HU213271B - Process for producing (+)-alpha-(2,3-dimethoxi-phenyl)-1-[2-(4-fluoric-phenyl)-ethyl]-4-piperidine-methanole and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for producing (+)-alpha-(2,3-dimethoxi-phenyl)-1-[2-(4-fluoric-phenyl)-ethyl]-4-piperidine-methanole and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU213271B
HU213271B HU9203779A HU377992A HU213271B HU 213271 B HU213271 B HU 213271B HU 9203779 A HU9203779 A HU 9203779A HU 377992 A HU377992 A HU 377992A HU 213271 B HU213271 B HU 213271B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
fluorophenyl
dimethoxyphenyl
compound
medicament
Prior art date
Application number
HU9203779A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203779D0 (en
HUT64745A (en
Inventor
Albert Anthony Carr
David A Hay
John Michael Kane
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU9203779D0 publication Critical patent/HU9203779D0/hu
Publication of HUT64745A publication Critical patent/HUT64745A/hu
Publication of HU213271B publication Critical patent/HU213271B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol és savaddíciós sói, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az 0 208 235 számú európai szabadalmi leírásban ismertették a (II) általános képletű vegyületet és ennek optikai izomeijeit, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol az általános képletben n jelentése 2,3 vagy 4, R’,R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül lehet higdrogénatom, halogénatom, trifluormetil-csoport, 1-6 széntatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport. A szabadalmi leírásban megállapították, hogy a vegyületek szerotonin 5HT2 antagonista hatással rendelkeznek. Előnyös vegyületként írták le azokat, amelyeknél az általános képletben Rí és R2 jelentése egyaránt metoxicsoport, és amelyekben R3 és R4 jelentése hidrogénatom.
Legelőnyösebb vegyületként azt a vegyületet írták le, amelynél az általános képletben n jelentése 2 és R1-4 jelentése hidrogénatom.
Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) képletű vegyületek körébe eső (I) képletű és savaddíciós sói in vivő különlegesen jó szerotonin 5HT2 antagonista hatást mutatnak.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű vegyület, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol az (I) képletű vegyület a (+)-izomerje az a-(2,3-dimetioxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolnak.
A (II) képletű vegyületeket és ezek előállítási eljárását leírták a 0 208 235 számú európai szabadalmi bejelentésben, azonban magát a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt nem nevezték meg, illetve példában nem írták le ennek előállítását.
A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)- l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol, mint szerotonin 5HT2 antagonista, számos betegség kezelésére alkalmazható. Ilyen betegség például a szorongás, az angina (szorongató fájdalom), az ideges étvágytalanság, a Raynaudszimptóma, az időszakos sántítás, a koszorúér- és perifériás érgörcs, az izomrostfájdalom, a szívritmuszavar és a trombózis. Az (I) képletű vegyület alkalmazható még idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos extrapiramidális szimptómák kezelésére is.
A jelen leírásban az alábbi elnevezéseket alkalmazzuk:
a) A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” elnevezés alatt az (I) képletű bázisos vegyületek vagy bármely közbenső termékük szerves vagy szervetlen savakkal képzett nem toxikus addíciós sóit értjük. Alkalmazható szervetlen savak például ilyen sók képzésére, a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav és a foszforsav, továbbá a fémtartalmú savas sók, mint például a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Ilyen sók képzésére felhasználható szerves savak például a mono-, a di- és a tri-karbonsavak, mely savak lehetnek például az ecetsav, a glikolsav, a tej sav, a piruvinsav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenilecetsav, a fahéj sav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a p-toluolszulfonsav és szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Képezhetők mono- vagy disavas sók és ezek a sók hidratált vagy lényegében vízmentes formában is létezhetnek. Általában a vegyületekből képzett savaddíciós sók vízben és számos különféle hidrofil szerves oldószerben oldhatók és szabad bázis formájukkal összehasonlítva általában azoknál magasabb olvadásponttal rendelkeznek.
b) A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (I) képletű vegyület említésekor ebbe beleértjük a szabad bázisformát, valamint ennek savaddíciós sóit is.
Az oc-(2,3-dimetoxi-fenil)- l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomer vegyületet a találmány szerinti eljárás során úgy állítjuk elő, hogy a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanolt (+)-a-metoxi-fenil-ecetsavval észterezzük, majd a kapott (3) képletű diasztereomer elegyből - célszerűen kromatográfiás módszer alkalmazásával - izolált (+,+) diasztereoizomer izomert hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az I. reakcióvázlat a találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módját ismerteti.
Az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárás A reakciólépésében észterezési reakciót hajtunk végre a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor- fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (1) vegyület és az a-metoxi-fenilecetsav (+)-izomeije (2) között. Az észterezési reakcióban a (3) képletű diasztereomer keveréket nyerjük. Ezeket a diasztereomereket szilikagélen kromatográfia segítségével elválasztjuk egymástól, és így két diasztereomert kapunk, aminek segítségével a B reakciólépésnek megfelelően a (+,+)-diasztereomert izoláljuk. A C reakciólépésben (+,+)-diasztereomert hidrolizáljuk, és így az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomerjét nyerjük.
Az észterezési reakciót a szakirodalomban ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. Jellemzően körülbelül ekvivalens mennyiségű racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt és (+)-izomer α-metoxi-fenilecetsavat elegyítünk valamely szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, tetrahidrofüránban, kloroformban, toluolban, majd a reakcióelegyet
5-25 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az észterezést jellemzően ekvivalens mennyiségű diciklohexilkarbodiimid és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében hajtjuk végre. A kapott diasztereomereket a diciklohexil-karbamid leszűrésével, majd a szűrlet bepárlásával izolálhatjuk.
Ezután a diasztereomereket szilikagélen kromatográfia segítségével elválasztjuk, és így a (+,+)-diasztereomert és a (-,+)-diasztereomert elválasztva kapjuk. A kromatográfiás eljárást a szakirodalomban ismert módon
HU 213 271 Β végezhetjük, eluensként alkalmasan 1 : 1 arányú hexán és etilacetát keveréket alkalmazhatunk.
Az így kapott (+,+)-diasztereomert hidrolízis reakcióba visszük, amellyel az oc-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomert nyerjük. A hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy a diasztereomert felesleg mennyiségű bázissal, mint például kálium-karbonáttal vizes alkoholos oldatban reagáltatjuk. A hidrolízist előnyösen körülbelül 15-30 °C közötti hőmérsékleten 2-24 órán át végezzük. A kapott ot-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 - [2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomert ezután úgy izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A terméket ezt követően ciklohexán/hexán vagy etilacetát/hexán oldószerelegyből történő átkristályosítással tisztítjuk.
Az I. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyag előállítási eljárása a szakirodalomban ismert. Például a 4,783,471 számú anerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol előállítási eljárását. A szabadalmi leírást referenciaként adjuk meg. A jelen leírás 1. és 2. példáiban ugyancsak jól alkalmazható eljárásokat mutatunk be. Más eljárással a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-pipe-ridin-metanol az alábbiak szerint állítható elő. 4-hidroxi-piperidint N-alkilezési reakcióban reagáltatunk p-fluor-fenil-etil-bromiddal, és így 4-hidroxi-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint állítunk elő. Ezt a vegyületet trifenil-foszfin-dibromiddal (PhjP.Br2) brómozzuk és 4-bróm-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint nyerünk. A vegyületet magnéziummal reagáltatjuk és így Grignard reagenst képezünk, amelyet ezt követően 2,3-dimetoxi-benzaldehiddel reagáltatunk. A reakció a (+,-)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt eredményezi. Az a-metoxi-fenilecetsav (+)-izomer vegyület a szakirodalomban ismert anyag.
Mint fent leírtuk, felfedeztük, hogy a (+)-izomer a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol in vivő nagyobb hatásosságot mutat az egyéb más, az EP 208 235 számú európai szabadalmi leírásban leírt vegyületekkel összehasonlítva. A vegyület in vivő antagonista hatását az 5HT2 receptorral szemben az 5-MeO-DMT fejrángás tesztvizsgálattal mutattuk ki, amelyet Friedman és munkatársai a Commun. Psychopharmacol., Vol. 3, 89-92 (1979) közleményükben írtak le. Az 5-metoxi-N,N-dimetil-triptamin (5 MeO—DMT) egereknek történő adagolása jellegzetesen speciális fejrángást okoz az egere kben.A tesztvizsgálat során az egereknek 5-MeO-DMT vegyületet és valamely tesztvizsgálatnak alávetett vegyületet adagolunk. A fejrángás hiánya az egerekben azt jelzi, hogy a tesztvizsgálati vegyület in vivő antagonista hatást fejt ki az 5HT2 receptorra.
Az I. táblázatban bemutatjuk a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 - [2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol találmány szerinti vegyület ED50 értékét, összehasonlításként továbbá bemutatjuk az a-fenil-l-(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanol (B) vegyület racemátjának, illetve (+)-izomeqének ED50 értékét és bemutatjuk az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanol (C) vegyület, illetve (+)-izomerjének ED50 értékét is. Ezek a vegyületek az EPO 208 235 számú európai szabadalmi leírásban mint előnyös hatású anyagok szerepelnek. Az európai szabadalmi leírásban nem jelzik, hogy ezen vegyületek melyik izomerje előnyös.
I. táblázat
Vegyület ED50 a fejrángás megszüntetésében (mg/kg, ip)
találmány szerinti vegyület 0,03
B vegyület
a) racém 3,28
b) (+)-izomer 0,87
C vegyület
a) racém 2,04
b) (+)-izomer 0,61
A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol dózishatára — amelyen belül blokkolja a szerotonin hatását az 5HT2 receptoron változik a kezelt betegség típusától, a kezelt betegség súlyosságától, a betegtől, egyéb más fennálló betegségállapotoktól, amelyek a betegben előfordulhatnak és más kezelésben alkalmazott párhuzamosan adagolt gyógyszerek adagolásától függően. Általában a találmány szerinti vegyület szerotonin 5HT2 antagonista hatást fejti ki, körülbelül 0,001 mg/kg beteg testtömeg/nap- körülbelül 100,0 mg/kg beteg testtömeg/nap dózishatáron belül. A vegyületet jellemzően naponta 1-4 alkalommal adagoljuk. Más eljárás szerint a betegnek a vegyület folytonosan infúzió segítségével is adagolható. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orális vagy parenterális úton a fenti hatás kifejtése céljából.
Mivel a találmány szerinti vegyület szerotonin 5HT2 antagonista, számos betegség és rendellenesség kezelésére alkalmazható. A vegyület alkalmazható szorongás, változó angina, stabil angina, ideges étvágytalanság, Raynaud-szimptóma, időszakos sántítás és korona- vagy perifériás érgörcs kezelésére. Ezek a rendellenességek és betegségek kezelhetők úgy, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol megfelelő mennyiségét adagoljuk, amely mennyiség elegendő ahhoz, hogy a betegség körülményeit megszüntesse (például szorongásellenes mennyiség, angina kezelésében elegendő mennyiség, ideges étvágytalanság megszüntetésében elegendő mennyiség stb.). Ez a mennyiség a vegyület azon dózishatárán belüli mennyiség, amelyben az kifejti szerotonin 5HT2 antagonista hatását.
A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol továbbá alkalmas izomrost fájdalom kezelésére is. Az izomrost fájdalom alatt a találmány szerinti leírásban krónikus betegségállapotot
HU 213 271 Β értünk, melynek során a beteg számos szimptómában szenved, amelyek lehetnek például széles körű és általános csontvázizomzati fájdalom, fejfájás, fáradtság, reggeli merevség és alvási rendellenességek, amelyek azzal jellemezhetők, hogy a 4. fázisú alvás nem megfelelő. Az (I) képletű vegyület adagolása izomrost fájdalom elleni hatásos mennyiségben a betegben megszünteti vagy megkönnyíti a szimptómákat. Az izomrostfáj dalom-ellenes mennyiség azon a dózishatáron belüli mennyiség, amelyet korábban leírtunk a vegyület szerotinin 5HT2 antagonista hatásához szükséges dózishatárokra.
Az (I) képletű vegyület továbbá alkalmas extrapiramiládis szimptómák kezelésére, amelyek gyakran együttj árnak neuroleptikus hatóanyagok, mint például haloperidol, klórpromazin stb. adagolásával. Ezek az extrapiramidális mellékhatások (EPS) számos módon jelentkezhetnek. Egyes betegek parkinsonszerü szindrómát mutatnak, amelynek során izommerevség és -remegés jelentkezik. Más betegek akathisiában szenvedhetnek, amely azzal jellemezhető, hogy a konstans mozgás kényszeres szüksége jelentkezik. Néhány beteg rendellenes akut izomtónus betegséget mutat, amely lehet például arcgrimasz és tortikólis. Amennyiben az ilyen kezelést igénylő betegnek a találmány szerinti vegyületet anti-EPS mennyiségben adagoljuk, ez a beteg által mutatott szimptómákat megszünteti vagy enyhíti.A vegyület anti-EPS hatásos mennyisége azon dózishatáron belüli mennyiség, amelyben a vegyület kifejti szerotonin 5HT2 antagonista hatását.
A jelen leírásban alkalmazott elnevezések:
a) a „szorongás, változó angina, ideges étvágytalanság, Raynaud-szimptóma és koronaérgörcs” elnevezések értelmezése a Dorland, Illustrated Medical Dictionary 27. kiadásában leírt értelmezés;
b) a „beteg” elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például patkányt, egeret, kutyát, macskát, tengerimalacot és főemlősöket, mint például az embert értjük; és
c) a „kezelés” elnevezés alatt azt értjük, hogy a beteg betegségének vagy rendellenességének megszüntetését vagy ezek csökkenését érjük el.
A (+)-oc-(2,3 -dimetoxi-fenil)-1 - [2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol továbbá szabálytalan szívritmusellenes hatással is rendelkezik. A vegyület megnöveli a szívizomszövet hatáspotenciálj ának időtartamát és ennélfogva megnöveli a szövet gyógyíthatósági időtartamát. Ennélfogva a Vaughamn Williams rendszer osztályozásának megfelelően a III osztályú aritmiaellenes aktivitású anyagok közé tartozik.
Mivel a vegyület a III aritmiaellenes hatású osztályhoz tartozik, alkalmas különféle szív aritmiás betegségek kezelésére. Például ilyen aritmiás betegségek, amelyek a találmány szerinti vegyülettel kezelhetők, a felsőkamrai aritmiák, mint például a pitvari szapora szívverés, a pitvarlebegés, a pitvari fibrilláció és az életveszélyes felső kamrai aritmiák, mint például a kamra szapora verés vagy a kamralebegés. A találmány szerinti vegyület továbbá megelőzi a fent említett aritmiák ismételt előfordulását.
A találmány szerinti vegyület mennyisége, amely elegendő ahhoz, hogy véget vessen az aritmiás epizódnak vagy megelőzze az újabb aritmiás epizód előfordulását, (azaz az aritmia ellenes mennyiség), függ az adagolás útjától, a kezelt betegtől, a betegség súlyosságától és más egyéb betegségek előfordulásának jelenlététől. Azonban általában amennyiben a találmány szerinti hatóanyagot orális úton adagoljuk, előnyös dózis körülbelül 1,0 körülbelül 400 mg/kg beteg testtömeg/nap érték. Hasonlóan, amennyiben a találmány szerinti vegyület parenterális úton adagoljuk, előnyös dózis körülbelül 0,1 - körülbelül 100 mg/kg beteg testtömeg/nap dózis. A beteg válaszfuggvénye a találmány szerinti vegyületre EKG vizsgálattal vagy bármely más szokásosan szakirodalomban alkalmazott módszerrel követhető.
A jelen leírásban
- az „aritmia” elnevezés alatt bármely változást értünk, amely a szívverés normális ritmusában bekövetkezik; és
- az „aritmia ellenes mennyiség” pedig a vegyület azon mennyiségét jelenti, amely képes megakadályozni vagy csökkenteni az aritmia mértékét.
A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol találmány szerinti vegyület továbbá alkalmas trombózisos betegségek kezelésére is. A trombus a vér alkotóelemeinek, elsősorban vérlemezek és fibrin aggregációja során keletkezett aggregátum, amely magában foglalja a vérben található más elemeket is. A trombus (vérrögök) állhatnak vérlemez aggregátumokból is. A vérrögök elsősorban abból a célból képződnek, hogy a véredények sérülése esetén a túlzott vérzést megakadályozzák. A vérrögök képződése jellemzően az alábbi úton történik.
Az érbelhám gátként szerepel a vérben keletkező vérlemezek, amelyek a vérben az egész testen keresztül vándorolnak, valamint az aggregációt elősegítő endotélium (belhám) alatti komponensek között, amely utóbbi főleg kollagén. Azon túlmenően, hogy fizikai értelemben gátat jelent, a sejtmembránok a belhámszövetben negatív töltésű komponenseket tartalmaznak, amelyek elektrosztatikus taszítást képeznek a vérlemezek és a véredény felülete között. A véredényben bekövetkezett trauma megszakítja ezt a belhám fedőréteget és lehetővé teszi azt, hogy a vérlemezek kontaktusba kerüljenek az alsó rétegben található kollegénnel és a fibronektinnel. Ez azt okozza, hogy a vérlemezek az alsó belhám felületre tapadnak. A kezdeti tapadás azt eredményezi, hogy ezekből a vérlemezekből számos vegyület szabadul fel, amelyek például adenozin-difoszfát, szerotonin és tromboxán A2, ezen vegyületek mindegyike aggregációt elősegítő hatást fejt ki a kezdeti vérlemez aggregátumra vagy rögre és stimulálja a többi vándorló vérlemezt, hogy az újonnan keletkezett vérröghöz tapadjon. Ezen újabb vérlemezek adhéziója stimulálja a fenti aggregációt elősegítő vegyületek újabb felszabadulását, ami a vérlemezrög további növekedését eredményezi, így egy önmagát segítő folyamat révén a vérrög növekedése kezdődik.
Azon túlmenően, hogy a sérült érfalhoz tapad és aggregátumot képez, az aktivált vérlemez elősegíti és meggyorsítja a trombin képződését, amely trombin úgy hat, hogy a plazma fehérjét a fibrinogént átalakítja fíb4
HU 213 271 Β rinné, és így stabilizálja a trombuszt és meggyorsítja ennek növekedését. A fibrinogén fibrinné történő konverziója előtt enzimatikus konverziók sorozata történik a vérlemez felületén, amely végül a fibrin képződését eredményezi. Az X faktor maximális aktiválásához szükséges a vérlemez felületén j elenlévő negatívan töltött foszfolipidek, továbbá a kálcium jelenléte. Amikor az X faktor aktiválódott, a protrombin trombinná alakul, amely hasítja a fibrinogént fibrinné és aktiválja a XIII faktort. Ez a faktor katalizálja a fibrin keresztkötési reakcióját, ami stabilizálja a vérlemeztömeget. Ezen túlmenően a trombin hatásos vérlemez aktivátor, és ennélfogva fenntartja ezt a folyamatot.
Ennek révén, amikor a vérlemezek kontaktusa a belhám alatti felülettel reakciót iniciál amelynek során számos pozitív visszacsatolási reakció is történik és elősegíti, hogy trombusz keletkezzen, amely a sérült érfelületet lezárja. A teljes folyamatot (azaz a vérlemez aggregációt, a fibrin keletkezést és a polimerizációt) vérzéscsillapítás néven jelölik és ez igen fontos, hogy a sérülésből túlzott vérzés ne történjen.
A trombuszok keletkezése egy vérző véredényben kívánatos, azonban ez patológiás hatású egy ép éredény esetében. A trombusok keletkezése előfordulhat érintetlen éredényekben is, annak következtében, hogy a belhám sejtfelületen kisebb eltérések keletkeznek vagy sérülések jönnek létre, amelyek azt okozzák, hogy a belhámborítás folytonossága megszűnik. Még viszonylag kis változások is lehetővé tehetik, hogy a vérlemezek érintkezésbe kerüljenek a kollagénnel és iniciálják a fenti folyamat beindulását. Ezek a kisebb eltérések számos okból bekövetkezhetnek. Az okok például lehetnek pangás (például a vér csökkent sebességű áramlása szívkamrákban vagy az éredényekben) ami az oxigénhiány következtében sérülést indukál és csökkenti a hasító faktorok jelenlétét, amelyek normál esetben nem teszik lehetővé a vérlemez- kölcsönhatást. A másik ok lehet például az atheroszklerózis hatása a belhám borításra. A belhámsejtek ismert módon sérülnek és a borítás megszakad az atheroszklerotikus sérülés helyén.
Emiatt jelentős kutatást folytattak abból a célból, hogy olyan hatóanyagokat találjanak, amelyek megakadályozzák a vérlemezek aggregációját, amely ezekből a fent említett kisebb módosulásokból következnek, amelyeket szokásosan megtalálhatunk a belhámborításon. Kutatást folytattak, hogy meghatározzák milyen hatást gyakorolna egy szerotonin antagonista vegyület adagolása, amely szerotonin egyébként egy aggregációt elősegítő vegyület, ami akkor szabadul fel, amikor a vérlemezek kezdetben aggregálódni kezdenek. Ugyan a szerotonin egy viszonylag gyenge aggregációt elősegítő faktor, felfedezték, hogy a szerotonin szintergetikus hatást fejt ki az elsődleges aggregációt elősegítő ADP alvadási faktorral együtt, így a szerotonin megnöveli az ADP aggregációt elősegítő hatását.
A ketanserin szerotonin antagonista anyag. Ez a vegyület 5HT2 receptoron reagál. Bush és munkatársai közleményükben kimutatták, hogy a vegyület különösen hatásos trombusképződés megakadályozásában kutyákkal végzett kísérletekben, amelyeket az aktivitás meghatározására használtak. Drug Development Research, Vol. 7, 319-340(1986).
Felfedeztük, hogy a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol találmány szerinti vegyület hatásos az akut trombózis, különösen a szívkoszorúér artériákban létrejövő trombózis megakadályzozásában. A találmány szerinti vegyület csökkenti a vérlemezek aggregációjának sebességét, amely aggregáció a belhámborítás kisebb eltéréseiből ered az érrendszerben, ennélfogva megakadályozza az akut patológiás trombusok képződését.
Mivel a találmány szerinti vegyület hatásos trombózis-ellenes szer, alkalmazható számos olyan betegség kezelésére, amelyeknél patológiás hatású akut trombusok képződésének veszélye áll fenn. Mint fent említettük, a vegyület megelőző kezelésként adagolandó abból a célból, hogy az akut trombusképződés periódusát megakadályozzuk és nem abból a célból adagolandó, hogy a már létrejött trombus feloldódjék vagy bomoljon.
Például az olyan betegek, akiknél már trombusképződés történt, például szövet plazminogén aktivátor révén, nagyon veszélyeztetettek abból a szempontból, hogy akut koronaérartéria-trombózis kialakuljon. Ezek esetében a találmány szerinti vegyület alkalmazható, hogy megakadályozzuk egy további akut koronaérartéria-trombózis kialakulását, illetve bármely ezt követő szívizominfarktus kialakulását.
A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók abból a célból, hogy a trombózis után a beteg véráramának újraindulást ideje lecsökkenje, mivel megakadályozza az akut trombózisos jelenség kialakulását. Az akut trombózisos jelenség szokásosan kialakulhat olyan betegekben, akikben trombózisos betegség zajlott le, és így meghosszabbíthatja a beteg véráram újra alakulásának időtartamát. A szívkoszorúér bypass operációnak vagy érplasztikának alávetett betegek ugyancsak jellemző betegek, akik nagyobb veszélyeztetettségben trombózist szenvedhetnek, és így a kezelés ugyancsak előnyös lehet a számukra. A fenti kezelésből előnyt szerezhető betegek továbbá a véna-saphena bypass beültetésben részesítettek, a szívkoszorúér-érplasztika utáni megelőző akut elzáródással szembeni kezelésben részesülő betegek, továbbá a gutaütés újraelőfordulás megelőzésnek kezelésében részesülő betegek, a művese-kezelésben részesülő betegek, arteriovéna kanül trombózis betegségben szenvedő betegek, továbbá a gutaütés és a koronaér- trombózis megelőzése esetében olyan betegeknél, akik pitvari fibrillációban szenvednek.
A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolható betegeknek abból a célból, hogy a múló pangásos támadásokat megakadályozzuk, illetve megelőzzük (TIA). Ezek a támadások vérlemez-embólia következtében jöhetnek létre súlyos atherosztklerózisos artériákban, általában a szívartériák egyikében és az ilyen támadás megelőzi általában az agyi trombusz, azaz a gutaütés képződését.
Ennélfogva a találmány szerinti vegyültetek alkalmazhatók a patológiás akut trombózis vagy emboliás betegség előfordulásának megelőzésére. Abból a célból, hogy ezt az eredményt eléljük, a találmány szerinti ve5
HU 213 271 Β gyületet a betegnek trombózis ellenes hatásos mennyiségben kell adagolni. A találmány szerinti vegyület dózishatára, amelyben ezt a trombózisellenes hatást kifejti, változhat a trombózisos betegség súlyosságától, a betegtől, az egyéb jelenlevő betegségektől és az egyéb párhuzamosan alkalmazott gyógyászati eljárásoktól függően. Általában azonban elmondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyület trombózisellenes hatást fejt ki körülbelül 0,001 mg/kg beteg testtömeg/nap - körülbelül 100 mg/kg beteg testtömeg/nap dózishatár esetében. Az adagolás időpontjai és beosztása ugyancsak széles határokon belül változhat, azonban általában napi 1-4 alkalom. A találmány szerinti vegyület adagolható különböző úton. Hatásos adagolási mód az orális és a parenterális adagolás.
