CZ199992A3 - 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives - Google Patents

2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ199992A3
CZ199992A3 CS921999A CS199992A CZ199992A3 CZ 199992 A3 CZ199992 A3 CZ 199992A3 CS 921999 A CS921999 A CS 921999A CS 199992 A CS199992 A CS 199992A CZ 199992 A3 CZ199992 A3 CZ 199992A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixture
compound
mol
ethyl
water
Prior art date
Application number
CS921999A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Maria-Carmen Renones
Corinne Rousselle
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9107934A external-priority patent/FR2678265B1/fr
Priority claimed from FR9107936A external-priority patent/FR2678270B1/fr
Priority claimed from FR9204507A external-priority patent/FR2689891B3/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ199992A3 publication Critical patent/CZ199992A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2-(piperidin-1-yl)ethanolových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R2 znamená jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, acetylaminovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu a bučí X znamená skupinu Cí^ a Y znamená skupinu Cí^, (0112)2 nebo CO, nebo X znamená skupinu CO a Y znamená skupinu Cl·^, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 každý znamená atom vodíku a X a Y každý znamená skupinu Cí^, tj. slouče2 niny popsané v patentové přihlášce EP-481853.
Vzhledem k tomu, že molekula charakterizovaná obecným vzorcem I obsahuje asymetrický uhlík , mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve formě čistých enantiomerů nebo ve formě směsi enantiomerů. Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž vyskytovat ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Všechny tyto jednotlivé formy sloučenin obecného vzorce I spadají rovněž do rozsahu vy nálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle ná sledujícího reakčního schématu 1.
(V)
Reakční schéma 1
HN
(II) (III)
(IV)
H R (I)
Nejdříve se sloučenina obecného vzorce II, ve které bud A znamená skupinu CH2 a B znamená skupinu CH2 nebo (CH2)2, nebo A nebo B znamená skupinu CH2 a druhý z těchto obecných substituentů znamená 1,3-dioxolan-2,2-diylovou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R^ má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.
Potom se redukuje ketonová funkce sloučeniny obecného vzorce IV redukčním činidlem, jakým je borohydrid draselný. Jestliže A znamená skupinu CH2 a B znamená skupinu CH2 nebo (CH2)2, potom takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia odpovídá obecnému vzorci I, ve kterém X znamená skupinu CH2 a Y znamená skupinu CH2 nebo (CH2)2>
Jestliže A nebo B znamená skupinu CH2 a druhý z těchto obecných substituentů znamená 1,3-dioxalan-2,2-diylovou skupinu, potom se sloučenina obecného ‘vzorce Ia hydrolyzuje v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X nebo Y znamená skupinu CH2 a druhý z těchto obecných substituentú znamená skupinu CO.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou bud známými sloučeninami nebo mohou být připraveny postupy, které jsou analogické se známými postupy nebo s postupy popsanými v odborné literatuře, například v J. Org. Chem., 22, 1376 (1957); C.A.,
52, 8138a (1958); C.R. Acad. Sci., 255, 956 (1962); v patentu US 4254127, v evropských patentových přihláškách EP-12643 a EP-481853 a ve francouzské patentové přihlášce FR-2459795.
Takto lze například vycházet ze sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém V nebo W znamená skupinu CH2 a druhý z těchto obecných substituentů znamená skupinu CO.
2a účelem získání sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém A a B každý znamená skupinu CH2, se redukuje skupina CO sloučeniny obecného vzorce V hydrazinem v přítomnosti báze, načež se odstraní ochranná skupina z atomu dusíku piperidinového kruhu debenzylací.
Za účelem získání sloučeniny obecného vzorce II, ve kte5 rém A nebo 3 znamená skupinu CI^ a druhý z těchto obecných substituentů znamená 1,3-dioxolan-2,2-diylovou skupinu, se skupina CO sloučeniny obecného vzorce V tranformuje ketalizací pomocí ethylenglykolu v přítomnosti kyseliny 4-methylbenzensulfonové, načež se odstraní ochranná skupina z atomu dusíku piperidinového kruhu debenzylací.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém A a B každý znamená skupinu Cí^ a má jiný význam než atom vodíku, jsou novými sloučeninami a jakožto syntézní meziprodukty tvoří rovněž součást vynálezu. Tyto sloučenina mohou být připraveny postupy podle následujících reakčních schématu 2 a 3.
Reakční schéma 2 ilustruje postup, který je analogický s postupem popsaným v C. R. Acad. Sci., 255, 956 ( 1962).. Nejdříve se uvede v reakci ester obecného vzorce VI, ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovým atomy, s benzenacetonitrilem obecného vzorce VII, ve kterém R£ má výše uvedený význam, v přítomnosti amidu sodného. Získá se enol obecného vzorce VIII, který se zpracuje v kyselém prostředí za vzniku ketonu obecného vzorce IX, který se zase redukuje například pomocí hydrazinhydrátu v přítomnosti hydroxidu draselného a triethy lenglykolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce X a nakonec se posledně uvedená sloučenina debenzyluje katalytickou hydrogenací nebo chemickým odstraněním ochranné skupiny reakcí s trichlorethylchlorformiátem a potom uvedením do styku získaného produktu se zinkem v kyselině octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce lij která odpovídá sloučenině obecného vzorce II, kde A i B každý znamená skupinu Cí^.
(VI)
Reakční schéma 2
(VII) (VIII)
Reakční schéma 3 ilustruje postup, který je analogický s postupem, který je popsán v J. Org. Chem., 22, 1376 (1957).
Reakční schéma 3
CH,
(xi)
(XII) (XIII) (II')
Nejdříve se 4-methylpyridin obecného vzorce XI uvede v reakci s benzaldehydem obecného vzorce XII, ve kterém R£ má výše uvedený význam, v anhydridu kyseliny octové. Získá se sloučenina obecného vzorce XIII a tato sloučenina se potom podrobí katalytické hydrogenaci.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců VI, VII, XI a XII jsou komerčně dostupnými produkty.
Všechny nezbytné podrobnosti přípravy některých specifických sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následujících konkrétních příkladech provedení vynálzu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jsou rovněž známé nebo mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy, které jsou známé nebo popsané v odborné literatuře, například v evropské patentové přihlášce EP-0351282 a v J. Med. Chem., 29, 2433 (1986).
Tak je například možné podrobit chinolin-2(1H)-on, který je vhodně substituován substituentem R1,katalytické hydrogenaci za vzniku odpovídajícího 3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu a získat sloučeninu obecného vzorce III působením chloridu kyseliny chloroctové v přítomnosti chloridu hlinitého.
Konečné enantiomery sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny z racemické směsi klasickými postupy, například vytvořením adiční soli s opticky čistou chirální kyselinou, frakční krystalizací a uvolněním báze.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační význam a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků. Chemické struktury produktů připravených postupy popsanými v jednotlivých příkladech provedení byly potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Čísla sloučenin uvedená v závorkách v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou tyto sloučeniny uvedeny v dále zařazené tabulce. Čísla příkladů a sloučenin uvedená římskými číslicemi odpovídají 4-(2-fenylethyl)piperidinům obecného vzorce II' použitým jako výchozí látky, zatímco čísla příkladů a sloučenin uvedená arabskými číslicemi odpovídají finálním sloučeninám obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I ^sloučenina III)
4-/2-(4-Fluorfenyl'ethyl/piperidin, hydrochlorid
Stupeň 1.1
2-( 4-Fluorfenyl)-3-hydroxy-3-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/prop-2-ennitril
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 13,5 g (0,1 molu)
4-fluorbenzenacetonitrilu, 50 ml toluenu a 4,4 g amidu sodného. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se přidá 27,2 g (0,11 molu) ethyl-1-(fenylmethyl)piperidin-4karboxylátu. Po ukončení tohoto přídavku se směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom ochladí na ledu, načež se k ní přidá 300 ml vody, směs se potom míchá po dobu 30 minut a potom se k ní přidá 15 ml kyseliny octové. Získá se žlutá sraženina, která se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 17,6 g sloučeniny, která se jako taková použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 1.2
2-(4-Fluorfenyl)-1-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/ethanon
Baňka o obsahu 500 ml se umístí do lázně vody a ledu a do baňky se zavede 25 ml vody, 50 ml koncentrované kyseliny sírové, 50 ml kyseliny octové, načež se k obsahu baňky přidá 24,4 g (0,072 molu) 2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-3-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/prop-2-ennitrilu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po. dobu 12 hodin. Obsah baňky se potom ochladí na lázni vody a ledu. Do Erlenmayerovy baňky o obsahu 1 litru se zavede 200 ml ledu, načež se k ledu pomalu přidá směs připravená výše uvedeným způsobem. Potom se přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml amoniaku za účelem nastavení pH na hodnotu 9. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se třikrát extrahuje 150 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí a třikrát promyjí 150 ml vody až k dosažení hodnoty pH 7 až 8. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví ethylacetátu za sníženého tlaku. Získá se 20,7 g olejo vité sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 1.3
4-/2-(4-Fluorfenyl)ethyl/-1 -(fenyImethy1)piperidin
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 62 g (0,199 molu)
2-(4-fluorfenyl)-1-/1-(fenyImethy1)piperidin-4-yl/ethanonu v roztoku ve 400 ml ethanolu. Přidá se 11,6 ml (0,23 molu) hydra zinhydrátu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na ledu a zahustí se na poloviční objem. Produkt vykrystalizuje. Přidá se 400 ml vody, směs se rozmíchá a bílá sraženina se odfiltruje. Sraženina se potom zbaví dalšího podílu kapaliny odstředě ním, načež se vysuší exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získá se 73,3 g hydrazonového meziproduktu. Tento produkt se vyjme (64 ,8 g, asi 0,199 molu) 300 ml triethylenglykolu, načež se přidá 30 g hydroxidu draselného. Směs se rychle zahřeje na teplotu 200 °C a na této teplotě se udržuje po dobu jedné hodiny. Potom se směs rychle ochladí na ledu. Přidá se 600 ml vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se tmavohnědě zbarvený olej, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu.
Získá se 36,68 g čirého oleje, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 1.4
4-/2-(4-Fluorfenyl)ethyl/piperidin, hydrochlorid
Do Parrova aparátu se zavede 9,8 g (asi 0,033 molu) 4-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/-1-(fenylmethyl)piperidinu v roztoku ve 100 ml ethanolu a 10 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1 g 10% paladia na uhlí, načež se směs hydrogenuje při tlaku 0,35 MPa a teplotě 50 °C po dobu 6 hodin. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací, promyje se vodou a ethanolem a k filtrátu se přidají 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odpaří a potom azeotropně vysuší za použití směsi ethanolu a toluenu. Po novém odpaření se zbytek vyjme 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut, načež lze pozorovat počátek srážení. Přidá se 20 ml diisopropyletheru a směs se míchá ještě po dobu 15 minut. Pevný podíl se rychle odfiltruje a vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získá se 5 g sloučeniny.
Teplota tání: 131-132 °C.
Příklad II (sloučenina č.IV)
4-/2-(4-Chlorfenyl)ethyl/piperidin, acetát
Stupeň II.1
2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-3-/1-(fenyImethyl)piperidin-4-yl/prop 2-ennitril
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 30,3 g (0,2 molu) 4-chlorbenzenacetonitrilu, 100 ml toluenu a 8,8 g amidu sodného. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 49,4 g (asi 0,2 molu) 1-(fenylmethyl)piperidin-4-karboxylátu ethylnatého zředěného 40 ml toluenu. Po ukončení tohoto přídavku se směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom ochladí na ledu, načež se k ní přidá 15 ml kyseliny octové. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se 65,67 g sloučeniny, která se jako taková použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň II.2
2-(4-Chlorfenyl)-1-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/ethanon
Baňka o obsahu 500 ml se uloží do lázně ledu a vody, načež se do ní zavede 50 ml vody, 100 ml koncentrované kyseliny sírové a potom 100 ml kyseliny octové, načež se za míchání této směsi přidá 30,21 g (0,086 molu) 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-3-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/prop-2-ennitril. Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Do Erlenmayerovy baňky o obsahu 1 litru se zavede 200 ml a k ledu se potom pomalu přidává směs, která byla připravena výše uvedeným způsobem, načež se přidá ještě 400 ml amoniaku za účelem nastavení hodnoty pH na 8 až 9. Směs se potom míchá na ledu, načež se vyloučená sraženina oddělí filtra cí, promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se 28,75 g sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Stupeň II.3
4-/2-(4-Chlorfenyl)ethyl/-1-(fenylmethyl)piperidin.
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 26,26 g (0,08 molu)
2-(4-chlorfenyl)-1-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/ethanonu v roztoku ve 160 ml ethanolu. Přidá se 4,7 ml (0,093 molu) hydrazinhydrátu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na ledu, načež se zahustí na poloviční objem. Produkt vykrystalizuje. Přidá se 160 ml vody a 200 ml ethylacetátu a směs se míchá, načež se organická fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje ještě jednou a organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku, přičemž se získá 28,3 g hydrazonového meziproduktu ve formě oleje, který krystalizuje. Tento produkt se vyjme 130 ml triethylenglykolu, načež se k němu přidá 14 g hydroxidu draselného. Směs se rychle zahřeje na teplotu 200 °C a na této teplotě se udržuje po dobu jedné hodiny. Potom se směs rychle ochladí na ledu. Přidá se 260 ml vody a směs se pětkrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vy13 suší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 27,07 g tmavohnědého ole je, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni .
Stupeň II.4
4-/2-(4-Chlorfeny1)ethyl/piperidin, acetát
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 10,7 g (0,034 molu) 4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/-1-(fenylmethyl)piperidinu, 14,4 g (0,068 molu) trichlorethylchlorformiátu, 0,5 g uhličitanu draselného a 100 ml toluenu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se ponechá vychladnout a k takto ochlazené směsi se přidá 200 ml vody. Směs se potom míchá a vodná fáze se oddělí, extrahuje ethylace tátem a získaná organická fáze se promyje nasyceným vodným roz tokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 21,7 g oleje, který se zavede, do baňky o obsahu 500 ml, do které se rovněž přidá 150 ml kyseliny octové a 9,13 g (0,139 molu) práškového zinku, načež se získaná směs míchá přes noc. Zinek se potom oddělí filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherem, pevný podíl se oddělí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší nad oxidem fosforečným. Nakonec se izoluje 7,6 g surového produktu.
Teplota tání: 155 °C
Příklad III (sloučenina č.VIl)
4-/2-(4-Methoxyfenyl)ethyl/piperidin, hydrochlorid
Stupeň III.1
4-/2-(4-Methoxyfenyl)ethenyl/piperidin
Do baňky se zavede 4656 g, tj. 48,6 ml (0,5 molu) 4-me14 thylpyridinu, 122,5 g, tj. 109,5 ml (0,9 molu) 4-methoxybenzaldehydu a 50 ml anhydridu kyseliny octové a tato směs se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se potom ponechá v klidu přes noc, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se několikrát promyje diethyletherem a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Tímto způsobem se získá 35 g sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 122-123 °C.
Stupeň III.2
4-/2-(4-Methoxyfenyl)ethyl/piperidin, hydrochlorid
Do nádobky Parrova aparátu se zavede 35 g (0,166 molu) 4-/2-(4-methoxyfenyl)ethenyl/piperidinu, směs 175 ml ethanolu a 175 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 3 g paladia na uhlí (10%), načež se provede katalytická hydrogenace při tlaku asi 0,35 MPa a teplotě 50 °C po dobu 14 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odddělí filtrací a promyje alkoholem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Stopy vody se ze získaného zbytku po odpaření odeženou azeotropní déstilací s toluenem. Zbytek se promyje diethyletherem a vysuší nad oxidem fosforečným. Tímto způsobem se získá 36,08 g sloučeniny, která se rekrystalizuje (3 g) z 2-propanolu. Získaný produkt se potom vysuší při teplotě 80 °C v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 2,53 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 178-179 °C.
Příklad IV (sloučenina č.VIII)
4-/2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl/piperidin, hydrochlorid
Stupeň IV.1
4-/2-(4-Trifluormethylfenyl)ethenyl/piperidin
Do baňky se zavede 46,56 g, tj. 48,6 ml (0,5 molu) 4-methylpyridinu, 104,47 g, tj. 81,9 ml (0,6 molu) 4-trifluormethylbenzaldehydu a 50 ml anhydridu kyseliny octové a tato směs se potom zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 7,25 hodiny. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře se 100 ml isopropyletheru, pevný podíl se odstředí a potom vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 73,65 g sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 72 °C.
Stupeň IV.2
4-/2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl/piperidin, hydrochlorid
Do nádobky Parrova aparátu se zavede 73,15 g (0,293 molu) 4-/2-(4-trifluormethylfenyl)ethenyl/piperidinu, směs 350 ml ethanolu a 350 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 5 g 10% paladia na uhlí, načež se provede hydrogenace při tlaku 0,35 MPa a teplotě 50 °C po dobu 8 hodin. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací a promyje ethanolem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se promyje diethyletherem a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Tímto způsobem se získá 37,2 g sloučeniny. 3 g této sloučeniny se potom rekrystalizují z 30 ml toluenu. Produkt se potom vyjme 30 ml diethyletheru, odstředí a vysuší při teplotě 80 °C v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 2,72 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 166-167 °C.
Příklad V (sloučenina č.XIV)
N-/4-/2-(piperidin-4-yl)ethyl/fenyl/acetamid, hydrochlorid
Stupeň V.1
4-/2-(4-Nitrofenyl)ethenyl/pyridin
Do baňky se zavede 15,11 g (0,1 molu) 4-nitrobenzalde16 hydu, 9,3 g (0,1 molu) 4-methylpyridinu a 15 ml anhydridu kyseliny octové a získaná směs se potom zahřívá na olejové lázni (teplota lázně: 180 °C) po dobu·7 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme petroletherem a rozetře se s ním. Pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší
Stupeň V.2
4-/2-(Pyridin-4-yl)ethyl/benzenamin
Do nádobky Parrova aparátu se zavede produkt z předcházejícího reakčního stupně, 140 ml ethanolu, 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 3 g 10% paladia na uhlí, načež se provede katalytická hydrogenace při tlaku 0,28 MPa a okolní teplotě po dobu 8 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtra cí, filtrát se odpaří a zbytek po odpaření se vysuší azeotropní destilací s toluenem a získaný pevný podíl se rozetře s diethyletherem. Po vysušení se získá 10,3 g požadovaného produktu Teplota tání: 108-110 ° *“·
Stupeň V.3
N-/4-/2-( pyridin-4-yl)ethyl/fenyl/acetamid
Do baňky se zavede 5 g (0,025 molu) 4-/2-(pyridin-4-yl)ethyl/benzenaminu a 25 ml dichlormethanu, načež se tato směs míchá při okolní teplotě po dobu 5 minut, načež se k získanému roztoku přidá 10 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Sraženina se oddělí filtrací a vyjme 50 ml vody, načež se přidá zředěný amoniak a směs se míchá po dobu 30 minut, načež se bílá sraženina oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 5,35 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 178 °C.
Stupeň V.4
N-/4-/2-(piperidin-4-yl)ethylfenyl/acetamid, hydrochlorid
Do nádobky Parrova aparátu se zavede 5,25 g N-/4-/2(pyridin-4-y1)ethyl/fenyl/acetamidu v roztoku ve směsi 50 ml ethanolu a 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, načež se k obsahu nádobky přidá 0,5 g paladia na uhlí (10%) a provede se katalytic ká hydrogenace při tlaku 0,35 MPa a teplotě 50 °C po dobu 16 Hodin. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací, filtrát se odpaří a zbytek se vyjme směsí ethanolu a diethyletheru a rozetře. Po filtraci a vysušení v přítomnosti oxidu fosforečného se získá 5,2 g produktu.
g tohoto produktu se rekrystalizuje z propanolu obsahujícího 1 % koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získá se 0,68 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 256-258 °C.
Příklad VI '(sloučenina č.XI)
4-/2-(3,5-Difluorfenyl)ethyl/piperidin, hydrochlorid
Stupeň VI.1
4-/2-(3,5-Difluorfenyl)ethenyl/pyridin
Do baňky se zavede 25 g (0,176 molu) 3,5-difluorbenzaldehydu, 16,37 g (0,176 molu) 4-methylpyridinu a 20 ml kyseliny octové a tato směs se potom zahřívá na olejové lázni (teplota lázně: 180 °C po dobu 7 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá olej, který při ochlazení krystalizuje. Tento zbytek se vyjme 50 ml diisopropyletheru, směs se rozetře a pevný podíl se oddělí filtrací, promyje diisopropyletherem a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 30,94 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 114 °C.
Stupeň VI.2
4-/2-(3,5-Difluorfenyl)ethyl/piperidin, hydrochlorid
Do nádobky Parrova aparátu se zavede 30,90 g (0,142 molu) 4-/2-(3,5-difluorfenyl)ethenyl/pyridinu, 140 ml ethanolu, 140 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 2,5 g 10% paladia na uhlí, načež provede hydrogenace při tlaku 0,35 MPa po dobu 14 hodin. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací, filtrát se odpaří a zbytek se vysuší stržením s toluenem a potom nad oxidem fosforečným. Tímto způsobem se získá 30,88 g požadované sloučeniny. 1,5 g této sloučeniny se přečistí rekrystalizací z 60 ml toluenu, promytím získaných krystalů diethyletherem a potom vysušením nad oxidem fosforečným. Nakonec se izoluje 1,28 g čistého hydrochloridu.
Teplota tání: 161-162 °C.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin obecného vzorce II V této tabulce ve sloupci Sůl” HCl znamená hydrochlorid a AcOH znamená acetát; ve sloupci T.t. (°C) + znamená surový produkt, t.zn. nečištěný produkt, jehož chemická struktura nebyla potvrzena elementární mikroanalýzou.
Tabulka 1
4-( 2-f enylethyl ),piperidiny obecného vzorce II'
č. Sůl T.t. <°c)
I 2-F HC1 151-152
II 3-F HC1 171-172
III 4-F HC1 131-132
IV 4-C1 AcOH 155 +
v 4-CH3 HC1 160-161
VI 3-CH3 HC1 119-120
VII 4-OCH3 HC1 178-179
VIII 4-CFj HCl 166-167
IX 2-CFj HC1 186-187
X 3-CF3 HCl 73-74
XI 3,5-F2 HCl 161-162
XII 2,4-F2 HCl 130-131
XIII 3,4-F2 HCl 137-138
XIV 4-NHCOCH3 HCl 256-258
Příklad 1 (sloučenina č.3) (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperidin-1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky se zavede 4,5 g (0,02 molu) 6-(chloracetyl)-3,4dihydrochinolin-2(1H)-onu, 100 ml ethanolu a 20 ml vody. Přidá se 4,9 g (0,02 molu) 4-/2-/4-fluorfenyl)ethyl/piperidinhydrochloridu a potom ještě 4 g (asi 0,04 molu) uhličitanu sodného.
Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny. Potom se ponechá vychladnout a k takto vychladlé směsi se *přidá 9 g borohydridu draselného. Směs se míchá ještě po dobu 2 hodin, načež se ponechá přes noc při okolní teplotě. Potom se přidá 200 ml vody, směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se vyloučená sraženina odfiltruje. Sraženina se pečlivě promyje vodou a potom se odstředí a vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9/1. Získaný produkt se rekrystalizuje z 90 ml ethanolu, vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným a potom za vakua při teplotě 80 °C. Získá se 5,33 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 159-160 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.4) (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperidin-1-yl/ethyl/
3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Stupeň 2.1
4-/2-(4-Chlorfenyl)ethyl/piperidin, hydrochlorid
Do baňky se zavede 25,14 g (0,08 molu) 4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/-1-(fenylmethyl)piperidin v roztoku ve 100 ml bezvodého dichlormethanu a 8,4 ml (0,088 molu) ethylchlorformiátu. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije isopropylether. Získá se čirý olej, ke kterému se přidá 50 ml 30% vodného roztoku (obj.) hydroxidu sodného a 100 ml ethanolu. Získaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 26 hodin. Směs se odpaří k suchu a zbytek se vyjme roztokem tvořeným 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Potom se provede trojnásobná extrakce ethylacetátem a získaná organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného až k dosažení neutrální hodnoty pH. K organické fázi se přidá 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří k suchu: produkt vykrystalizuje. Provede se azeotropní stržení ethanolem a sraženina se vyjme etherem, odfiltruje, promyje etherem a potom vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získá se 8,35 g hydrochloridu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2.2 (+)-6-/1-Hydroxy-2~/4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperidin-1-yl/ethyl/
3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 3,35 g (0,015 molu) 6-chloracetyl-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, 3,90 g (0,015 molu) 4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperidinhydrochloridu a 4,24 g (0,04 molu) uhličitanu sodného v roztoku v 80 ml ethanolu a 20 ml vody. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se k ní přidá 7,25 g borohydridu draselného. Získaná směs se míchá a potom ponechá v klidu přes noc.
Přidá se k ní 160 ml vody, směs se opět míchá a vyloučená sraženina se oddělí filtrací. Sraženina se promyje vodou, odstředí a vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získaný produkt se rekrystalizuje z 350 ml ethanolu a potom ještě jednou z 80 ml propanolu. Získá se 4,12 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 189-190 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.18) ( + )-8-Fluor-6-/1-hydroxy-2-/4-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperidin-1yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky se zavede 3,6 g (0,015 molu) 6-(chloracetyl)8-fluor-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, 3,65 g (0,015 molu) 4/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperidinhydrochloridu a asi 3 g (asi 0,03 molu) uhličitanu sodného v roztoku ve směsi 80 ml ethanolu a 20 ml vody. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny. Směs se potom ochladí, načež se k ní přidá 7 g borohydridu draselného. Po 3 hodinovém míchání se směs ponechá v klidu přes noc. Potom se k ní přidá 160 ml vody, načež se míchá po dobu 30 minut a vyloučená sraženina se izoluje filtrací. Sraženina se promyje vodou, vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9/1. Produkt se potom rekrystalizuje ze 70 ml 2-propanolu, načež se vysuší při teplotě 80 °C nad hydroxidem draselným. Získá se 2,93 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 163-164 °C.
Příklad 4 (sloučenina č.10) ( + )-6-/1 -Hydroxy-2-/4- ( 3.-f enylpropyl) piperidin-1 -yl/ethyl/3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky o obsahu 500 ml se zevede 3,35 g (0,015 molu)
6-(chloracetyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu v roztoku ve 100 ml ethanolu a 20 ml vody, 3,05 g (0,015 molu) 4-(3-fenylpropyl)piperidinu a 2,12 g (0,02 molu) uhličitanu sodného. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ponechá vychladnout na okolní teplotu. Přidá se 6,4 g borohydridu draselného. Směs se míchá a potom ponechá přes noc v klidu při okolní teplotě. Přidá se 200 ml vody, směs >
se rozmíchá a vyloučená sraženina se odfiltruje, pečlivě promyje vodou a vysuší v exsikátoru v přítomnosti oxidu fosforečného, načež se rekrystalizuje z ethanolu. Po vysušení se získá 4,04 g požadované sloučeniny.
teplota tání: 164-165 °C.
