SK285812B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca antagonistu serotonínového receptora a spôsob jej výroby - Google Patents

Abstract

Spôsob výroby farmaceutickej kompozície zahŕňa nasledovné stupne: a) miešanie za sucha farmaceuticky účinnej látky s biologicky odbúrateľným polymérom; b) vytláčanie zmesi získanej z taveniny za vzniku tuhého roztoku účinnej látky v polyméri; c) rozmelenie získaného tuhého roztoku na prášok na získanie mikročastíc, ktoré sa môžu previesť na injikovateľné formulácie. Výhodné sú farmaceutické kompozície, v ktorých polymérom je polyaktid-ko-glykolid. Kompozície uvoľňujú účinnú látku konštantnou rýchlosťou počas niekoľkých dní až týždňov. Kompozície antagonizujú účinky serotonínu na receptor 5HT2A a sú použiteľné na liečenie rôznych stavov, ako je inhibícia psychóz, liečenie obsedantno-kompulzívnej poruchy, drogovej závislosti, koronárnych vazospazmov, angíny, trombotického ochorenia a poruchy spánku.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobov výroby kompozícií s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich biologicky odbúratcľný polymér a farmaceutický účinnú látku a vhodných na liečenie množiny chorôb zahŕňajúcich niektoré psychózy, medzi ktoré napríklad patrí schizofrénia, nutkavá porucha, úzkosť a bipoláme poruchy. Špecifickejšie sa vynález týka kompozícií biologicky odbúrateľného polyesteru a farmaceutický účinnej látky schopnej mať aktivitu antagonistu serotonínového receptora na úrovni receptora 5HT₂, spôsobu ich prípravy a spôsobu liečenia pacientov, ktorí použitie takýchto kompozícii vyžadujú.

Doterajší stav techniky

Je už dlho známe, že pozvoľné plynulé uvoľňovanie niektorých liečivých látok v priebehu relatívne dlhého času nasledujúceho po jedinom podaní by mohlo mať výhodný praktický význam v klinickej praxi. Veľmi dobre je známe aj to, že transport liečivej látky do miesta jej terapeutického účinku, akým je napríklad centrálna nervová sústava (CNS), môže byť veľmi ťažký vzhľadom na to, že aby bol uvedený transport úspešný, musia byť prekonané mnohé chemické a fyzikálne bariéry. Obzvlášť ťažkým problémom je dlhodobé podávanie liečivej látky pacientovi trpiacemu chorobami súvisiacimi s centrálnou nervovou sústavou. Platí to najmä pre pacientov trpiacich mnohými chorobami zasahujúcimi centrálnu nervovú sústavu, medzi ktoré patrí napríklad schizofrénia, nutkavá porucha, poruchy spánku, depresia, úzkosť, anorexia a odriekanie drog. Okrem toho je potrebné udržať u pacientov trpiacich týmito chorobami stálu hladinu liečivej látky, aby sa dosiahla zlepšená účinnosť liečenia pri nižších špičkových koncentráciách liečivej látky.

V dôsledku toho sa vyvinuli mnohé metódy umožňujúce účinný transport liečivých látok do centrálnej nervovej sústavy. Jedna z týchto metód zahŕňa prípravu formulácií s pozvoľným uvoľňovaním liečivej látky. Takéto formulácie s pozvoľným uvoľňovaním liečivej látky však môžu byť formuláciami rôznych typov. Takto sa môže napríklad liečivá látka chemicky modifikovať do formy označovanej ako prekurzor, ktorý je schopný pozvoľného prevedenia do jeho aktívnej formy, a to buď pred, alebo po prekonaní hematoencefalickej bariéry. Príklad takéhoto prekurzorového transportného systému je tvorený neurotransmitorom dopaminom pripojeným k molekulárnej maske odvodenej od v tuku rozpustného vitamínu niacínu. Tento modifikovaný dopamín sa absorbuje mozgom, kde sa potom pozvoľne oddeľuje od svojej prekurzorovej masky za vzniku voľného dopamínu.

Ďalšími metódami používanými na prípravu formulácií s pozvoľným uvoľňovaním liečivej látky zahŕňajú tvorbu mikročastíc, v ktorých je biologicky účinná látka obsiahnutá spoločne s biologicky odbúrateľným polymérom. V rámci doterajšieho stavu techniky sa opisujú mnohé metódy, ktoré na prípravu uvedených mikročastíc využívajú široké spektrum organických rozpúšťadiel.

Tak sa napríklad v patentovom dokumente OS 4 389 330 opisuje spôsob vytvorenia mikročastíc rozpustením alebo dispergovaním účinnej látky spoločne s materiálom tvoriacim stenu mikročastíc v rozpúšťadle. Zvyčajné rozpúšťadlá použité na tvorbu takýchto mikročastíc zahŕňajú chlórované uhľovodíky, najmä dichlórmetán, acetón, alkoholy a podobné rozpúšťadlá. Vzhľadom na ekologické a toxikologické obmedzenia však nie je možné získať niektoré z for mulácií liečivých látok použitím rozpúšťadiel. Existujú totiž mnohé regulačné obmedzenia súvisiace s ukladaním rozpúšťadlového a tuhého odpadu produkovaného v priebehu výroby uvedených formulácii liečivých látok.

Okrem toho má rozpúšťadlový spôsob výroby formulácií tvorených mikročasticami obsahujúcimi liečivú látku veľa nevýhod. Tento spôsob je predovšetkým neekonomický pri uskutočňovaní v priemyselnom meradle. Tento spôsob takisto ťažko spĺňa kvalitatívne ukazovatele platné pre vyrobené mikročastice, medzi ktoré patrí najmä reprodukovateľnosť štruktúry mikročastíc a homogénna distribúcia liečivej látky v polymémej matrici. Poslednou nevýhodou uvedeného rozpúšťadlového spôsobu výroby mikročastíc je skutočnosť, že týmto spôsobom sa dajú produkovať iba mikrosféry v práškovej forme.

S cieľom prekonať niektoré z problémov vyskytujúcich sa pri uvedenom rozpúšťadlovom spôsobe výroby mikročastíc sa vyvinuli postupy, ktoré sa realizujú vytlačovaním z taveniny tuhej zmesi liečivej látky a niektorého z polymémych spájadiel.

Tak napríklad v patentovom dokumente US 5 439 688 sa opisuje spôsob prípravy farmaceutickej kompozície s pozvoľným uvoľňovaním liečivej látky. Všetky tu opísané účinné látky sú však tvorené syntetickými alebo v prírode sa vyskytujúcimi peptidmi.

V patentovom dokumente US 5 456 923 sa opisuje spôsob výroby tuhej disperzie liečivej látky rozpustenej alebo dispergovanej v polyméri alebo riedidle použitím dvojzávitovkového vytlačovacieho stroja. Žiadny z týchto odkazov doterajšieho stavu techniky však neposkytuje informácie týkajúce sa prípravy farmaceutických kompozícií s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky použitím procesu vytlačovania z taveniny, pri ktorom by sa získali kompozície, ktoré by boli vhodné na liečenie niektorých z uvedených chorôb centrálnej nervovej sústavy. Okrem toho žiadny odkaz doterajšieho stavu techniky neopísuje spôsob tvorby mikročastíc, v ktorých by bola liečivá látka rozpustená v polymémej matrici a ktoré by boli vhodné na prípravu injikovateľných formulácií na liečenie chorôb súvisiacich s centrálnou nervovou sústavou.

V patentovom dokumente US 4 389 330 sa opisuje mikrokapsulačný spôsob tvorby mikročastíc obsahujúcich účinnú látku zahŕňajúci rad stupňov využívajúcich rozpúšťadlo.

V patentovom dokumente US 4 801 460 sa opisuje spôsob prípravy tuhých farmaceutických foriem použitím injekčného vstrekovania alebo vytlačovania z taveniny.

V patentovom dokumente US 5 360 610 sa opisujú polyméme mikrosféry ako injikovateľný systém transportu liečivej látky na použitie v rámci transportu biologicky účinných látok do miesta ich terapeutického účinku v centrálnej nervovej sústave.

V patentovom dokumente US 5 439 688 a v odkazoch tu uvedených sa opisujú spôsoby prípravy farmaceutických kompozícií na pozvoľné alebo regulované uvoľňovanie liečivej látky použitím biologicky odbúrateľného polyméru a zabudovaných solí prírodného alebo syntetického peptidu vo funkcii účinnej látky.

V patentovom dokumente US 5 456 917 sa opisuje spôsob prípravy implantovaného biologicky erodovateľného materiálu na použitie pri pozvoľnom uvoľňovaní liečiva.

V patentovom dokumente US 5,456,923 sa opisuje spôsob výroby tuhej disperzie, v ktorej je liečivá látka rozpustená alebo dispergovaná v polymérnom nosiči alebo riedidle. Tieto tuhé disperzie sa pripravia v dvojzávitovkovom vytlačovacom stroji.

V patentovom dokumente US 5 505 963 sa opisuje spô2

SK 285812 Β6 sob prípravy farmaceutickej kompozície bez prítomnosti organických rozpúšťadiel, ktorá je vhodná na orálne podanie. Pri tomto spôsobe sa používa stuhnutý granulát účinnej látky v zmesi s taviteľnou pomocnou látkou, ktorá je rozpustená pri zvýšenej teplote v účinnej látke.

V J. Controlled Release, 28, 121 - 129 (1994) sa opisuje prehľad transportných systémov účinných látok, v ktorých sa používajú rôzne typy biologicky odbúrateľných polymérov.

V Pharmacy Intemational, 7(12), 316 - 318 (1986) sa opisuje prehľad systémov regulovaného uvoľňovania účinných látok z monolitných biologicky erodovateľných polymémych foriem.

V súlade s uvedenými skutočnosťami je cieľom vynálezu poskytnúť spôsob vytlačovania z taveniny vhodný na tvorbu mikročastíc, v ktorých je liečivá látka v podstate rozpustená v polymcmcj matrici za vzniku tuhého roztoku.

Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť mikročastice, ktoré budú schopné uvoľňovať liečivú látku pozvoľne počas relatívne dlhej časovej periódy.

Napokon je cieľom vynálezu poskytnúť aj injikovateľné formulácie na báze mikročastíc určené na liečenie rôznych ochorení centrálnej nervovej sústavy, zahŕňajúcich choroby alebo stavy, ktoré sú liečiteľné antagonizáciou účinkov serotonínu na úrovni receptora 5HT₂, a ktorými sú napríklad schizofrénia, nutkavá porucha, poruchy spánku, depresia, úzkosť, anorexia a odriekanie drog.

S prekvapením sa teraz zistilo, že tuhý roztok biologicky degradovateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky sa môže získať vytlačovaním z taveniny. Niektoré z výhod dosiahnutých uskutočňovaním spôsobu podľa vynálezu sú individuálne alebo v kombinácii nasledovné:

a) farmaceutický účinná zlúčenina je v podstate rozpustená v matrici biologicky odbúrateľného polyméru za tvorby tuhého roztoku;

b) kompozície podľa vynálezu sa môžu ľahko formulovať do formy mikročastíc a

c) kompozície podľa vynálezu sa môžu formulovať do formy injíkovateľných formulácií s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zlúčeniny.

Výhodne sú kompozície podľa vynálezu užitočné na liečenie rôznych chorôb centrálnej nervovej sústavy.

Podstata vynálezu

V rámci vynálezu je takto cieľom poskytnúť spôsob výroby farmaceutickej kompozície zahŕňajúci nasledovné stupne:

a) miešanie vhodného množstva farmaceutický účinnej látky, schopnej mať aktivitu antagonistu serotonínového receptora, s vhodným množstvom biologicky odbúrateľného polyméru počas dostatočne dlhého času a za vhodných teplotných a tlakových podmienok na vytvorenie suchej zmesi uvedenej farmaceutický účinnej látky a uvedeného polyméru, pričom uvedený biologicky odbúrateľný polymér má teplotu prechodu do skleného stavu (T_g) nižšiu než asi 60 °C;

b) vystavenie uvedenej suchej zmesi vhodnému šmykovému miešaniu za vhodných teplotných a tlakových podmienok v čase dostatočnom na zmäknutie uvedeného polyméru za vzniku stekuteného média, pričom uvedená farmaceutický účinná látka je dostatočne rozpustená na vytvorenie tuhého roztoku predstavujúceho v podstate homogénne dispergovanú zmes uvedenej farmaceutický účinnej látky a uvedeného polyméru, a uvedená homogénna zmes sa prevedie do formy pásu;

c) peletizáciu uvedeného pásu a

d) rozmelenie uvedených peliet na prášok za vzniku mikročastíc biologicky odbúrateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky, pričom uvedené mikročastice majú distribúciu veľkosti častíc v rozsahu od asi 10 do 200 pm, takže tieto mikročastice sú vhodné na vytvorenie injikovateľnej formulácie.

V rámci výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa ako matricový polymér použitý na rozpustenie farmaceutický účinnej látky schopnej mať aktivitu antagonistu serotonínového receptora, použije biologicky odbúrateľný polyester. Pri tomto výhodnom uskutočnení sa mikročastice s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky vytvoria v dvojzávitovkovom vytlačovacom stroji (extrudéri). V rámci ešte výhodnejšej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu obsahuje dvojzávitovkový vytlačovací stroj aspoň jeden ľavotočivý prvok a vytlačovanie sa uskutočňuje pri výhodnej teplote z teplotného rozsahu od asi 95 do asi 115°C.

V rámci uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa tuhý roztok vytvorí použitím polylaktid-ko-glykolidového polyméru (PLGA) a farmaceutický účinnej zlúčeniny vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Pri tomto uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa suchá zmes polyméru PLGA a zlúčeniny vzorca (I) vysuší vo vákuovej sušiarni pri teplote asi 25 °C na dosiahnutie obsahu vlhkosti suchej zmesi nižšieho než asi 0,02 hmotn. %.

Vytlačovanie z taveniny suchej zmesi sa uskutočňuje v dvojzávitovkovom vytlačovacom stroji vybavenom aspoň jedným ľavotočivým prvkom za vzniku homogénnej zmesi, v ktorej je zlúčenina vzorca (I) v podstate rozpustená v matrici polyméru PLGA. V tomto výhodnom uskutočnení poskytujú peletizácia, rozmelenie na prášok a preosiatie prášku zmesi získanej vytlačením z taveniny mikročastice, ktoré majú distribúciu veľkosti častíc asi 10 až 100 pm, a ktoré sú takto vhodné na vytvorenie injíkovateľných formulácii.

Podľa iného znaku vynálezu sa poskytuje farmaceutická kompozícia z pozvoľným uvoľňovaním liečivej látky obsahujúca mikročastice, ktoré majú distribúciu veľkosti častíc v rozsahu od asi 10 do asi 100 pm a ktoré sú tvorené:

a) biologicky odbúrateľným polymérom v množstve asi 80 až 95 hmotn. %, pričom uvedený polymér má teplotu prechodu do skleného stavu (T_g) nižšiu než asi 60 °C; a

b) farmaceutický účinnou zlúčeninou vzorca (I)

alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou v množstve asi 5 až 20 hmotn. %, pričom uvedená zlúčenina je v podstate rozpustená a jednotne dispergovaná v uvedenom polyméri.

V nasledovnej časti opisu sa budú definovať niektoré výrazy, ktoré sa uviedli v predošlej časti opisu, a ktoré sa ešte budú uvádzať v nasledovnej časti opisu.

Pod pojmami „biologicky odbúrateľný“, „biologicky absorbovateľný“ alebo „biologicky erodovateľný“ polymér sa tu rozumie každý polymémy materiál, ktorý je schopný podstúpiť odbúranie v biologickom prostredí, napríklad pri konzumácii ľudským telom, a ktorý sa takto prevedie na produkty, ktoré sa môžu ľahko eliminovať z ľudského tela.

Pod pojmami „účinná látka“, „biologicky účinná látka“, „liečivá látka“, „liečivo“ alebo „účinná zlúčenina“ sa tu rozumie každá organická zlúčenina alebo látka, ktorá má biologickú účinnosť, a ktorá je uspôsobená alebo použitá na terapeutické účely.

„Pod pojmami „mikročastice“, „mikrosféry“ alebo „mikrokapsuly“ sa tu rozumie každý voľne tečúci prášok tvorený sférickými časticami s priemerom maximálne 500 pm, zvyčajne s priemerom maximálne 200 pm.

Pojmom „monolitná“ sa tu označuje kompozícia, v ktorej je účinná látka v podstate homogénne dispergovaná v celej v podstate terapeuticky inertnej matrici.

Pod pojmom „pacient“ sa tu rozumie teplokrvný živočích, akým je napríklad potkan, myš, pes, mačka, morča a primáty, ako napríklad človek.

Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ tu uvádza tie soli, ktoré nie sú v podstate toxické pri dávkach podávaných na dosiahnutie požadovaného účinku, a ktoré nezávisle nemajú významnú farmakologickú účinnosť. Soľami spadajúcimi napríklad do rozsahu pojmu „farmaceutický prijateľná soľ“ sú soli kyseliny bromovodíkovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny dusičnej, kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny propiónovej, kyselinyjantárovej, kyseliny glykolovej, kyseliny mliečnej, kyseliny jablčnej, kyseliny vinnej, kyseliny citrónovej, kyseliny askorbovej, kyseliny α-ketoglutárovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej, kyseliny maleínovej, kyseliny hydroxymaleínovej, kyseliny pyrohroznovej, kyseliny fenyloctovej, kyseliny benzoovej, kyseliny p-aminobenzoovej, kyseliny antranilovej, kyseliny p-hydroxybenzoovej, kyseliny salicylovej, kyseliny hydroxyetánsulfónovej, kyseliny etylénsulfónovej, kyseliny halogénbenzénsulfónovej, kyseliny toluénsulfónovej, kyseliny naftalénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej a kyseliny sulfanilovej.

Pod pojmom „farmaceutický prijateľný nosič“ sa tu rozumie rozpúšťadlo, dispergačné činidlo, pomocná látka, prísada alebo iný materiál, ktorý má prijateľnú toxicitu, a ktorý sa zmieša s kompozíciou podľa vynálezu s cieľom umožniť tvorbu farmaceutickej kompozície, t. j. dávkovej formy schopnej podania pacientovi. Jedným z príkladov takéhoto nosiča je farmaceutický prijateľný olej, ktorý sa zvyčajne používa na parenterálne podanie.

Pod pojmom „tuhý roztok“ sa tu rozumie skutočnosť, že farmaceutický účinná látka je v podstate rozpustená v polyméri za tvorby systému, ktorý má iba jedinú fázu.

Pod pojmom „pozvoľné uvoľňovanie“ sa tu rozumie skutočnosť, že kompozícia po podaní pacientovi je schopná uvoľňovať účinnú látku konštantnou rýchlosťou počas aspoň dvoch týždňov, výhodne počas asi dvoch týždňov až jedného mesiaca alebo počas ešte dlhšieho času v prípade, že je to žiaduce.

Pod pojmom „terapeuticky účinné množstvo“ sa tu rozumie množstvo zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení uvedených porúch alebo stavov.

Pod pojmami „liečiť“ alebo „liečenie“ sa tu rozumie zmierniť symptómy uvedených porúch alebo stavov, odstrániť dočasne alebo permanentne príčinu symptómov uvedených porúch alebo stavov alebo predísť, alebo spo maliť nástup symptómov uvedených porúch alebo stavov.

Jednou z výhod spôsobu podľa vynálezu je skutočnosť, že týmto spôsobom sa získajú mikročastice s dobre definovanou distribúciou veľkosti častíc, v ktorých je farmaceutický účinná látka rozpustená v matrici biologicky odbúrateľného polyméru za vzniku tuhého roztoku. To sa dosiahne použitím v priemyselnom meradle uskutočniteľným procesom vytlačovania z taveniny, čím sa eliminuje použitie nežiaducich rozpúšťadiel, ktorých použitie je pri konvenčných spôsoboch inak nevyhnutné. Spôsob podľa vynálezu takto ponúka nielen ekologické výhody (t. j. eliminuje nutnosť ukladania odpadných rozpúšťadiel), ale aj hospodárny spôsob výroby formulácii s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky.

Ďalšou významnou výhodou spôsobu podľa vynálezu je skutočnosť, že uskutočňovaním spôsobu podľa vynálezu sa môžu získať dobre definované mikročastice s úzkou distribúciou veľkosti častíc, ktoré sú použiteľné na tvorbu rôznych injikovateľných formulácií.

Ešte ďalšou výhodou spôsobu podľa vynálezu je skutočnosť, že týmto spôsobom sa môže ľahko získať tuhý roztok biologicky odbúrateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky, v ktorom je účinná látka neuroaktívnou, nepeptidovou malou molekulou, a môže obsahovať reaktívnu skupinu, ako je napríklad hydroxyskupina.

Pri odbornom uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu sa získajú mikročastice, ktoré v podstate neobsahujú žiadne ďalšie reakčné produkty farmaceutický účinnej látky a biologicky odbúrateľného polyméru. Spôsob podľa vynálezu prekvapivo ponúka farmaceutické kompozície, pri ktorých je zlepšená biologická dostupnosť farmaceutický účinnej látky v dôsledku toho, že účinná látka je v podstate rozpustená v polymérnej matrici. Takto sú mikročastice získané spôsobom podľa vynálezu v podstate „monolitné“, čo znamená, že účinná látka je jednotne dispergovaná v celej polymérnej matrici.

Je potrebné uviesť, že mnohé z tu uvedených znakov nie sú ľahko dosiahnuteľné väčšinou konvenčných spôsobov, vrátane rozpúšťadlových spôsobov, a ostatných spôsobov uskutočňovaných vytlačovaním z taveniny.

V súlade s vynálezom sa poskytuje spôsob výroby farmaceutických kompozícií. Pri spôsoboch podľa vynálezu prvý stupeň zahŕňa miešanie vhodného množstva farmaceutický účinnej látky s vhodným množstvom biologicky odbúrateľného polyméru za vhodných teplotných a tlakových podmienok v čase dostatočnom na vytvorenie suchej zmesi.

Uvedené miešanie biologicky odbúrateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky sa môže uskutočniť za okolitých atmosférických podmienok, výhodne pri teplote v teplotnom rozsahu od asi 20 do 30 °C a za atmosférického tlaku. Čas potrebný na miešanie závisí od množstiev biologicky odbúrateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky a môže sa pohybovať od 30 minút do 2 hodín alebo ešte dlhšie.

Biologicky odbúrateľný polymér a farmaceutický účinná látka sa môžu použiť vo forme, v akej sa získali z komerčných zdrojov, zvyčajne vo forme prášku alebo peliet. Pozorovalo sa však, že je výhodné zomlieť prášok alebo pelety za vzniku dobre premiešanej suchej zmesi. Na tento účel sa môže použiť každá známa mlecia, drviaca alebo iná dezintegračná technika, vrátane kryogénneho mletia.

Takisto sa pozorovalo, že sušenie uvedenej suchej zmesi polyméru a farmaceutický účinnej látky má priaznivý vplyv aj na odstránenie zvyškovej vlhkosti v polyméri alebo vo farmaceutický účinnej látke. Z niekoľkých výhod sušenia suchej zmesi sa dajú uviesť dve kľúčové výhody sušenia suchej zmesi:

a) obmedzenie na pokiaľ možno čo najmenšiu mieru degradácie polyméru a

b) obmedzenie na pokiaľ možno čo najmenšiu mieru akejkoľvek potenciálnej reakcie medzi polymérom a farmaceutický účinnou látkou.

Na uvedený účel sa môže použiť ľubovoľná sušiaca technika. Takto sa môže napríklad sušenie zmesi uskutočniť za dosiahnutia požadovaného výsledku pri asi okolitej teplote, t. j. pri teplote 20 až 30 °C počas 2 až 48 hodín alebo ešte dlhší čas.

Ako sa už uviedlo, môže sa v rámci vynálezu použiť široké spektrum nepeptidových farmaceutický prijateľných účinných látok, ktoré majú molekulovú hmotnosť nižšiu než 600. Výraz „nepeptidový“ je tu potrebné chápať tak, že ide o látky, ktoré nie sú peptidmi, t. j. látky, ktoré nie sú vytvorené reakciou dvoch alebo viacerých v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín. V rámci vynálezu sa môže použiť široké spektrum biologicky odbúrateľných polymérov, aj keď biologicky odbúrateľné polyméry, ktoré majú teplotu prechodu do skleného stavu (T_g) nižšiu než asi 60 °C sú obzvlášť výhodnými polymérmi.

Výraz „teplote prechodu do skleného stavu“ sa tu vzťahuje na teplotu zmäknutia polyméru, t. j. na prechodovú teplotu, nad ktorou nekryštalický polymér má dostatok tepelnej energie na to, aby sa dlhé segmenty každého polymémeho reťazca náhodne pohybovali. Inými slovami, polyméme molekuly pri teplote vyššej než je teplota prechodu do skleného stavu majú dostatok pohybu na to, aby boli mobilné, čo sa tu označuje ako „stekutené médium“.

V druhom stupni spôsobu podľa vynálezu sa suchá zmes získaná v prvom stupni podrobí vhodnému šmykovému miešaniu za vhodných teplotných a tlakových podmienok počas takého dlhého času, že polymér zmäkne za vzniku stekuteného média. Pod pojmom „šmykové miešanie“ sa tu rozumie miešanie suchej zmesi pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote vyššej než je teplota prechodu do skleného stavu tohto uvedeného polyméru, šmykovým namáhaním dosiahnuteľným použitím ľubovoľného zo známych postupov. Výhodne sa šmykové miešanie uskutočňuje v miešacej kadi alebo vo vytlačovacom stroji. Pritom sa udržiavajú také podmienky, ktoré by umožnili rozpustenie farmaceutický účinnej látky v stekutenom polymémom médiu a vytvorenie v podstate homogénnej zmesi farmaceutický účinnej látky v biologicky odbúrateľnom polyméri.

Na dosiahnutie najlepších výsledkov pri spôsobe podľa vynálezu je dôležité, aby farmaceutický účinná látka bola, ako sa už uviedlo, dostatočne miešateľná alebo rozpustná v polymémej matrici.

S cieľom stanoviť množstvo farmaceutický účinnej látky rozpustenej v polymérnej matrici sa môžu použiť rôzne známe techniky, a to v závislosti od typu použitého biologicky odbúrateľného polyméru a od typu použitej farmaceutický účinnej látky. V prípade, že farmaceutický účinná látka má definovanú teplotu topenia, môže sa na stanovenie množstva farmaceutický účinnej látky rozpustenej v biologicky odbúrateľnom polyméri použiť diferenčná skenovacia kalorimetria (DSC). Z tepla topenia stanoveného z piku teploty topenia farmaceutický účinnej látky sa môže vypočítať množstvo rozpustenej farmaceutický účinnej látky. Čím viac farmaceutický účinnej látky je rozpustenej v biologicky odbúrateľnom polyméri, tým sa zodpovedajúcim spôsobom zmenší veľkosť piku teploty topenia. Pík teploty topenia je neprítomný v prípade, že všetka farmaceutický účinná látka je rozpustená v polyméri.

Okrem toho teplota prechodu do skleného stavu (T_g) polyméru klesá s rastúcou rozpustnosťou farmaceutický účinnej látky.

Na stanovenie homogénnosti farmaceutickej kompozície podľa vynálezu sa môžu použiť aj ďalšie techniky, medzi ktoré napríklad patri aj skenovacia elektrónová mikroskopia (SEM). Nerozpustená farmaceutický účinná látka sa v tomto prípade ukáže ako separátna fáza.

V treťom stupni spôsobu podľa vynálezu sa stekutená zmes polyméru a farmaceutický účinnej látky ochladí na vytvorenie pásu a peletizuje sa. Výraz „peletizuje“ tu znamená tvorbu peliet z pásu vytvoreného v rámci vynálezu. Na vytvorenie uvedeného pásu a na peletizáciu zmesi biologicky odbúrateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky sa môže použiť ľubovoľná zo známych metód. Tak sa napríklad roztavená tekutá zmes môže vytlačovať do pásu prechodom cez vytlačovací otvor. Potom vytlačovaný pás odoberá dopravníkový pás, ktorý sa premýva suchým dusíkom alebo vzduchom. Tento pás sa nakoniec vedie do pcletizéra, kde sa z neho vytvoria pelety.

V poslednom stupni sa pelety získané v treťom stupni rozmelia na prášok za vzniku mikročastíc biologicky odbúrateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky, schopných pozvoľne uvoľňovať účinnú látku. Výraz „rozmeliť na prášok“ sa tu vzťahuje na prevedenie peliet vytvorených v rámci vynálezu do formy malých častíc použitím ľubovoľnej zo známych metód na vytvorenie mikročastíc podľa vynálezu, napríklad použitím už uvedeného kryogénneho mletia.

Takto vytvorené mikročastice sa preosejú na získanie podielu, ktorý má distribúciu veľkosti častíc v rozsahu od asi 10 do 200 pm, výhodnejšie v rozsahu od 10 do 100 pm. Tieto mikročastice sú potom vhodné na vytvorenie injikovateľnej formulácie.

Ako sa už uviedlo, sú na uskutočňovanie spôsobu podľa vynálezu výhodnými farmaceutický účinnými látkami neuroaktívne látky alebo činidlá. Príkladmi neuroaktívnych látok alebo činidiel, ktoré sa môžu zapuzdriť a použiť v rámci vynálezu, sú neurotransmitory a neurotrofné faktory, zahŕňajúce činidlá, akými sú norepinefrín, epinefrin, serotonín, dopamín, látka P, somatostatín a agonisty a antagonisty týchto účinných látok alebo činidiel.

Výhodnými farmaceutický účinnými látkami sú látky, ktoré sú schopné mať antagonistickú účinnosť vzhľadom na serotonínový receptor. Obzvlášť výhodnými farmaceutický účinnými látkami na uskutočňovanie spôsobu podľa vynálezu sú antagonisty receptora 5HT_2A. Najvýhodnejšou farmaceutický účinnou látkou jc z tohto hľadiska (+)-izomér a-(2,3 -dimetoxyfenyl)-1 -[2-(4-fluórfenyl)-ety IJ -4-piperi dínmetanolu, čo je zlúčenina vzorca (I)

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Uplatnením už opísaných určitých špecifických podmienok sa môže použiť ľubovoľný známy biologicky odbúrateľný polymér. Tak napríklad pri tvorbe mikročastíc podľa vynálezu sa môže použiť polymér, ktorý má teplotu prechodu do skleného stavu nižšiu než 60 °C za predpokladu, že farmaceutický účinné látky podľa vynálezu sú dostatočne rozpustné v takejto polymémej matrici pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu.

Ďalej je potrebné uviesť, že takýto biologicky odbúrateľný polymér je vhodný ako surovina pri výrobe farmaceutických produktov a jeho funkcia nie je nežiaducim spôso5 bom ovplyvnená stupňom šmykového miešania (t. j. stupňom b) spôsobu podľa vynálezu).

Príkladmi takýchto polymérov sú polyestery, polyamidy, polyanhydridy, polyortoestery, polykarbonáty, poly(fosfoestery), poly(fosfazény) a poly(iminokarbonáty).

Je potrebné uviesť, že sa môže použiť aj zmes obsahujúca dva alebo viacero z týchto polymérov.

Tieto polyméry sa ľahko pripravia postupmi opísanými v tu citovanej literatúre a môžu sa získať komerčne od odbornej verejnosti dobre známych špecializovaných výrobcov.

Obzvlášť výhodnými polymérmi na uskutočňovanie spôsobu podľa vynálezu sú polyestery. Špecifické príklady polyesterov napríklad zahŕňajú polylaktid, polyglykolid, polylaktid-ko-glykolid, polyhydroxybutyrát, polykaprolaktón a polytartarát. Môžu sa použiť aj zmesi dvoch alebo viacerých týchto polymérov. Obzvlášť výhodným polycsterom je polylaktid-ko-glykolid (PLGA).

Polymér PLGA sa vyznačuje mnohými výhodami, ktoré ho robia obzvlášť výhodne použiteľným na uskutočňovanie spôsobu podľa vynálezu. Výhodou polyméru PLGA je skutočnosť, že sa podobá na materiály, ktoré sa v súčasnosti používajú na výrobu biologicky absorbovateľného šitia. Ďalšou jeho výhodou je skutočnosť, že tento materiál je biokompatibilný s tkanivami centrálnej nervovej sústavy, pričom pri jeho biologickom odbúraní nedochádza k tvorbe toxických vedľajších produktov.

Významnou výhodou uvedeného materiálu v rámci tohto vynálezu je jeho schopnosť modifikovať čas uvoľňovania liečivej látky manipuláciou s kinetikou biologického odbúravania polyméru, t. j. modifikáciou pomeru laktidu a glykolidu v polyméri. To je obzvlášť dôležité vzhľadom na skutočnosť, že schopnosť dodávať neuroaktívne látky regulovanou rýchlosťou v priebehu vopred stanovenej časovej periódy predstavuje účinnejšiu a teda žiadanejšiu terapiu v porovnaní s doteraz bežnými spôsobmi podania.

Mikročastice vyrobené z tohto polyméru plnia dve funkcie: chránia liečivú látku pred degradáciou a uvoľňujú účinnú látku regulovanou rýchlosťou v priebehu vopred stanovenej časovej periódy. Ako sa už uviedlo, aj keď sa použitie polymérov, vrátane polyméru PLGA, pri zapuzdrení liečivých látok opísalo už skôr, sú fyzikálne, chemické a lekárske parametre takýchto zapuzdrovacích polymérov pre farmaceutický účinné látky, ktoré sa majú použiť v rámci vynálezu, úzke. Platí to najmä pre tvorbu injikovateľných farmaceutických kompozícií s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky na dodávku liečivých látok účinných v rámci centrálnej nervovej sústavy podľa vynálezu.

Tak napríklad polymér PLGA, ktorý je vhodný na uskutočňovanie spôsobu podľa vynálezu, môže mať široký rozsah strednej molekulovej hmotnosti za predpokladu, že jeho teplota prechodu do skleného stavu je nižšia než 60 °C. Výhodne však leží stredná molekulová hmotnosť polyméru PLGA v rozsahu od asi 20 000 do asi 100 000, a výhodnejšie medzi asi 30 000 a 45 000.

Polymér PLGA ďalej obsahuje 45 až 90 mol. % laktidových jednotiek a 10 až 55 mol. % glykolidových jednotiek.

Miešanie za sucha biologicky odbúrateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky v stupni a) spôsobu podľa vynálezu sa uskutočňuje pri okolitej teplote, t. j. v podstate za atmosférických teplotných a tlakových podmienok. Výhodnejšie sa uvedené miešanie za sucha uskutočňuje pri teplote v rozsahu od asi 20 °C do asi 30 °C za atmosférického tlaku.

Šmykové miešanie suchej zmesi v stupni b) spôsobu podľa vynálezu sa môže uskutočniť použitím rôznych zná mych techník. Tak sa napríklad môže použiť miešanie v kadi vybavenej vyhrievacím členom a miešacími lopatkami. Komerčne sa dajú získať rôzne typy miešacích kadí. Ďalším výhodným spôsobom uskutočňovania šmykového miešania je miešanie vo vytlačovacom stroji. Na uskutočňovanie šmykového miešania v stupni b) spôsobu podľa vynálezu sa môže použiť tak jednozávitovkový, ako aj dvojzávitovkový vytlačovaci stroj.

Dvojzávitovkovým vytlačovacím strojom je výhodne extrudérový peletizér s predným výstupom, ktorý je charakterizovaný použitím páru závitoviek, ktoré odlišujú tento vytlačovaci stroj od jednozávitovkového vytlačovacieho stroja.

Jednozávitovkový vytlačovaci stroj má jedinú závitovku a často používa normalizovanú prefabrikovanú závitovku, v dôsledku čoho sa nemôžu závitovkové prvky obmieňať, čo je naopak možné pri dvojzávitovkovom vytlačovacom stroji, ako sa to bude opisovať v ďalšej časti opisu.

Dvojzávitovkový vytlačovaci stroj obsahuje napájaciu jednotku s regulovateľným prívodom, pracovný valec, závitovky, lopatkové prostriedky, hriadele závitoviek, prostriedky na zohrievanie/chladenie pracovného valca, výstupné hubice (chladená hubica, vyhrievaná hubica, tvárniaca hubica) a rezačku extrudátu (vytlačovaného pásu), a je vybavený možnosťou zmeny miešacieho tlaku a teploty, voľbou geometrie závitoviek, rýchlosťou otáčania závitoviek a závitovkových prvkov, ktoré majú byť usporiadané na závitovkových hriadeľoch. Okrem toho v prípade nutnosti môže mať pracovný valec rôzne kombinácie dĺžok a typov podľa zamýšľaného použitia, pričom v prípade, že je to žiaduce, môže sa regulovať aj teplota pracovného valca.

Dvojzávitovkový vytlačovaci stroj spracováva vsádzku pomocou dvoch závitoviek a umožňuje zmenu kombinácie axiálnych závitovkových prvkov, takže sa dajú pomocou dvojzávitovkového vytlačovacieho stroja dosiahnuť oproti jednozávitovkovému vytlačovaciemu stroju mnohé výrazné výhody, medzi ktoré patria najmä nasledovné výhody:

1. v porovnaní s jednozávitovkovým vytlačovacím strojom je dvojzávitovkový vytlačovaci stroj charakterizovaný pozitívnym transportom materiálu medzi závitovky, čo umožňuje ľahšie miešanie šmykovo senzitívnych nízkoviskóznych materiálov. Takto sa napríklad v dvojzávitovkovom vytlačovacom stroji môže dosiahnuť lepšie zmiešanie konzistenčne odlišných materiálov, akými sú olej a voda;

2. v porovnaní s jednozávitovkovým vytlačovacím strojom je dvojzávitovkový vytlačovaci stroj výrazne lepší, pokiaľ ide o šmykové namáhanie vytlačovaného materiálu, zmiešavaciu účinnosť a transportnú kapacitu.

Okrem toho je potrebné uviesť, že rozumná voľba závítovkových prvkov je extrémne dôležitá na dosiahnutie požadovaného zamýšľaného vyššieho účinku spôsobu podľa vynálezu. Predpokladá sa, že vhodná voľba závitovkových prvkov môže ovplyvniť mieru rozpustnosti farmaceutický účinnej látky v polymémej matrici. Závitovkové prvky ďalej ovplyvňujú homogenitu farmaceutickej kompozície. Napríklad sa pozorovalo, že použitie jedného alebo viacerých ľavotočivých prvkov minimalizuje degradáciu polyméru a zvyšuje rozpustnosť farmaceutický účinnej látky v polymémej matrici. Navyše sa pozorovalo, že správna voľba miesiacich prvkov ešte ďalej zlepšuje homogénnosť miešania a rozpustnosť farmaceutický účinnej látky v polymémej matrici.

