심장혈관 항히스타민제 및 분비억제제로서의 n-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물 |
| US4921863A (en) * | 1988-02-17 | 1990-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine derivatives |
| AU629534B2 (en) * | 1988-02-24 | 1992-10-08 | A.H. Robins Company, Incorporated | New methods and related compounds |
| ZA891901B (en) * | 1988-03-17 | 1989-11-29 | Merrell Dow Pharma | Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy |
| US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
| US5254556A (en) * | 1988-11-07 | 1993-10-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| US5070087A (en) * | 1989-05-08 | 1991-12-03 | A. H. Robins Company, Incorporated | Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents |
| US5106855A (en) * | 1989-12-20 | 1992-04-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of glaucoma |
| US5116846A (en) * | 1990-03-28 | 1992-05-26 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs |
| AU652759B2 (en) * | 1990-06-01 | 1994-09-08 | Aventisub Ii Inc. | (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol |
| EP0661266A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists |
| US5618824A (en) * | 1994-03-09 | 1997-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
-
1991
- 1991-04-30 AU AU79509/91A patent/AU652759B2/en not_active Expired
- 1991-04-30 WO PCT/US1991/003036 patent/WO1991018602A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-30 DK DK91910548.6T patent/DK0531410T3/da active
- 1991-04-30 AT AT91910548T patent/ATE114467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-30 DE DE69105501T patent/DE69105501T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 JP JP3510161A patent/JP2869512B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 EP EP91910548A patent/EP0531410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 HU HU9203779A patent/HU213271B/hu unknown
- 1991-04-30 CA CA002083698A patent/CA2083698C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 KR KR1019920703050A patent/KR100211713B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-30 ES ES91910548T patent/ES2067937T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-26 US US07/736,194 patent/US5134149A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-25 FI FI925342A patent/FI95370C/fi active
- 1992-11-30 NO NO924619A patent/NO179250C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-13 US US08/372,694 patent/US5561144A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-16 GR GR950400305T patent/GR3015087T3/el unknown
- 1995-06-07 US US08/485,701 patent/US5700812A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/485,700 patent/US5700813A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/476,538 patent/US5721249A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-02 US US08/942,629 patent/US5874445A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE114467T1 (de) | 1994-12-15 |
| NO924619D0 (no) | 1992-11-30 |
| AU7950991A (en) | 1991-12-31 |
| JP2869512B2 (ja) | 1999-03-10 |
| US5874445A (en) | 1999-02-23 |
| HU9203779D0 (en) | 1993-03-29 |
| CA2083698A1 (en) | 1991-12-02 |
| AU652759B2 (en) | 1994-09-08 |
| ES2067937T3 (es) | 1995-04-01 |
| WO1991018602A1 (en) | 1991-12-12 |
| US5134149A (en) | 1992-07-28 |
| CA2083698C (en) | 1997-11-04 |
| NO179250C (no) | 1996-09-04 |
| EP0531410A1 (en) | 1993-03-17 |
| FI95370B (fi) | 1995-10-13 |
| US5700813A (en) | 1997-12-23 |
| EP0531410A4 (en) | 1993-05-26 |
| FI95370C (fi) | 1996-01-25 |
| GR3015087T3 (en) | 1995-05-31 |
| US5700812A (en) | 1997-12-23 |
| HU213271B (en) | 1997-04-28 |
| US5721249A (en) | 1998-02-24 |
| FI925342A0 (fi) | 1992-11-25 |
| US5561144A (en) | 1996-10-01 |
| DK0531410T3 (da) | 1995-01-30 |
| HUT64745A (en) | 1994-02-28 |
| DE69105501T2 (de) | 1995-04-13 |
| EP0531410B1 (en) | 1994-11-30 |
| NO924619L (no) | 1992-11-30 |
| KR100211713B1 (ko) | 1999-08-02 |
| KR930700103A (ko) | 1993-03-13 |
| DE69105501D1 (de) | 1995-01-12 |
| JPH05507482A (ja) | 1993-10-28 |
| FI925342A (fi) | 1992-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179250B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)--(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etylÅ-4-piperidinmetanol | |
| CN102093285B (zh) | 环状酰胺衍生物,以及其制备以及作为抗血栓剂的用途 | |
| AU743609B2 (en) | Use of cholinesterase inhibitors to treat disorders of attention | |
| US5071859A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses | |
| DK173764B1 (da) | 1,4-Disubstituerede piperidinylforbindelser og farmaceutiske præparater deraf | |
| CA2250077C (en) | Use of (+)-.alpha.-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders | |
| US6004980A (en) | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol | |
| AU635098B2 (en) | 1,4-disubsituted piperidinyl compounds as antithrombotic agents | |
| AU650031B2 (en) | 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives | |
| US5500433A (en) | Method of treating drug abuse | |
| HU210540A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1. és 2. igénypontra vonatkozik. | |
| JP2002511855A (ja) | Ｔｇｆ−ベータ１に作用する医薬製造用の４−置換テトラヒドロピリジンの使用 | |
| BG65206B1 (bg) | Естери на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорoфенил)етил]-4- пиперидинметанол, метод за тяхното получаване и приложението им като предшественици на 5ht2a рецепторния антагонист mdl 110,907 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |