FI95370C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)- -(2,3-dimetoksifenyyli)-1-/2-(4-fluorifenyyli)etyyli/-4-piperidiinimetanolin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)- -(2,3-dimetoksifenyyli)-1-/2-(4-fluorifenyyli)etyyli/-4-piperidiinimetanolin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95370C
FI95370C FI925342A FI925342A FI95370C FI 95370 C FI95370 C FI 95370C FI 925342 A FI925342 A FI 925342A FI 925342 A FI925342 A FI 925342A FI 95370 C FI95370 C FI 95370C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl
fluorophenyl
dimethoxyphenyl
compound
piperidinemethanol
Prior art date
Application number
FI925342A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI925342A (fi
FI95370B (fi
FI925342A0 (fi
Inventor
Albert A Carr
David A Hay
John M Kane
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI925342A publication Critical patent/FI925342A/fi
Publication of FI925342A0 publication Critical patent/FI925342A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95370B publication Critical patent/FI95370B/fi
Publication of FI95370C publication Critical patent/FI95370C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 95370
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)-a-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-1-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinime-tanolin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen (+ )-a-( 2,3-dimetoksifenyyli )-l- [2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolin valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumu-10 ksissa.
EP-hakemusjulkaisussa 0 208 235 esitettiin ryhmä yhdisteitä, joita kuvattiin seuraavalla kaavalla: ^choh-Q.-.ch,^^ jossa n on 2, 3 tai 4 ja kukin substituenteista R1, R2, R3 20 ja R4 on itsenäisesti vety, halogeeni tai trifluorimetyy- li-, C^-alkyyli-, C^-alkoksyyli-, hydroksyyli- tai ami-noryhmä; niiden optisia isomeerejä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Tässä hakemusjulkaisussa todettiin, että yhdisteet olivat serotoniini 5HT2:n antago-•: 25 nisteja. Edullisiin yhdisteisiin kuuluivat yhdisteet, joissa R1 ja R2 olivat metoksyyliryhmiä ja R3 ja R4 olivat vetyjä. Edullisin oli yhdiste, jossa n oli 2 ja R1 - R4 olivat vetyjä.
Tämän keksinnön tarkoituksena on esittää menetelmä 30 uuden serotoniini 5HT2:n antagonistin valmistamiseksi, jol-• : la antagonistilla on erinomainen teho in vivo. Valmistet tava yhdiste on a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorife-nyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolin (+)-isomeeri. Keksintö koskee myös sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suo-35 lojen valmistusmenetelmää. Valmistettavaa yhdistettä voidaan kuvata seuraavalla kaavalla: 2 95370
<©> ™0H \_y1 CHj > 2^θ)~ F
5 ch3o och3
Kaava I
Tätä yhdistettä ja menetelmää sen valmistamiseksi 10 on kuvattu yleisesti EP-hakemusjulkaisussa 0 208 235. Tässä EP-hakemusjulkaisussa ei ole mainittu nimenomaan (θα- (2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolia nimeltä eikä siinä ole valaistu esimerkein nimenomaan sen valmistusta.
15 Koska (+)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluori fenyyli )etyyli] -4-piperidiinimetanoli on serotoniini 5HT2:n antagonisti, se on tehokas monien tautitilojen hoidossa, joihin kuuluvat ahdistus, muuttuva angina pectoris, anorexia nervosa, Raynaud'n ilmiö, katkokäynti, sepelvaltimo-20 tai ääreisverisuonikouristukset, fibromyalgia, sydämen rytmihäiriöt ja tromboottinen sairaus, sekä neuroleptihoi-toon liittyvien ekstrapyramidaalisten oireiden torjunnassa.
Tässä patenttihakemuksessa käytettynä: 25 a) Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät hap- poadditiosuolat" tarkoitetaan mitä tahansa kaavan I esittämän emäksisen yhdisteen tai sen jonkin välituotteen myrkytöntä additiosuolaa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Esimerkkejä sopivia suoloja muodostavista epäor-30 gaanisista hapoista ovat vetykloridi, vetybromidi, rikkihappo ja fosforihappo sekä happamat metallisuolat, kuten esimerkiksi natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysul-faatti. Esimerkkejä sopivia suoloja muodostavista orgaanisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, 35 palorypäle-, maloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, >i *tt<4 i i « in ; 3 95370 omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydrok-simaleiini-, bentsoe-, hydroksibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksibentsoe- ja p-tolueenisulfo-nihappo sekä sellaiset sulfonihapot kuin metaanisulfoni-5 happo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Voidaan muodostaa joko mono- tai dihapposuoloja, ja sellaiset suolat voivat esiintyä joko hydratoituneessa tai suurin piirtein vedettömässä muodossa. Näiden yhdisteiden happoadditiosuolat ovat yleensä veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaani-10 siin liuottimiin liukenevia, ja suoloilla on yleensä korkeampi sulamispiste kuin vastaavilla vapailla emäsmuodoil-la.
b) Millä tahansa viittauksella (+)-a-(2,3-dimetok-sifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinime-15 tanoliin tarkoitetaan tämän yhdisteen vapaata emäsmuotoa tai sen happoadditiosuolaa.
a-( 2,3-dimetoksifenyyli)-1-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-4-piperidiinimetanolin (+)-isomeeri voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, joita on käsitelty EP-20 hakemusjulkaisussa 0 208 235. Yksi sopiva menetelmä on esitetty alla reaktiokaaviossa I.
« 4 95370
Reaktiokaavio I
H0si5i-O\ Y T 0CH’ + 0CH3 5 γΎ* OCH3 I Vaihe A t I 1 /Y/Y Esteröinti 'γ (γΓ(+> (CH2)2 6 1 10 γ
F
YYYOCH3 15 YY^0CH3 ° ΓΗ3 %”*? Γ’ »V-'jfngj 20 ^ N ^ (CH2)2 /J-i_i » Vaihe B 1 (CH2)2 -► γτγ
Kromatografia ( ) 3' (+ + )- diastereomeeri
T
25 F
3 30 H0U)/Y^0CH3 I OCH3
Vaihe Ct | |
Hydrolyysi ^ N ^ (CH2)2
Kaava I F
= 95370
Reaktiokaavion I vaiheessa A toteutetaan raseemisen α-(2,3-dimetoksifenyyli)-1-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolin (rakenne 1) ja α-metoksifenyylietik-kahapon (+)-isomeerin (rakenne 2) välinen esteröintireak-5 tio. Tämä esteröinti tuottaa tulokseksi diastereomeerien seoksen, joka identifioidaan rakenteeksi 3. Näille dias-tereomeereille tehdään kromatografinen käsittely silika-geelillä, joka erottaa kyseiset kaksi diastereomeeria, jolloin saadaan eristetyksi (+, + )-diastereomeeri, kuten 10 vaiheessa B on kuvattu. Vaiheessa C (+,+)-diastereomeeri hydrolysoidaan, mikä tuottaa tulokseksi a-(2,3-dimetoksifenyyli )-l- [2- ( 4-fluorifenyyli )etyyli]-4-piperidiinimeta-nolin (+)-isomeerin.
Esteröintireaktio voidaan toteuttaa alalla tunnet-15 tuja menettelytapoja käyttäen. Tyypillisesti saatetaan suurin piirtein ekvivalenttiset määrät raseemista a-(2,3-dimetoksifenyyli)—1—[2—(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperi-diinimetanolia ja a-metoksifenyylietikkahapon (+)-isomee-ria kosketuksiin keskenään orgaanisessa liuottimessa, ku-20 ten esimerkiksi dikloorimetaanissa, THFrssa, kloroformissa tai tolueenissa, ja seosta refluksoidaan 5-24 tuntia. Esteröinti toteutetaan tyypillisesti ekvivalenttisen määrän disykloheksyylikarbodi-imidiä ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä ollessa läsnä. Tuloksena olevat . . 25 diastereomeerit voidaan eristää poistamalla disykloheksyy- liurea suodatuksella ja haihduttamalla suodos.
Diastereomeereille tehdään sitten kromatografinen käsittely silikageelillä, joka erottaa (+,+)- ja (-,+)-diastereomeerin. Tämä kromatografinen erotus voidaan to-30 teuttaa tunnetulla tavalla. Yksi sopiva eluentti on hek-: saanin ja etyyliasetaatin seos suhteessa 1:1.
·* j #
Eo. keksinnön mukaisesti tulokseksi saatava (+,+)-diastereomeeri hydrolysoidaan, jolloin syntyy haluttu a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2 —(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-35 piperidiinimetanolin (+)-isomeeri. Hydrolyysi toteutetaan 6 95370 saattamalla diastereomeeri kosketuksiin emäksen kanssa, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin kanssa, jota käytetään ylimäärin, vesi-alkoholiliuoksessa. Hydrolyysi toteutetaan noin lämpötilassa 15 - 30 °C ja reaktioaika on 2 - 24 tun-5 tia. Tuloksena oleva a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolin (+)-isomeeri voidaan saada sen jälkeen talteen laimentamalla seos vedellä ja uuttamalla dikloorimetaanilla. Tuote puhdistetaan sitten kiteyttämällä se uudelleen liuotinseoksesta, kuten 10 esimerkiksi sykloheksaani-heksaani- tai etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta.
Menetelmät reaktiokaavion I mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi ovat alalla tunnettuja. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 783 471 on esitetty, miten raseemi-15 nen a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyy- li]-4-piperidiinimetanoli valmistetaan. Tämä patenttijulkaisu mainitaan täten lähdeviitteenä. Sopivia menetelmiä on kuvattu myös tämän patenttihakemuksen esimerkeissä 1 ja 2. Vaihtoehtoisesti raseeminen a-(2,3-dimetoksifenyyli)-20 1-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanoli voi daan valmistaa seuraavalla tavalla. Ensin tehdään 4-hyd-roksipiperidiinin N-alkylointi p-fluorifenyylietyylibromi-dilla, jolloin saadaan 4-hydroksi-l-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]piperidiiniä. Tämä yhdiste bromataan Ph3P:lla ja 25 Br2:11a, jolloin saadaan 4-bromi-l-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]piperidiiniä. Tämä yhdiste saatetaan kosketuksiin Mg:n kanssa, jolloin muodostuu Grignard-reagenssi, jonka annetaan sitten reagoida 2,3-dimetoksibentsaldehydin kanssa, jolloin saadaan haluttu tuote (±)-a-(2,3-dimetoksife-30 nyyli)-1-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetano li. a-metoksifenyylietikkahapon (+)-isomeeri on tunnettu yhdiste.
Kuten edellä mainittiin, on havaittu, että a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperi-35 diinimetanolin (+)-isomeerillä on erinomainen teho in vivo 7 95370 muihin edellä mainitun EP-hakemusjulkaisun O 208 235 piiriin kuuluviin yhdisteisiin verrattuna. Tämän yhdisteen kykyä antagonisoida 5HT2-reseptoria in vivo voidaan havainnollistaa 5-MeO-DMT-päännykimistestillä, jota Friedman et 5 ai. kuvaavat julkaisussa Commun. Psychopharmacol. 3 (1979) 89 - 92. 5-metoksi-N,N-dimetyylitryptamiinin (5-MeO-DMT) antaminen hiirille saa hiirillä tyypillisesti aikaan karakteristisen pään nykimisen. Tässä testissä hiirille annetaan 5-MeO-DMT:tä ja testattavaa yhdistettä. Pään nyt-10 kähdysten puuttumisen hiiriltä katsotaan viittaavan testatun yhdisteen kykyyn antagonisoida 5HT2-reseptoria in vivo.
Taulukossa I on esitetty (+)-a-(2,3-dimetoksifenyy-li )-l- [2-( 4-fluorifenyyli Jetyyli] -4-piperidiinimetanolin 15 (keksintö) ED50. Vertailun vuoksi siinä on esitetty myös a-fenyyli-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanolin(yhdiste B) rasemaatin ja (+)-isomeerin sekä a-(2,3-dimetoksife-nyyli)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanolin(yhdiste C) ED50-arvot. Nämä yhdisteet on nimetty edullisemmiksi yh-20 disteiksi EP-hakemusjulkaisussa 0 208 235. Kyseisessä EP-julkaisussa ei ole mainittu tarkemmin, mikä näiden yhdisteiden isomeeri on edullinen.
Taulukko lii ED^ pään nykymisen estossa 25 Yhdiste (mg/kg, i.p.) ·’ Keksintö 0,03
Yhdiste B
a) raseeminen 3,28 b) (+)-isomeeri 0,87
30 Yhdiste C
. a) raseeminen 2,04
Annosalue, jolla (+)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanoli kykenee estämään serotoniinin vaikutuksia 5HT2-reseptorilla, voi 35 vaihdella kulloinkin hoidettavan taudin tai tilan ja sen 8 95370 vakavuuden, itse potilaan, potilaalla taustalla esiintyvien muiden tautitilojen ja potilaalle samanaikaisesti annettavan muun lääkityksen mukaan. Yleensä tällä yhdisteellä on kuitenkin serotoniini 5HT2:n suhteen antagonisti-5 set ominaisuutensa annostuksella, joka on noin 0,001 - 100,0 mg/kg potilaan ruumiinpainoa vuorokaudessa. Yhdistettä annetaan tyypillisesti 1-4 kertaa vuorokaudessa. Vaihtoehtoisesti sitä voidaan antaa jatkuvalla infuusiol-la. Näiden vaikutusten saavuttamiseksi yhdisteitä voidaan 10 antaa suun kautta tai parenteraalisesti.
Koska yhdiste on serotoniini 5HT2:n antagonisti, se on käyttökelpoinen monien erilaisten sairauksien ja tilojen hoidossa. Sitä voidaan käyttää ahdistuksen, muuttuvan angina pectorisin, stabiilin angina pectorisin, anorexia 15 nervosan, Raynaud'n ilmiön, katkokäynnin ja sepelvaltimo-tai ääreisverisuonikouristusten hoidossa. Näitä tiloja ja sairauksia voidaan lievittää antamalla lievityksen tarpeessa olevalle potilaalle riittävä määrä (+ )-a-(2,3-dime-toksifenyyli )-l- [2-(4-fluorifenyyli )etyyli] -4-piperidiini-20 metanolia sairauden tai tilan hoitamiseksi (so. ahdistusta lievittävä määrä, angina pectorista ehkäisevä määrä, anoreksiaa lievittävä määrä jne.). Tämä määrä on sillä annos-tusalueella, jolla yhdisteellä on antagonistiset ominaisuutensa serotoniini 5HT2:n suhteen.
25 (+) - a- ( 2,3-dimetoksi f enyy 1 i)-l-[2-(4 - f luor i f enyy- li)etyyli]-4-piperidiinimetanoli on myös käyttökelpoinen fibromyalgian hoidossa. Tässä patenttihakemuksessa käytettynä fibromyalgialla tarkoitetaan kroonista tautitilaa, jossa potilaalla esiintyy lukuisia oireita, kuten esimer-30 kiksi laajalle levinneitä yleisluontoisia lihas-luustoki-puja, särkyä, väsymystä, aamujäykkyys ja unihäiriötä, jolle voi olla tunnusomaista univaiheen 4 riittämättömyys. Tämän yhdisteen antaminen antifibromyalgisena määränä poistaa potilaan tuntemat oireet tai lievittää niitä. An-35 tifibromyalginen määrä on edellä esitetyllä annostusalu- »a ! mm ι i * *» > 9 95370 eella, jolla yhdisteellä on antagonistiset ominaisuutensa serotoniini 5HT2:n suhteen.
