HU226586B1 - Biodegradable polymer encapsulated serotonin receptor antagonist and method for preparing the same - Google Patents

Description

A találmány nyújtott felszabadulású készítmény előállítására vonatkozik, amely biodegradálható polimert és gyógyszerészetileg hatásos anyagot tartalmaz és amely készítmény alkalmas különböző betegségek kezelésére, ilyenek például bizonyos pszichózisos betegségek, például skizofrénia, rögeszmés-kényszeres zavarok, szorongás és bipoláris zavarok. Közelebbről, a találmány nyújtott felszabadulású készítményre vonatkozik, amely egy biodegradálható poliésztert és gyógyszerészeti hatóanyagot tartalmaz, amely képes szerotonin receptor antagonista hatást kifejteni az 5HT₂ receptoron, továbbá az oltalmi körbe tartozik ezen készítmények előállítási eljárása is.

Régóta ismert, hogy bizonyos hatóanyagok hosszabb időtartamon át történő folyamatos felszabadulása egyetlen adagolást követően jelentős gyakorlati előnyökkel jár a klinikai gyakorlatban. Ismert továbbá a szakterületen az is, hogy egy hatóanyagnak a terápiás hatás helyére való szállítása, így például a központi idegrendszerbe (CNS) való szállítása igen nehéz feladat, mivel számos kémiai és fizikai gátat kell legyőzni a sikeres szállítás érdekében. Különösen nehéz probléma a hatóanyag hosszan tartó adagolása a különböző CNS-sel összefüggő betegségekben szenvedő betegeknek. Ez különösen igaz a különböző CNS betegségek, így például skizofrénia, rögeszmés kényszeres zavarok, alvászavarok, depresszió, szorongás, anorexia és drogfüggőség esetén. Az ilyen betegségben szenvedő betegeknél továbbá szükség van egy állandó hatóanyagszint fenntartására, hogy a kezelés hatásosságát fokozzák alacsony hatóanyag-koncentráció esetén is.

Emiatt számos módszert dolgoztak ki a hatóanyagoknak a CNS-hez történő szállítására. Az egyik ilyen módszer a nyújtott felszabadulású készítmények alkalmazása. A nyújtott felszabadulású készítmények azonban különböző típusúak lehetnek. így például, lehetséges a hatóanyagot kémiailag módosítani prodruggá való alakítással, amely a hatásos formájává lassan képes átalakulni akár a vér-agy gát átlépése előtt vagy után. Egy Ilyen hatóanyag szállítási rendszer például, amikor a neurotranszmitter dopamint egy molekuláris maszkhoz kapcsolják, amely a zsíroldható niacin vitaminból származik. Az így módosított dopamint az agy felveszi, ahol azután az lassan leszakad a prodrug maszktól és ez szabad dopamint eredményez.

Egy másik ismert módszer a nyújtott felszabadulású készítmények előállítására a mikrorészecskék kialakítása, amelynél a bioaktív anyag a kompatibilis biodegradálható polimeren belül helyezkedik el. Számos ilyen módszert ismertetnek az irodalomban, amelynél a mikrorészecskék előállításához a szerves oldószerek széles skáláját alkalmazzák. Így például az US 4 389 330 számú szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek mikrokapszulák előállítására oly módon, hogy a hatóanyagot egy falképző anyaggal együtt egy oldószerben oldják vagy diszpergálják. A szokásos oldószerek az ilyen mikrokapszulák előállításánál például a klórozott szénhidrogének, különösen metilénklorid, továbbá aceton, alkoholok stb. Azonban, a környezeti és toxikológiai megfontolások miatt ezen oldószerek alkalmazásával nem lehet bizonyos hatóanyagkészítményeket előállítani. Különösen számos szabályozó megkötés van az ilyen hatóanyag-készítmények gyártása során az oldószerek és a képződő szilárd szennyeződések elvezetésénél.

Továbbá, számos egyéb hátránya is van a mikrorészecske formájú készítmények oldószeres előállításának. Először is ez a módszer nem gazdaságos ipari méretben, másodszor minőségi szempontok is felmerülnek, így például a reprodukálhatóság és a hatóanyagnak a polimerben való egyenletes eloszlása, ezek komoly korlátozó szempontok. Végül, az oldószeres módszer általában csak porformájú mikrogömbőcskék előállítását eredményezi.

Az oldószeres módszerrel kapcsolatos problémák kiküszöbölésére ismertek a szakterületen más módszerek, ilyenek a hatóanyag-molekulák szilárd keverékének olvadék extrudálása, valamint a különböző polimer kötőanyagok alkalmazása, tgy például az US 5 439 688 számú szabadalmi leírásban gyógyszerkészítmények előállítását ismertetik hatóanyagok nyújtott felszabadulására. Azonban az összes ott ismertetett hatóanyag-molekula szintetikus vagy természetben előforduló peptid. Az US 5 456 923 számú szabadalmi leírásban egy polimerben vagy hígítóban oldott vagy diszpergált hatóanyag szilárd diszperziójának előállítását ismertetik ikercsigás extruder alkalmazásával. Azonban egyik irodalmi hivatkozásban sem említik a nyújtott felszabadulású gyógyszerkészítmények előállítását olvadék extrudálásos eljárással, amely készítmények alkalmasak bármelyik fentiekben említett CNS betegség kezelésére. Továbbá, egyik technika állása szerinti irodalomban sem ismertetik mikrorészecskék kialakítását, amelynél a hatóanyag-molekulák a polimer mátrixban oldva lennének és amely részecskék alkalmasak a CNS-sel összefüggő betegségek kezelésénél felhasználható injekciókészítmények kialakítására.

Az alábbi publikációkat ismertetjük mint technika állását.

US 4 389 330: itt mikrokapszulázási eljárást ismertetnek hatóanyag-tartalmú mikrokapszulák előállításához, az eljárás több lépésből áll és oldószert alkalmaz.

US 4 801 460: itt szilárd gyógyszerkészítmény előállítási eljárását ismertetik fröccsöntéssel vagy extrudálással.

US 5 360 610: itt injekciózható polimer mikrogömböcskékből álló hatóanyag szállítórendszert ismertetnek a központi idegrendszeren belüli helyekre történő hatóanyag szállításra.

US 5 439 688: itt gyógyszerkészítmény előállítását ismertetik, amely nyújtott és/vagy szabályozott hatóanyag-felszabadulású és amelynél biodegradálható polimert és ebbe beépítve egy természetes vagy szintetikus peptid só hatóanyagot tartalmaz.

US 5 456 917: itt implantálható biodegradálható anyag előállítását ismertetik, amelyből a hatóanyag nyújtott felszabadulású.

US 5 456 923: itt szilárd diszperzió előállítását ismertetik, amelynél a hatóanyag egy polimer hordozó2

HU 226 586 Β1 bán vagy hígítóanyagban van oldott vagy diszpergált állapotban. A szilárd diszperziót ikercsigás extruderrel alakítják ki.

US 5 505 963: itt eljárást ismertetnek oldószermentes, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Az eljárásnál a hatóanyag szilárd granulátumát egy olvadóképes segédanyaggal keverik el, amely utóbbi emelt hőmérsékleten a hatóanyagban oldódik.

J. Controlled Release, 28 (1994) 121-129: a publikációban a különböző biodegradálható polimerek alkalmazásával előállított hatóanyag szállítórendszereket ismertetik összefoglalóan.

Pharmacy International, (1986), 7 (12), 316-18: itt a monolitikus biodegradálható polimer eszközökből nyert szabályozott hatóanyag-felszabadulású rendszereket ismertetik összefoglalóan.

A fentiekben hivatkozott publikációk teljes terjedelmükben hivatkozásul szolgálnak a jelen találmány leírásánál.

A fentiek alapján a találmányunk célja olvadék extrudálásos eljárással mikrorészecskék kialakítása, amelyben a hatóanyag-molekulák lényegében a polimer mátrixban oldott állapotban vannak jelen egy szilárd oldatot képezve. A találmány célja továbbá mikrorészecskék biztosítása, amelyekből a hatóanyag-molekulák felszabadulása nyújtott egy meghosszabbított időtartamon át. Végül, a találmányunk célja injekciózható mikrorészecske formájú készítmények biztosítása különböző CNS betegségek kezelésére, amely betegségek vagy tünetek kezelhetők a szerotonin hatásának 5HT₂ receptornál való antagonizálásával, ilyen betegségek közé tartozik a skizofrénia, rögeszmés kényszeres zavarok, alvászavarok, depresszió, szorongás, anorexia és drogfüggőség.

Meglepő módon azt találtuk, hogy egy biodergadálható polimer és egy gyógyszerészetileg aktív molekula szilárd oldatát előállíthatjuk olvadék extrudálásos eljárással. A találmány szerinti megoldásunk néhány gyakorlati előnye a következő önmagában és/vagy kombinációban: a) a gyógyszerészeti hatóanyag lényegében oldva van a biodegradálható polimer mátrixban és így egy szilárd oldat alakul ki; b) a találmány szerinti készítmény könnyen mikrorészecskékké alakítható; és c) a találmány szerinti készítmény injekciózható készítménnyé alakítható, amelyből a hatóanyag nyújtott felszabadulású. Előnyösen a találmány szerinti készítmények alkalmasak különböző CNS betegségek kezelésére.

A találmányunk tárgya tehát eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amely eljárás a következő lépésekből áll:

a) megfelelő mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját elkeverünk megfelelő mennyiségű biodegradálható polimerrel elegendő ideig és megfelelő hőmérsékleten és nyomáson, amikor is a gyógyszerészeti hatóanyag és a polimer száraz keverékét nyerjük, amely biodegradálható polimer üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) kisebb, mint kb. 60 °C;

b) a kapott száraz keveréket egy alkalmas nyíróhatású keverőben egycsigás extruder alkalmazásával alkalmas hőmérsékleten és nyomáson elegendő ideig keverjük, amíg a polimer meglágyul, így egy fluidizált közeget nyerünk és a gyógyszerészeti hatóanyag elegendő mértékben oldott állapotba kerül, így egy szilárd oldatot nyerünk, amely lényegében a gyógyszerészeti hatóanyag és a polimer homogén diszpergált keveréke, majd a kapott homogén keveréket szállá alakítjuk;

c) a kapott szálat pelletizáljuk; és

d) a kapott pelletet porítjuk, így nyerjük a nyújtott felszabadulása biodegradálható polimer mikrorészecskéket és a gyógyszerkészítményt, amelyben a mikrorészecskék méreteloszlása 10-200 pm közötti érték és a mikrorészecskék alkalmasak injekciókészítmény kialakítására.

A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a hatóanyag nyújtott felszabadulására alkalmas gyógyszerkészítmények, amelyekben a mikrorészecskék méreteloszlása 10-100 pm és a mikrorészecskék a következőket tartalmazzák:

a) 80-95 tömeg% biodegradálható polimer, amely polimer üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) kisebb mint 60 °C; és

b) 5-20 tömeg% (I) képletnek megfelelő gyógyszerészeti hatóanyag vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, és amely vegyület lényegében oldva és egyenletesen diszpergálva van a polimerben.

A találmány értelmében az alkalmazott különböző kifejezések jelentése a következő.

A „biodegradálható”, „bioabszorbeálható, „bioerrodálható”, „bioreszorbeálható polimer jelentése olyan polimer anyag, amely képes biológiai környezetben degradálódni, úgymint az emberi szervezetben elemésztődni és olyan termékké alakulni, amely a szervezetből könnyen képes távozni.

A „hatóanyag”, „gyógyszer” és „gyógyszerészetileg aktív vagy „gyógyászatilag aktív” kifejezések bármely olyan szerves vegyületet vagy anyagot jelentenek, amely bioaktivitású és alkalmas terápiás célú felhasználásra.

A „mikrorészecskék”, „mikrogömbök vagy „mikrokapszulák” kifejezés olyan szabadon folyó poranyagot jelent, amely lényegében 500 pm vagy ez alatti átmérőjű gömb formájú részecskéket, általában 200 pm vagy annál kisebb átmérőjű részecskéket tartalmaz.

A „monolitikus kifejezés olyan készítményt jelent, amelyben a hatóanyag lényegében homogén diszpergált formában van jelen, lényegében a teljes, terápiásán inért mátrixban.

A „beteg” kifejezés vonatkozik bármilyen meleg vérű állatra, így például az lehet patkány, egér, kutya,

HU 226 586 Β1 macska, tengerimalac, továbbá főemlősök, így emberek.

A „gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés olyan sókat jelent, amelyek lényegében nem toxikusak a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisban, ilyen sók közé tartoznak például a következő savakkal alkotott sók: hidrogén-bromid, kénsav, sósav, foszforsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, α-ketoglutársav, glutaminsav, aszpartinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, piruvinsav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, metánszulfonsav, szulfanilsav stb.

A „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó kifejezés jelent bármilyen oldószert, diszpergálószert, excipienst, adjuvánst vagy más egyéb anyagot, amelynek toxicitása elfogadható és amelyet a találmány szerinti készítménnyel keverünk el a gyógyszerkészítmények kialakításához, azaz olyan dózisformák kialakításához, amelyek a betegnek való adagolásra alkalmasak. Ilyen hordozóanyagként említjük például a gyógyszerészetileg elfogadható olajokat, amelyeket általában parenterális adagolásnál alkalmaznak.

A szilárd oldat kifejezés jelenti a gyógyszerészetileg aktív molekulát, amely lényegében a polimerben oldott állapotban van és egyetlen fázisrendszert alkot.

A „nyújtott felszabadulású” kifejezés olyan készítményt jelent, amelyet ha betegnek adagolunk, abból a hatóanyag állandó sebességgel legalább 2 hetes időtartam alatt, előnyösen 2 hét és 1 hónap közötti időtartam alatt vagy ennél hosszabb időtartam alatt szabadul fel.

A „terápiásán hatásos mennyiség” kifejezés jelenti azt a hatóanyag-mennyiséget, amellyel az említett betegségeket vagy állapotokat kezelni lehet.

A „kezelés” vagy „kezelni kifejezés a tünetek enyhítését, eliminálását jelenti akár átmenetileg, akár állandóan vagy jelenti az említett elváltozások vagy betegségtünetek megjelenésének gátlását vagy lassítását.

A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy a mikrorészecskék jól meghatározott méreteloszlásúak és a gyógyszerészetileg hatásos molekula a biodegradálható polimer mátrixban oldott állapotban van jelen egy szilárd oldatot képezve. Ezt extrúziós eljárással biztosítjuk így elkerülve a szokásos eljárásoknál alkalmazott, nemkívánatos oldószerek felhasználását. így a találmány szerinti eljárás nemcsak környezetvédelmi előnyökkel jár (azaz elkerülhető az oldószerek elvezetése), hanem gazdaságosan állíthatók elő a nyújtott felszabadulású készítmények. A találmány szerinti eljárás egy másik igen fontos előnye, hogy jól meghatározott, szűk méreteloszlású mikrorészecskék állíthatók elő, amelyek alkalmasak injekciókészítmények előállítására. Egy további előnye a találmány szerinti megoldásnak a gyakorlatban, hogy a biodegradálható polimer és a gyógyszerészetileg hatásos anyag szilárd oldatát állíthatjuk elő könnyen, ahol a hatóanyag-molekula neuroaktív, nempeptid formájú kis molekula és tartalmazhat reakcióképes csoportot, így hidroxilcsoportot is.

A találmány szerinti eljárás megfelelő kivitelezésénél a kapott mikrorészecskék lényegében mentesek bármilyen, a gyógyszerhatóanyag és a biodegradálható polimer közötti reakcióterméktől. Meglepő módon a találmány szerinti eljárással olyan gyógyszerkészítményeket nyerünk, amelyben a gyógyszerhatóanyag biohozzáférhetősége megnövelt mértékű, annak következtében, hogy a hatóanyag lényegében oldva van a polimer mátrixban. így a találmány szerinti mikrorészecskék lényegében monolitikusak. Ez azt jelenti, hogy a hatóanyag egységesen van diszpergálva a teljes polimer mátrixban. Meg kell jegyeznünk, hogy ezen jellemzők közül számos nem könnyen érhető el a legtöbb ismert módszerrel, beleértve az oldószeres és más egyéb, olvadékextrudálásos eljárásokat.

A találmány vonatkozik továbbá a gyógyszerkészítmények előállítására is. Ezen eljárás első lépéseként megfelelő mennyiségű gyógyszerhatóanyagot elkeverünk megfelelő mennyiségű biodegradálható polimerrel elegendő ideig és alkalmas hőmérsékleten és nyomáson, amikor is egy száraz keveréket nyerünk.

A polimer és a gyógyszerhatóanyag elkeverését végezhetjük környezeti atmoszferikus körülmények között, előnyösen 20-30 °C-on és atmoszferikus nyomáson. A keverékhez szükséges idő függ a polimer és a hatóanyag mennyiségétől, az értéke 30 perc és 2 óra vagy ennél hosszabb. A polimer és a gyógyszerhatóanyag kereskedelmi forgalomban beszerzett formájában kerül felhasználásra, általában por vagy pellet formájában. Megfigyeltük azonban, hogy előnyös, ha a port vagy pelletet őröljük egy jól kevert száraz keverék kialakítására. Erre a célra bármilyen őrlési vagy aprításí eljárás alkalmazható, beleértve a kriogén őrlési vagy aprítási eljárásokat is.

Megfigyeltük továbbá azt is, hogy előnyös, ha a polimerből és gyógyszerhatóanyagból álló száraz keveréket még szárítjuk a bennük lévő maradék nedvesség eltávolítására. A számos előny közül két kulcsfontosságú szempontot említünk: a) minimalizáljuk a polimer degradációját, b) minimalizálunk bármilyen, a polimer és a gyógyszerhatóanyag közötti potenciális reakciót. Erre a célra bármilyen szárítási eljárás alkalmazható. A szárítást végezhetjük például vákuumban szobahőmérsékleten, így például 20-30 °C-on 2-48 órán át vagy még hosszabb ideig a kívánt eredmény elérésére.

Mint azt a fentiekben említettük, a találmány szerinti megoldásnál a nempeptid hatóanyagok széles köre alkalmazható, amelyek molekulatömege kisebb, mint 600. A nempeptid kifejezés vonatkozik minden olyan molekulára, amely nem peptid, azaz amelyet nem két vagy több természetben előforduló aminosav reakciójával alakítanak ki. A találmány szerinti megoldásnál a biodegradálható polimerek széles köre alkalmazható, különösen előnyösek azok a biodegradálható polimerek, amelyek üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) kisebb, mint kb. 60 ’C. Az üvegátmeneti hőmérséklet jelenti a polimer lágyulási hőmérsékletét, azaz azt az átmeneti hőmérsékletet, amelynél a nem kristályos polimerek

HU 226 586 Β1 elegendő termikus energiával rendelkeznek, hogy a polimer lánc hosszú szegmensei véletlenszerűen elmozduljanak. Más szavakkal, az üvegátmeneti hőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten a polimer molekulák elegendő mozgási energiával rendelkeznek, hogy mobilak legyenek, erre utalunk a továbbiakban a „fluidizált közeg kifejezéssel.

A találmány szerinti eljárás második lépésénél az első lépésnél kapott száraz keveréket alkalmas nyíróhatású keverőben megfelelő hőmérsékleti és nyomás körülmények között elegendő ideig keverjük, hogy a polimer meglágyuljon és fluidizált közeget alakítson ki. A nyíróhatású keverő kifejezés azt jelenti, hogy a száraz keverék keverését emelt hőmérsékleten, előnyösen a polimer üvegátmeneti hőmérséklete feletti hőmérsékleten nyíróhatás mellett keverjük bármilyen, a szakterületen ismert módon. Előnyösen a nyíróhatású keverést keverőtankban vagy extrudálóberendezésben végezzük az alábbiakban leírtak szerint. Az alkalmazott körülmények olyanok, hogy a gyógyszerhatóanyag a fluidizált polimer közegben oldódjon és lényegében a gyógyszerhatóanyagból és a polimerből homogén keverék alakuljon ki.

A találmány előnyeinek biztosítása érdekében kritikus, hogy a gyógyszerhatóanyag a polimer mátrixban elegendően elkeverve vagy oldva legyen, mint azt a fentiekben említettük. Annak mértékét, hogy a gyógyszerhatóanyag oldódik a polimer mátrixban, a szakterületen ismert módon határozhatjuk meg a polimer típusától és a hatóanyagtól függően. Általában differential scanning kalorimetriát alkalmazunk (DSC) a hatóanyag oldódási szintjének meghatározására, ha hatóanyag-molekula meghatározott olvadásponttal rendelkezik. A hatóanyag olvadási csúcspontjából meghatározott fúziós hőből számítható a hatóanyag oldódásának mértéke. így minél több hatóanyag-molekula oldódik a polimerben, annál kisebb az olvadási csúcs mérete. Olvadási csúcs egyáltalán nincs jelen, ha a hatóanyag a polimerben feloldódott. Továbbá, a polimer üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) csökken a hatóanyag növekvő oldhatóságával. Más eljárás, így scanning elektronmikroszkópia (SEM) szintén alkalmazható a találmány szerinti gyógyszerkészítmény homogenitásának meghatározására. Ennél a nem oldódott gyógyszerhatóanyag külön fázisként jelenik meg.

A találmány szerinti eljárás harmadik lépésénél a polimerből és gyógyszerhatóanyagból álló fluidizált keveréket lehűtjük, szállá alakítjuk, majd pelletizáljuk. A „pelletizálás kifejezés pelletek kialakítására vonatkozik a találmány szerint kialakított szálból, erre a célra ismert módszerek alkalmazhatók. így például az olvadt fluidumot szállá extrudálhatjuk egy szerszámnyíláson keresztül történő vezetéssel. Ezután a szálat elvezetjük egy szállítószalaggal, amelyet száraz nitrogénnel vagy levegővel öblítünk. A kapott szálat ezután egy pelletizálóba vezetjük és pelletekké alakítjuk.

A találmány szerinti eljárás utolsó lépésénél a harmadik lépésnél nyert pelleteket porítjuk, így nyerjük a nyújtott felszabadulású biodegradálható polimerből és gyógyszerhatóanyagból álló mikrorészecskéket. A porítás kifejezés jelenti a kapott pelletek kis részecskékké való alakítását, erre a célra bármilyen ismert módszer alkalmazható, így például az alábbiakban ismertetett kirogén őrlés is. A kapott mikrorészecskéket ezután átszitáljuk, a 10-200 pm, előnyösen 10-100 pm közötti méreteloszlás biztosítására. Ezek a mikrorészecskék alkalmasak injekciózható készítmény kialakítására.

A találmány szerint felhasználásra kerülő gyógyszerhatóanyagok szerotonin receptor antagonista hatásúak és 5HT₂a receptor antagonisták, ilyen az a-(2,3dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomerje, az (I) képletnek megfelelő vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A találmány szerinti megoldásnál bármilyen ismert biodegradálható polimer alkalmazható bizonyos specifikus, az alábbiakban ismertetésre kerülő körülmények között. így például a találmány szerinti mikrorészecskék kialakítására kisebb mint 60 °C üvegátmeneti hőmérsékletű polimert alkalmazhatunk, feltéve, ha a találmány szerint felhasználásra kerülő gyógyszerhatóanyag a polimer mátrixban elegendően oldódik. Megjegyezzük, hogy olyan biodegradálható polimerek alkalmazhatók továbbá nyersanyagként a találmány szerinti gyógyszer termékek előállításánál, amelynek hatását hátrányosan nem befolyásolja a nyíróhatású keverő lépés [azaz b) lépés]. Az ilyen polimerek közül említjük a következőket: poliészterek, poliamidok, polianhidridek, poliortoészterek, polikarbonátok, poli(foszfoészterek), poli(foszfazánok), poli(iminokarbonátok) stb. Egy vagy több ilyen polimerből álló keverék szintén alkalmazható. Ezeket a polimereket könnyen előállíthatjuk az irodalomban ismertetett módon és kereskedelmi forgalomban speciális cégektől beszerezhetők, ezek a szakterületen jártas szakember számára ismertek.

Különösen előnyös polimerek a találmány szerinti megoldásnál a poliészterek. Ezek közül különösen említjük a következőket: polilaktidok, poliglikolidok, polilaktid-glikolid kopolimerek, polihidroxi-butirát, polikaprolakton, politartarát stb. Két vagy több ilyen polimert tartalmazó keverékek szintén alkalmazhatók. Különösen előnyös poliészter a polilaktid-glikolid kopolimer (PLGA).

A PLGA polimer számos előnnyel rendelkezik és ezek alapján különösen alkalmas a találmány szerinti megoldásnál. A PLGA előnye, hogy hasonló a jelenleg alkalmazott bioabszorbeálható varratok anyagához. Egy másik előnye, hogy biokompatibilis a CNS szövetével. Még további előnye, hogy ez az anyag a CNS szövetén belül képes biológiailag lebomlani anélkül, hogy bármilyen toxikus bomlástermék képződne.

Ezen anyag egy fontos előnye továbbá a találmány szempontjából, hogy képes a hatóanyag felszabadulásának időtartamát módosítani, ha a polimer biodegradációs kinetikáját változtatjuk, azaz változtatjuk a polimerben a laktid és glikolid arányát. Ez különösen fontos, mivel az a lehetőség, hogy a neuroaktív molekulákat szabályozott sebességgel szállítsuk egy meghatározott időtartamon keresztül, igen hatásos és kívánatos terápia a jelen adagolási eljárásokhoz viszonyítva. Az ezzel a polimerrel kialakított mikrorészecskéknek két

HU 226 586 Β1 szerepük van: védik a hatóanyagokat a degradációtól és belőlük a hatóanyag szabályozott sebességgel szabadul fel előre meghatározott időn belül. Mint azt a fentiekben említettük, bár a korábban a hatóanyagok mikrokapszulázására ismertetett polimerek - beleértve a PLGA-t is - alkalmazhatók, a találmány szerint felhasználásra kerülő, a gyógyszerhatóanyagok mikrokapszulázásához alkalmas polimer fizikai, kémiai és gyógyászati paraméterei szűkek. Ez különösen fennáll a nyújtott felszabadulású injekciózható gyógyszerkészítménynél, amelyek a CNS hatóanyagokat szállítják.

Így például, a találmány szerint felhasználásra kerülő PLGA polimer átlagos molekulatömege széles lehet, feltéve, ha üvegátmeneti hőmérséklete kisebb, mint 60 °C. Azonban, a PLGA átlagos molekulatömege előnyösen 20 000 és 100 000 közötti, még előnyösebben 30 000 és 45 000 közötti érték. A PLGA polimer továbbá 45-90 mol% laktid és 10-55 mol% glikolid egységet tartalmaz.

A találmány szerinti eljárás a) lépésénél a polimer és a gyógyszerhatóanyag száraz összekeverését környezeti hőmérsékleten, azaz atmoszferikus hőmérsékleten és nyomáson végezzük. Még előnyösebben a száraz keverést 20-30 °C-on, atmoszferikus nyomáson végezzük.

A találmány szerinti eljárás b) lépésénél a nyíróhatású keverést különböző, a szakterületen ismert módon végezhetjük, így például a keverés történhet keverőtartáiyban, amely egy fűtőelemmel és keverőlapátokkal van felszerelve. Különböző típusú keverőtartályok szerezhetők be kereskedelmi forrásokból. Egy másik előnyös módszernél a nyíróhatású keverést extruderrel végezzük. Mind egycsigás, mind ikercsigás extrudert alkalmazhatunk a b) lépés szerinti keverés elvégzésére.

Az ikercsigás extruder előnyösen elöl kiürítő extruder pelletizáló, amelyre jellemző a két csiga, amely megkülönbözteti a berendezést az egycsigás extrudertől. Az egycsigás extrudernek egy csigája van és ennél gyakran alkalmaznak előre gyártott csigát, így a csigaelemek nem variálhatók úgy, mint az alábbiakban ismertetésre kerülő ikercsigás extrudernél.

Közelebbről, az ikercsigás extruder egy adagoló betápláló egységet, egy hengert, csigákat, keverőeszközt, csigatengelyeket, csigaház fűtő-hűtő eszközöket, kilépőszerszámokat (hűtőszerszám, fűtőszerszám, formázószerszám), valamint extrudátumvágót tartalmaz és lehetővé teszi a működtető nyomás és hőmérséklet szabad választását a csiga geometriájának, forgási sebességének és a csigatengelyre beépített csigaelemek megfelelő megválasztásával. Továbbá, ha szükséges, a hengert különböző hosszakban és típusokban lehet alkalmazni és a hőmérséklete szintén szabályozható, ha szükséges.

így, az ikercsigás extruderben a betáplálást két csigával végezzük és ez lehetővé teszi a tengelyirányú csigaelemek kombinációjának megváltoztatását és ez számos előnnyel rendelkezik az egycsigás exruderrel szemben:

1) viszonyítva az egycsigás extruderhez a kétcsigás extrudert az anyag pozitív szállítása jellemzi a csigák között és ez a nyírásra érzékeny vagy kis viszkozitású anyagok könnyebb keverését teszi lehetővé. így például egymástól eltérő anyagok, így például olaj és víz, könnyebben elkeverhető ikercsigás extruderrel.

2) Szintén viszonyítva az egycsigás extruderhez, a kétcsigás extruderben messze jobb a nyíróhatás, a keverési hatás és a szállítási kapacitás.

Továbbá meg kell jegyezni, hogy a csigaelemek megfelelő gondos kiválasztása különösen kritikus annak érdekében, hogy a találmány szerinti megoldás kívánt előnyeit biztosítsuk. Úgy gondoljuk, hogy a csigaelemek megfelelő megválasztása befolyásolni képes a gyógyszer molekulák oldódásának mértékét a polimer mátrixban. A csigaelemek továbbá befolyásolják a gyógyszerkészítmény homogenitását. így például megfigyeltük, hogy egy vagy több balra forgó elem alkalmazásával minimalizálható a polimerdegradáció és nő a hatóanyag oldódása a polimer mátrixban. Továbbá, azt is megfigyeltük, hogy a gyúróelemek megfelelő megválasztásával tovább növelhető a keverés egyenletessége és a gyógyszerhatóanyag oldódása a polimer mátrixban.

A feldolgozási paraméterek, úgy mint nyomás, hőmérséklet, a polimer és a gyógyszerhatóanyag betáplálás! sebessége, a mennyiségek és az adalékok betáplálás! sebessége, ha egyáltalán felhasználásra kerülnek, függnek a gyógyszerhatóanyag és a polimer típusától, valamint a nyíró-keverő berendezéstől. Azonban igen fontos a paraméterek kombinációjának megválasztása úgy, hogy a hőmérséklet, a gyógyszerhatóanyag, a polimer stb. bomlási hőmérséklet értéke alatt legyen és a működési paraméterek a termék kívánt jellemzői szerint változtathatók legyenek. így kritikus, hogy a polimer üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) előnyösen 60 °C alatt legyen úgy, hogy a nyírókeverést közepes hőmérsékleten lehessen kivitelezni.

Általában a b) lépésben a nyírókeverést 60-140 °C, előnyösen 80-120 °C, még előnyösebben 95-115 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A gyógyszerhatóanyag és a polimer közötti keverési arány függ a gyógyszerhatóanyag, a polimer és a gyógyszerkészítmény kívánt felhasználásának típusától. Előnyösen, a tömegarány 5:95 és 25:75, még előnyösebben 10:90 és 20:80 közötti érték, különösen előnyösen 10:90 és 15:85 közötti érték.

Mint azt már a fentiekben említettük, a találmány szerinti megoldás egy igen fontos előnyét az biztosítja, hogy a gyógyszerhatóanyag elegendően van oldva a polimer mátrixban. A polimer mátrixban oldott gyógyszerhatóanyag mennyiségét a kívánt felhasználástól és a hatóanyag kívánt felszabadulásától függően szabályozhatjuk. Előnyösen legalább a hatóanyag 50 tömeg%-a van oldva a polimerben, még előnyösebben ez a mennyiség 90 tömeg% az össz-hatóanyagmennyiségre számolva.

Mint azt már a fentiekben említettük, a mikrorészecske formájú gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak injekciózható készítményekben, azaz parenterális adagolásra. Parenterális adagoláshoz a mikro6

HU 226 586 Β1 részecskéket fiziológiailag elfogadható gyógyszerészeti hatóanyagban diszpergáljuk és/vagy oldjuk és/vagy szuszpenzió vagy oldat formájában adagoljuk. Gyógyszerészeti hordozóanyagként emlftjük például a következőket: víz, sóoldat, dextrózoldatok, fruktózoldatok, etanol vagy állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyszerészeti hordozó tartalmazhat továbbá konzerválószereket, így benzil-alkoholt, puffereket stb., mint az a szakterületen ismert. Bizonyos olajokat alkalmazhatunk intramuszkuláris injekciókhoz is, ilyenek például a következők: szezámolaj, olívaolaj, arachinolaj, kukoricaolaj, mandulaolaj, gyapotmagolaj, mogyoróolaj és ricinusolaj, ezek közül előnyös a szezámolaj. A nyújtott felszabadulása készítményeket előnyösen intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán adagoljuk, előnyös az intramuszkuláris adagolás, bár más egyéb adagolás, így például orális, transzdermális, nazális stb. adagolás szintén alkalmazható, ha a betegnek az szükséges.

A mikrorészecskéket elkeverhetjük bármilyen inért hordozóval és laboratóriumi vizsgálatokhoz alkalmazhatjuk a mikrorészecskékből felszabaduló hatóanyag koncentrációjának meghatározására a vizeletben vagy a szérumban, a szakterületen ismert módon.

A találmány szerinti eljárással előállított szuszpenziókból vagy oldatokból a betegeknek való adagolást követően a gyógyszerhatóanyag legalább 2 héten át szabadul fel a szerotonin hatásának 5HT2A receptorhoz való antagonizálásához elegendő mennyiségben, ez az időtartam előnyösen 2 hét és 1 hónap közötti érték. Azonban olyan oldatok vagy szuszpenziók is előállíthatok, amelyekből a hatóanyag hosszabb mint 1 hónap alatt szabadul fel.

Egy előnyös kiviteli formánál a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása a következő lépésekből áll.

Az előnyös kiviteli formánál az a) lépésben a megfelelő mennyiségű szerotonin receptor antagonista hatású (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkeverjük elegendő mennyiségű polilaktid-koglikolid polimerrel 25 °C körüli hőmérsékleten atmoszferikus nyomáson, megfelelő ideig, hogy a hatóanyag és polimer keverékét kapjuk, ahol a vegyület és a polimer tömegaránya 10:90 és 15:85 közötti érték és a polimer üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) kisebb, mint 60 °C. A keveréket ezután vákuumban szárítjuk, hogy a nedvességtartalma kisebb, mint 0,02 tömeg% legyen.

Az előnyös kiviteli forma b) lépésénél a kapott keveréket átvezetjük egy fűtött ikercsigás extruderen amelynek legalább egy balra forgó eleme van - a megfelelő nyíróhatásnál és 95-115 °C hőmérsékleten, hogy a polimer meglágyuljon és fluidizált közeget nyerjünk és a hatóanyag szilárd oldatot képezve lényegben oldódjon a polimerben, amely szilárd oldat lényegében a vegyület homogén diszperziója a polimerben, majd ezt a homogén keveréket szállá extrudáljuk, a nyíróhatást olyan körülmények között tartva, hogy kevesebb mint 1 tömeg% mennyiségű hatóanyag reagáljon a polimerrel.

A találmány egy még előnyösebb kiviteli formájánál megfigyeltük, hogy legalább egy, balra forgó elem alkalmazása a csiga kialakításánál jelentős mértékben növeli a képződött mikrorészecskék minőségét. Az ennél a kiviteli formánál nyert mikrorészecskékben több a poliészter mátrixban oldott gyógyszerhatóanyag mennyisége és még inkább homogén. Továbbá, megfigyeltük, hogy egy 95-115 °C közötti szűkebb hőmérséklet-tartomány tovább javítja a gyógyszerkészítmény minőségét.

Az előnyös kiviteli formánál a c) lépésben a b) lépésben nyert gyógyszerkészítményszálat a fentiekben leírtak szerint pelletizáljuk.

Végül, az előnyös kiviteli forma d) lépésénél a pelleteket porítjuk és így egy injekciózható, nyújtott felszabadulású, mikrorészecske formájú gyógyszerkészítményt nyerünk. A mikrorészecskéket ezután átszitáljuk, hogy 10-200 pm közötti méreteloszlású terméket nyerjünk.

Egy további előnyös kiviteli formánál a PLGA polimert és (I) képletű vegyületet tartalmazó szilárd oldatot alakítunk ki a fentiek szerint. Ennél az előnyös kiviteli formánál a PLGA és (I) képletű vegyület száraz keverékének kialakítását 25 °C körüli hőmérsékleten végezzük. A PLGA és (I) képletű vegyület közötti előnyös arány 10:90 és 15:85 közötti érték. Ennél a kiviteli formánál megfigyeltük, hogy a száraz keverék vákuumban 25 °C körüli hőmérsékleten 16 órán át végzett szárítása tovább javítja a mikrorészecskék minőségét. Különösen előnyös, ha a keverék szárítását úgy végezzük, hogy a nedvességtartalom kevesebb, mint 0,02 tömeg% legyen. A keverék nedvességtartalmát bármilyen ismert módon meghatározhatjuk, például Kari Fisher módszerrel. A szárítás minimalizálja a PLGA polimer bármilyen degradációját és lényegesen csökkenti a PLGA és (I) képletű vegyület közötti bármilyen átészterezett termék kialakulását.

A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a nyújtott felszabadulású gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti 10-100 pm közötti méreteloszlású mikrorészecskéket tartalmazzák, amelyek a következőkből állnak:

a) 80-95 tömeg% fentiek szerinti biodegradálható polimer, amelynek üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) kisebb, mint kb. 60 °C, és

b) 5-20 tömeg% fentiek szerinti (I) képletű gyógyszerhatóanyag vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol az (I) képletű vegyület lényegében oldva és egyenletesen eloszlatva van a PLGA mátrixban.

Egy előnyös kiviteli formánál a polimer polilaktidglikolid kopolimer (PLGA), az előnyös (I) képletű vegyület és PLGA közötti tömegarány 15:85 és 5:95 közötti érték.

Mint azt már a fentiekben említettük, a találmány szerinti készítményeket elkeverhetjük gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, amely alkalmas az előnyös adagolási módszerhez, hogy az (I) képletű vegyület nyújtott felszabadulását biztosítsa. így a (+)a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (I) képletű vegyületet a betegnek napokon vagy heteken át biztosíthatjuk. Előnyösen a nyújtott fel7

HU 226 586 Β1 szabadulású készítményt, amely a találmány szerinti mikrorészecskéket és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz, parenterálisan adagoljuk vizes szuszpenzió, olajos oldat, olajos szuszpenzió vagy emulzió formájában. Még előnyösebben a találmány szerinti készítményekből a betegnek való adagolás után az (I) képletű vegyület legalább 2 héten át, még előnyösebben 2 hét és 1 hónap közötti időtartamon át szabadul fel olyan dózisban, amely képes a szerotonin hatását az 5HT_2A receptornál antagonizálni.

Mivel a találmány szerinti mikrorészecskékből a (+)a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol („Hatóanyag”) a betegnél terápiás mennyiségben szabadul fel, a találmány szerinti mikrorészecskék alkalmasak minden olyan indikációnál történő felhasználásra, amelynél maga a Hatóanyag alkalmazható. Néhány ilyen indikációt ismertetnek azokban a szabadalmakban, amelyek általánosságban a Hatóanyagra vonatkoznak (US 4 783 471) vagy amelyek speciálisan a Hatóanyagra vonatkoznak (US 5 134 149, 5 561 144, 5 618 824, 5 700 812, 5 700 813, 5 721 249 és PCT/US97/02597). Ezen referenciákban a következő betegségeknél történő alkalmazásokat említik: pszichózis (beleértve a skizofréniát), rögeszmés-kényszeres zavarok, trombotikus betegségek, koronáriás érgörcs, időszakos sántítás, anorexia nervosa, Raynaudféle betegség, fibromyalgia, extrapiramidális mellékhatások, szorongás, aritmia, depresszió és bipoláris zavarok, alvászavarok vagy drogfüggőség (például kokain, nikotin stb.) Ezen indikációk közül néhányat a fenti szabadalmakban, valamint az US 4 877 798 és 5 021 428 számú szabadalmi leírásokban ismertetnek.

A pszichózisos megbetegedések olyan állapotok, amelynél a beteg nagyfokú szervi és/vagy emocionális eredetű mentális zavarokat él át, amelyekre jellemzőek a személyiségzavarok, a valósággal való kapcsolat elvesztése, gyakran érzelmi csalódásokkal, hallucinációkkal vagy illúziókkal. Az ilyen pszichotikus betegségek, amelyek a találmány szerinti készítményekkel kezelhetők, közé tartoznak például a következők: skizofrénia, skizofréniaszerű elváltozások, skizoaffektív elváltozások, érzéki csalódásos elváltozások, rövid pszichotikus zavarok, társult pszichotikus zavarok, másképpen nem specifikált pszichotikus zavarok, továbbá anyagindukált pszichotikus zavarok, (lásd a Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders, 4. kiadás, American Psychiatric Association). A Hatóanyag jelenleg klinikai vizsgálatok tárgya skizofrénia kezelésére.

A Hatóanyag atipikus antipszichotikus profilú az antipszichotikus aktivitásra vonatkozó különböző preklinikai, neurokémiai, elektrofiziológiai és viselkedési modelleknél. Ezen hatások közé tartozik az MDMA-indukált dopamin felszabadulás csökkentése a striátumban, krónikus adagolást követő szelektív hatás az A10 vs. A9 neuron aktivitásra, az amfetaminstimulált motor blokádja, valamint az 5-HT₂ agonista-indukált hiányok megfordítása prepulzus inhibíciónál és latens inhibíciónál (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266:684-691 (1993), S. M. Sorensen és mtársai „Characterization of the 5-HT₂ receptor antagonist

MDL 100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, electrophysiological and neurochemical studies; Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277:968-981 (1996), J. H. Kehne „Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as potent 5-HT_1A antagonist with a favorable CNS safetly profile; és CNS Drug revews, 3(1): 49-67 (1997), C. J. Schmidt és mtársai „MDL 100,907: A selective 5-HT^ receptor antagonist fór the treatment of skizofrénia”).

A rögeszmés-kényszeres betegségekben (OCD) szenvedő betegek nem képesek gátolni vagy „korlátozni” kellemetlen, lehangoló gondolataikat vagy képzeteiket. Mivel az OCD-t a „tudatos korlátozás hiánya, valamint az orbitális kortex és striátum kapcsolásában rendellenes metabolikus aktivitás jellemzi, várható, hogy az OCD betegek hiányos PPI-vel (prepulzus inhibíció) rendelkeznek. A Hatóanyagról azt találták, hogy helyreállítja a megbontott PPI-t [Psychopharmacology 124:107-116 (1996), R. A. Padich és mtársai. „5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effercts of 5HT_2A antagonist MDL 100,907 on disruption of sound and light prepilse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats”].

A Hatóanyag továbbá hatásos akut trombózis, különösen a koronáriás artériák akut trombózisának megelőzésében. Ez a vegyület csökkenti a vérlemezkék aggregációjának mértékét annak révén, hogy kisebb változásokat hoz létre az erezet endoteliális bevonatában és ily módon gátolja az akut patológiás trombusok kialakulását (lásd US 5 561 144 számú szabadalmi leírás).

A szorongás, változó angina, anorexia nervosa, Raynaud-féle jelenség és koronáriás érgörcs kifejezéseket a következő szakirodalmi helyen ismertetett értelmezésnek megfelelően használjuk: Dorland's lllustrated Medical Dictionary, 27. kiadás.