Amennyiben kívánatos, a találmány szerinti vegyület adagolható egyéb aggregációt gátló vegyületekkel együtt, amely lehet például aszpirin (300-1200 mg/nap), dipiridamol (300-400 mg/nap), ticlopidin (50-500 mg/nap), warfarin (25-300 mg/nap), hirudin (0,1-100 mg/kg/nap) vagy MDL 28,050. A találmány szerinti vegyület továbbá adagolható tromboxán szintetáz inhibitorral kombinációban, amely lehet például ozagrel, dazmegrel, SQ 29,548, vagy SQ 30,741. Ezek a tromboxán szintetáz inhibitorok jellemzően 0,5-50 mg/kg/nap dózishatáron belül adagoltak. A találmány szerinti vegyület és a tromboxán szintetáz inhibitorok egyetlen dózisformává alakíthatók és kombinációs készítményként alkalmazhatók. Az ilyen dózisformák előállítási eljárása a szakirodalomban jól ismert.
A találmány szerinti leírásban a „trombózisellenes” elnevezés alatt azt értjük, hogy a vegyület alkalmas a patalógiás hatású akut trombusok vagy embóliák képződésének megelőzésére vagy képződésének csökkentésére. Ezalatt nem azt értjük, hogy ezek a vegyületek alkalmasak a már kialakult trombus oldásának elősegítésére. A leírásban a trombus és az embólia elnevezés közötti különbség abban áll, hogy az embólia lehet egy teljes trombus vagy a trombus egy része, amely záródást okoz amiatt, hogy az elzáródás helyére vándorol a keringési rendszer más részéből. Ez nem az elzáródás helyén képződik, csak oda vándorol, míg a trombus ott képződik.
A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható készítménnyé alakíthatók a szakirodalomban jól ismert eljárások alkalmazásával. Orális adagolás céljára az (I) képletű vegyület és sói szilárd vagy folyékony készítménnyé, mint például kapszula, pilula, tabletta, pirula, olvadék, por, szuszpenzió vagy emulzió formává alakíthatók. A szilárd készítmények lehetnek például kapszulák, mint például normális zselatin típusú kapszulák és felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, mint például laktózt, szukrózt és kukoricakeményítőt tartalmazhatnak, vagy lehetnek fenntartott hatóanyag-kibocsátású készítmények. Más eljárás szerint a találmány szerinti vegyület szokásos tabletta alapanyagokkal, mint például laktózzal, szukrózzal és kukoricakeményítővel, kötőanyagokkal, mint például akáciával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, dezintegráló szerekkel, mint például burgonyakeményítővel vagy alginsawal és kenőanyagokkal, mint például sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal tabletta formává alakíthatók. A folyékony formákat úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot vizes vagy nem vizes gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben oldjuk, amely oldószer tartalmazhat szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és tartósítószereket, amelyek a szakirodalomban ismert anyagok.
Parenterális adagolás céljára az (I) képletű vegyület és sói fiziológiásán elfogadható gyógyszerészeti hordozóanyagban oldható és oldat vagy szuszpenzió formában adagolható. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok például a víz, a fiziológiás sóoldat, a dextróz oldat, a fruktóz oldat, az etanol vagy állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyszerészeti hordozóanyag továbbá tartalmazhat tartósítóanyagokat, puffereket, stb., amelyek a szakirodalomban jól ismert vegyületek.
Az (I) képletű vegyületek bármely inért hordozóanyaggal együttesen adagolhatók és laboratóriumi tesztvizsgálatokban is alkalmazhatók abból a célból, hogy meghatározzuk a vegyület vizeletben, vérszérumban stb. létrejövő koncentrációját a szakirodalomban ismert eljárások szerint.
A találmány szerinti eljárást a további példákban részletesen bemutatjuk. A példák illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
Az 1. példa A-D reakciólépéseiben bemutatjuk a kiindulási anyag (1) képletű (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l- [2-(4-fluor-fenil)-etil] -4-piperi din-metanol előállítási eljárását.
A) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karbox-amid
10,9 g (85,0 mmol) izonipekotamid, 15,7 g (77,3 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromid és 2,3 g (167 mmol) kálium-karbonát oldatát képezzük 280 ml dimetilformamidban, majd az elegyet éjszakán át argon atmoszférában 90-95 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot lehűtjük, majd bepároljuk, és így fehér olajos szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot víz és diklórmetán között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes réteget diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos szilárd maradékot etilacetát oldószerből átkristályosítjuk, és így l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxamidot kapunk. Fehér szilárd porszerű anyag, o.p.: 177-178 °C (bomlik).
Elemanalízis a C14H19FN20 képlet alapján számított: C 67.18; H7.65; N 11.19 mért: C 67.25; H 7.67; N 11.13.
B) 4-ciano-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidin ml (41,12 g, 268 mmol) foszfor-oxiklorid és 5,1 g (87,3 mmol) nátrium-klorid kevert elegyéhez 8,9 g (35,6 mmol) l-[2-4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxamidot adagolunk részletekben. A teljes beadagolás után az oldatot 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a lehűtött oldatot híg ammónium-hidroxid oldat6
HU 213 271 Β ba öntjük, hogy a foszfor-oxiklorid maradékot megbontsuk. A vizes oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd kétszer diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszüljük és az oldószert elpárologtatjuk. 8,1 g olajos szilárd anyagot kapunk, amelyet desztilláció segítségével (F. p.: 150 °C, 0,1 Hgmm, 13,3 Pa) tisztítjuk. Áttetsző színtelen olajat kapunk, amely megszilárdul. A terméket hexán oldószerből átkristályosítjuk, és így fehér tűs kristályos 4-ciano-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint kapunk.
O.p.: 47-48 °C
Elemanalízis a C14H17FN2 képlet alapján számított: C 72.39; H 7.38; N 12.06 mért: C 72.62; H 7.59; N 12.12
C) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karbaldehid
1,00 g (4,3 mmol) 4-ciano-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidin 20 ml tetrahidrofüránban készült kevert oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten injekciós tű segítségével 4,6 ml (1,0 m tetrahidrofurános oldat, 4,6 mmol) DIBAL-H oldatot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml 10%-os vizes sósavat adunk hozzá és az oldatot 3 órán át keverjük. Ezután az egész elegyet 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük és a keveréket kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszártjuk, leszüqük és az oldószert elpárologtatjuk. Halványsárga olajos maradékot kapunk, amelyet kromatográfía segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyestjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és olajos maradékot kapunk. Az olajat desztilláció segítségével (F. p.: 166 °C, 0,05 Hgmm, 7 Pa) tisztítjuk, és így színtelen olajos l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4 piperidin-karboxaldenidet kapunk.