Tätä yhdistettä voidaan käyttää myös ekstrapyrami-daalisten oireiden hoitoon, jotka ovat usein seurausta 5 neuroleptisten aineiden, kuten haloperidolin, klooripro-matsiinin jne., antamisesta. Nämä ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset (EPS) voivat ilmetä monin eri tavoin. Jotkut potilaat kokevat parkinsonismia muistuttavan oireyhtymän, jolloin heillä esiintyy lihasjäykkyyttä ja vapinoita. 10 Toiset tuntevat istumispelkoa, jolle voi olla tunnusomaista, että potilas tuntee pakottavaa tarvetta olla jatkuvasti liikkeellä. Muutamat potilaat kokevat akuutteja dysto-nisia reaktioita, kuten esimerkiksi kasvojen vääntelyä ja kierokaulaisuutta. Tämän yhdisteen antaminen sen tarpeessa 15 olevalle potilaalle anti-EPS-määränä poistaa potilaan tuntemat oireet tai lievittää niitä. Se yhdistemäärä, joka saa aikaan tämän anti-EPS-vaikutuksen, on sillä annostus-alueella, jolla yhdisteellä on antagonistiset ominaisuutensa serotoniini 5HT2:n suhteen.
20 Tässä patenttihakemuksessa käytettäessä a) termejä "ahdistus, muuttuva angina pectoris, anorexia nervosa, Raynaud'n ilmiö ja sepelvaltimokouris-tukset" käytetään tavalla, joka on määritelty teoksen Dorland's Illustrated Medical Dictionary 27. painoksessa, .25 b) sanalla "potilas" tarkoitetaan tasalämpöisiä eläimiä, kuten esimerkiksi rottia, hiiriä, koiria, kissoja, marsuja ja kädellisiä, kuten ihmisiä, ja c) sanalla "hoitaa" tarkoitetaan potilaan vapauttamista sairaudesta tai tilasta tai sairauden tai tilan lie-30 vitystä.
ί (+ )-α-( 2,3-dimetoksifenyyli ) -1- [ 2- ( 4-f luorifenyy- li)etyyli]-4-piperidiinimetanolilla on myös antiarytmisia ominaisuuksia. Se pidentää sydänlihaskudoksen aktiopoten-tiaalin kestoa pidentäen kyseisen kudoksen refraktaarista 35 vaihetta. Vaughan Williamsin luokitusjärjestelmän mukaan 10 95370 tällä yhdisteellä on siten luokkaan III kuuluva vaikutus rytmihäiriöitä vastaan.
Koska yhdiste on luokkaan III kuuluva antiarytminen aine, se on käyttökelpoinen monien erilaisten sydämen ryt-5 mihäiriötilojen hoidossa. Tyypillisiä esimerkkejä sellaisista rytmihäiriötiloista, jotka ovat hoidettavissa tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, ovat supraventrikulaari-set arytmiat, kuten esimerkiksi eteisperäinen tiheälyönti-syys, eteislepatus ja eteisvärinä, sekä hengenvaaralliset 10 ventrikulaariset arytmiat, kuten esimerkiksi kammioperäinen tiheälyöntisyys ja kammiovärinä. Tämä yhdiste estää myös edellä mainittujen arytmioiden uusimiskohtauksia.
Yhdistemäärä, joka on tarpeen joko rytmihäiriökohtauksen lopettamiseksi tai rytmihäiriökohtauksen estämi-15 seksi (so. antiarytminen määrä), vaihtelee antotien, itse potilaan, potilaan tilan ja taustalla olevien muiden tautitilojen mukaan. Yleisohjeena todettakoon kuitenkin, että jos yhdiste annetaan suun kautta, niin annettava annos on edullisesti noin 1,0 - 400 mg/kg potilaan ruumiinpainoa 20 vuorokaudessa. Vastaavasti annettaessa yhdiste parenteraa-lisesti annettava annos on edullisesti noin 0,1 - 100 mg/kg potilaan ruumiinpainoa vuorokaudessa. Potilaan vastetta yhdisteeseen voidaan tarkkailla EKG:n avulla tai jollakin muulla sellaisella tekniikalla, jota alalla ta-25 vanomaisesti käytetään.
Tässä patenttihakemuksessa käytettynä a) ilmaisulla "rytmihäiriö" tai "arytmia" tarkoitetaan mitä tahansa poikkeamaa sydämen normaalista lyönti-rytmistä ja 30 b) ilmaisulla "antiarytminen aine" tarkoitetaan yhdistettä, joka kykenee joko estämään rytmihäirön tai lievittämään sitä.
( + )-a-(2,3-dimetoksifenyyli )-l - [2-( 4-f luorifenyy-li)etyyli]-4-piperidiinimetanoli on käyttökelpoinen myös 35 tromboottisen sairauden hoidossa. Trombi on verentekijöi- 95370 den (pääasiassa verihiutaleiden ja fibriinin) aggregoitu-mista, johon liittyy muodostuneiden veren muiden osasten jääminen loukkuun. Trombit voivat myös koostua pääasiallisesti verihiutaleiden yhteenliittymistä. Trombeja muodos-5 tuu tyypillisesti liiallisen verenvuodon estämiseksi vaurioituneista verisuonista. Trombit muodostuvat tyypillisesti seuraavalla tavalla.
Verisuonten endoteeli toimii esteenä veren kuljettamien verihiutaleiden, jotka kiertävät jatkuvasti kautta 10 koko kehon, ja endoteelin alla olevien, aggregoitumista edistävien komponenttien välillä, jotka viimeksi mainitut ovat pääasiassa kollageenia. Fysikaalisena esteenä toimimisen lisäksi endoteelivuorauksen solukalvot sisältävät negatiivisesti varautuneita komponentteja, jotka saavat 15 verihiutaleiden ja verisuonten vuorauksen välillä aikaan sähköstaattisen hylkimisen. Verisuonen vaurioituminen rikkoo tämän endoteelivuorauksen ja mahdollistaa verihiutaleiden pääsyn kosketuksiin sen alla olevan kollageenin ja fibronektiinin kanssa. Tämä aiheuttaa verihiutaleiden 20 tarttumisen kiinni endoteelin alla olevaan pintaan. Tämä alkukiinnittyminen saa aikaan monien kemikaalien vapautumisen näistä verihiutaleista, kuten esimerkiksi adenosii-nidifosfaatin, serotoniinin ja tromboksaani A2:n vapautumisen, joilla kaikilla kemikaaleilla on aggregoitumista , . 25 edistävä vaikutus ensimmäiseen verihiutaleyhteenliittymään « tai tulppaan ja jotka stimuloivat toisia kiertäviä verihiutaleita kiinnittymään tähän vastamuodostuneeseen tulppaan. Näiden verihiutaleiden lisäkiinnittyminen stimuloi näiden aggregoitumista edistävien kemikaalien vapautumista 30 edelleen, mikä saa aikaan verihiutaletulpan kasvamisen edelleen. Käynnistyy siis itseään ylläpitävä sykli, joka edistää tulpan kasvua.