A fibromyalgia egy krónikus állapot, amelynél a beteg különböző szimptómáktól szenved, ilyenek például a széles körben elterjedt vázizomzati fájdalmak, sajgás, fáradtság, reggeli merevség, valamint alvási zavarok, amelyekre jellemző a 4. alvási szakasz elégtelensége.

Az extrapiramidális mellékhatások gyakran neuroleptikus szerek, így például haloperidol és klórpromazin adagolásakor lépnek fel. A betegek gyakran Parkinson-szerű szindrómát észlelnek, amely izommerevséget és remegést okoz. Másoknál akathisia és akut dystoniás reakciók lépnek fel.

A Hatóanyag növeli a myocardiális szövet hatás potenciáljának időtartamát és így növeli ezen szövet refractory periódusát, amely a Vaughan Williams-féle klasszifikációs rendszer szerint III antiaritmiás aktivitást jelent.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak drogfüggőség kezelésére, lásd T. F. Meert és munkatársai publikációját (T. F. Meert és mtársai, European Journal of Pharmacology 183:1924), amely szerint az 5HT₂ antagonista megszünteti mind az alkohol-, mind a kokainpreferenciát a drogfüggőségre vonatkozó

HU 226 586 Β1 rágcsálómodellnél. Más egyéb állatmodellek, így például a rágcsáló önstimulációs modell [R. A. Frank és mtársai, Behavioral Neuroscience 101:546-559 (1987)] szintén alkalmazható a találmány szerinti nyújtott felszabadulású készítmények drogfüggőség kezelésére való alkalmasságának vizsgálatánál.

A találmány szerinti készítmények alkalmasak depressziós betegségekben és bipoláris betegségekben szenvedő betegek kezelésére is. A Diagnostic and Statistical Manula of Mentái Disorderes (3. átdolgozott kiadás, „DMS-III-R) szerint a depressziós betegségeket mint nagyfokú depresszió, dysthymia és NOS depressziós betegség, írják le. Ehhez a kategóriához soroljuk még a nagyfokú depressziós epizódot, beleértve a krónikus típust, a melankóliát és a szezonális típust. A bipoláris betegségek közé tartoznak a bipoláris zavarok, cyclothimia és NOS bipoláris zavar.

A depressziós elváltozások jellemzője egy vagy több depressziós periódus akár mániákus, akár hipomániákus epizódok kortörténete nélkül. A bipoláris elváltozások jellemzője egy vagy több mániákus vagy hipomániákus epizód jelenléte, ami általában egy vagy több nagyfokú depressziós epizóddal jár együtt. A mániákus vagy hipomániákus epizód egy meghatározott periódus, amely alatt túlnyomórészt a hangulat vagy emelkedett, expanzív, vagy ingerlékeny és a DSM-III-R szerint mániákus szindrómaként definiált tünetekkel jár együtt. A zavar elegendően komoly ahhoz, hogy károsodást jelentsen a foglalkozási vagy szociális működés során.

A nagyfokú depresszió esetén egy vagy több nagyfokú depressziós epizód van. A nagyfokú depressziós epizódra jellemző: 1) legalább öt jelenléte a következők közül: depressziós hangulat, az élvezetek iránti érdeklődés elvesztése (anhedonia), szignifikáns mértékű tömegveszteség vagy tömegnövekedés diéta nélkül, álmatlanság vagy aluszékonyság, pszichomotor túlzott működés vagy retardáció, fáradtság vagy energiavesztés, értéktelenség érzete vagy túlzott vagy nem elegendő bűnösségérzet, csökkent képesség a gondolkodásra vagy koncentrálásra, vagy ismételten előjövő halálérzet, beleértve az öngyilkosságot, 2) nem megállapítható, hogy szervi faktor váltja ki és tartja fenn a zavarokat; 3) nincs érzékcsalódás vagy hallucináció legalább két hétig prominens hangulati szimptómák távollétében; és 4) nem járul együtt skizofréniával, skizofrénia formájú elváltozásokkal, érzéki csalódásos elváltozásokkal vagy NOS pszichotikus elváltozásokkal.

A dysthymia depressziós hangulatot jelent több napon át több mint legalább két éven át és a zavarok első két éve alatt; a tünetek nem felelnek meg a nagyfokú depressziós epizódnak. A depressziós hangulat gyerekeknél és serdülőknél ingerlékenység formájában jelentkezhet. Továbbá jelen van legalább kettő a következők közül: rossz étvágy vagy túlevés, aluszékonyság vagy alváshiány, kevés energia vagy fáradtság, kismértékű önbizalom, gyenge koncentrálóképesség vagy nehéz döntéshozatal vagy reménytelenség érzete. Ezek a szimptómák nem járnak együtt krónikus pszichotikus elváltozásokkal, így skizofréniával vagy téveszmés zavarokkal. Továbbá nem lehet meghatározni, hogy szervi faktor iniciálja vagy tartja fenn a zavarokat.

Számos módszer van arra vonatkozóan, hogy a találmány szerinti készítményekről kimutassuk, hogy alkalmasak depressziós elváltozások és bipoláris zavarok kezelésére állati modellekben. Lásd például a következőket: „Animál Models as Simulations of Depression”, Paul Willner, TiPS 12:131-136 (1991. április); „Animál Models od Depression: An overview”, Paul Willner, Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990), mindkettő teljes terjedelmében referenciaként szolgál. A modellek egyike a Chronic Mild Stress Model of Depression (CMS).

A CMS modellnél enyhe feszültségkiváltót alkalmaznak, így például táplálék- vagy vízmegvonást, ketrecmegbillentést, a ketrectárs megváltoztatását stb. Egyhetes ilyen behatást követően az állatoknál fokozatosan csökken az igen kedvelt cukoroldat fogyasztása, ami megmarad (nem kezelt állatoknál) több héten át a stresszhatás megszüntetése után. Ez a csökkent érdeklődés a jutalmazás iránt (cukoroldat) anhedoniára utal, amely a fokozott depressziós epizód szimptómája [Behavioral Pharmacol. 5, 1, 86 (1994), itt lítium, karbamazepin és ketokonazol hatását értékelik CMS-ben; Psychopharmacology 93:358-364 (1987) itt egy triciklusos antidepresszáns hatását értékelik CMS-ben; Behavioral Pharmacology: 5:344-350 (1994) itt catecholo-metil transzferáz inhibitor hatását értékelik CMS-nél],

A találmány szerinti készítményben a hatóanyag hatását értékeltük a következő CMS vizsgálatban (a továbbiakban MDL 100907), összehasonlítva az ismert antidepresszáns hatású impraminvegyülettel.

Hím Wistar-patkányokat laboratóriumban tartottunk 2 hónapon át, mielőtt a kísérletet elkezdtük, ekkor a tömegük 300 g volt. Az alábbiakban megadottak kivételével az állatokat egyesével tartottuk, tápot és vizet szabadon kaptak egy 12 órás világos/sötét ciklust alkalmaztunk (világítás be 8-kor, délelőtt) 22 °C hőmérsékleten.

Az állatokat először betanítottuk, hogy 1%-os szacharózoldatot fogyasszanak; nyolc 1 órás alaptesztből állt, ennél szacharózoldatot adtunk a saját ketrecükben, majd ezt követte egy 14 órás táplálék- és vízmegvonás következett; a bevitelt úgy mértük, hogy meghatároztuk a szacharózoldat kezdeti és a vizsgálat végén mutatott tömegét. Ezután a szacharózfogyasztást hasonló körülmények között, hetes intervallumokban vizsgáltuk a kísérlet teljes ideje alatt.

Annak alapján, hogy az utolsó alapkísérletnél mennyi volt a szacharózbevitel, az állatokat két csoportba osztottuk. Az egyik csoportban lévő állatokat krónikusan enyhe stresszhatásnak tettünk ki 9 egymást követő héten át. Mindegyik héten a stresszhatás a következő volt: két periódus étel- és vízmegvonás (12 és 14 óra), két periódus 45°-os ketrecdöntés (12 és 14 óra), két periódus megszakított egy éjszakán át való megvilágítás (fény be- és kikapcsolás minden 2 órában), 2*14 órás nedves ketrec (200 ml víz a fűrészporos ágyazatba), 2*14 órás párosított tartás, 2*14 órás kis intenzitású stroboszkópos megvilágítás (150 flash/perc). A stressz9

HU 226 586 Β1 hatást folyamatosan alkalmaztuk nappal és éjszaka és véletlenszerűen jegyeztük fel. A kontrollállatokat külön helységben tartottuk és ezek nem érintkeztek a stresszhatásnak kitett állatokkal. Ezektől minden szacharózteszt előtt 14 órával megvontuk a táplálékot és vizet, de egyébként mindkettőhöz szabadon hozzáfértek a saját ketrecükben. A szacharózfelvételük alapján 3 héttel a stresszhatás után mind a stressznek kitett, mind a kontrollállatokat további alcsoportokba osztottuk (n=8) és további 5 héten át naponta hordozót (1 ml/kg intraperitoneálisan, ip.) imipramint (10 mg/kg ip.) vagy MDL 100907 vegyületet (0,002, 0,02 és 0,2 mg/kg orálisan) kaptak. Mindegyik injekció térfogata 1 ml/testtömeg-kg volt. A hatóanyagokat délelőtt 10 órakor adagoltuk és a szacharóztesztet az utolsó hatóanyag kezelést követően 24 órával végeztük. 5 hét elteltével a kezeléseket befejeztük és 1 héttel az elvonást követően egy utolsó szacharóztesztet végeztünk. A stresszhatást folyamatosan végeztük a kezelés és az elvonás alatt is.

A kapott eredményeket többszörös variancia analízissel értékeltük, majd Fisher-féle LSD tesztet végeztünk az átlagértékek összehasonlítására.

A krónikus enyhe stresszhatás fokozatosan csökkentette az 1 %-os szacharózoldat fogyasztását az utolsó alaptesztben, a szacharózbevitel kb. 13 g volt mindkét csoportnál. 3 hetes stresszhatás után (hét 0) a bevitel 12,4±0,4 érték maradt a kontrolinál, de 7,2±0,2 g értékre esett a stresszelt állatoknál (p<0,001). A kontroll és a stresszelt és hordozóval kezelt állatok között ez a különbség hasonló értéken maradt a kísérlet további részén is.

Az imipramin nem fejtett ki szignifikáns hatást a szacharózbevitelre a kontrollállatoknál [F(1,84)=0,364 NS]. Azonban a hatóanyag fokozatosan növelte a szacharózbevitelt a stresszelt állatoknál [F(1,84)=16,776; p<0,001j. A szacharózbevitel az imipraminnal kezelt stresszelt állatoknál szignifikáns mértékben növekedett a 0 héttől kezdődően 4 héten át a kezelés során (p=0,05) és 5 hetes kezelés után nem volt szignifikáns különbség a hatóanyaggal kezelt stresszelt állatok és a hatóanyaggal és sóoldattal kezelt kontrolláltatok között. A szacharózbevitel az imipraminnal kezelt stresszelt állatoknál hasonló szinten maradt 1 héttel a hatóanyag elvonását követően is.