Příklad 5 (sloučenina č.11) (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-(2-fenyl-2-oxoethyl)piperidin-1-yl/ethyl/3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Stupeň 5.1
1-Feny1-2-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/ethanon
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 2,35 g (0,0966 gramat.) hořčíkových třísek a 40 ml diethyletheru, načež se tato směs mírně míchá a ke směsi se potom přidá 1 ml brombenzenu a potom ještě krystal jodu. Intenzita míchání se zvýší a v průběhu zahřívání směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem se přidá 9,2 ml brombenzenu (tj. celkem 0,0966 molu) ve 20 ml diethyletheru. Zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se udržuje po dobu 30 minut, načež se reakční směs ponechá vychladnout na okolní teplotu. Tehdy se pomalu přidá roztok 10 g (0,0466 molu) 1-(fenylmethyl)piperidin-4-acetonitrilu v 10 ml diethyletheru, přičemž se směs zahřívá tak, aby docházelo k mírnému zpětnému toku. Tento zpětný tok se udržuje po dobu 3,25 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na lázni ledové vody, načež se k ní přidá pomalu 100 ml vody a potom 50 ml 5N kyseliny chlorovodíkové při okolní teplotě. Vyloučí se sraženina, která se izoluje filtrací a promyje vodou. Po vysušení nad oxidem fosforečným se získá 15,8 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.2
4-/(2-Fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl/-1 -(fenylmethyl)piperidin
Do baňky se zavede 15,8 g (0,0466 molu) 1-fenyl-2-/1(fenylmethyl)piperidin-4-yl/ethanonu v roztoku ve 150 ml toluenu. Přidá se 30 g (27 ml) ethylenglykolu a 16 g kyseliny 4-methylbenzensulfonové. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku za použití Dean-Starkova aparátu po dobu 3,5 hodiny. Toluen se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 150 ml ethylacetátu a potom ještě 50 ml 30% (obj.) roztoku amoniaku. Směs se rozmíchá, dekantuje a po druhé extrahuje ethylacetátem, načež se organické fáze sloučí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Získá se 14,56 g oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.3
4-/{2-Fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl/piperidin
Do nádobky Parrova aparátu se zavede 14,56 g (0,043 molu)
4-/(2-feny1-1,3-dioxolan-2-yl)methyl/-1-(fenylmethyl)piperidinu v roztoku ve 100 ml ethanolu a 20 ml vody. Přidá se 1 g 10% paladia na uhlí a provede se hydrogenace při tlaku 0,35 MPa a teplotě 50 °C po dobu 5 hodin. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací a promyje vodou a ethanolem. Filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 10,26 g oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.4 (+)-6-(1-Hydroxy-2-/4-/(2-fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl/piperidin-1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 5,13 g (0,0207 molu)
4-/(2-fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl/piperidinu v roztoku ve 100 ml ethanolu a 20 ml vody, 4,64 g (0,0207 molu) 6-(chloracetyl)—3,4dihydrochinolin-2(1H)-onu a 2,2 g (0,0207 molu) uhličitanu sodného. Tato směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1,25 hodiny. Směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, načeš se k ní přidá 9,8 g borohydridu draselného. Pokračuje se v míchání při okolní teplotě, načež se reakční směs ponechá v klidu přes noc. Potom se přidá 200 ml vody. Směs se rozmíchá a potom se odfiltruje vyloučená béžová sraženina. Tato sraženina se promyje vodou a odstředí. Získá se 7,54 g vlhké sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.5 (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-(2-fenyl-2-oxoethyl)piperidin-1-yl/ethyl/3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 7,54 g (0,0173 molu)
6-/1-hydroxy-2-/4-/(2-fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl/piperidin1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu. Tento produkt se suspenduje ve 150 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se k získané suspenzi přidá 50 ml ethanolu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny a potom ještě na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny. Směs se odpaří k suchu a gumovitý zbytek se vyjme směsí 25 ml ethanolu, 25 ml ethyl acetátu a 150 ml roztoku amoniaku (26 až 28 obj.% amoniaku).
Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny, načež se vyloučená kaštanově hnědá sraženina odfiltruje, vysuší v exsikátoru v přítomnosti oxidu fosforečného a potom přečistí chromatograf icky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9/1. Získaný produkt se potom rekrystalizuje ze 45 ml propanolu. Získá se 1,45 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 186-187 °C.