Verisuonten vaurioituneisiin seinämiin kiinnittymisen ja yhteenliittymien muodostamisen lisäksi aktivoitu-35 neet verihiutaleet kiihdyttävät trombiinin muodostumista, 12 95370 joka trombiini muuttaa plasmaproteiinin, fibrinogeenin, fibriiniksi ja stabiloi siten trombin ja edistää sen kasvua. Ennen fibrinogeenin muuttumista fibriiniksi verihiutaleiden pinnalla tapahtuu sarja entsymaattisia muutoksia, 5 mikä johtaa lopulta fibriinin muodostumiseen. Sekä verihiutaleiden pinnalla esiintyvät, negatiivisesti varautuneet fosfolipidit että kalsium ovat olennaisia tekijän X maksimaalisen aktivoitumisen kannalta. Tekijän X aktivoiduttua protrombiini muuttuu trombiiniksi, joka hajottaa 10 fibrinogeenin fibriiniksi ja aktivoi tekijän XIII. Tämä tekijä katalysoi fibriinin ristisitoutumisreaktiota, joka stabiloi verihiutalemassan. Trombiini on lisäksi voimakas verihiutaleita aktivoiva aine ja vaikuttaa prosessia ylläpitävästä.
15 Verihiutaleiden päästyä kosketuksiin endoteelin alla olevan pinnan kanssa käynnistyy siis reaktio, jossa useat posiitiviset takaisinkytkentäsäätelyjärjestelmät vaikuttavat trombin synnyttäväsii, joka trombi salpaa kohteeksi joutuneen verisuoniston. Koko prosessia (so. veri-20 hiutaleiden aggregaatiota, fibriinin muodostumista ja polymeroitumista) kutsutaan hemostaasiksi ja se on tärkeä liiallisen verenvuodon haavasta estämiseksi.
Vaikka trombien muodostuminen vuotavassa verisuonessa on toivottavaa, se on intaktissa suonessa patologis-25 ta. Trombeja esiintyy intakteissa verisuonissa endoteeli-solujen pinnassa tapahtuvien vähäisten muutosten tai endo-teelivuorausten rikkoutumisesta seurauksena olevien vaurioiden johdosta. Jo suhteellisen vähäiset muutokset voivat mahdollistaa verihiutaleiden pääsyn kosketuksiin kollagee-30 nin kanssa ja edellä kuvatun prosessin käynnistymisen.
• Näitä pieniä muutoksia tapahtuu monista eri syistä. Näihin syihin kuuluu staasi (so. veren liikkeen hidastuminen sydämen kammioissa tai verisuonissa), joka aiheuttaa vauriota hapenpuutteen vuoksi ja heikentää leikkausvoimia, jotka 35 normaalisti ehkäisevät verihiutaleiden keskinäistä vuoro-
Il ΙΗϋ liiti l· I ? Cl 13 95370 vaikutusta. Toinen syy on ateroskleroosiprosessin endotee-livuorauksiin aiheuttama vaurio. Endoteelivuorausten tiedetään rikkoutuvan ateroskleroottisen leesion kohdalta.
On sen vuoksi kohdistettu huomattava määrä tutki-5 mustyötä sellaisten lääkkeiden löytämiseen, jotka estävät verihiutaleita aggregoitumasta näiden vähäisten muutosten vuoksi, joita esiintyy yleisesti endoteelivuorauksissa. Osa työstä on suunnattu sen tutkimiseen, millainen vaikutus voitaisiin saavuttaa serotoniinin antagonistia anta-10 maila, joka serotoniini on yksi niistä aggregoitumista edistävistä aineista, joita vapautuu ensivaiheessa hiutaleiden alkaessa liittyä yhteen. Vaikka serotoniini on suhteellisen heikko aggregoitumista edistävä tekijä, on havaittu, että serotoniinilla on synergistinen vaikutus pri-15 maariseen aggregoitumista edistävään hyytymistekijään, ADPthen. Serotoniinin vahvistaa siis ADP:n aggregoitumista edistävää vaikutusta.
Ketaaniseriini on serotoniinin antagonisti. Se reagoi 5HT2-reseptorilla. Bush et ai. raportoivat tämän yhdis-20 teen olleen erittäin tehokas trombien muodostumisen estossa koiramalleissa, jotka oli suunniteltu tämän vaikutuksen tutkimista varten [Drug Development Research 7 (1986) 319 - 340].
(+ )-a-( 2,3-dimetoksifenyyli )-l - [2 — (4-f luorifenyy-. 25 li )etyyli]-4-piperidiinimetanolin on havaittu olevan teho kas myös akuuttien tromboosien estossa, erityisesti sepel-valtimontukosten estossa. Tämä yhdiste alentaa nopeutta, jolla verihiutaleet aggregoituvat verisuoniston endoteeli-vuorauksessa tapahtuvien vähäisten muutosten seurauksena, 30 ja estää siten akuuttien patologisten trombien muodostu- j mistä.
Koska yhdiste on tehokas antitromboottisena ainee na, sitä voidaan käyttää hyväksi monissa erilaisissa kliinisissä tilanteissa, joissa on olemassa vaara, että poti-35 laalle kehittyy akuutteja patologisia trombeja. Kuten • “ 95370 edellä mainittiin, sitä tulisi antaa ennalta ehkäisevästi äkillisen tromboosikohtauksen estämiseksi, ei jo ilmenneiden trombien hajottamiseksi.
Esimerkiksi potilailla, joille on suoritettu trom-5 bolyysi jollakin sellaisella aineella kuin esimerkiksi ku-dosplasminogeenin aktivointiaine, on suuri myöhemmän äkillisen sepelvaltimontukoksen vaara. Tällaisille potilaille voidaan antaa tätä yhdistettä ylimääräisten akuuttien se- pelvaltimontukoskohtausten ja mahdollisesti seuraavan sy- 10 däninfarktin estämiseksi.
Yhdistettä voidaan käyttää myös sen ajan lyhentämiseen, joka vaaditaan potilaan verenkierron palauttamiseksi trombolyysin avulla, koska se estää akuutteja tromboosi-kohtauksia. Potilailla, jotka läpikäyvät trombolyysin, 15 esiintyy yleisesi akuutteja tromboosikohtauksia, jotka pidentävät potilaan verenkierron palauttamisen vaatimaa aikaa. Myös potilailla, jotka läpikäyvät joko sepelvalti-monohitus- tai verisuoniplastiikkatoimenpiteen, on tyypillisesti suurentunut tromboosin vaara ja hoidosta voi olla 20 hyötyä heillekin. Muita potilaita, joille hoidosta on hyötyä, ovat potilaat, joilla on jalkavarren iholaskimosta muodostettuja ohitussiirteitä, hoito akuutin tukkeuman estämiseksi sepelvaltimoplastiikkatoimenpiteen jälkeen, aivohalvauksen uusinnan sekundaarinen esto, valtimo-laski-25 mokanyylin tukos hemodialyysipotilailla, aivohalvauksen esto ja sepelvaltimontukoksen esto eteisvärinäpotilailla.
Yhdistettä voidaan antaa potilaille myös lyhytaikaisten iskemiakohtausten (TIA) estämiseksi. Nämä kohtaukset ovat seurausta verihiutale-embolusten muodostumisesta 30 vakavasti ateroskleroottisiin valtimoihin, tavallisesti johonkin pään valtimoista, ja nämä kohtaukset edeltävät aivoverisuonitukosta, so. aivohalvausta.