Elemanalízis a C14H18FNO képlet alapján számított: C 71.46; H7.71; N 5.95 mért: C 71.08; H7.81; N 5.86
D) (±)- a.-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol
0,93 g (6,7 mmol) veratrol 20 ml tetrahidrofüránban készült kevert oldatához argon atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 2,7 ml (2,5 m hexános oldat, 6,75 mmol) n-butil-lítiumot adagolunk. A reakcióelegyet 2,5 órát át keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük és ezután egy adagoló tölcséren keresztül 1,30 g (5,5 mmol) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil] -4-piperidin-karboxaldehidet adagolunk hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, majd az oldószert 2 órán át keveredni hagyjuk. Ezután az elegyhez vizet adagolunk, a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szilikagélen aceton eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és így fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd terméket hexán oldószerből átkristályosítjuk, és így apró fehér tűs kristályos racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt kapunk.
O.p.: 126-127 °C
Elemanalízis a C22H28FNO3 képlet alapján számított: C 70.75; H 7.56; N3.75 mért: C 70.87; H 7.65; N 3.68
2. példa
A 2. példa A-F reakciólépésében bemutatjuk a (±)-a-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (1) vegyület más előállítási eljárását.
A) 1-(1,1 -dimetil-etil)-l, 4-piperidin-dikarbonsav-észter
107.5 g (832 mmol) izonipekotin sav In nátrium-hidroxidban (40 g nátrium-hidroxid és 900 ml víz) készült kevert oldatához 1800 ml terc-butanolt, majd ezt követően 200 g (916 mmol) di-terc-butil-dikarbonát oldatot adagolunk részletekben. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd az oldatot bepároljuk és a maradék vizes fázist vizes sósav segítségével megsavanyítjuk. A savas vizes oldatot háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesítet szerves oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Fehér szilárd maradékot kapunk, amelyet etilacetát/hexán (300 ml/200 ml) oldószerelegyből átkristályosítunk. l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-piperidin-dikarbonsav-észtert kapunk, amely tűs kristályos fehér színű anyag.
O.p.: 147-149 °C
B) 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-l-piperidin-karbonsav- (1,1 -dimetil-etil)-észter
50,0 g (218 mmol) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-piperidin-dikarbonsav 500 ml vízmentes diklórmetánban készült kevert oldatához egy két liter térfogatú lombikban nitrogén atmoszféra alatt 38,9 g (240 mmol), 1 ,l'-karbonil-diimidazolt adagolunk részletekben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd egy részletben 23,4 g (240 mmol) Ν,Ο-dimetil-hidroxilamin hidrokloridot adagolunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keveijük, majd az oldatot kétszer In sósavval, kétszer telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, egyszer telített sóoldattal mossuk. Ezután az elegyet magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék olajos anyagot desztilláció segítségével tisztítjuk, és így áttetsző olajos 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-1 -piperidin-karbonsav 1,1 -dimetil-etil-észtert kapunk.
F.p.: 120-140 °C, 0,8 Hgmm, 106 Pa.
C) 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l-piperidin-karbonsav (1,1-dimetil-etil)-észter
14.5 ml (2,5 m hexános oldat, 36,3 mmol) n-butil-lítiumot adagolunk injekciós tű segítségével 5,00 g (36,2 mmol) veratrol 50 ml vízmentes tetrahidrofüránban készült kevert oldatához argon atmoszférában 0 °C hőmérsékleten. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk 90 percen át keveredni. Ezután a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd injekciós tű segítségével 9,20 g (33,8 mmol) 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-1 -piperidin-karbonsav 1,1 -dimetil-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofüránban készült oldatát adagoljuk hozzá. A száraz jeges-acetonos hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre
HU213 271 Β melegedni. Ezután az elegyet 3 órán át keveqük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és ismét egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Narancssárga olajos maradékot kapunk, amely szilikagélen 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, így narancssárga olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagot desztilláció segítségével tisztítjuk és így színtelen olaj os 4-(2,3 -dimetoxi-benzoil)-1 -piperidin-karbonsav, 1,1 -dimetil-etil-észtert kapunk.
F. p.: 225-250 °C, 0,05 Hgmm, 7 Pa.
Elemanalízis a C19H27NO5 képlet alapján számított: C 65.31; H7.79; N4.01 mért: C 65.04; H7.92; N4.ll.
D) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon
7,75 g (22,2 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l-piperidin-karbonsav 1,1-dimetil-etil-észtert oldunk 50 ml (650 mmol) trifluor-ecetsavban, majd az elegyet 45 percen át keverjük. A teljes oldatot 900 ml éterbe öntjük, majd hagyjuk éjszakán át állni. Ezután az elegyet leszűrjük és finom fehér tűs kristályos 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon trifluoracetátot kapunk.
O.p.: 123 °C
Elemanalízis a C14H19NO3. CF3CO2H képlet alapj án számított: C 52.89; H 5.55; N 3.86 mért: C 52.77; H 5.62; N 3.82
A kapott 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon trifluoracetátot vízben oldjuk, majd 10%-os nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá, amíg az elegy bázikus kémhatásúvá nem válik. Ezután az elegyet háromszor diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és így olajos 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidin-metanolt kapunk.
E) (2,3-dimetoxi-fenil)-{l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanon monohidroklorid
8,00 g (32,1 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon és 6,52 g (32,1 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromid oldatát készítjük 90 ml dimetilformamidban, majd az oldathoz 7,0 g (50,7 mmol) kálium-karbonátot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át 80 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. A lehűtött oldatot ezután 2/1 etilacetát/toulol és víz elegybe öntjük. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist 2/1 etilacetát/toluol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer vízzel, egyszer telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszánjuk és leszüqük. Az oldószert elpárologtatjuk, és így 11,0 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk, majd sósav/etliacetát eleggyel reagáltatjuk. így csapadékként (2,3-dimetoxi-fenil)- {1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metánon monohidrokloridot kapunk.