Az MDL 100907 vegyületnek nem volt szignifikáns hatása a szacharózbevitelre a kontrollállatoknál (kezelési hatás: [F(3,168)=0,821; NS kezelés x hetek: F( 15,168=0,499 NS). A stresszelt állatoknál az MDL 100907 fokozatosan megfordította a CMS-indukált, a szacharózfelvételben mutatkozó hiány, ez szignifikáns kezelési hatást eredményezett (kezelési hatás [F(3,168)=22,567; p<0,001] és kezelés x hetek [F(15,158)=1,559; p=0,05]).

Két magasabb dózisú MDL 100907 vegyülettel kezelt stresszelt állatnál (0,02 és 0,2 mg/kg) a szacharózfelvétel szignifikáns mértékben növekedett a kezdeti értékről (hét 0) két (0,02 mg/kg) és három (0,2 mg/kg) dózis után a kezeléseket követően (p=0,03 és p=0,04). Ez a hatás tovább növekedett a következő hetek alatt és a kezelés végén (hét 5) az ezen állatok által elfogyasztott szacharózoldat összemérhető volt a hordozóval kezelt kontroliokkal és szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a hordozóval kezelt stresszelt állatoknál (0,02 mg/kg: p<0,001 és 0,2 mg/kg: p=0,002).

A legalacsonyabb, 0,002 mg/kg MDL 100907 dózis esetén nem volt szignifikáns hatás a szacharózbevitelre a teljes kezelési periódus alatt. Ennek következtében 5 hetes kezelés után a szacharózfogyasztás a stresszelt állatoknál nem különbözött a hordozóval kezelt stresszelt állatoknál kapott beviteltől (p=0,860) és szignifikáns mértékben kisebb volt, mint a hordozóval kezelt kontrollállatoknál mért bevitel (p<0,01). 1 héttel a kezelés visszavonását követően a szacharózbevitel szignifikáns mértékben nem változott egyik MDL 100907 vegyülettel kezelt kontrolinál (0,002 mg/kg: p=0,2, 0,02 mg/kg: p=0,9, 0,2 mg/kg: p=0,4) és a stresszelt állatoknál (0,002 mg/kg: 0,6, 0,02 mg/kg: 0,8, 0,2 mg/kg: p=0,6).

Természetesen humán egyedeken végzett klinikai vizsgálatok is alkalmazhatók a találmány szerinti készítmények hasznosságának kimutatására a depresszió kezelésénél az Abbreviated Hamilton Psychiatric Scale of Depression alkalmazásával. Ez a vizsgálat 17 kategóriát tartalmaz, amelybe az egyedeket beosztják, így például depressziós hangulat, bűnösségérzet, öngyilkossági hajlam, insomnia, szorongás stb. alapján és a kapott pontok jelzik az orvosnak, hogy a beteg depresszióban szenved vagy nem.

A találmányt közelebbről a következő példákkal illusztráljuk a korlátozás szándéka nélkül.

Példák

A következő példákban a rövidítések jelentése a

következő:
PLGA 50/50	- poli(DL-laktid-glikolid) kopolimer 50/50 mólarányban
DSC	- differenciál scanning kalorimetria
GPC	- gélpermeációs kromatográfia
HPLC	- nagynyomású folyadékkromatográfia
IV	- saját (belső) viszkozitás
MV	- olvadékviszkozitás
NMR	- magmágneses rezonanciaspektroszkópia
SEM	- scanning elektronmikroszkópia
T9	- üvegátmeneti hőmérséklet
Tm	- olvadáspont - az olvadási hőmérséklet

csúcsértéke

Általános analitikai eljárások a jellemzéshez: különböző analitikai eljárásokat alkalmaztunk a találmány szerinti gyógyszerkészítmények jellemzésére, ezek a következők:

NMR: az NMR-analízist 200 MHz spektrométerrel végeztük a gyógyszerhatóanyag szintjének meghatározására, azaz a találmány szerint alkalmazott hatóanyag meghatározására. 500 MHz spektrométert alkalmaztunk az átésztereződés mennyiségi meghatározásához. A mintaoldatok koncentrációja 1 tömeg% CDCIg-ban.

DSC: a termikus átalakulást TA Instrument model 3200 kaloriméterrel végeztük. Termikus letapogatást

HU 226 586 Β1 végeztünk 0-200 °C között nitrogénatmoszférában, a sebesség 10 °C/perc. Az első melegítésből származó DSC görbéket alkalmaztuk az analízishez.

GPC: a polimerek molekulatömegét fénytörési index és UV detektorokkal felszerelt Waters 201 berendezéssel végeztük. Az analízis céljára 2 mg/ml koncentrációjú polimer/THF oldatot alkalmaztunk.

HPLC: a hatóanyag koncentrációt HPLC-vel vizsgáltuk, a berendezés Hewlett-Packard 1090 típusú. A mintákat vizes CH₃CN oldat formájában készítettük.

IV: oldat viszkozitás, belső viszkozitás, a polimer mintákat 25 °C-on 0,5 tömeg% polimer/kloroform oldatban vizsgáltuk.

MV: a PLGA olvadékviszkozitását Kayeness kapilláris rheométerrel vizsgáltuk. A rheométerkamra hőmérsékletét 125 °C-on tartottuk és a viszkozitások számítását 0,6” hosszúságú és 0,04” átmérőjű szerszámra alapoztuk.

SEM: a SEM vizsgálatokhoz a mintákat folyékony nitrogénnel fagyasztottuk a belső szerkezetük feltárására. Az így kapott összetört minták SEM mikrogörbéit arannyal való bevonás után vettük fel 5000-10 000szeres nagyításnál.

1. példa

Ebben a példában bemutatjuk, hogy a gyógyszerhatóanyagot kiválóan lehet diszpergálni a polimer mátrixban (azaz szilárd oldatot kapunk), ha az olvadékok keverését Haake System 90 olvadékkeverőben végezzük. A kísérletnél PLGA 50/50 polimert alkalmazunk, ennek IV-értéke 0,7 dL/g. A gyógyszerhatóanyag (I) képletű vegyület (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorfenil)-etil]-4-piperidin-metanol.

A Haake System 90 berendezést fűthető keverőtartáilyal szereltük fel és a fűtést három szakaszban szabályoztuk. A tartály tartalmaz két ellenirányban forgó keverőlapátot, ezeknek a sebességét (RPM) az operátor szabályozta, függően a keverés kívánt mértékétől. A Haake System 90 berendezés tartalmazott továbbá egy számítógépes kontroll egységet, ez szabályozta a hőmérsékletet és a keverés időtartamát.

Hogy az anyagok tárolása alatt a nedvességfelvételt kiküszöböljük, az anyagokat szárítóanyag jelenlétében fagyasztóban tároltuk. Az anyagok szárítását is exikátorban végeztük. Az anyagok bemérését manipulátorral végeztük száraz nitrogénatmoszférában. Miután az anyagokat bemértük, az edényeket lezártuk, exszikkátorba helyeztük és így juttattuk a Haake System 90 olvadék keverőbe. 4 párhuzamos kísérletben a

PLGA 50/50 és az (I) képletű vegyület keverését a következőképpen végeztük. Manipulátorral bemérünk 56 g PLGA-t és 14 g (I) képletű vegyületet és lezárjuk. A Haake olvadékkeverőt a kívánt hőmérsékletre melegítjük és a keverőlapátokat a kívánt forgási sebességre beállítjuk. Először beadagoljuk a PLGA polimer felét a keverőtartályba, majd az (I) képletű vegyület felét. Ezután a megmaradt PLGA-t, majd az (I) képletű vegyület maradékát adagoljuk be. A betáplálás alatt a keverőtartályt nitrogénnel öblítjük a PLGA polimer nedvesség okozta bomlásának minimalizálására. Miután az anyagokat betápláltuk, az időmérőt elindítjuk. A keverés befejezése után a tartályból az anyagot azonnal eltávolítjuk egy rézkés segítségével. Az eltávolított anyagot egy edénybe helyezzük, nitrogénatmoszférában lezár30 juk. A paramétereket, a kísérlet számát, a PLGA/(I) képletű vegyület arányt, a teljes keveréshez szükséges időt, a hőmérsékletet és a keverőlapátok sebességét (RPM) a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. Az 1. táblázatban említjük azt a kísérletet is, amelynél csak PLGA polimert alkalmaztunk a keverésnél.

1. táblázat

Kísértet száma	Anyag	Idő	Hőmérséklet	Ford ./perc
Kontroll	100% PLGA	3 perc	105 °C	60
1	80/20 PLGA/(I) képletű vegyület	5 perc	105 °C	60
2	80/20 PLGA/(I) képletű vegyület	5 perc	115’C	60
3	80/20 PLGA/0) képletű vegyület	4 perc	118 °C	60
4	80/20 PLGA/0) képletű vegyület	5 perc	123 °C	60

Az 1. táblázatban összefoglalt olvadt keverékeket DSC-vel analizáljuk. Az 1-4 jelű minták T_g-értéke 34-37 °C, míg az eredeti PLGA polimer T_g-értéke 47 °C. Ez nyilvánvalóan mutatja, hogy jelentős mennyiségű (I) képletű vegyület van oldva a PLGA polimer mátrixban. A DSC analízis továbbá kis olvadék csúcsot mutat, ez mutatja, hogy az (I) képletű vegyület 120 °C körül olvad. Ez az olvadási csúcs megfelel az (I) képletű vegyületnek, ami nincs oldva PLGA-ban. Az (I) képletű vegyületek mennyiségét, amelyek nem oldottak a PLGA-ban a 3-5 számú kísérleteknél a 2. táblázatban foglaljuk össze. Mindegyik kísérlet esetén három, különböző helyről származó mintát analizáltunk DSC-vel.

2. táblázat

Keverék száma	A kristályos hatóanyag (a PLGA-ban nem oldott hatóanyag) tömeg%-a
2	2-6,5
3	3,5-15
4	1,5-7

Az olvadékmintákat HPLC-vel analizáltuk a mintában lévő (I) képletű vegyület meghatározására. A kapott 60 eredményekből kitűnik, hogy a mintákban az (I) képletű

HU 226 586 Β1 vegyület mennyisége 19 tömeg%. A 2-4 számú kísérletekből származó mintákat SEM analízissel is vizsgáltuk. A SEM mikrogörbék az (I) képletű vegyület egyenletes eloszlását mutatják a PLGA polimer mátrixban. A keverék minták NMR-analízise jelzi, hogy az átésztereződés mértéke a kimutathatóság határa alatt van.

1. összehasonlító példa

Ebben a példában bemutatjuk, hogy a PLGA polimer és az (I) képletű vegyület szárazon való keverése nem eredményezi, hogy a hatóanyag-molekula a polimer mátrixba bekeverhető.

Az (I) képletű vegyületet és a PLGA polimer poranyagot 20:80 tömegarányban kézzel elkeverünk. Ezután az elkevert poranyagokat DSC-vel analizáljuk. Az első melegítési görbe alapján a T_m olvadék csúcs 120 °C és a polimer T_g-értéke 51 °C. A második melegítési görbénél 130 °C-ról való lehűtést követően két külön üvegátmeneti hőmérséklet látható a hatóanyagra és a polimerre 47 °C-on, illetve 23 °C-on. Ha a két komponens egyetlen homogén keveréket eredményezne, csak egy T_g-érték lenne kimutatható. Ily módon, ebből kitűnik, hogy az olvadt hatóanyag nem oldódott a polimer olvadékban.