Yhdistettä voidaan siis käyttää akuuttien patologisten tromboosi- tai emboliakohtausten estämiseen. Tämän 35 tuloksen saavuttamiseksi on välttämätöntä, että yhdistettä
Il lii- I · i *» • 15 95370 annetaan potilaalle antitromboottinen määrä. Se annostus-alue, jolla yhdisteellä on tämä antitromboottinen vaiku-’ tus, voi vaihdella tromboosikohtauksen vakavuuden, itse potilaan, potilaalla taustalla esiintyvien muiden tautiti-5 lojen ja potilaalle samanaikaisesti annettavan muun lääkityksen mukaan. Yleensä tällä yhdisteellä on kuitenkin antitromboottinen vaikutus suunnilleen annoksina 0,001 -100 mg/kg potilaan ruumiinpainoa vuorokaudessa. Antamisen aikataulu voi myös vaihdella suuresti, mutta anto tapahtuu 10 1-4 kertaa vuorokaudessa. Tämä yhdiste voidaan antaa monia eri teitä. Se on tehokas, jos se annetaan suun kautta tai parenteraalisesti.
Haluttaessa yhdiste voidaan antaa muiden aggregoi-tumista estävien aineiden kanssa, kuten esimerkiksi aspi-15 riinin (300 - 1 200 mg/vuorokausi), dipyridamolin (300 -400 mg/vuorokausi), tiklopidiiinin (50 - 500 mg/vuorokausi ), varfariinin (25 - 300 mg/vuorokausi), hirudiinin (0,1 - 100 mg/kg/vuorokausi) tai MDL 28 050:n kanssa, yhdistettynä. Yhdiste voidaan antaa myös tromboksaanisynte-20 taasin inhibiittorin kanssa, kuten esimerkiksi otsagree-lin, datsamegreelin, SQ 29 548:n tai SQ 30 741:n kanssa, yhdistettynä. Näitä tromboksaanisyntetaasin inhibiittorei-ta annetaan tyypillisesti annoksina, joiden suuruus on 0,5 - 50 mg/kg/vuorokausi. Yhdiste ja tromboksaanisynte-. 25 taasin inhibiittorit voidaan sekoittaa yhdeksi annostus- muodoksi ja antaa yhdistelmätuotteena. Menetelmät sellaisten annostusmuotojen valmistamiseksi ovat alalla tunnettuja· Tässä patenttihakemuksessa käytettynä termin "anti-30 tromboottinen" tulisi käsittää viittaavan kykyyn joko es-: tää tai vähentää akuuttien patologisten trombien tai embo- lusten muodostumista. Sen ei tulisi katsoa viittaavan kykyyn liuottaa jo muodostunut trombi. Tämän patenttihakemuksen yhteydessä trombin ja emboluksen ero on se, että 35 embolus voi olla kokonainen trombi tai osa trombia, joka « 16 95370 aiheuttaa tukkeuman kulkeutumalla tukkeumakohtaan muista osista verenkiertoa. Se ei muodostu tukkeumakohdassa, kuten trombi tekee.
Yhdiste voidaan formuloida farmaseuttisiksi annos-5 tusmuodoiksi alalla tunnettuja menettelytapoja käyttäen. Suun kautta antoa varten yhdiste voidaan formuloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten esimerkiksi kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, pulvereiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. 10 Kiinteät yksikköannosmuodot voivat olla tavanomaista tyyppiä olevia gelatiinikapseleita, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, liukastusaineita ja inert-tejä täyteaineita, kuten esimerkiksi laktoosia, sakkaroosia tai maissitärkkelystä, tai ne voivat olla hitaasti va-15 pauttavia valmisteita. Eräässä toisessa suoritusmuodossa yhdiste voidaan tabletoida käyttämällä tavanomaisia tab-lettipohjia, kuten esimerkiksi laktoosia, sakkaroosia tai maissitärkkelystä yhdistettyinä sideaineisiin, kuten ara-bikumiin, maissitärkkelykseen tai gelatiiniin, hajoamista 20 edistäviin aineisiin, kuten esimerkiksi perunatärkkelykseen tai algiinihappoon, ja liukastusaineeseen, kuten esimerkiksi steariinihappoon tai magnesiumstearaattiin. Nestemäisiä valmisteita valmistetaan liuottamalla vaikuttava aineosa vettä sisältävään tai vedettömään, farmaseuttises-25 ti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi sisältää myös alalla tunnettuja suspendoivia aineita, makeutusaineita, mausteita ja säilytteitä.
Parenteraalista antoa varten yhdiste tai sen suolat voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään farmaseut-30 tiseen kantaja-aineeseen ja antaa joko liuoksena tai suspensiona. Esimerkkejä sopivista farmaseuttisista kantaja-aineista ovat vesi, fysiologinen suolaliuos, dekstroosi-liuokset, fruktoosiliuokset, etanoli sekä eläin- ja kasviperäiset ja synteettiset öljyt. Farmaseuttinen kantaja- .«·. 4<H< I · iki 17 95370 aine voi sisältää myös alalla tunnettuja säilytteitä, pus-kurointiaineita jne.
Yhdiste voidaan sekoittaa jonkin inertin kantaja-aineen kanssa ja sitä voidaan käyttää hyväksi laboratorio-5 testeissä yhdisteiden pitoisuuden määrittämiseksi potilaan virtsasta, seerumista jne. alalla tunnetulla tavalla.
Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemiseksi tarkemmin. Niitä ei kuitenkaan tulisi käsittää keksintöä millään tavalla rajoittaviksi.
10 Esimerkki 1
Esimerkki 1, vaiheet A - D, havainnollistaa lähtöaineen (±)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-1-[2-(4-fluori-fenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanoli (rakenne 1) valmistusta.
15 A) 1-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinikar- boksamidi
Valmistettiin liuos, joka sisälsi isonipekotamidia (10,9 g, 85,0 mmol), 2-(4-fluorifenyyli)etyylibromidia (15,7 g, 77,5 mmol) ja K2C03:a (2,3 g, 167 mmol) DMF:ssa 20 (280 ml), ja liuosta sekoitettiin argonin alla lämpötilas sa 90 - 95 °C yön yli. Jäähdytetty liuos väkevöitiin valkeaksi, öljymäiseksi, kiinteäksi aineeksi. Kiinteälle aineelle tehtiin partitio veden ja CH2Cl2:n kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt . 25 orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen EtOAcrsta, jolloin saatiin 1-[2-(4-fluorifenyyli )etyyli]-4-piperidiinikarboksamidia valkeana jauheena, 30 sp. 177 - 178 °C (hajoaa).