O.P.: 225-227 °C (bomlik)
Elemanalízis a C22H26FNO3.HCI képlet alapján számított: C 64.78; H 6.67; N3.43 mért: C 64.44; H 6.73; N3.41
F) (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-feml)-etil]-4-piperidin-metanol
6,0 g (16,2 mmol) (2,3-dimetoxi-fenil)-{l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanon 100 ml metanolban készült 0 °C hőmérsékletű kevert oldatához 1 óra időtartam alatt két részletben 1200 mg (32,8 mmol) nátrium-bórhidridet (NaBFU) adagolunk. A rekacióelegyet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és szilárd maradékot kapunk. A szilárd maradékot víz és éter között megosztjuk, a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és így szilárd maradékot kapunk, amelyet szilikagélen aceton eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet ciklohexán oldószerből átkristályosítunk. Fehér tűs kristályos (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt kapunk.
O.p.: 126-127 °C
Elemanalízis a C22H28FNO3 képlet alapján számított: C 70.75; H 7.56; N 3.75 mért: C 70.86; H 7.72; N3.93
3. példa
A példában bemutatjuk az ((I) képletű vegyület előállítási eljárását.
(+)-a-(2,3-dimetoxi-feniI)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol előállítása
A) Diasztereomerek előállítása
3,90 g (10,4 mmol (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol, 1,74 g (10,4 mmol) S-(+)-a-metoxi-fenilecetsav, 2,15 g (10,4 mmol)l,3-diciklohexil-karbodiimid és 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridin 75 ml kloroformban készült elegyét 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hülni és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd szilikagélen etilacetát/hexán (1:1) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. így két diasztereomert kapunk, amelyek közül az egyik Rf = 0,1, a másik 0,2 értékű (vékonyréteg-kromatográfiás analízis, eluens etilacetát/hexán 1:1). A közbenső frakciókat újra kromatografáljuk és így további anyagot kapunk. A 0,2 Rf értékű frakciókat egyesítjük, és így egyetlen diasztereomer észtert, a (+,+)-(2,3 ,-dimetoxi-fenil)- {1 - [2-(4-fluor-fenil)-etil] -4-piperidinil} -metil-a-metoxi-fenilacetátot kapj uk.
B) (+)-<x-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol előállítása
0,97 g (1,9 mmol) fent említett diasztereomer-észter, amelynek Rf értéke 0,2,25 ml metanolban készült kevert oldatához 0,5 g (3,6 mmol) kálium-karbonátot és 5,0 ml vizet adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és kétszer diklórme8
HU 213 271 Β tánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűijük, majd a szürletet bepároljuk, és így olajos maradékot kapunk, amelyet 40 ml ciklohexán/hexán(l : ljoldószerelegyből átkristályosítunk. így (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt kapunk.
O.p.: 112-113 °C rf =+13,9°

Claims (11)

1. Eljárás (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4 piperidin-metanol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a racem a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt (+)-a-metoxi-fenil-ecetsavval észterezzük, majd a kapott (3) képletü diasztereomer elegyből - célszerűen kromatográfiás módszer alkalmazásával - izolált (+,+) diasztereomer izomert hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás, szerotonin 5HT2 antagonista hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletü (+)-oc-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 - [2-(4-fluor-fenil)-etil]-4- piperidin-metanolt vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját megfelelő inért hordozóanyaggal és kívánt esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trombózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angina kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy étvágytalanság kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Raynaud-szimptóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy koronaérgörcs kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy izomfájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy neuroleptikus gyógyászati eljárással kapcsolatos extrapiramidális mellékhatások kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szorongás csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
11. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aritmiás betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU9203779A 1990-06-01 1991-04-30 Process for producing (+)-alpha-(2,3-dimethoxi-phenyl)-1-[2-(4-fluoric-phenyl)-ethyl]-4-piperidine-methanole and pharmaceutical compositions containing the same HU213271B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53195490A 1990-06-01 1990-06-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203779D0 HU9203779D0 (en) 1993-03-29
HUT64745A HUT64745A (en) 1994-02-28
HU213271B true HU213271B (en) 1997-04-28

Family

ID=24119769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203779A HU213271B (en) 1990-06-01 1991-04-30 Process for producing (+)-alpha-(2,3-dimethoxi-phenyl)-1-[2-(4-fluoric-phenyl)-ethyl]-4-piperidine-methanole and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (15)

Country Link
US (6) US5134149A (hu)
EP (1) EP0531410B1 (hu)
JP (1) JP2869512B2 (hu)
KR (1) KR100211713B1 (hu)
AT (1) ATE114467T1 (hu)
AU (1) AU652759B2 (hu)
CA (1) CA2083698C (hu)
DE (1) DE69105501T2 (hu)
DK (1) DK0531410T3 (hu)
ES (1) ES2067937T3 (hu)
FI (1) FI95370C (hu)
GR (1) GR3015087T3 (hu)
HU (1) HU213271B (hu)
NO (1) NO179250C (hu)
WO (1) WO1991018602A1 (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
EP0796619A1 (en) 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents
GB9718833D0 (en) 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100258018B1 (ko) * 1997-12-23 2000-07-01 유승필 티클로피딘과 은행잎 추출물을 함유한 약제조성물
TWI249526B (en) * 1998-03-13 2006-02-21 Aventis Pharma Inc Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US20050261341A1 (en) * 1998-03-13 2005-11-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) * 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
SE9801516D0 (sv) * 1998-04-30 1998-04-30 Maria Carlsson M100907/4-Piperidinemethanol derivatives for autism
GB9816263D0 (en) 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6277864B1 (en) 1998-08-28 2001-08-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders
HUP0202145A3 (en) * 1998-08-28 2003-02-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br The use of r(+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders
US6939879B2 (en) * 1998-08-28 2005-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia
IL142479A0 (en) * 1998-10-14 2002-03-10 Aventis Pharma Inc Esters of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl) -1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907
US6455526B1 (en) * 1998-12-16 2002-09-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same
ID28909A (id) * 1998-12-16 2001-07-12 Aventis Pharma Inc Antagonis reseptor serotonin terenkapsulasi polimer yang dapat terurai hayati dan metode pembuatannya
FR2787328A1 (fr) * 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
GB9901147D0 (en) 1999-01-19 1999-03-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6465490B1 (en) 1999-07-16 2002-10-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Sulfuric acid mono-[3({1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester
ES2276688T3 (es) * 1999-07-16 2007-07-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Ester mono-(3-((1-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il)-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico) de acido sulfurico.