Procesné parametre, medzi ktoré patrí napríklad tlak, teplota, rýchlosť privádzania polyméru a farmaceutický účinnej látky, množstvo a rýchlosť privádzania prísad, ak sa takéto prísady použijú, sú závislé od typu použitej farmaceutický účinnej látky a typu použitého biologicky od6

SK 285812 Β6 búrateľného polyméru, ako aj od použitého šmykového zmiešavacieho zariadenia. Je dôležité zvoliť takú kombináciu uvedených parametrov, aby farmaceutický účinná látka, biologicky odbúrateľný polymér a ďalšie prípadné pomocné látky sa udržiavali na teplote nižšej než je ich teplota rozkladu, a meniť procesné parametre v závislosti od požadovaných charakteristík finálnych produktov. Takto je dôležité, aby teplota prechodu do skleného stavu (T_g) použitého biologicky odbúrateľného polyméru bola výhodne nižšia než 60 °C, aby sa šmykové miešanie mohlo uskutočniť pri miernej teplote, ako sa to bude opisovať v ďalšej časti opisu.

Vo všeobecnosti sa šmykové miešanie v stupni b) uskutočňuje pri teplote v rozsahu od asi 60 do asi 140 °C, výhodne v rozsahu od asi 80 do asi 120 °C, a výhodnejšie v rozsahu od asi 95 do asi 115 °C.

Zmiešavací hmotnostný pomer farmaceutický účinnej látky k biologicky odbúrateľnému polyméru závisí od typu farmaceutický účinnej látky, biologicky odbúrateľného polyméru a od zamýšľaného použitia farmaceutickej kompozície. Výhodne sa tento hmotnostný pomer farmaceutický účinnej látky k biologicky odbúrateľnému polyméru pohybuje v rozsahu od asi 5 : 95 do asi 25 : 75, výhodnejšie v rozsahu od asi 10 : 90 do asi 20 : 80, a najvýhodnejšie v rozsahu od asi 10 : 90 do asi 15 : 85.

Ako sa už uviedlo, je významnou výhodou dosiahnutou spôsobom podľa vynálezu skutočnosť, že farmaceutický účinná látka je dostatočne rozpustená v polymémej matrici. Množstvo farmaceutický účinnej látky rozpustenej v polymémej matrici sa reguluje v závislosti od požadovaného finálneho použitia a zamýšľanej rýchlosti uvoľňovania farmaceutický účinnej látky. Výhodné je v polyméri rozpustených aspoň 50 hmotn. % farmaceutický účinnej látky, výhodnejšie je farmaceutický účinná látka rozpustená v polyméri aspoň v množstve asi 90 hmotn. %, vzťahované na celkovú hmotnosť farmaceutický účinnej látky prítomnej vo farmaceutickej kompozícii.

Ako sa už uviedlo, sú farmaceutické kompozície vo forme mikročastíc obzvlášť vhodné na tvorbu injikovateľných kompozícií, a teda na parenterálne podanie. S cieľom parenterálneho podania sa môžu uvedené častice dispergovať a/alebo rozpustiť vo fyziologicky prijateľnom farmaceutickom nosiči a podávať buď ako suspenzia, alebo ako roztok. Ilustratívnymi príkladmi vhodných farmaceutických nosičov sú voda, fyziologický roztok, dextrózové roztoky, fruktózové roztoky, etanol alebo oleje živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu. Farmaceutický nosič môže obsahovať aj konzervačné činidlá, napríklad benzylalkohol, pufre a podobné prísady zvyčajné vo farmaceutických kompozíciách. Niektorými olejmi, ktoré sa môžu použiť na intramuskuláme injekčné podanie, sú sezamový olej, olivový olej, podzemnicový olej, kukuričný olej, mandľový olej, olej zo semien bavlníka, arašidový olej a ricínový olej, pričom najvýhodnejším z týchto olejov je sezamový olej.

Formulácia s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky sa výhodne podáva intramuskuláme, subkutánne alebo intravenózne, pričom výhodným spôsobom podania je intramuskuláme podanie, aj keď sa môžu použiť i ďalšie spôsoby podania, akými sú orálne podanie, nazálne podanie použitím spreja a podobne, v prípade, že to zodpovedá potrebám pacienta.

Uvedené mikrokapsuly sa môžu zmiešať s ľubovoľným inertným nosičom a použiť pri laboratórnych testoch s cieľom stanoviť koncentráciu farmaceutický účinnej látky uvoľnenej z mikročastíc do moču, krvného séra a podobne, ako je to známe v rámci doterajšieho stavu techniky.

V súlade s tým suspenzia alebo roztok, získané spôso bom podľa vynálezu a podané pacientovi, uvoľňujú farmaceutický účinnú látku počas aspoň asi dvoch týždňov v dávke dostatočnej na antagonizáciu účinkov serotoninu na úrovni receptorov 5HT_2A, výhodnejšie počas asi dvoch týždňov až asi jedného mesiaca. Môžu sa však pripraviť aj suspenzie alebo roztoky, ktoré sú schopné uvoľňovať farmaceutický účinnú látku v čase dlhšom než je jeden mesiac v prípade, že je nevyhnutné podávať takúto suspenziu alebo roztok pacientovi, ktorý tento spôsob podania farmaceutický účinnej látky potrebuje.

V rámci výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu je poskytnúť spôsob produkcie farmaceutickej kompozície, ktorý zahrnuje nasledujúce stupne.

V stupni a) tejto výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa vhodné množstvo farmaceutický účinnej látky schopnej mať účinnosť antagonistu serotonínového receptora zmieša s vhodným množstvom biologicky degradovateľného polyesteru za atmosférických podmienok a pri teplote v rozsahu od asi 20 do 30 °C v čase dostatočnom na vznik veľmi dobre premiešanej suchej zmesi farmaceutický účinnej látky a biologicky odbúrateľného polyesteru. V tomto výhodnom uskutočnení sa môže použiť ľubovoľný z opísaných polyesterov. Ako sa už uviedlo, mal by mať tento polyester teplotu prechodu do skleného stavu nižšiu než asi 60 °C.

V stupni b) uvedeného výhodného uskutočnenia sa suchá zmes zo stupňa a) vedie v dvojzávitovkovom vytlačovacom stroji vybavenom vhodnými miesiacimi a miešacími prvkami pri vhodnej teplote a tlaku v čase dostatočnom na to, aby polymér zmäkol za vzniku stekuteného média, a aby sa aspoň 50 hmotn. % farmaceutický účinnej látky rozpustilo v stekutenom polyesterovom médiu na vytvorenie v podstate homogénne dispergovanej zmesi farmaceutický účinnej látky a polyesteru. Táto homogénna zmes sa potom tvaruje do už opísaného pásu vytlačovaného materiálu.

V rámci výhodnejšej formy tohto výhodného uskutočnenia sa pozorovalo, že použitie aspoň jedného ľavotočivého prvku pri vytvorení závitovky pozoruhodne zlepšuje kvalitu vytvorených mikrokapsúl. Mikrokapsuly podľa tohto uskutočnenia sa vyznačujú väčším množstvom farmaceutický účinnej látky rozpustenej v polyesterovej matrici, v dôsledku čoho sú tieto častice homogénnejšie.

Okrem toho sa pozorovalo, že použitie úzkeho teplotného rozsahu asi 95 až asi 115 °C ďalej zlepšuje kvalitu farmaceutických kompozícií.

V stupni c) uvedeného výhodného uskutočnenia sa pás farmaceutickej kompozície zo stupňa b) peletizuje už opísaným spôsobom.

Napokon v stupni d) tohto výhodného uskutočnenia sa pelety rozmelia na prášok už opísaným spôsobom za vzniku injikovateľných mikročastíc farmaceutickej kompozície s pozvoľným uvoľňovaním farmaceutický účinnej látky. Tieto mikročastice sa potom preosejú za vzniku jednotných mikročastíc, ktoré majú distribúciu veľkosti častíc od asi 10 do 200 pm.

V rámci inej výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa tuhé roztoky obsahujúce polymér PLGA a zlúčeninu vzorca (I) získajú už uvedeným spôsobom. Pri tomto výhodnom uskutočnení sa miešanie za sucha polyméru PLGA a zlúčeniny vzorca (I) uskutočňuje pri teplote asi 25 °C. Výhodný hmotnostný pomer polyméru PLGA a zlúčeniny vzorca (I) sa pohybuje v rozsahu od asi 10: 90 do 15 : 85. Pri tomto uskutočnení sa pozorovalo, že sušenie suchej zmesi vo vákuu pri teplote asi 25 °C počas asi 16 hodín zlepšuje kvalitu mikročastíc. Obzvlášť výhodné je sušiť uvedenú zmes do takej miery, že obsah vlhkosti v zmesi je nižší než 0,02 hmotn. %. Obsah vlhkosti v uvede nej zmesi sa môže stanoviť ľubovoľnou známou technikou, akou je napríklad technika podľa Karla Fischera. Sušenie minimalizuje degradáciu polyméru PLGA a výraznou mierou obmedzuje tvorbu akéhokoľvek transesterifikačného produktu reakciou PLGA so zlúčeninou vzorca (I).

Podľa ďalšieho znaku vynálezu sa poskytuje farmaceutická kompozícia s pozvoľným uvoľňovaním liečivej látky obsahujúca mikročastice, ktoré majú distribúciu veľkosti častíc od asi 10 do 100 pm, a ktoré sú tvorené:

a) už opísaným biologicky odbúrateľným polymérom v množstve asi 80 až 95 % hmotn., pričom tento polymér má teplotu prechodu do skleného stavu (T_B) nižšiu než asi 60 °C; a

b) už opísanou farmaceutický účinnou zlúčeninou vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou v množstve asi 5 až 20 % hmotn., pričom uvedená zlúčenina vzorca (I) je v podstate rozpustená a jednotne dispergovaná v matrici polyméru PLGA.

V rámci výhodnejšej formy tohto znaku vynálezu je výhodným polymérom polylaktid-ko-glykolidový polymér (PLGA). Výhodný hmotnostný pomer zlúčeniny vzorca (I) k polyméru PLGA je 15 : 85 až 5 : 95.

Ako sa už uviedlo, môžu sa kompozície podľa vynálezu zmiešať s farmaceutický prijateľným nosičom, schopným podania výhodným spôsobom na dosiahnutie pozvoľného uvoľňovania zlúčeniny vzorca (I). Táto zlúčenina vzorca (I), ktorou je (+)-a-(2,3-dimetoxyfenyl)-l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-4-piperidínmetanol, sa môže takto dodávať pacientovi počas dní alebo týždňov. Výhodne formulácia s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky obsahuje mikročastice podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič na parenterálne podanie vo forme vodnej suspenzie alebo emulzie. Výhodnejšie farmaceutické kompozície podľa vynálezu podané pacientovi uvoľňujú zlúčeninu vzorca (I) počas aspoň asi dvoch týždňov, a najvýhodnejšie počas od asi dvoch týždňov do asi jedného mesiaca, v dávke dostatočnej na antagonizáciu účinkov serotonínu na úrovni receptora 5HT_2A.

Keďže častice podľa vynálezu uvoľňujú (+)-a-(2,3-dimetoxyfenyl)-1 -[2-(4-fluórfenyl)etyl]-4-piperidínmetanol („účinná zložka“) do pacientovho tela s cieľom dosiahnuť terapeutický účinok, sú mikročastice podľa vynálezu použiteľné pre všetky aplikácie, v rámci ktorých je účinná zložka užitočná. Niektoré z týchto indikácií sa opísali v patentoch genericky zahŕňajúcich uvedenú účinnú zložku (patent US

783 471) alebo špecificky nárokujúcich uvedenú účinnú zložku (patenty US 5 134 149, 5 561 144, 5 618 824, S 700 812,

700 813 a 5 721 249 a medzinárodná prihláška PCT/US97/02597). Tieto patentové dokumenty opisujú indikácie zahŕňajúce psychózy (vrátane schizofrénie), nutkavú poruchu, trombotické ochorenie, koronárny vazospazmus, intermitentnú klaudikáciu, mentálnu anorexiu, Raynaudsov fenomén, extrapyramidálne vedľajšie účinky, úzkosť, arytmiu, depresiu a bipolámu poruchu, poruchy spánku a odriekanie drog (napríklad kokaínu a nikotínu). Niektoré z týchto indikácií sú zahrnuté v už citovaných patentoch a v patentoch US 4 877 798 a 5 021 428.

Tu uvedenými psychózami sú stavy, kedy pacient prežíva výraznú mentálnu poruchu organického a/alebo emocionálneho pôvodu charakterizovanú poruchou osobnosti a stratou kontaktu s realitou, veľakrát spojenú s falošnými predstavami, halucináciami alebo ilúziami. Reprezentatívne príklady psychotických ochorení, ktoré sa môžu liečiť kompozíciami podľa vynálezu, zahŕňajú schizofréniu, schizofrenoidné poruchy, schizoafekčné poruchy, poruchy klamného vnímania, krátke psychotické poruchy, zdieľané psychotické poruchy, inak nešpecifikované psychotické poruchy a látkou indukované psychotické poruchy. Z tohto hľadiska sa odporúča publikácia Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydanie, Američan Psychiatrie Association. Uvedená účinná zložka sa v súčasnosti klinicky testuje pri liečení schizofrénie.

Uvedená účinná zložka má profil atypického antipsychotika v mnohých preklinických neurochemických a elektrofyziologických modeloch a modeloch správania vyznačujúceho sa antipsychotickou účinnosťou. Tieto účinky zahŕňajú zníženie MDMA-indukovaného uvoľňovania dopamínu v striate, selektívne účinky na A10 verzus A9 neuronálnu účinnosť po chronickom podaní, blokádu amfetamínom stimulovanej lokomócie a reverziu agonistom 5HT, indukovaného deficitu v prepulznej inhibícii a latentnej inhibícii. O tom pozri S. M. Sorensen a kol., „Characterization of the 5HT₂ receptor antagonist MDL 100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, electrophysiological and neurochemical studies“, Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266, 684-691 (1993); J. H. Kehne, „Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as a potení 5HT_2a antagonist with a favorable CNS safety profile“, Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277, 968-981 (1996; a C. J. Schmidt a kol., „MDL 100,907: A selective 5HT_2A receptor antagonist for the treatment of schizophrenia“, CNS Drug Reviews, 3(1), 49-67 (1997).

Pacienti trpiaci nutkavou poruchou (obsessive-compulsive disorders, OCD) nedokážu inhibovať alebo „odfiltrovať“ dotieravé, neodbytné a stresujúce myšlienky alebo obrazy. Keďže porucha OCD je charakterizovaná deficitnou „poznávacou filtráciou“ a aberantnou metabolickou aktivitou v obvode spájajúcom orbitálnu kôru mozgovú a striatum, predpokladalo sa, že pacienti s poruchou OCD by sa mohli vyznačovať deficitnou PPI (prepulzná inhibícia). Zistilo sa, že uvedená účinná zložka reštartuje narušenú PPI. O tom pozri R. A. Padich a kol., „5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating II: Effects of 5HT_2A antagonist MDL 100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats“, Psychopharmacology, 124,107-116(1996).

Uvedená účinná zložka je účinná aj v rámci prevencie akútnej trombózy, najmä trombózy koronárnych artérií. Táto zlúčenina znižuje mieru agregácie krvných doštičiek v dôsledku malých alterácií v endoteliálnej výstelke vaskulatúry, a takto preventívne bráni vzniku akútnych patologických trombov (pozri patent US 5 561 144).

Úzkosť, variantná angína, mentálna anorexia, Ravnaudov fenomén a koronárny vazospazmus sú tu chápané v zmysle definovanom v 27. vydaní publikácie Dorlanďs IIlustrated Medical Dictionary.

Fibromyalgia je chronický chorobný stav, pri ktorom pacient trpí mnohými symptómami, medzi ktoré napríklad patria roztrúsené muskoskeletálne bolesti, únava, ranná ochabnutosť a poruchy spánku, ktoré môžu byť charakterizované ako neadekvátnosť štvrtého spánkového stupňa.

Extrapyramidálne vedľajšie účinky často sprevádzajú podanie neuroleptických činidiel, akými sú haloperidol a chlorpromazín. Pacienti veľakrát zažívajú parkinsoidný syndróm, v rámci ktorého dochádza ku svalovej stuhnutosti a trasu. Iní zažívajú akatíziu a akútne dystonické reakcie.

Uvedená účinná zložka predlžuje trvanie akčného potenciálu myokardiálneho tkaniva produkujúceho predĺženie refrakčnej periódy tohto tkaniva, a vyznačuje sa pri hodnotení použitím klasifikačného Vaughan-Williamsovho systému triedu III antiarytmickej účinnosti.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa môže použiť v rámci liečenia spojeného s odriekaním drog. O tom pozri T. F. Meert a kol., European Joumal of PharmaSK 285812 B6 cology, 183, 1924, kde antagonista receptora 5HT₂ inhibuje preferenciu pre alkohol a kokaín v modeli odriekania drog, v ktorom sú ako pokusné zvieratá použité hlodavce. Na demonštráciu schopnosti liečiť závislosť pacientov od drog kompozíciami s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky podľa vynálezu sa môžu použiť aj ďalšie zvieracie modely, ako napríklad autostimulačný model s hlodavcami, ktorý sa opisuje v R. A. Frank a kol., Behavioral Neuroscience, 101, 546-559(1987).

Kompozície podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení pacientov trpiacich depresívnymi a bipolámymi poruchami. V publikácii Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. revidované vydanie („DSM-III-R“) sa depresívne stavy definujú ako veľká depresia, dystýmia a depresívna porucha NOS. V rámci vynálezu sa do tejto kategórie zahŕňajú aj veľké depresívne príhody zahŕňajúce depresie chronického typu, melanchóliu a sezónne depresívne stavy. Bipoláme poruchy zahŕňajú bipolámu poruchu, cyklotýmiu a bipolámu poruchu NOS.

Znakom depresívnych porúch je jedna alebo viacero periód depresie bez anamnézy buď maniakálnych, alebo hypomaniakálnych príhod. Znakom bipolámych porúch je prítomnosť jednej alebo viacerých maniakálnych alebo hypomaniakálnych príhod, zvyčajne sprevádzaných jednou alebo viacerými príhodami veľkej depresie. Maniakálna alebo hypomaniakálna epizóda je odlíšiteľnou periódou, v priebehu ktorej dochádza k expanzívnemu alebo iritovateľnému pozdvihnutiu predominantnej nálady, ktoré je združené so symptómami maniakálneho syndrómu, definovaného v už citovanej publikácii DSM-III-R. Ide o závažnú poruchu spôsobujúcu výrazné zhoršenie zamestnaneckého a sociálneho správania pacienta.

Veľká depresia zahŕňa jednu alebo viacero väčších depresívnych príhod. Väčšia depresívna príhoda je charakterizovaná nasledovnými faktormi:

1. aspoň piatimi z nasledovných symptómov: zhoršená nálada, strata záujmu o zábavu (anhedónia), výrazný úbytok alebo prírastok na váhe v prípade, že sa nedrží diéta, nespavosť alebo nadmerná spavosť, psychomotorické vzrušenie alebo psychomotorická retardácia, únava alebo strata energie, pocit zbytočnosti alebo nadmernej, alebo nepríslušnej viny, znížená schopnosť myslenia alebo koncentrácie, alebo vracajúce sa myšlienky na smrť, vrátane samovraždy;

2. skutočnosťou, že sa neurčilo, že poruchu inicioval a udržiaval organický faktor;

3. skutočnosťou, že nedochádza k falošným predstavám alebo halucináciám počas dvoch týždňov absencie prominentných náladových symptómov;

a skutočnosťou, že veľká depresívna príhoda nie je pridružená ku schizofrénii, schizofrenoidnej poruche, preludovej poruche alebo psychotickej poruche NOS.

Dystýmia má anamnézu zhoršenej nálady vždy počas niekoľkých dní v priebehu prvých dvoch rokov tejto poruchy; tento stav nespĺňa kritériá platné pre veľkú depresívnu príhodu. Zhoršená nálada sa u detí a dospievajúcich môže prejavovať ako podráždenosť. Aj v tomto prípade sú prítomné aspoň dva z nasledovných symptómov: malá chuť k jedlu alebo naopak prejedanie sa, nespavosť alebo naopak nadmerná spavosť, malá energia alebo únava, nízka sebaúcta, malá schopnosť koncentrácie, neschopnosť robiť rozhodnutia alebo pocit beznádeje. Tieto symptómy nie sú superponované na chronickú psychotickú poruchu, akou je napríklad schizofrénia alebo preludová porucha. Ani tu sa nedá určiť, že by porucha bola iniciovaná alebo udržiavaná organickým faktorom.

Existuje niekoľko spôsobov ako preukázať, že kompo zícia podľa vynálezu je užitočná pri liečení depresívnych porúch a bipolámych porúch, pričom týmito spôsobmi sú napríklad pokusy uskutočňované na zvieracích modeloch. O tom pozri napríklad P. Willner, „Animal models as simulations of depression“, TiPS, 12(4), 131-136 (1991); P. Willner, ,,Animal models of depression: An overview“, Pharmac. Ther., 45, 425-455 (1990). Jedným z takýchto modelov je chronický mierne stresový model depresie známy ako Chronic Mild Stress Model of Depression („CMS“).

Model CMS využíva mierne stresory, akými sú napríklad odopretie potravy a vody, naklonenie klietky, zmeny druhov klietky a podobne. V priebehu periódy niekoľkých týždňov vystavenia zvierat týmto miernym stresorom zvieratá postupne obmedzujú spotrebu vysoko obľúbeného roztoku sacharózy, pričom toto obmedzenie pretrváva (pri kontrolnej skupine zvierat) ešte počas niekoľkých týždňov potom, čo sa pôsobenie stresorov prerušilo. Táto znížená citlivosť k odmene (roztok sacharózy) je ukazovateľom anhedónie, čo je symptóm veľkej depresívnej príhody (pozri napríklad Behavioral Pharmacology, 5, dodatok 1, 86 (1994), kde sa v rámci CMS testujú lítium, carbamazepín a ketoconazol; Psychopharmacology, 93, 358-364 (1987), kde sa v rámci CMS testuje tricyklické antidepresívne činidlo; a Behavioral Pharmacology, 5, 344-350 (1994), kde sa v rámci CMS testuje inhibítor katechol-O-metyltransferázy).

Nasledovná štúdia CMS sa uskutočnila použitím uvedenej účinnej zložky kompozície podľa vynálezu (ďalej označovaná ako MDL 100,907) porovnávanej so známou antidepresívnou zlúčeninou imipramínom.

Samčeky potkanov Wistar sa priviedli do laboratória dva mesiace pred začiatkom experimentu, pričom v tomto čase bola ich telesná hmotnosť priemerne 300 g. Pokusné zvieratá sa prechovávali v samostatných klietkach, v ktorých mali voľný prístup k potrave a k vode, a v ktorých sa udržiaval 12 hodinový cyklus svetlo/tma (svetlo po 8. hodine predpoludním) a teplota asi 22 °C.

Najskôr sa zvieratá trénovali tak, aby konzumovali 1 % roztok sacharózy; tento tréning spočíval v ôsmich 1 hodinových základných testoch, v priebehu ktorých sa podávala do klietky sacharóza a po ktorých nasledovalo 14 hodinové odopretie potravy a vody; spotreba roztoku sacharózy sa merala odvážením predbežne odvážených fliaš obsahujúcich roztok sacharózy na konci testu. Následne sa konzumácia sacharózy monitorovala za rovnakých podmienok v týždenných intervaloch v priebehu celého experimentu.

Na základe spotreby sacharózy pri finálnom základnom teste sa zvieratá rozdelili do dvoch porovnateľných skupín. Jedna skupina sa vystavila chronickému miernemu stresu počas deviatich po sebe nasledujúcich týždňoch. Každý týždeň stresového režimu pozostával z dvoch periód odopretia potravy a vody (12 a 14 hodín), dvoch periód naklonenia klietky o 45° (12 a 14 hodín), dvoch periód prerušovaného osvetlenia v priebehu noci (svetlá sú zapnuté každé 2 hodiny), dvoch 14 hodinových periód znečistenej klietky (200 ml vody do pilinovej podstielky), dvoch 14 hodinových periód pobytu dvoch zvierat v jednej klietke a dvoch 14 hodinových periód nízkointenzitného stroboskopického osvetlenia (150 zábleskov za minútu). Stresory sa aplikovali kontinuálne vo dne i v noci a zaraďovali sa náhodne. Kontrolné zvieratá sa prechovávali v separátnej miestnosti a nemali žiadny kontakt so stresovanými zvieratami. Pred každým sacharózovým testom im bola počas 14 hodín odopretá potrava a voda, inak však pre ne bola potrava a voda voľne dostupná. Na základe ich skóre spotreby sacharózy sa po trojtýždennom strese tak stresované, ako aj kontrolné zvieratá rozdelili ďalej do porovnateľných podskupín (n =

SK 285812 Β6 = 8) a počas nasledovných päť týždňov prijímali denné dávky vehikula (1 ml/kg intraperitoneálne (i. p.)), imipramínu (10 mg/kg, i. p.) alebo MDL 100,907 (0,002, 0,02 a 0,2 mg/kg orálne). Všetky injekcie liečivých látok mali objem 1 ml/kg telesnej hmotnosti. Liečivé látky sa podávali o 10. hodine predpoludním a sacharózové testy sa uskutočnili 24 hodín po poslednom ošetrení liečivou látkou. Po piatich týždňoch sa ošetrenie ukončilo a jeden týždeň potom sa uskutočnil finálny sacharózový test. Stres sa aplikoval v priebehu celej periódy ošetrenia a v priebehu nasledovného týždňa bez ošetrenia.