: Yhdisteen C14H19FN20 analyysi: ’* laskettu: C 67,18; H 7,65; N 11,19 todettu: C 67,25; H 7,67; N 11,13 18 95370 B) 4-syaani-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]piperi- diini
Fosforioksikloridin (25 ml, 41,12 g, 268 mmol) ja natriumkloridin (5,1 g, 87,3 mmol) seokseen, jota sekoi-5 tettiin, lisättiin vähitellen 1-[2-(4-fluorifenyyli)etyy-li]-4-piperidiinikarboksamidia (8,9 g, 35,6 mmol). Lisäyksen päätyttyä liuosta refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdytetty liuos kaadettiin laimeaan NH4OH:iin POCl3:n tuhoamiseksi. Vesiliuos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja uutettiin sit-10 ten kahdesti CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,1 g öljymäistä kiinteätä ainetta. Kiinteä aine tislattiin (kp. 150 eC, 13 Pa), jolloin saatiin kirkas väritön öljy, joka jähmettyi. Tämä aine kiteytettiin hek-15 saanista, jolloin saatiin 4-syaani-l-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]piperidiiniä valkeina neulasina, sp. 47 - 48 eC. Yhdisteen C14H17FN2 analyysi: laskettu: C 72,39; H 7,39; N 12,06 todettu: C 72,62; H 7,49; N 12,12 20 C) l-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinikar- boksaldehydi
Liuokseen, joka sisälsi 4-syaani-l-[2 — (4-fluorife-nyyli)etyyli]piperidiiniä (1,00 g, 4,3 mmol) THF:ssa (20 ml) ja jota sekoitettiin argonin alla lämpötilassa 25 0 "C, lisättiin ruiskulla DIBAL-H:ta (4,6 ml THF-liuosta, 1,0 mol/1, 4,6 mmol). Yön yli huoneenlämpötilassa sekoituksen jälkeen lisättiin HCl:n 10-%:ista vesiliuosta (25 ml) ja liuosta sekoitettiin 3 tuntia. Koko seos kaadettiin sitten NaOH:n 10-%:iseen vesiliuokseen (50 ml) ja 30 uutettiin sen jälkeen kahdesti eetterillä. Yhdistetyt or-; gaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliu- oksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy. öljy käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina 35 EtOAc:a. Asianmukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutet- •I ' §»ί i<iii i i i iti • 19 95370 tiin, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy tislattiin (kp. 166 °C, 7 Pa), jolloin saatiin 1-[2-(4-fluorifenyyli)etyy-li]-4-piperidiinikarboksaldehydia värittömänä öljynä. Yhdisteen C14H18FNO analyysi: 5 laskettu: C 71,46; H 7,71; N 5,95 todettu: C 71,08; H 7,81; N 5,86 D) (±)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorife-nyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanoli Liuokseen, joka sisälsi veratrolia (0,93 g, 10 6,7 mmol) THF:ssa (20 ml) ja jota sekoitettiin argonin alla lämpötilassa 0 °C, lisättiin n-BuLi:a (2,7 ml heksaa-niliuosta, 2,5 mol/1, 6,75 mmol). 2,5 tunnin sekoituksen jälkeen liuos jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C ja siihen lisättiin tiputussuppilon kautta 1-[2-(4-fluorifenyyli)-15 etyyli]-4-piperidiinikarboksaldehydia (1,30 g, 5,5 mmol) THF:ssa (25 ml). Jäähdytyshaude poistettiin, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin EtOAc:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja käsiteltiin 20 kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina asetonia. Asianmukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin rasee-mistaa-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyy-. 25 li]-4-piperidiinimetanolia kiiltävinä valkeina neulasina, t sp. 126 - 127 °C.
Yhdisteen C22H28FN03 analyysi: laskettu: C 70,75; H 7,56; N 3,75 todettu: C 70,87; H 7,65; N 3,68 30 Esimerkki 2 : Esimerkki 2, vaiheet A - F, kuvaa vaihtoehtoista • · tapaa(±)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-4-piperidiinimetanolin (rakenne 1) valmistamiseksi .
t 20 95370 A) 1-(1,1-dimetyylietyyli)-1,4-piperidiinidikarbok-syylihappo
Isonipekotiinihappoon (107,5 g, 832 mmol), jota sekoitettiin 1 N NaOH:ssa (400 g NaOHra 900 ml:ssa vettä) 5 ja t-butanolissa (1 800 ml), lisättiin vähitellen di-t-butyylidikarbonaattia (200 g, 916 mmol). Yön yli sekoituksen jälkeen liuos väkevöitiin ja tulokseksi saatu vesiker-ros tehtiin happamaksi HCl:n vesiliuoksella. Tämä hapan vesikerros uutettiin kolmesti eetterillä. Yhdistetyt or-10 gaaniset kerrokset pestiin vedellä ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen EtOActn (300 ml) ja heksaanin (200 ml) seoksesta, jolloin saatiin 1-(1,1-dimetyylietyy-15 li)-l,4-piperidiinidikarboksyylihappoa valkeina neulasina, sp. 147 - 149 °C.
B) 4-(N-metoksi-N-metyylikarboksamido)-1-piperidii-nikarboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi 1-(1,1-dimetyylietyyli)-20 1,4-piperidiinidikarboksyylihappoa (50,0 g, 218 mmol) ve dettömässä CH2Cl2:ssa (500 ml) ja jota sekoitettiin N2:n alla 2 litran pullossa, lisättiin vähitellen l,l'-karbo-nyylidi-imidatsolia (38,9 g, 240 mmol). Tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin N,O-dimetyylihydroksyyliamiinihydroklo-25 ridi (23,4 g, 240 mmol) yhdessä erässä. Yön yli sekoituksen jälkeen liuos pestiin kahdesti 1 N HCl:lla, kahdesti kylläisellä NaHC03:lla ja kerran kylläisellä natriumklori-diliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Tislaus tuotti tulokseksi 30 4- (N-metoksi-N-metyylikarboksamido) -1-piperidiinikarbok- : syylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä kirkkaana öljynä, sp. 120 - 140 °C (110 Pa).
Il Iti i liiti I i t Iti 21 95370 C)4-(2,3-dimetoksibentsoyyli)-1-piperidiinikarbok-syylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi veratrolia (5,00 g, 36,2 mmol) vedettömässä THF:ssa (50 ml) ja jota sekoitettiin 5 argonin alla lämpötilassa 0 °C, lisättiin ruiskulla n-bu-tyylilitiumia (14,5 ml heksaaniliuosta, 2,5 mol/1, 36,3 mmol). Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C ja siihen lisättiin ruiskulla 4-(N-metoksi-N-metyylikarboksamido)-l-10 piperidiinikarboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä (9,20 g, 33,8 mmol) vedettömässä THF:ssa (50 ml). Hiili-happo jäätä ja asetonia sisältävä jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. 3 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin NH4Cl:n kylläistä ve-15 siliuosta ja seosta sekoitettiin yön yli. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin meripihkanvärinen öljy. öljy käsi-20 teltiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluent- tina heksaania, joka sisälsi 20 % EtOAcra. Asianmukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin meripihkanvärinen öljy. Öljy tislattiin, jolloin saatiin 4-( 2,3-dimetoksibentsoyyli)-1-piperidiinikarboksyylihapon 25 1,1-dimetyylietyyliesteriä värittömänä öljynä, kp. 225 - 250 °C (7 Pa).
Yhdisteen C19H27N05 analyysi: laskettu: C 65,31; H 7,79; N 4,01 todettu: C 65,04; H 7,92; N 4,11 30 D)4-(2,3-dimetoksifenyyli)-4-piperidinyylimetanoni 4 - (2,3-dimetoksibentsoyyli) -1 -piperidiinikarboksyy- • · lihapon 1,1-dimetyylietyyliesteri (7,75 g, 22,2 mmol) liuotettiin trifluorietikkahappoon (50 ml, 650 mmol) ja liuosta sekoitettiin 45 minuuttia. Koko liuos kaadettiin 35 eetteriin (900 ml) ja seoksen annettiin seistä yön yli.
22 9 5 3 7 0
Suodatus tuotti tulokseksi 4-(2,3-dimetoksifenyyli)-4-piperidinyylimetanonitrifluoriasetaattia hienoina valkeina neulasina, sp. 123 °C.
Yhdisteen C14H19N03*CF3C02H analyysi: 5 laskettu: C 52,89; H 5,55; N 3,86 todettu: C 52,77; H 5,62; N 3,82
Tulokseksi saatu 4-(2,3-dimetoksifenyyli)-4-piperi-dinyylimetanonitrifluoriasetaatti liuotettiin veteen, käsiteltiin NaOH:lla (10 %:inen vesiliuos) emäksiseksi ja 10 uutettiin kolmesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaani set kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksel-la, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-(2,3-dimetoksifenyyli)-4-piperidinyylimeta-nonia öljynä.