2. példa

A példában bemutatjuk a biodegradálható polimert és gyógyszerhatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását ikercsigás extruder felhasználásával.

A kísértetnél 18 mm-es ikercsigás extrudert alkalmaztunk (Leistritz gyártmány), ez együtt forgó módon 5 üzemel. A kísérletnél felhasznált PLGA 50/50, IV-értéke 0,56 dL/g. A gyógyszerhatóanyag (I) képletű (+)a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol.

A nyersanyagok bemérését az extruderbe a PLGA 10 esetén Accurate 8000 és az (I) képletű vegyület esetén K-Tron T-20 alkalmazásával végeztük. A PLGA polimert 48 órán át vákuumban szárítottuk az összekeverés előtt. A betáplálókat nitrogénnel átöblítettük, hogy minimalizáljuk a nyersanyagok nedvességnek 15 való kitételét. A csigákat úgy állítottuk be, hogy közepes szintű keverést érjünk el túlzott nyíróhatás nélkül. A szerszámot elhagyó extrudátumot egy szállítószalagra juttattuk, ez egy lassú hűtést eredményezett, mielőtt a pelletizálásra kerül sor a Conair pelletizáló20 bán.

A különböző hőmérsékleteken és csigasebességeken kapott extrudátumokban vizsgáltuk a PLGA és (I) képletű vegyület közötti tömegarányt HPLC-vel és NMR-rel, továbbá meghatároztuk az átlagos molekula25 tömeg (M_w) és belső viszkozitásértékeket (IV) és a T_g és T_m termikus átmeneteket DSC-vel, valamint meghatároztuk az átészterezés mol%-át NMR-rel. A kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.

3. táblázat

Minta száma	Olvadás hőmérsék- lete CC)	Csigase- besség (ford./perc)	Mw (g/mol)	Belső viszkozitás	(I) képletű vegyület	Termikus tulajdonságok	Átészte- rezés (mol%)
HPLC	NMR	L	Tm
150	138	200	33 000	0,40	25,0	22,6	37,3	112,9	5,1
160	135	300	31 800	0,37	15,0	15,7	3,6		4,7
170	138	400	32 300	0,38	22,0	22,1	36,1		7,4
180	138	200	34 700	0,40	14,0	15,8	41,9		9,5
190	116	300	42 300	0,44	11,0	14,4	40,4		4,7

Mint az a 3. táblázatból kitűnik, a gyógyszerkészítmény T_g-értéke csökken az (I) képletű vegyület tömeg%-os mennyiségének növekedésével. Ebből az tűnik ki, hogy az (I) képletű vegyület a PLGA mátrixban oldódik. Ezt igazoltuk még a SEM analízissel is, amely egyfázisú rendszert mutat ki.

Az extrudátummintákat tovább mikronizáltuk kalapácsos malomban. A mikronizálást különböző műveleti paraméterek mellett végeztük, így különböző rotorse45 bességnél (4500-7200 fordulat/perc), szitaméret és kriogén körülmények. A részecskeméret-analízist

Coulter lézeranalizátorral vagy optikai mikroszkóppal és egy képanalizátorral végeztük. A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.

4. táblázat

Minta száma	160	170	180
Szitaméret (inch)	0,020	0,012	0,012
Rotorsebesség (fordulat/perc)	6000	4500	6000
Nitrogén jelenléte	λ/		λ/

HU 226 586 Β1

4. táblázat (folytatás)

Minta száma	160	170	180
Átlagos részecskeméret (μπι)	196,8	223,7	230,9
D75 részecskeméret (μπι)	272,6	253,2	300,7
D10 részecskeméret (μηι)	55,9	42,3	50,6

Az őrölt részecskéket ezután rozsdamentes szitával osztályoztuk egy Fritsch vibrációs rázóberendezésben. A 45 és 106 μπι közötti részecskéket elválasztottuk és ezt vizsgáltuk az (I) képletű vegyület felszabadulására.

3. példa

E példában bemutatjuk, hogy az extruderben az olvadék hőmérséklet csökkenésével csökken az átésztereződés mértéke. E példából kitűnik továbbá, hogy 20 tömeg% alatti mennyiségű (I) képletű vegyület alkalmazásával olyan készítményt nyerünk, amelyben az (I) képletű vegyület teljesen elkeverhető a PLGA mátrixban.

Lényegében a 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alkalmazott PLGA 50/50 IV-értéke 0,44 dL/g és a következő módosított extrudálást alkalmaztuk. A PLGA és az (I) képletű vegyület homogén száraz por keverékét állítottuk elő 85:15=PLGA:(I) képletű vegyület arányban. A száraz keverést megelőzően az (I) képletű vegyületet jet malomban mikronizáltuk 18 μηη-es átlagos részecskeméretig. A PLGA/(I) képletű vegyület száraz keverékét kb. 1 órán át mechanikai koller járatban őröltük. A száraz keveréket ezután szobahőmérsékleten vákuumban kb. 16 órán át szárítottuk.

A szárított száraz keveréket ezután bemértük az ikercsigás extruderbe K-Tron ikercsigás tápláló alkalmazásával. A Leistritz ikercsigás köpeny hőmérsékletét olyan értékre állítottuk be, hogy a keverék hőmérséklete 104 °C és 116 °C között legyen. Két extrudátummintát állítottunk elő 200 fordulat/perc (minta száma 110) és 150 fordulat/perc (minta száma 120) csigasebességnél. A mintákat ezután belső viszkozitásra az (I) képletű vegyület %-os mennyiségére, az átésztereződés mértékére (mol%), az üvegátmeneti hőmérsékletre (T_g, °C), valamint az esetleges (I) képletű vegyület frakciójának mennyiségére vizsgáltuk. A kapott eredményeket az 5. táblázatban foglaljuk össze.

5. táblázat

Minta száma	Belső viszkozitás	(I) képletű vegyület %-os mennyisége	Átésztereződés (mol%)	Üvegátmeneti hőmérséklet (Tg· ’O	Kristályos (I) képletű vegyület frakciója, %
HPLC	NMR
110	0,30	14,9	15,3	1.3	38,0	0
120	0,31	15,2	14,7	1,5	39,5	0

Az átésztereződés mértékét az ¹H-NMR-spektrumon 6,0 ppm értéknél megjelenő új csúcs integrálásé- 40 val határoztuk meg. Mint az az 5. táblázatból kitűnik, az átésztereződés 1,3-1,5 mol%-ra csökkent. Ugyancsak kitűnik az 5. táblázatból, hogy a gyógyszerkészítményben nincs jelen kristályos (I) képletű vegyület, ami azt jelenti, hogy az teljes mértékben feloldódott a PLGA 45 polimer mátrixban.

A PLGA/(I) képletű vegyületből álló extrudátumot fluid ágyas jet malomban őröltük. A malom típusa Alpine AFG100 fluid ágyas jet malom. Mivel a fluid ágyas jet malomban a mikronizáció részecske-részecske érintke- 50 zés alapján megy végbe, inkább mint a lapátkerékhez való ütődés révén, a részecskék inkább gömb formájúak. Az optikai mikrogörbék igazolták a megnövekedett gömb formát, amit a jet malomban őrölt részecskék mutatnak, viszonyítva a kalapácsos malomban őrölt részecskékhez. Különböző paramétereket alkalmaztunk annak kiértékelésére, hogy a sebesség és az őrlőlevegő nyomása milyen hatással van a részecskeméret eloszlásra. A 6. táblázatban összefoglaljuk ezeket a paramétereket és a kapott részecskeméreteket. A részecskeméretek meghatározását Coulter LS 230 típusú analizátorral végeztük desztillált vizet és Tween 80® felületaktív anyagot tartalmazó oldatban. A kisebb molekulatömegű PLGA-t tartalmazó minták kisebb részecskeméretre mikronizálódnak, a polimer merevebb szerkezete miatt. A nagyobb átmérőjű fúvókák alkalmazása csökkenti a levegő nyomását az őrlőkamrában és ez nagyobb részecskeméret-eloszlást eredményez.

6. táblázat

Minta száma	1	2	3	4
Anyag	110	120	120	120
Fúvókaátmérő, inch	1,9	1,9	3,0	3,0

HU 226 586 Β1

6. táblázat (folytatás)

Minta száma	1	2	3	4
Sebesség, fordulat/perc	7000	4500	3000	5000
Őrlőlevegő nyomása, bar	8	8	5	5
Átlagos részecskeméret, pm	23	20	-	37

4. példa 10

Lényegében a 3. példában leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy az alkalmazott PLGA 54/46 polimer kissé magasabb molekulatömegű, IV-értéke 0,66 dL/g és kb.

mol% maradék monomert tartalmaz. A PLGA polimer pelleteket kisebb, mint 125 pm részecskeméretre őröl- 15 jük kalapácsos őrlőberendezés segítségével, mielőtt az (I) képletű vegyülettel szárazon elkeverjük. Két PLGA/(l) képletű vegyület extrudátummintát állítunk elő a 3. példában leírtak szerint, a csigasebesség 200 fordulat/perc, az olvadékhőmérséklet 113 °C (minta száma 210), illetve 116 °C (minta száma 2). A mintákat a 3. példában leírtak szerint vizsgáljuk belső viszkozitásra, az (I) képletű vegyület %-os mennyiségére, átésztereződés mértékére (mol%), üvegátmeneti hőmérsékletre (Tg, °C) és (I) képletű vegyület frakciójának meghatározására, ha van. A kapott eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze.

7. táblázat

Minta száma	Belső viszkozitás	(I) képletű vegyület tömeg%	Átésztereződés (mol%)	Üvegátmeneti hőmérséklet (Vc>	Kristályos (I) képletű vegyület frakciója (%)
HPLC	NMR
210	0,35	15,0	15,0	3,7	35,0	0
220	0,38	14,1	14,9	2,6	35,0	0

Az extrudátumok őrlését a 3. példában leírtak sze- 30 rint végezzük. A 8. táblázatban összefoglaljuk az őrlési paramétereket és a kapott részecskeméretet.

8. táblázat

Minta száma	1	2	3
Anyag	210	210	220
Fúvókaátmérő, inch	1,9	1,9	3,0
Sebesség, fordulat/perc	3900	5000	5000
Őrlőlevegő nyomása, bar	6	8	8
Átlagos részecskeméret, pm	38	32	38

5. példa

A példában bemutatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítményből a gyógyszerhatóanyag lassú felszabadulását.

A kioldódási vizsgálatnál az 1. példa szerinti 2 és 4 számú PLGA/(I) képletű vegyület mintákat alkalmaztuk. A 2 és 4 számú mintákat őröltük és 50-150 pm közötti részecskeméretet választottunk ki. Az így kapott mikrorészecskék kioldódását USP #2 készüléken végeztük 37 °C-on 900 ml 0,02 M foszfátpuffer, pH kb.