Výsledky sa analyzujú množinovou variačnou analýzou a následným Fisherovým testom LSD na porovnanie stredných hodnôt post hoc.

Chronický mierny stres spôsobuje postupné zníženie konzumácie 1 % roztoku sacharózy, pričom pri finálnom základnom teste je spotreba sacharózy približne 13 g v oboch skupinách. Po troch týždňoch stresu (týždeň 0) zostala spotreba sacharózy na hodnote 12,4 (± 0,4) g v skupine kontrolných zvierat, zatiaľ čo spotreba sacharózy klesla v skupine stresovaných zvierat na 7,2 (± 0,2) g (p < 0,001). Tento rozdiel v spotrebe sacharózy medzi kontrolnou skupinou zvierat a skupinou stresovaných zvierat ošetrených vehikulom zostal na rovnakej úrovni v priebehu celej zvyšnej časti experimentu.

Imipramín nemal výraznejší účinok na spotrebu sacharózy pri kontrolnej skupine zvierat [F(l,84) = 0,364; NS]. Táto liečivá látka však spôsobila postupný nárast spotreby sacharózy pri stresovaných zvieratách [F(l,84) = 16,776; p < 0,001], Spotreba sacharózy pri imipramínom ošetrených stresovaných zvieratách bola významne zvýšená oproti skóre týždňa 0 po štyroch týždňoch ošetrenia (p = 0,05) a po piatich týždňoch tu nebol žiadny významný rozdiel medzi skupinou liečivou látkou ošetrených stresovaných zvierat a skupinou liečivou látkou ošetrených kontrolných zvierat a skupinou fyziologickým roztokom ošetrených kontrolných zvierat. Toto zvýšenie spotreby imipramínom ošetrených stresovaných zvierat sa zachovalo na rovnakej úrovni aj jeden týždeň po prerušení podávania liečivej látky.

Liečivá látka MDL 100,907 nemá významný vplyv na spotrebu sacharózy pri kontrolnej skupine zvierat [liečivý efekt: F(3,168) = 0,821; NS, liečenie x týždenná interakcia: F(15,168) = 0,499; NS]. Pri stresovaných zvieratách liečivá látka postupne reverzuje CMS-indukovaný deficit spotreby sacharózy, čo má za následok významný liečivý efekt [F(3,168) = 22,567; p <0,001] a významnú hodnotu liečenia x týždenná interakcia [F(l 5,158) = 1,559; p = 0,05].

Pri skupine stresovaných zvierat došlo pri dvoch vyšších dávkach MDL 100,907 (0,02 a 0,2 mg/kg) k významnému zvýšeniu konzumácie sacharózy oproti východiskovému skóre (týždeň 0) po dvoch (0,02 mg/kg) a troch (0,2 mg/kg) týždňoch liečenia (p = 0,03 resp. P = 0,04). Tento účinok ďalej rástol v priebehu nasledovných týždňov a na konci liečebnej periódy (týždeň 5) bolo množstvo roztoku sacharózy skonzumovanej týmito zvieratami porovnateľné s množstvom roztoku sacharózy skonzumovaným vehikulom ošetrenými kontrolnými zvieratami a výrazne vyšší než množstvo roztoku sacharózy skonzumované vehikulom ošetrenými stresovanými zvieratami (0,02 mg/kg: p < <0,001; 0,2 mg/kg: p = 0,002).

Pri najnižšej dávke 0,002 mg/kg liečivej látky MDL 100,907 sa nezistil žiadny významný účinok na konzumáciu sacharózy v priebehu celej liečebnej periódy. V dôsledku toho sa po piatich týždňoch liečenia konzumácia sacharózy stresovaných a touto dávkou ošetrených zvierat nelíšila od konzumácie sacharózy vehikulom ošetrených streso vaných zvierat (p = 0,860) a bola významne nižšia než spotreba vehikulom ošetrených kontrolných zvierat (p < 0,01). Jeden týždeň po prerušení liečenia sa konzumácia sacharózy významne nemenila pri všetkých kontrolných zvieratách ošetrených liečivou látkou MDL 100,907 (0,002 mg/kg: p = 0,2; 0,02 mg/kg: p = 0,9; 0,2 mg/kg: p = 0,4) a stresovaných zvierat (0,002 mg/kg: p = 0,6; 0,02 mg/kg: p = 0,8; 0,2 mg/kg: p = 0,6).

Na demonštráciu užitočnosti kompozícií podľa vynálezu pri liečení depresie sa však môže použiť vyhodnocovaci systém Abbreviated Hamilton Psychiatrie Rating Scale for Depression, vzťahujúci sa ku klinickým testom uskutočňovaným na ľuďoch. Tento vyhodnocovaci systém obsahuje rad 17 kategórií, v rámci ktorých sa napríklad vyhodnocuje zhoršená nálada, pocit viny, samovražedné úmysly, nespavosť a úzkosť, s cieľom dôjsť ku skóre, ktoré ukazuje ošetrujúcemu lekárovi, či pacient trpí či netrpí depresiou.

V nasledovnej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledovných príkladoch sa používajú ďalej uvedené skratky:

PLGA 50/50 poly(£>Z,-laktid-ko-glykolid) obsahujúci obe

DSC GPC HPLC	zložky v molámom pomere 50 : 50; diferenčná skenovacia kalorimetria; gélová permeačná chromatografia; vysokotlaková kvapalinová chromatografia;
IV	vnútorná viskozita;
MV	index toku taveniny;
NMR	nukleárna magnetickorezonančná spektroskopia;
SEM	skenovacia elektrónová mikroskopia;
T 'g	teplota prechodu do skleného stavu;
T * m	teplota topenia - piková hodnota.

Všeobecná charakterizácia použitých analytických techník

S cieľom charakterizovať farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa použili nasledovné analytické techniky: NMR: nukleárna magnetickorezonančná spektroskopická analýza sa uskutočňuje použitím 200 MHz spektrometra na stanovenie obsahov farmaceutický účinných zlúčenín, t. j. liečivých látok použitých v rámci vynálezu; 500 MHz spektrometer sa použil na kvantiftkovanie miery transesterifikácie; vzorky sa pripravili ako roztoky v CDC1₃ s koncentráciou 1 hmotn. %;

DSC: tepelné prechody sa merali použitím kalorimetra TA Instruments, model 3200; tepelné skeny od 0 do 200 °C sa pripravili v dusíkovej atmosfére použitím rýchlosti skenovania 10 °C/min.; na analýzu sa použili krivky DSC získané z prvého zohrievacieho behu;

GPC: molekulové hmotnosti polymérov sa analyzovali použitím zariadenia Waters 201 vybaveného detektorom indexu lomu a UV; na analýzu sa pripravil roztok obsahujúci 2,0 mg/ml polyméru v THF;

HPLC: obsah liečivej látky sa stanovil vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou použitím systému

Hewlett-Packard 1090; vzorky sa pripravili vo vodnom roztoku CH₃CN;

IV: viskozita roztoku, t. j. inherentná viskozita vzoriek polyméru sa merala pri teplote 25 °C a koncentrácii roztoku polyméru v chloroforme 0,5 hmotn. %;

MV: index toku taveniny polyméru PLGA sa stanovil použitím Kayenessovho kapilárneho reometra; teplota komory reometra sa udržiavala na 125 °C a viskozitné výpočty sa vzťahovali na výtlačnú hubicu s dĺžkou 15 mm a priemerom 1 mm;

SEM: vzorky pre SEM sa pripravili kryogénnym mletím pod kvapalným dusíkom s cieľom obnažiť vnútornú štruktúru; mikrografy SEM dezintegrovaných vzoriek sa získali po ich povlečení zlatom pri zväčšení 5 000 až 10 OOO-krát.

Príklad 1

Príklad 1 demonštruje, že miešaním v tavenine uskutočnenom v mixéri Haake Systém 90 sa môže dosiahnuť znamenité dispergovanie farmaceutický účinnej látky v polymémej matrici (a teda získanie tuhého roztoku). Polymérom použitým v tomto príklade bol polymér PLGA 50/50, ktorý mal IV 0,7 dl/g. Farmaceutický účinnou látkou použitou v tomto príklade bola zlúčenina vzorca (I), t. j. (+)-a-(2,3-dimetoxyfenyl)-l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-4-piperidínmetanol.

Mixér Haake Systém 90 bol vybavený vyhrievanou zmiešavacou nádobou, ktorá má tri zóny s regulovanou teplotou. V zmiešavacej nádobe sú usporiadané dve proti sebe sa otáčajúce zmiešavacie lopatky a táto nádoba je vybavená prívodom materiálu do nádoby a odvodom materiálu z nádoby. Rýchlosť otáčania v otáčkach za minútu sa reguluje operátorom v závislosti od požadovanej miery miešania. Mixér Haake Systém 90 je vybavený aj počítačovou jednotkou, ktorá reguluje teplotu v nádobe a dĺžku zmiešavacieho cyklu.

Aby sa zamedzilo zvýšenému obsahu vlhkosti v priebehu skladovania, všetky materiály sa prechovávajú v mrazničke obsahujúcej vysúšací prostriedok (pohlcovač vlhkosti). Každý transport materiálu sa uskutočňuje v exikátore. Všetky materiály sa vážia v rukavicovej skrinke pod atmosférou vysušeného dusíka. Len čo sa tieto materiály odvážia, nádobky s týmito materiálmi sa zatavia, umiestnia sa do exikátora a transportujú sa do mixéra Haake Systém 90.

Miešanie polyméru PLGA 50/50 so zlúčeninou vzorca (1) sa uskutočnilo v štyroch separátnych behoch nasledovným spôsobom.

g polyméru PLGA a 14 g zlúčeniny vzorca (I) sa v každom z uvedených behov odvážia v rukavicovej skrinke a zatavia sa v separátnych nádobkách. Mixér Haake Systém 90 sa vyhreje na požadovanú teplotu a rýchlosť otáčania miešacích lopatiek sa nastaví na požadovanú rýchlosť otáčania. Najskôr sa do zmiešavacej nádoby zavedie asi polovica polyméru PLGA a potom polovica zlúčeniny vzorca (I). Až potom sa do zmiešavacej nádoby zavedie zvyšok polyméru PLGA a následne aj zvyšok zlúčeniny vzorca (I). Zavádzanie materiálov do zmiešavacej nádoby sa uskutočňuje pod prúdom dusíka s cieľom minimalizovať akúkoľvek degradáciu polyméru PLGA pôsobením vlhkosti. Sotva sa materiály zavedú do zmiešavacej nádoby, spustí sa časový spínač merajúci čas zmiešavacieho procesu. Potom sa nechá prebehnúť zmiešavací proces. Keď je tento zmiešavací proces ukončený, zmiešavacia nádoba sa otvorí a materiál sa z nej odoberie použitím medených škrabiek. Takto odobratý materiál sa zavedie do nádobky, v ktorej sa zataví pod dusíkovou atmosférou. Číslo behu, pomer polyméru PLGA k zlúčenine vzorca (I), čas potrebný na dosiahnutie premiešania, teplota a rýchlosť otáčania lopatiek (otáčky za minútu) sú uvedené v nasledovnej tabuľke 1. V tejto tabuľ ke 1 je uvedený aj kontrolný beh (K), pri ktorom je v zmiešavacej nádobe prítomný iba polymér PLGA.

Tabuľka I

Číslo behu	Materiály	Čas	Teplota	Rýchlosť otáčania (ot./min.)
K	100% PLGA	3 min.	105 °C	60
1	80/20 PLGA/zlúčenina vzorca (I)	5 min.	105 °C	60
2	80/20 PLGA/zlúčenina vzorca (I)	5 min.	115 °C	60
3	80/20 PLGA/zlúčenina vzorca (I)	4 min.	118°C	60
4	80/20 PLGA/zlúčenina vzorca (I)	5 min.	123 °C	60

Materiály získané miešaním v tavenine zo všetkých behov uvedených v tabuľke 1 sa analyzujú použitím DSC. Všetky vzorky behov 1 až 4 z tabuľky 1 majú jedinú teplotu prechodu do skleného stavu T_g asi 34 až 37 °C, zatiaľ čo pôvodná teplota T_g polyméru PLGA bola 47 °C. To jednoznačne ukazuje, že podstatné množstvo zlúčeniny vzorca (I) je rozpustené v matrici tvorenej polymérom PLGA. Analýza DSC ukazuje aj malý pík teploty topenia zodpovedajúci topeniu zlúčeniny vzorca (I) pri teplote asi 120 °C. Tento pík teploty topenia zodpovedá zlúčenine vzorca (I), ktorá nie je rozpustená v polyméri PLGA. Množstvo zlúčeniny vzorca (I), ktorá nie je rozpustená v polyméri PLGA, je pre behy 3 až 5 uvedené v tabuľke 2. V každom z týchto behov sa analyzovali analýzou DSC vždy tri vzorky odobraté z rôznych oblastí zmesi.