15 E) (2,3-dimetoksifenyyli){l-[2-(4-fluorifenyyli)- etyyli]-4-piperidinyyli}metanonimonohydrokloridi
Valmistettiin liuos, joka sisälsi 4-(2,3-dimetoksifenyyli )-4-piperidinyylimetanonia (8,00 g, 32,1 mmol) ja 2-(4-fluorifenyyli)etyylibromidia (6,52 g, 32,1 mmol) 20 DMF:ssa (90 ml), liuokseen lisättiin K2C03:a (7,0 g, 50,7 mmol) ja sen jälkeen seosta sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 80 °C argonin alla yön yli. Jäähdytetty liuos kaadettiin partitiota varten EtOAc-tolueeni-seoksen (2:1) ja veden sekoitukseen. Kerrokset erotettiin 25 ja vesikerros uutettiin EtOAc-tolueeniseoksella (2:1).
*
Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti vedellä ja kerran kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11,0 g öljyä. Öljy käsiteltiin kromatografisesti silika-30 geelillä käyttäen eluenttina EtOAc:a. Asianmukaiset jakeet • yhdistettiin, väkevöitiin, liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin HCl:a sisältävällä etyyliasetaatilla. (2,3-dimetoksifenyyli){1-[2—(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperi-dinyylijmetanonimonohydrokloridi saatiin sakkana, sp.
35 225 - 227 °C (hajoaa).
* t •I m i iiiii i t i ai 23 95370
Yhdisteen C22H26FN03*HC1 analyysi: laskettu: C 64,78; H 6,67; N 3,43 todettu: C 64,44; H 6,73; N 3,41 F) (±)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorife-5 nyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanoli
Liuokseen, joka sisälsi (2,3-dimetoksifenyyli){ΙΕ 2- ( 4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidinyyli}metanonia (6,0 g, 16,3 mmol) MeOH:ssa (100 ml) ja jota sekoitettiin lämpötilassa 0 °C, lisättiin tunnin aikana NaBH4 (1 240 mg, 10 32,8 mmol) kahdessa erässä. Yön yli sekoituksen jälkeen liuos haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiinteälle aineelle tehtiin partitio veden ja eetterin kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläi-15 sellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiinteä aine käsiteltiin kromatografisesti silikagee-lillä käyttäen eluenttina asetonia. Asianmukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkeata 20 kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, jolloin saatiin (±)-a-(2,3-dimetoksife-nyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetano-lia kiiltävinä valkeina neulasina, sp. 126 - 127 °C. Yhdisteen C22H28FN03 analyysi: 25 laskettu: C 70,75; H 7,56; N 3,75 • · todettu: C 70,86; H 7,72; N 3,93
Esimerkki 3 Tämä esimerkki havainnollistaa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta.
30 (+ ) -a- (2,3-dimetoksif enyyli ) -1- [ 2 - (4-f luorifenyy li )etyyli]-4-piperidiinimetanolin valmistus A) Diastereomeerien valmistus
Liuosta, joka sisälsi (±)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-1-(2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolia 35 (3,90 g, 10,4 mmol), S-(+)-a-metoksifenyylietikkahappoa 24 9 5 3 7 0 (1,74 g, 10,4 mmol), 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,15 g, 10,4 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,1 g) kloroformissa (75 ml), refluksoitiin 17 tuntia, sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja se suodatettiin. Suodos 5 väkevöitiin ja käsiteltiin kromatografisesti silikageeli-pylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (1:1), jolloin saatiin kaksi diastereomeeria Rf = 0,1 ja 0,2 (TLC: EtOAc/heksaani, 1:1). Välijakeet käsiteltiin uudelleen kromatografisesti, jolloin saatiin lisää 10 ainetta. Jakeet, joiden Rf oli 0,2, yhdistettiin, jolloin saatiin yksittäinen diastereomeerinen esteri (+,+)-a-(2,3-dimetoksifenyyli){1-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperi-dinyyli}metyyli-a-metoksibentseeniasetaatti.
B) (+)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-1-[2-(4-fluorife- 15 nyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi edellä mainittua diastereo-meerista esteriä (Rf = 0,2) (0,97 g, 1,9 mmol) metanolissa (25 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin kaliumkarbonaattia (0,5 g, 3,6 mmol) ja vettä (5,0 ml). Sen jälkeen kun reak-20 tioseosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 17 tuntia, se laimennettiin vedellä ja uutettiin kahdesti dikloorimetaa-nilla. Yhdistetyt uuttoliuokset pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Suodatuksen jälkeen suodos väkevöitiin öljyksi ja kiteytet-25 tiin sykloheksaani-heksaaniseoksesta (1:1, 40 ml), jolloin saatiin (+)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2-(4-fluorifenyyli )etyyli] -4-piperidiinimetanolia, sp. 112 - 113 °C, [a]2D° = +13,9°.

Claims (2)

  1. 25 9537C Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten (+)-a-(2,3-dimetoksifenyyli)-l-[2—(4-fluorifenyyli)etyyli]-4-piperi-5 diinimetanolin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että diastereomeerinen esteri (+,+)-(2,3-dimetoksife-nyyli ) [1- [2-(4-fluorifenyyli )etyyli] -4-piperidinyyli]me-tyyli-a-metoksibentseeniasetaatti hydrolysoidaan, jolloin 10 saadaan haluttu yhdiste.
  2. 15 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv ( + )-a-(2,3)-dimetoxifenyl) — 1 — [2—(4-fluorfenyl)etyl]-4-pi-peridinmetanol och farmaceutiskt godtagbara syraadditions-salter därav, kännetecknat därav, att man hydrolyserar en diastereomerisk ester (+,+)-2,3-dimetoxi-20 fenyl)[1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl-a-me- toxibensenacetat för bildande av den önskade föreningen. I ·
FI925342A 1990-06-01 1992-11-25 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)- -(2,3-dimetoksifenyyli)-1-/2-(4-fluorifenyyli)etyyli/-4-piperidiinimetanolin valmistamiseksi FI95370C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53195490A 1990-06-01 1990-06-01
US53195490 1990-06-01
PCT/US1991/003036 WO1991018602A1 (en) 1990-06-01 1991-04-30 (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
US9103036 1991-04-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI925342A FI925342A (fi) 1992-11-25
FI925342A0 FI925342A0 (fi) 1992-11-25
FI95370B FI95370B (fi) 1995-10-13
FI95370C true FI95370C (fi) 1996-01-25

Family

ID=24119769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI925342A FI95370C (fi) 1990-06-01 1992-11-25 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)- -(2,3-dimetoksifenyyli)-1-/2-(4-fluorifenyyli)etyyli/-4-piperidiinimetanolin valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (6) US5134149A (fi)
EP (1) EP0531410B1 (fi)
JP (1) JP2869512B2 (fi)
KR (1) KR100211713B1 (fi)
AT (1) ATE114467T1 (fi)
AU (1) AU652759B2 (fi)
CA (1) CA2083698C (fi)
DE (1) DE69105501T2 (fi)
DK (1) DK0531410T3 (fi)
ES (1) ES2067937T3 (fi)
FI (1) FI95370C (fi)
GR (1) GR3015087T3 (fi)
HU (1) HU213271B (fi)
NO (1) NO179250C (fi)
WO (1) WO1991018602A1 (fi)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
WO1991018602A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
EP0796619A1 (en) 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
GB9718712D0 (en) 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents
GB9718833D0 (en) 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100258018B1 (ko) * 1997-12-23 2000-07-01 유승필 티클로피딘과 은행잎 추출물을 함유한 약제조성물
US20050261341A1 (en) * 1998-03-13 2005-11-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
TWI249526B (en) * 1998-03-13 2006-02-21 Aventis Pharma Inc Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
SE9801516D0 (sv) * 1998-04-30 1998-04-30 Maria Carlsson M100907/4-Piperidinemethanol derivatives for autism
GB9816263D0 (en) 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6939879B2 (en) * 1998-08-28 2005-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia
US6277864B1 (en) 1998-08-28 2001-08-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders
DK1105132T3 (da) * 1998-08-28 2003-11-24 Aventis Pharma Inc Anvendelse af R(+)-G(A)-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol til behandling af obstruktiv søvnapnø
AU1083099A (en) * 1998-10-14 2000-05-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Esters of (+)-alpha-( 2,3- dimethoxyphenyl) -1-(2-(4- fluorophenyl) ethyl)-4- piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5HT2A receptor antagonist MDL 110,907
US6455526B1 (en) * 1998-12-16 2002-09-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same
CN1195497C (zh) * 1998-12-16 2005-04-06 阿温蒂斯药物公司 生物可降解聚合物包封的5－羟色胺受体拮抗剂及其制备方法
FR2787328A1 (fr) 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
GB9901147D0 (en) 1999-01-19 1999-03-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU769484B2 (en) * 1999-07-16 2004-01-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Sulfuric acid mono-(3-((1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl)- piperidin-4-yl)-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester
US6465490B1 (en) 1999-07-16 2002-10-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Sulfuric acid mono-[3({1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester
DE19939756A1 (de) 1999-08-21 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Piperidinalkohole
DK1113015T3 (da) * 1999-12-29 2004-12-13 Pfizer Prod Inc Optisk aktive 3-[(2-piperazinyl-phenyl)methyl]-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-2-pyrrolidinonforbindelser som 5-HT1D-receptor-selektive antagonister
ES2291293T3 (es) * 2000-02-29 2008-03-01 Mitsubishi Pharma Corporation Nuevos derivados amida ciclicos.