6,5 alkalmazásával. A 2 és 4 jelű mintákból 500-500 g-ot mértünk be az edényekbe. A foszfátpufferbe kioldódott (I) képletű vegyület mennyiségét UV spektroszkópiával határoztuk meg 272 nm-nél. A felszabadult (I) képletű vegyület százalékos mennyiségét úgy számoltuk, hogy az oldatban lévő (I) képletű vegyület mennyiségét elosz- 60 tottuk a 100%-os elméleti felszabadulás koncentrációjával 20 tömeg%-os készítményt figyelembe véve. A kioldódási profilt 5 napon át követtük. A kapott eredményeket a következő 9. táblázatban foglaljuk össze.

9. táblázat

	Felszabadult (I) képletű vegyület százalékos mennyisége
Idő	1. példa,	1. példa,
(óra)	2 számú minta	4 számú minta
4	2	2
24	15	23
48	28	33

HU 226 586 Β1

9. táblázat (folytatás)

	Felszabadult (I) képletű vegyület százalékos mennyisége
Idő	1. példa,	1. példa,
(óra)	2 számú minta	4 számú minta
72	37	40
96	42	45
120	46	52

6. példa

Ebben a példában bemutatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítményből a gyógyszerhatóanyag felszabadulását állandó sebességgel 30 napon át.

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy a 2, példa 170 és 180 számú mintáit alkalmazzuk. A kapott eredményeket a 10. táblázatban foglaljuk össze.

10. táblázat

	Felszabadult (I) képletű vegyület százalékos mennyisége
Idő	2. példa,	2. példa,
(nap)	170 számú minta	180 számú minta
0,25	14	34
1	32	44
2	43	47

	Felszabadult (I) képletű vegyület százalékos mennyisége
Idő	2. példa,	2. példa,
(nap)	170 számú minta	180 számú minta
3	61	44
4	68	47
5	68	50
10	73	48
15	80	58
20	89	90
25	97	102
30	98	104

7. példa

Ebben a példában bemutatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítményből a gyógyszerhatóanyag felszabadulását a mikrorészecskék részecskeméretének függvényében.

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy a kísérlethez a 4. példa szerinti 210 számú mintát alkalmazzuk. A 4. példa 210 számú mintájának extrudátumát őröljük szitálással, a következő részecskeméretű frakciókat alakítjuk ki: <37, >37-<53, >53-<74, >74_<150, >150 pm. Ezeket a mikrorészecskéket alkalmazzuk ezután a kioldódási vizsgálatokhoz az 5.

példában leírtak szerint. A kapott eredményeket a 11. táblázatban foglaljuk össze.

11. táblázat

	A 4. példa 210 számú mintájából felszabadult (I) képletű vegyület százalékos mennyisége a részecskeméret függvényében
Idő (óra)	>150 pm	>74 pm <150 pm	>53 pm <74 pm	>53 pm <74 pm	>37 pm <53 pm	>37 pm <53 pm	>37 pm <53 pm	<37 pm
2	0	2,8	3,7	5,6	13,0	15	9,4	7,2
4	0	3,1	5,5	11,5	21,5	18,7	14,2	14,4
21	7,3	10,5	15,9	21,2	28,3	33	28,9	33,7
50	9,7	19,0	21,5	28,2	32,9	38,4	38,4	43,9
119	49,3	53,5	45,6	53,3	59,0	61,1	65,1	55,1
122	45,8	49,2	42,2	50,5	50,2	57,3	65,4	66,5

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (40)

1. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) megfelelő mennyiségű (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját elkeverünk megfelelő mennyiségű biodegra50 dálható polimerrel megfelelő ideig és alkalmas hőmérsékleten és nyomáson, hogy az említett gyógyszerhatóanyag és polimer száraz keverékét nyerjük, amely említett biodegradálható polimer üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) kisebb, mint kb. 60 °C;

55 b) az előző lépésnél kapott száraz keveréket megfelelő nyíróhatású keverőben egycsigás extruder alkalmazásával alkalmas hőmérsékleten és nyomáson elegendő ideig keverjük, hogy a polimer meglágyuljon és fluidizált közeget képezzen, és a gyógyszer60 hatóanyag megfelelően oldódjon és szilárd oldatot

HU 226 586 Β1 alkosson, amely lényegében a gyógyszerhatóanyag és a polimer homogén diszpergált keveréke, majd a kapott homogén keveréket szállá alakítjuk;

c) a kapott szálat pelletizáljuk; és

d) a pelleteket porítjuk, így a biodegradálható polimerből és gyógyszerhatóanyagból álló keverék mikrorészecskéit nyerjük, amely mikrorészecskék méreteloszlása 10-200 pm közötti érték, úgyhogy a mikrorészecskék alkalmasak injekciókészítmény kialakítására.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként valamely következők közé tartozó polimert alkalmazunk: poliészterek, poliamidok, polianhidridek, poliortoészterek, polikarbonátok, poli(foszfoészter)-ek, poli(foszfazán)-ok, poli(iminokarbonát)-ok vagy ezek keveréke.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként valamely következő polimert alkalmazunk: polilaktid, poliglikolid, polilaktid-glikolid kopolimer, polihidroxi-butirát, polikaprolakton, politartarát vagy ezek keveréke.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként polilaktid-glikolid kopolimert alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polilaktid-glikolid kopolimer átlagos molekulatömege 20 000 és 100 000 közötti érték.

6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polilaktid-glikolid kopolimer átlagos molekulatömege 30 000 és 45 000 közötti érték.

7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polilaktid-glikolid kopolimer 45-90 mol% laktid és 10-55 mol% glikolid egységet tartalmaz.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) keverési lépést szobahőmérsékleten végezzük.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) keverési lépést kb. 20-30 °C hőmérsékleten végezzük.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) nyíróhatású keverési lépést 60-140 °C hőmérsékleten végezzük.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) nyíróhatású keverési lépést 80-120 °C hőmérsékleten végezzük.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) nyíróhatású keverési lépést 95-115 °C hőmérsékleten végezzük.

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhatóanyag és a polimer közötti tömegarány 5:90 és 25:75 közötti érték.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhatóanyag és a polimer közötti tömegarány 10:90 és 20:80 közötti érték.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhatóanyag a polimerben legalább kb. 50 tömeg% mennyiségben oldódik a jelen lévő gyógyszerhatóanyag össztömegére számolva.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polimerben oldódott gyógyszerhatóanyag mennyisége kb. 90 tömeg% a jelen lévő gyógyszerhatóanyag össztömegére számolva.

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett mikrorészecskéket gyógyszerészetileg elfogadható oldathoz adagoljuk injekciózható szuszpenzió kialakítására.

18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szuszpenzióból a betegeknek való adagolás után a gyógyszerhatóanyag legalább 2 héten át szabadul fel elegendő mennyiségben, hogy a szerotonin 5HT_2A receptor hatást antagonizálja.

19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szuszpenzióból a betegeknek való adagolás után a gyógyszerhatóanyag legalább 2 hét és 1 hónap közötti ideig szabadul fel elegendő mennyiségben, hogy a szerotonin 5HT_2A receptor hatást antagonizálja.

20. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) (I) képletű gyógyszerészeti hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját elkeverjük egy polilaktid-glikolid kopolimerrel 25 °C hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson elegendő ideig, amikor is a vegyületből és a polimerből olyan keveréket nyerünk, amelyben a vegyület és a polimer közötti tömegarány 10:90 és 15:85 közötti érték és a polimer üvegátmeneti hőmérséklete (Tg) kisebb, mint kb. 60 °C;

b) a kapott keveréket vákuumban 25 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk elegendő ideig, hogy a keverék nedvességtartalma kisebb, mint 0,02 tömeg% legyen,

c) a kapott száraz keveréket egy fűtött ikercsigás extruderen vezetjük át, amely legalább egy balra forgó elemet tartalmaz és elegendő nyíróhatást alkalmazunk 95-115 °C hőmérsékleten elegendő ideig, hogy a polimer meglágyuljon, fluidizált közeget képezzen és az említett vegyület lényegében feloldódjon az említett polimerben szilárd oldatot képezve, amely az említett vegyület lényegében szilárd diszpergált keveréke a polimer mátrixban, majd a kapott homogén keveréket szállá extrudáljuk és olyan nyíróhatású körülményeket tartunk fenn, hogy a vegyület kevesebb, mint 1 tömeg%-a lépjen reakcióba a polimerrel,

d) a kapott szálat pelletizáljuk, és

e) a kapott pelleteket porítjuk és szitáljuk, így 10-100 pm közötti szemcseméret-eloszlású injekciózható mikrorészecskékké alakítjuk.

21. Gyógyszerkészítmény, amely 10-100 pm közötti szemcseeloszlású mikrorészecskékből áll és ezek a következőket tartalmazzák:

HU 226 586 Β1

a) 80-95 tömeg% biodegradálható polimer, amelynek üvegátmeneti hőmérséklete (T_g) kisebb, mint 60 ’C, és

b) 5-20 tömeg% (I) képletű

OH OCHi gyógyszerhatóanyag vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amely vegyület 5HT_2A receptor antagonista hatású és lényegében oldva és lényegében egyenletesen diszpergálva van a polimerben.

22. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polimer polilaktid-glikolid kopolimer.

23. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polilaktid-glikolid kopolimer átlagos molekulatömege 20 000 és 100 000 közötti érték.

24. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polilaktid-glikolid kopolimer átlagos molekulatömege 30 000 és 45 00 közötti érték.

25. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polimer polilaktid-glikolid kopolimer 45-90 mol% laktid és 10-55 mol% glikolid egységet tartalmaz.

26. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a gyógyszerhatóanyag legalább 50 tömeg%-a oldva van a polimerben a készítményben lévő gyógyszerhatóanyag össztömegére számolva.

27. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a gyógyszerhatóanyag legalább 90 tömeg%-a oldva van a polimerben a készítményben jelen lévő gyógyszerhatóanyag össztömegére számolva.

28. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a mikrorészecskéket gyógyszerészetileg elfogadható oldathoz adagoljuk injekciózható szuszpenzió kialakítására.

29. A 28. igénypont szerinti készítmény, amelynél a szuszpenzióból betegeknek való adagolást követően a gyógyszerhatóanyag legalább 2 héten keresztül szabadul fel olyan dózisban, amely antagonizálja a szerotonin hatását az 5HT_2A receptornál.

30. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény szerotonin receptor antagonizálására történő alkalmazásra.

31. A 30. igénypont szerinti készítmény szerotonin receptor 2 hét és 1 hónap közötti időtartamon át való antagonizálására történő alkalmazásra.

32. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény szerotonin 5HT_2A receptoron való hatásának antagonizálására történő alkalmazásra.

33. A 32. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a szerotonin 5HT_2A receptoron való hatásának 2 hét és 1 hónap közötti időtartamon át való antagonizálására történő alkalmazásra.

34. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény pszichózis gátlásánál történő alkalmazásra.

35. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény rögeszmés-kényszeres elváltozások kezelésére történő alkalmazásra.

36. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény drogfüggőség kezelésére történő alkalmazásra.

37. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény koronáriás érgörcsök kezelésére történő alkalmazásra.

38. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény angina kezelésére történő alkalmazásra.

39. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény trombotikus betegségek kezelésére történő alkalmazásra.

40. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény alvászavarok kezelésénél történő alkalmazásra.