Tabuľka 2_________________________________________

Zmes získaná Hmotnostný percentuálny podiel kryštalickej v behu č._________liečivej látky (nerozpustenej v PLGA) _______2__________________________2 až 6,6_________________ 3__________________________3,5 až 15_________________

1,5 až 7

Vzorky zmesi získané miešaním v tavenine sa analyzovali HPLC s cieľom stanoviť množstvo zlúčeniny vzorca (I) vo vzorke. Získané výsledky ukazujú, že všetky vzorky obsahujú 19 hmotn. % zlúčeniny vzorca (I). Vzorky z behov 2 až 4 sa ďalej analyzovali použitím SEM. Mikrografy SEM ukazujú jednotnú distribúciu zlúčeniny vzorca (!) v matrici polyméru PLGA. Analýza NMR vzoriek zmesi ukazuje, že miera transesterifikácie je pod stanoviteľnou medzou.

Porovnávací príklad 1

Tento porovnávací príklad ilustruje skutočnosť, že miešanie za sucha polyméru PLGA so zlúčeninou vzorca (I) neposkytuje miešateľnú zmes liečivej látky v polymémej matrici.

Prášky zlúčeniny vzorca (I) a polyméru PLGA v hmotnostnom pomere 20 : 80 sa ručne premiešajú. Premiešané prášky sa analyzujú použitím DSC. Prvá vyhrievacia krivka ukazuje pík teploty topenia (T_m) zlúčeniny vzorca (I) pri teplote 120 °C a teploty prechodu do skleného stavu (T_g) polyméru pri 51 °C, ako sa očakávalo. Druhá vyhrievacia krivka po vychladnutí z teploty 130 °C ukazuje dva separátne prechody do skleného stavu liečivej látky a polyméru pri teplote 47 °C, resp. 23 °C. Keby obe zložky vytvorili miešateľnú zmes, očakávalo by sa, že bude existovať iba jediná teplota prechodu do skleného stavu T_g. Tento výsledok preto ukazuje, že roztavená liečivá látka nie je úplne rozpustená v polymémej tavenine.

Príklad 2

Tento príklad ilustruje prípravu farmaceutických kompozícií obsahujúcich biologicky odbúrateľný polymér a farmaceutický účinnú látku použitím dvojzávitovkového vytlačovacieho stroja.

Experimenty v tomto príklade sa uskutočnili použitím 18 mm dvojzávitovkového vytlačovacieho stroja vyrábaného firmou Lcistritz, ktorý sa prevádzkoval v súbežnom rotačnom režime. Použitým polymérom bol polymér PLGA 50/50, ktorý má IV 0,76 dl/g. Použitou farmaceutický účinnou látkou bola zlúčenina vzorca (I), t. j. (+)-a-(2,3-dimetoxyfenyl)-l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-4-piperidínmetanol.

Uvedené suroviny sa do vytlačovacieho stroja zavádzali pri regulovanom prietoku použitím zariadenia Accurate 8000 v prípade polyméru PLGA a zariadenia K-Tron T-20 v prípade zlúčeniny vzorca (I). Polymér PLGA a zlúčenina vzorca (1) sa pred zmiešaním sušili počas 48 hodín vo vákuu. Prívodné zariadenia sa v priebehu procesu preplacho vali dusíkom s cieľom minimalizovať vystavenie uvedených surovín vzdušnej vlhkosti. Závitovkové ústrojenstvo sa zostavilo tak, aby poskytovalo strednú úroveň miešania pri nadmernom šmykovom napätí. Extrudát sa vedie cez vytlačovaciu hubicu na dopravníkový pás, kde sa nechá pozvoľne vychladnúť, predtým než sa peletizuje v Conairovom peletizéri.

Extrudáty získané pri rôznych teplotách taveniny a rôznych rýchlostiach vytlačovania sa analyzujú s cieľom stanoviť hmotnostný pomer polyméru PLGA a zlúčeniny vzorca (I) použitím HPLC a NMR. Vzorky extrudátov získaných za týchto odlišných podmienok sa analyzujú s cieľom stanoviť stredné molekulové hmotnosti (M_w), vnútorné viskozity (IV), teplotné prechody T_g a T_m použitím DSC, a molámych percent transesterifikácie použitím NMR. Získané výsledky sú uvedené v nasledovnej tabuľke 3.

Tabuľka 3

Vz. č.	T. t. (°C)	Rýchlosť závitovky (ot./min.)	Mw (g/mol)	Vnútorná viskozita	Zlúčenina I (hm. %) HPLC NMR	T	Tm	Transesterifikácia (mol. %)
150	138	200	33 000	0,40	25,0	22,6	37,3	112,9	5,1
160	135	300	31 800	0,37	15,0	15,7	36,6		4,7
170	138	400	32 300	0,38	22,0	22,1	36,1		7,4
180	138	200	34 700	0,40	14,0	15,8	41,9		9,5
190	116	300	42 300	0,40	11,0	14,4	40,4		4,7
200	113	200	44 700	0,45	10,0	7,8	43,0		5,5

Ako je zrejmé z predošlej tabuľky 3, klesá teplota prechodu do skleného stavu T_g farmaceutickej kompozície s rastúcim hmotnostným percentuálnym obsahom zlúčeniny vzorca (I). To svedčí o tom, že zlúčenina vzorca (I) sa rozpúšťa v matrici polyméru PLGA. To je ďalej potvrdené analýzou týchto vzoriek použitím SEM, ktorá potvrdzuje, že ide o systém s jedinou fázou.

Vzorky extrudátu sa potom mikronizujú v kladivovom mlyne. Táto mikronizácia sa uskutočňuje pri premenlivých hodnotách procesných parametrov, ktoré zahŕňajú rýchlosť rotora (mení sa od 4 500 do 7 200 ot./min.), veľkosť sita a kryogénne podmienky. Analýza veľkosti častíc sa uskutočňuje použitím Coulterovho laserového analyzátora alebo optickej mikroskopie kombinovanej s analyzátorom obrazu. Uvedené rôzne podmienky a výsledky získané pri týchto mlecích experimentoch sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke 4.

Tabuľka 4
Vzorka č.	160	170	180
Veľkosť sita (in)	0,020	0,012	0,012
Rýchlosť rotora (ot./min.)	6 000	4 500	6 000
Pod atmosférou dusíka	áno	áno	áno
Stredná veľkosť častíc (pm)	196,8	223,7	230,9
Veľkosť častíc D75 (pm)	272,6	253,2	300,7
Veľkosť častíc (pm)	55,9	42,3	50,6

Rozomleté častice sa potom klasifikovali použitím sít z nehrdzavejúcej ocele zostavených nad sebou vo Fritschovej vibračnej trepačke. Vzorky častíc s veľkosťou v rozsahu od 45 do 106 pm sa oddelia a testujú s cieľom zistiť rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny vzorca (I) z týchto častíc.

Príklad 3

Tento príklad ilustruje skutočnosť, že so znižujúcou sa teplotou taveniny vo vytlačovacom stroji klesá aj miera transesterifikácie. Tento príklad ďalej ilustruje skutočnosť, že použitie zlúčeniny vzorca (I) s obsahom nižším než 20 hmotn. % v polymémej matrici má za následok získanie kompozície, v ktorej je zlúčenina vzorca (I) úplne miešateľná s matricou polyméru PLGA.

V podstate sa tu opakuje príklad 2 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije polymér PLGA, ktorý má IV 0,44 dl/g pri nasledovných modifikáciách vytlačovacieho experimentu. Pripraví sa homogénna suchá prášková zmes polyméru PLGA a zlúčeniny vzorca (1) v hmotnostnom pomere 85 ; 15. Pred miešaním za sucha sa zlúčenina vzorca (I) mikronizuje v dýzovom mlyne na dosiahnutie strednej veľkosti častíc 10 pm. Suchá zmes PLGA a zlúčeniny vzorca (I) sa potom miešajú v bubne použitím mechanického valca. Suchá zmes sa potom vysuší pri okolitej teplote vo vákuu v priebehu aspoň 16 hodín.

Vysušená zmes sa potom zavádza použitím odmeriavacieho zariadenia K-Tron do dvojzávitovkového vytlačovacieho stroja. Teploty Leistritzovho dvojzávitovkového vytlačovacieho stroja sa nastavia s cieľom dodržať teploty zmesovej taveniny medzi 104 a 116 °C. Dve extrudátové vzorky taveninových zmesi PLGA a zlúčeniny vzorca (I) sa pripravia pri rýchlosti závitovky 200 ot./min. (vzorka č. 110) a 150 ot./min. (vzorka č. 120). Tieto vzorky sa analyzujú s cieľom stanoviť vnútornú viskozitu, hmotnostný obsah zlúčeniny vzorca (I), miery transesterifikácie (mol. %), teploty prechodu do skleného stavu (T_g, °C) a frakcie zlúčeniny vzorca (I), ak je prítomná. Získané výsledky sú zhromaždené v nasledovnej tabuľke 5.

Tabuľka 5

Vz. č.	Vnútorná viskozita	Zlúčenina I (hm. %) HPLC NMR	Transesterifikácia (mol. %)	Teplota prechodu do skleného stavu (Τρ, °C)	Frakcia kryštalickej zlúčeniny I (%)
110	0,30	14,9	15,3	1,3	38,0	0
120	0,31	15,2	14,7	1,5	39,5	0

Miera transesterifikácie sa kvantifikuje podľa ďalšieho nového piku v ’H-nukleámom magneticko-rezonančnom spektre. Ako je to zrejmé z tabuľky 5, je miera transesterifíkácie výrazne znížená na 1,3 až 1,5 mol. %. Ako je to takisto zrejmé z tabuľky 5, nevyskytuje sa vo farmaceutickej kompozícii žiadna kryštalická zlúčenina vzorca (I), čo svedčí o tom, že zlúčenina vzorca (I) je úplne rozpustná v matrici polyméru PLGA.

Extrudáty kompozície PLGA a zlúčeniny vzorca (I) sa rozomelú použitím dýzového mlynu s fluidným lôžkom typu Alpine AFG100. Vzhľadom na to, že k mikronizácii vo fluidnom lôžku dýzového mlynu dochádza vzájomným kontaktom medzi časticami a nie nárazom častíc proti lopatkám, majú častice sklon k sférickému tvaru. Optické mikrografy skutočne potvrdili, že častice získané na výstupe z dýzového mlynu s fluidným lôžkom sú viac sférické než častice získané v kladivovom mlyne. Použil sa rad podmienok s cieľom stanoviť účinok rýchlosti triediča a tlaku mlecieho vzduchu na distribúciu veľkosti častíc. V tabuľke 6 sú zhrnuté podmienky mletia a výslednej veľkosti častíc. Veľkosť častíc sa meria použitím analyzátora Coulter LS 230 v roztoku v destilovanej vode obsahujúcej povrchovo aktívne činidlo Tween 80. Vzorky zmiešané s nízko molekulárnym polymérom PLGA sa mikronizujú na menšiu veľkosť častíc v dôsledku krehšieho charakteru polyméru. Použitie dýz s väčším priemerom znižuje tlak vzduchu v mlecej komore, čo má za následok väčšiu distribúciu veľkosti častíc.

Tabuľka 6

Test č. 1	2	3	4
Materiál	110	120	120	120
Priemer dýzy (in)	1,9	1,9	3,0	3,0
Rýchlosť triediča (ot./min.)	7 000	4 500	3 000	5 000
Tlak mlecieho vzduchu (MPa)	0,8	0,8	0,5	0,5
Stredná veľkosť častíc (pm)	23	20	-	37

Príklad 4

Opakuje sa v podstate postup podľa príkladu 3 s výnimkou spočívajúcou v tom, že použitý polymér PLGA 54/46 má mierne vyššiu molekulovú hmotnosť a IV 0,66 dl/g, pričom obsahuje zvyškový monomér v množstve 1 mol. %. Pelety polyméru PLGA sa pred miešaním za sucha so zlúčeninou vzorca (I) rozomelú na častice s veľkosťou menšou než 125 pm použitím kladivového mlynu.

Dve vzorky extrudátu PLGA a zlúčeniny vzorca (I) sa získajú postupom opísaným v príklade 3 pri rýchlosti otá čania závitovky 200 ot./min. a pri teplote taveniny 113 °C (vzorka č. 210) resp. 116 °C (vzorka č. 220). Tieto vzorky sa analyzujú rovnako ako v príklade 3 s cieľom stanoviť vnútornú viskozitu, hmotnostný obsah zlúčeniny vzorca (I), mieru transesterifikácie (mol. %), teplotu prechodu do skleného stavu (T_g, °C) a frakciu zlúčeniny vzorca (I), ak je prítomná. Získané výsledky sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke 7.

Tabuľka 7

Vz. č.	Vnútorná viskozita	Zlúčenina I (hmotn. %) HPLC NMR	Transesterifikácia (mol. %)	Teplota prechodu do skleného stavu (Tg, °C)	Frakcia kryštalickej zlúčeniny I (%)
210	0,35	15,0	15,0	3,7	35,0	0
220	0,38	14,1	14,9	2,6	35,0	0

Mletie extrudátov sa uskutoční postupom opísaným v príklade 3. Podmienky mletia a výsledné veľkosti častíc sú uvedené v nasledovnej tabuľke 8.