GB0007907D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020099076A1 (en) * 2000-05-25 2002-07-25 Richard Scheyer D. Use of (+)-a-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol or its prodrug in the treatment of symptoms of dementia and dopamine induced psychosis
US20030177248A1 (en) * 2001-09-05 2003-09-18 International Business Machines Corporation Apparatus and method for providing access rights information on computer accessible content
WO2004009586A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders
CN101099734A (zh) * 2002-08-15 2008-01-09 惠氏公司 用于治疗体温调节机能障碍的5HT2a受体的激动作用
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20060069124A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-30 Rao P S Use of MDL-100,907 for treatment of allergic and eosinophil mediated diseases
ES2359725T3 (es) 2004-09-30 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos.
WO2009152647A1 (zh) * 2008-06-20 2009-12-23 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
KR20140030267A (ko) 2011-05-23 2014-03-11 사노피 Ｎ­알킬 그룹을 함유하는 중수소화된 화합물의 제조방법

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833775A (en) * 1951-08-17 1958-05-06 Schering Corp Substituted piperidines
US3058979A (en) * 1957-05-13 1962-10-16 Smith Kline French Lab New perfluoroalkylphenothiazine derivatives
US3194733A (en) * 1961-04-26 1965-07-13 Olin Mathicson Chemical Corp Phenothiazine compositions and method of treating mental disorders
US3394131A (en) * 1961-04-26 1968-07-23 Squibb & Sons Inc Acid esters of phenothiazine
GB1316424A (en) * 1969-05-20 1973-05-09 Minnesota 3M Lab Ltd Alpha-hydroxy-substituted-phenyl-alpha-2-piperidyl-methanols and process for the preparation thereof
US3655676A (en) * 1970-11-19 1972-04-11 Smith Kline French Lab 4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl-2-piperidinylcarbinols
US4569941A (en) * 1983-03-21 1986-02-11 Usv Pharmaceutical Corp. Method of using phenyl-alkylene-2-pyridyl derivatives to increase cardiac contractility in a mammal
US4701461A (en) * 1983-03-21 1987-10-20 Usv Pharmaceutical Corporation Substituted cyclic amines
US4623728A (en) * 1984-07-26 1986-11-18 Pfizer Inc. Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4632929A (en) * 1985-01-17 1986-12-30 Usv Pharmaceutical Corp. Method of hypertensive treatment using phenyl-alkylene-2-pyridyl derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US5169096A (en) * 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US5021428A (en) * 1985-07-02 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
US4783471A (en) * 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US4912117A (en) * 1985-07-02 1990-03-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds
US4762842A (en) * 1985-10-01 1988-08-09 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
IT1205685B (it) * 1987-05-26 1989-03-31 Erregierre Spa Processo per la preparazione di alfa-(alchilfenil)-4-(idrossi difenilmetil)-1-piperidina butanolo
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
ZA888572B (en) * 1987-11-23 1989-08-30 Merrell Dow Pharma Treatment of fibromyalgia
US4877798A (en) * 1987-11-23 1989-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of fibromyalgia
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
DE3888340T2 (de) * 1988-01-21 1994-06-30 Merrell Dow Pharma Verwendung von 1,4-disubstituierten-Piperidinyl-Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaflosigkeit.
KR890012971A (ko) * 1988-02-10 1989-09-20 원본미기재 심장혈관 항히스타민제 및 분비억제제로서의 n-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
AU629534B2 (en) * 1988-02-24 1992-10-08 A.H. Robins Company, Incorporated New methods and related compounds
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
US5106855A (en) * 1989-12-20 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
WO1991018602A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US5618824A (en) * 1994-03-09 1997-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ATE114467T1 (de) 1994-12-15
HU9203779D0 (en) 1993-03-29
FI925342A (fi) 1992-11-25
CA2083698A1 (en) 1991-12-02
AU7950991A (en) 1991-12-31
HUT64745A (en) 1994-02-28
EP0531410A4 (en) 1993-05-26
FI95370B (fi) 1995-10-13
NO924619L (no) 1992-11-30
NO179250B (no) 1996-05-28
DK0531410T3 (da) 1995-01-30
US5874445A (en) 1999-02-23
US5700813A (en) 1997-12-23
JPH05507482A (ja) 1993-10-28
ES2067937T3 (es) 1995-04-01
EP0531410A1 (en) 1993-03-17
CA2083698C (en) 1997-11-04
KR100211713B1 (ko) 1999-08-02
HU213271B (en) 1997-04-28
US5561144A (en) 1996-10-01
EP0531410B1 (en) 1994-11-30
NO924619D0 (no) 1992-11-30
AU652759B2 (en) 1994-09-08
US5134149A (en) 1992-07-28
FI925342A0 (fi) 1992-11-25
JP2869512B2 (ja) 1999-03-10
DE69105501D1 (de) 1995-01-12
KR930700103A (ko) 1993-03-13
US5721249A (en) 1998-02-24
DE69105501T2 (de) 1995-04-13
US5700812A (en) 1997-12-23
NO179250C (no) 1996-09-04
WO1991018602A1 (en) 1991-12-12
GR3015087T3 (en) 1995-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95370C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)- -(2,3-dimetoksifenyyli)-1-/2-(4-fluorifenyyli)etyyli/-4-piperidiinimetanolin valmistamiseksi
CN1989104B (zh) 环状酰胺衍生物，以及其制备以及作为抗血栓剂的用途
DK173764B1 (da) 1,4-Disubstituerede piperidinylforbindelser og farmaceutiske præparater deraf
AU671274B2 (en) 4-imidomethyl-1-(2&#39;phenyl-2&#39;oxoethyl-) piperidines as serotonin 5HT2-antagonists, their preparation and use in therapy
AU704435B2 (en) Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl) ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
US6004980A (en) (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
FI96946C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-fluorifenyyli)-2-(1-piperidyyli)etanonijohdannaisten valmistamiseksi
US5292752A (en) Antithrombotic compounds
CA2347469C (en) Esters of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 100,907
HU210540A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1. és 2. igénypontra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTISUB II INC.

Free format text: AVENTISUB II INC.