DE19939756A1 (de) 1999-08-21 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Piperidinalkohole
DE60013751T2 (de) * 1999-12-29 2005-09-29 Pfizer Products Inc., Groton Optisch aktive 3-((2-piperazinyl-phenyl)methyl)-1-(4-(trifluoromethyl)-phenyl)-2-pyrrolidinone als selektive 5-HT1D Rezeptor Antagonisten
RU2257384C2 (ru) * 2000-02-29 2005-07-27 Мицубиси Фарма Корпорейшн Новые производные циклического амида
GB0007907D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020099076A1 (en) * 2000-05-25 2002-07-25 Richard Scheyer D. Use of (+)-a-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol or its prodrug in the treatment of symptoms of dementia and dopamine induced psychosis
US20030177248A1 (en) * 2001-09-05 2003-09-18 International Business Machines Corporation Apparatus and method for providing access rights information on computer accessible content
WO2004009586A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders
KR20050040921A (ko) * 2002-08-15 2005-05-03 와이어쓰 체온조절 기능장애 치료를 위한 5ＨＴ2ａ 수용체의 항진제
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20060069124A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-30 Rao P S Use of MDL-100,907 for treatment of allergic and eosinophil mediated diseases
ES2643615T3 (es) 2004-09-30 2017-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos
WO2009152647A1 (zh) * 2008-06-20 2009-12-23 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
SG194625A1 (en) 2011-05-23 2013-12-30 Sanofi Sa Process for the preparation of deuterated compounds containing n-alkyl groups

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833775A (en) * 1951-08-17 1958-05-06 Schering Corp Substituted piperidines
US3058979A (en) * 1957-05-13 1962-10-16 Smith Kline French Lab New perfluoroalkylphenothiazine derivatives
US3194733A (en) * 1961-04-26 1965-07-13 Olin Mathicson Chemical Corp Phenothiazine compositions and method of treating mental disorders
US3394131A (en) * 1961-04-26 1968-07-23 Squibb & Sons Inc Acid esters of phenothiazine
GB1316424A (en) * 1969-05-20 1973-05-09 Minnesota 3M Lab Ltd Alpha-hydroxy-substituted-phenyl-alpha-2-piperidyl-methanols and process for the preparation thereof
US3655676A (en) * 1970-11-19 1972-04-11 Smith Kline French Lab 4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl-2-piperidinylcarbinols
US4569941A (en) * 1983-03-21 1986-02-11 Usv Pharmaceutical Corp. Method of using phenyl-alkylene-2-pyridyl derivatives to increase cardiac contractility in a mammal
US4701461A (en) * 1983-03-21 1987-10-20 Usv Pharmaceutical Corporation Substituted cyclic amines
US4623728A (en) * 1984-07-26 1986-11-18 Pfizer Inc. Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4632929A (en) * 1985-01-17 1986-12-30 Usv Pharmaceutical Corp. Method of hypertensive treatment using phenyl-alkylene-2-pyridyl derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US5021428A (en) * 1985-07-02 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
ZA864772B (en) * 1985-07-02 1987-02-25 Merrell Dow Pharma Novel chemical compounds
US4783471A (en) * 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US5169096A (en) * 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US4912117A (en) * 1985-07-02 1990-03-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds
US4762842A (en) * 1985-10-01 1988-08-09 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
IT1205685B (it) * 1987-05-26 1989-03-31 Erregierre Spa Processo per la preparazione di alfa-(alchilfenil)-4-(idrossi difenilmetil)-1-piperidina butanolo
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
ZA888572B (en) * 1987-11-23 1989-08-30 Merrell Dow Pharma Treatment of fibromyalgia
US4877798A (en) * 1987-11-23 1989-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of fibromyalgia
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
EP0325063B1 (en) * 1988-01-21 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
KR890012971A (ko) * 1988-02-10 1989-09-20 원본미기재 심장혈관 항히스타민제 및 분비억제제로서의 n-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
AU629534B2 (en) * 1988-02-24 1992-10-08 A.H. Robins Company, Incorporated New methods and related compounds
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
US5106855A (en) * 1989-12-20 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US5618824A (en) * 1994-03-09 1997-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ATE114467T1 (de) 1994-12-15
NO924619D0 (no) 1992-11-30
AU7950991A (en) 1991-12-31
JP2869512B2 (ja) 1999-03-10
NO179250B (no) 1996-05-28
US5874445A (en) 1999-02-23
HU9203779D0 (en) 1993-03-29
CA2083698A1 (en) 1991-12-02
AU652759B2 (en) 1994-09-08
ES2067937T3 (es) 1995-04-01
WO1991018602A1 (en) 1991-12-12
US5134149A (en) 1992-07-28
CA2083698C (en) 1997-11-04
NO179250C (no) 1996-09-04
EP0531410A1 (en) 1993-03-17
FI95370B (fi) 1995-10-13
US5700813A (en) 1997-12-23
EP0531410A4 (en) 1993-05-26
FI95370C (fi) 1996-01-25
GR3015087T3 (en) 1995-05-31
US5700812A (en) 1997-12-23
US5721249A (en) 1998-02-24
FI925342A0 (fi) 1992-11-25
US5561144A (en) 1996-10-01
DK0531410T3 (da) 1995-01-30
HUT64745A (en) 1994-02-28
DE69105501T2 (de) 1995-04-13
EP0531410B1 (en) 1994-11-30
NO924619L (no) 1992-11-30
KR100211713B1 (ko) 1999-08-02
KR930700103A (ko) 1993-03-13
DE69105501D1 (de) 1995-01-12
JPH05507482A (ja) 1993-10-28
FI925342A (fi) 1992-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213271B (en) Process for producing (+)-alpha-(2,3-dimethoxi-phenyl)-1-[2-(4-fluoric-phenyl)-ethyl]-4-piperidine-methanole and pharmaceutical compositions containing the same
AU743609B2 (en) Use of cholinesterase inhibitors to treat disorders of attention
DK173764B1 (da) 1,4-Disubstituerede piperidinylforbindelser og farmaceutiske præparater deraf
EP0637306B1 (en) 4-imidomethyl-1- [2&#39;-phenyl-2&#39;-oxoethyl]- piperidines as serotonin 5ht 2-antagonists, their preparation and use in therapy
NZ331448A (en) Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4- piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
US6004980A (en) (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
AU650031B2 (en) 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
AU635098B2 (en) 1,4-disubsituted piperidinyl compounds as antithrombotic agents
US5292752A (en) Antithrombotic compounds
HU210540A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1. és 2. igénypontra vonatkozik.
EP1105132B1 (en) The use of r(+)-g(a)-(2,3-dimethoxyphenyl)-1- 2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of obstructive sleep apnea
US20040176413A1 (en) Serotonin antagonists