Tabuľka 8

Test č.	1	2	3
Materiál	210	210	220
Priemer dýzy (in)	1,9	1,9	3,0
Rýchlosť triediča (ot./min.)	3 900	5 000	5 000
Tlak mlecieho vzduchu (MPa)	0,6	0,8	0,8
Stredná veľkosť častíc (pm)	38	32	38

Príklad 5

Tento príklad demonštruje pozvoľné uvoľňovanie farmaceutický účinnej zlúčeniny z farmaceutických kompozícii podľa vynálezu.

Pri tejto rozpúšťacej štúdii sa použijú dve vzorky PLGA a zlúčeniny vzorca (I) z príkladu 1, a síce behy 2 a 4. Tieto vzorky sa rozomelú a preosejú na získanie šarže s distribúciou veľkosti častíc 50 až 150 pm. Rozpúšťanie takto vytvorených mikročastíc sa uskutočňuje v zariadení USP #2 pri teplote 37 °C použitím 900 ml 0,02 M fosfátového pufra s pH asi 6,5. 500 mg mikročastíc z príkladu I, behy 2 a 4, sa použije v každej nádobe uvedeného zariadenia. Množstvo zlúčeniny vzorca (I) rozpustenej vo fosfátovom pufri sa meria UV-spektroskopiou pri 272 nm. Percentuálny obsah uvoľnenej zlúčeniny vzorca (I) sa vypočíta vydelením obsahu zlúčeniny vzorca (1) v roztoku teoretickou koncentráciou pri 100% uvoľnení, vzťahované na obsah zlúčeniny vzorca (I) 20 hmotn. % v mikročasticiach podľa príkladu 1. Rozpúšťači profil sa sleduje počas 5 dní. Získané výsledky sú uvedené v nasledovnej tabuľke 9.

Tabuľka 9
	Percentuálny podiel uvoľnenej zlúčeniny vzorca (I)
Čas (h)	Príklad 1, beh 2	Príklad 1, beh 4
4	2	2
24	15	23
48	28	33
72	37	40
96	42	45
120	46	52
Príklad 6 Príklad 6 ilustruje pozvoľné uvoľňovanie farmaceutic-
ky účinnej látky z	kompozícií podľa vynálezu stabilnou
rýchlosťou počas 30 dní.

V tomto príklade sa v podstate opakuje postup podľa príkladu 5 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použijú mikročastice vytvorené v príklade 2 (vzorky č. 170 a 180). Získané výsledky tejto rozpúšťacej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10

Percentuálny podiel uvoľnenej zlúčeniny vzorca (1)

Čas (h)	Príklad 2, vz. č. 170	Príklad 2, vz. č. 180
0,25	14	34
1	32	44
2	43	47
3	61	44
4	68	47
5	68	50
10	73	48
15	80	58
20	89	90
25	97	101
30	98	104
Príklad 7 Tento príklad demonštruje skutočnosť, že rýchlosť uvoľňovania farmaceutický účinnej zlúčeniny závisí od veľkosti mikročastíc vytvorených spôsobom podľa vynálezu.

V tomto príklade sa v podstate opakuje postup podľa príkladu 5 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa v tomto príklade použijú mikročastice produkované ako vzorka č. 210 v príklade 4. Extrudátová vzorka č. 210 sa rozomelie a preoseje na získanie šarží mikročastíc, ktoré majú distribúciu veľkosti častíc v rozsahoch < 37, > 37 až < 53, > 53 až < 74, > 74 až < 150 a > 150 pm. Tieto mikročastice sa potom použijú pri rozpúšťacej štúdii uskutočnenej postupom opísaným v príklade 5. Získané výsledky sú uvedené v nasledovnej tabuľke 11.

Tabuľka 11

Závislosť percentuálneho podielu uvoľnených mikročastíc z príkladu 4 (vzorka č 210) od veľkosti častíc

		>74	>53	>53	>37	>37	>37
Čas (h)	> 150	< 150	<74	<74	<53	<53	<53	<37
2	0	2,8	3,7	5,6	13,0	15	9,4	7,2
4	0	3,1	5,5	H,5	21,5	18,7	14,2	14,4
21	7,3	10,5	15,9	21,2	28,3	33	28,9	33,7
50	9,7	19,0	21,5	28,2	32,9	38,4	38,4	43,9
119	49,3	53,5	45,6	53,3	59,0	61,1	65,1	55,1
122	45,8	49,2	42,2	50,5	50,2	57,3	65,4	66,5

Claims (38)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledovné stupne:

   a) miešanie vhodného množstva farmaceutický účinnej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s vhodným množstvom biologicky odbúrateľného polyméru počas dostatočne dlhého času a za vhodných teplotných a tlakových podmienok na vytvorenie suchej zmesi farmaceutický účinnej zlúčeniny a polyméru, pričom biologicky odbúrateľný polymér má teplotu prechodu do skleného stavu (T_g) nižšiu ako 60 °C;

   b) vystavenie suchej zmesi vhodnému šmykovému miešaniu použitím jednozávitovkového extrudéra pri vhodných teplotných a tlakových podmienkach v čase dostatočnom na zmäknutie polyméru a vzniku stekuteného média, pričom farmaceutický účinná zlúčenina je dostatočne roz- pustená na vytvorenie tuhého roztoku, ktorý má v podstate homogénne dispergovanú zmes farmaceutický účinnej látky a polyméru, a homogénna zmes sa prevedie do formy pásu;

   c) peletizáciu pásu a

   d) rozmelnenie peliet na prášok za vzniku mikročastíc biologicky odbúrateľného polyméru a farmaceutický účinnej látky s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky, pričom mikročastice majú distribúciu veľkosti častíc v rozsahu od 10 do 200 jim, takže tieto mikročastice sú vhodné na vytvorenie injikovateľnej formulácie.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polymér je zvolený z množiny obsahujúcej polyester, polyamid, polyanhydridy, polyortoestery, polykarbonáty, poly(fosfoestery), poly(fosfazény), poly(iminokarbonáty) a ich zmesi.
3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polymér je zvolený z množiny obsahujúcej polylaktid, polyglykolid, polylaktid-ko-glykolid, polyhydroxybutyrát, polykaprolaktón, polytartarát a ich zmesi.
4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polymérom je polylaktid-ko-glykolid.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4. vyznačujúci sa tým, že polylaktid-ko-glykolid má strednú molekulovú hmotnosť od 20 000 do 100 000.
6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že polylaktid-ko-glykolid má strednú molekulovú hmotnosť od 30 000 do 45 000.
7. 7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že polylaktid-ko-glykolid obsahuje 45 až 90 mol. % laktidových jednotiek a 10 až 55 mol. % glykolidových jednotiek.
8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stupeň miešania a) sa uskutočňuje pri okolitej teplote.
9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stupeň miešania a) sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 20 °C do 30 °C.
10. 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že šmykový stupeň miešania b) sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 60 do 140 °C.
11. 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že šmykový stupeň miešania b) sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 80 do 120 “C.
12. 12 Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že šmykový stupeň miešania b) sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 95 do 115 °C.
13. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer farmaceutický účinnej látky k polyméru leží v rozsahu od 5 : 95 do 25 : 75.
14. 14. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer farmaceutický účinnej látky k polyméru leží v rozsahu od 10 : 90 do 20 : 80.
15. 15. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinná látka je rozpustená v polyméri v miere aspoň 50 hmotn. %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutický účinnej látky prítomnej v kompozícii.
16. 16. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinná látka je rozpustená v polyméri v miere aspoň 90 hmotn. %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutický účinnej látky prítomnej v kompozícii.
17. 17. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa mikročastice pridajú k farmaceutický prijateľnému roztoku na vytvorenie injikovateľnej suspenzie.
18. 18. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledovné stupne:

    a) miešanie farmaceutický účinnej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a polylaktid-ko-glykolidového polyméru pri teplote 25 °C a atmosférickom tlaku v čase dostatočnom na vytvorenie zmesi zlúčeniny a polyméru, pričom hmotnostný pomer zlúčeniny k polyméru leží v rozsahu od 10 : 90 do 15 : 85, a polymér má teplotu prechodu do skleného stavu (T_g) nižšiu než 60 °C;

    b) sušenie zmesi vo vákuu pri teplote 25 °C v čase dostatočnom na to, aby zmes obsahovala menej než 0,02 hmotn. % vlhkosti;

    c) vedenie suchej zmesi cez vyhrievaný dvojzávitovkový vytlačovací stroj obsahujúci aspoň jeden ľavotočivý prvok pri dostatočnom šmykovom namáhaní a teplote od 95 do 115 °C v čase dostatočnom na to, aby polymér zmäkol na vytvorenie stekuteného média, a aby sa zlúčenina v podstate rozpustila v polyméri na vytvorenie tuhého roztoku, ktorý má v podstate homogénne dispergovanú zmes zlúčeniny v polymémej matrici, a vytlačovanie homogénnej zmesi do tvaru pásu, pričom šmykové podmienky sa udržiavajú tak, aby s polymérom reagovalo menej ako 1 hmotn. % zlúčeniny;

    d) peletizáciu pásu a

    e) rozmelenie peliet na prášok a preosiatie na vytvorenie injikovateľných mikročastíc, ktoré majú distribúciu veľkosti častíc v rozsahu od 10 do 100 pm.
19. 19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje mikročastice, ktoré majú distribúciu veľkosti častíc v rozsahu od 10 do 100 mm a sú tvorené:

    a) biologicky odbúrateľným polymérom v množstve 80 až 95 hmotn. %, pričom polymér má teplotu prechodu do skleného stavu (T_g) nižšiu než 60 °C; a

    b) farmaceutický účinnou zlúčeninou vzorca (I)

    OH OCH₃ alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou v množstve 5 až 20 hmotn. %, pričom zlúčenina je antagonista receptora 5HT_2A a je v podstate rozpustená a v podstate jednotne dispergovaná v polyméri.
20. 20. Kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že polymérom je polylaktid-ko-glykolid.
21. 21. Kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že polylaktid-ko-glykolid má strednú molekulovú hmotnosť od 20 000 do 100 000.
22. 22. Kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že polylaktid-ko-glykolid má strednú molekulovú hmotnosť od 30 000 do 45 000.
23. 23. Kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že polylaktid-ko-glykolid obsahuje 45 až 90 mol. % laktidových jednotiek a 10 až 55 mol. % glykolidových jednotiek.
24. 24. Kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický účinná látka je rozpustená v polyméri v miere aspoň 50 hmotn. %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutický účinnej látky prítomnej v kompozícii.
25. 25. Kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický účinná látka je rozpustená v polyméri v miere aspoň 90 hmotn. %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutický účinnej látky prítomnej v kompozícii.
26. 26. Kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že míkročastice sa pridajú k farmaceutický prijateľnému roztoku na vytvorenie injikovateľnej suspenzie.
27. 27. Kompozícia podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že je vo forme suspenzie uvoľňujúcej farmaceutický účinnú látku po podaní pacientovi počas aspoň dvoch týždňov v dávke dostatočnej na antagonizáciu účinkov serotonínu na receptor 5HT_2A.
28. 28. Farmaceutická kompozícia podľa nároku vyznačujúca sa tým, že je vhodná na tagonizáciu účinkov serotonínového receptora.
29. 29. Farmaceutická kompozícia podľa nároku vyznačujúca sa tým, že je vhodná na tagonizáciu účinkov serotonínového receptora počas obdobia dvoch týždňov až jedného mesiaca.
30. 30. Farmaceutická kompozícia podľa nároku vyznačujúca sa tým, že je vhodná na tagonizáciu účinkov serotonínu na receptor 5HT_2A.
31. 31. Farmaceutická kompozícia podľa nároku vyznačujúca sa tým, že je vhodná na antagonizáciu účinkov serotonínu na receptor 5HT_2A počas obdobia dvoch týždňov až jedného mesiaca.
32. 32. Farmaceutická vyznačujúca s hibíciu psychóz.
33. 33. Farmaceutická vyznačujúca s čenie obsedantno-kompulzivnej poruchy.
34. 34. Farmaceutická vyznačujúca s čenie drogovej závislosti.
35. 35. Farmaceutická vyznačujúca s čenie koronárnych vazospazmov.
36. 36. Farmaceutická vyznačujúca s čenie angíny.
37. 37. Farmaceutická vyznačujúca s čenie trombotického ochorenia.
38. 38. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, čenie poruchy spánku.

    19, an28, an19, an30, kompozícia a tým, kompozícia a tým, podľa nároku 19, že je vhodná na inpodľa nároku 19, že je vhodná na liekompozícia a tým, kompozícia a tým, kompozícia a tým, kompozícia a tým, podľa nároku 19, že je vhodná na liepodľa nároku 19, že je vhodná na liepodľa nároku 19, že je vhodná na liepodľa nároku 19, že je vhodná na liepodľa nároku 19, že je vhodná na lie-