Příklad 6 (sloučenina č.13) (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-/4-fluorfenyl)-1-oxoethyl/piperidin1- yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2( 1H)-on
Stupeň 6.1
2- (4-Fluorfenyl)-3-hydroxy-3-/1 -(fenylmeťnyl)piperidin-4-yl/prop-2-ennitril
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 13,5 g (0,1 molu) (4-fluorfenyl)acetonitrilu, 50 ml toluenu a 4,4 g amidu sodného Tato směs se míchá při-okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 27,2 g (0,11 molu) ethyl-1-(fenylmethyl)piperidin 4-karboxylátu. Po ukončení přídavku uvedeného karboxylátu se směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom ochladí na ledu, načež se k ní přidá 300 ml vody, směs se míchá po dobu 30 minut a potom se k ní přidá 15 ml kyseliny octové. Vyloučí se žlutá sraženina, která se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným. Tímto způsobem se získá 17,6 g sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.2
2- (4-Fluorfenyl)-1-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/eťnanon
Do baňky o obsahu 500 ml umístěné na lázni vody a ledu se zavede 25 ml vody, 50 ml koncentrované kyseliny sírové,
50'ml kyseliny octové a 24,4 g (0,072 molu) 2-(4-fluorfenyl)3- hydroxy-3-/1-{fenylmethyl)piperidin-4-yl/prop-2-ennitrilu. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Obsah baňky se potom ochladí na lázni vody a ledu. Do jednolitrové Erlenmayerovy baňky se zavede 200 ml ledu a k tomuto ledu se pomalu přidává směs, která byly připravena výše uvedeným způsobem. Potom se přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml amoniaku za účelem nastavení pH směsi na hodno tu 9. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se třikrát extra huje 150 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí a třikrát promyjí 150 ml vody až k dosažení hodnoty pH 7 až 8. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví ethylacetátu odpařením za sníženého 'tlaku. Získá se 20,7 g olejovité sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.3
4-/2-/(4-Fluorfenyl)methyl/-1,3-dioxolan-2-yl/-1 -(fenylmethyl)piperidin
Do baňky o obsahu 500 ml opatřené Dean-Starkovým aparátem se zavede 10,35 g (0,033 molu) 2-(4-fluorfenyl)-1-/1-(fenylmethyl)piperidin-4-yl/ethanonu, 100 ml toluenu, 20 g ethylenglykolu a 10,35 g kyseliny 4-methylbenzensulfonové a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,75 ho diny. Toluen se odpaří a zbytek se vyjme 200 ml ethylacetátu. Přidá se 100 ml 30% roztoku amoniaku a organická fáze se dekantuje, třikrát promyje 100 ml vody, vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se. 13,4 g olejovitého produktu, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.4
4-/2-/(4-Fluorfenyl)methyl/-1,3-dioxolan-2-yl/piperidin
Do nádobky Parrova aparátu se zavede 13,4 g (0,033 molu) 4-/2-/(4-fluorfenyl)methyl/-1,3-dioxolan-2-yl/-1-(fenylmethyl)piperidinu v roztoku ve 100 ml ethanolu a 20 ml vody a 2 g 10% paladia na uhlí, načež se provede hydrogenace při teplotě 50 °C a za tlaku vodíku 0,35 MPa po dobu 5 hodin. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací a promyje vodou a ethanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vysuší za vakua. Získá se 9,74 g olejovitého produktu, který krystalizuje a který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.5 (+)-6-Hydroxy-2-/4-/2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2-yl/piperidin-1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 4,37 g (0,0165 molu) 4-/2-/(4-fluorfenylJmethyl/-1,3-dioxolan-2-yl/piperidinu v roztoku v 80 ml ethanolu a 20 ml vody. Přidá se 3,69 g (0,0165 molu) 6-(chloracetyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu a 2 g (asi 0,02 molu) uhličitanu sodného. Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 50 minut. Směs se ochladí a k takto ochlazené směsi se potom přidá 8,56 g borohydridu draselného. V míchání při okolní teplotě se pokračuje, načež se směs ponechá přes noc v klidu při okolní teplotě.
Přidá se 160 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou. Získá se 8,14 g vlhkého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.6 ( + )-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-(4-fluorfenyl)-1-oxoethyl/piperidin1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 7,5 g (0,0165 molu) 6-/1-hydroxy-2-/4-/2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2-yl/piperidin1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(lH)-onu ve formě suspenze ve 150 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 50 ml ethanolu a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nechá vychladnout a potom se odpaří k suchu: Krystalický zbytek se vyjme směsí 25 ml ethanolu, 25 ml ethylacetátu a 150 ml vodného roztoku amoniaku (26 až 28 % obj. amoniaku). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, zfiltruje se a zbytek se vyjme ethanolem. Směs se rozmíchá, přidá se k ní trochu vody a nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací. Produkt se vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným, načež se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlor29 methanu, methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 70/15/15. Získaný produkt se rekrystalizuje z 10 ml propanolu a potom vysuší. Získá se 0,8 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 171-172 °C.
Příklad 7 (sloučenina č. 1 5) (+)-8-Fluor-6-/1-hydroxy-2-/4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2( 1H)-on
Stupeň 7.1
N-(2-Fluorfeny1)-3-fenylprop-2-enamid
Baňka obsahující roztok 33,3 g (0,3 molu) 2-fluorbenzenaminu ve 300 ml toluenu se umístí na led. K obsahu baňky se přidá 25,5 ml pyridinu a potom po kapkách roztok 50 g (0,3 molu) fenylprop-2-enoylu ve 300 ml toluenu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, přičemž je baňka stále uložena na ledu. Potom se směs ponechá v klidu přes noc. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom petroletherem, načež se vysuší v exsikátori nad oxidem fosforečným. Získá se 36,2 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 116 °C.
Stupeň 7.2
8-Fluorchinolin-2(1H)-on g (0,141 molu) N-(2-fluorfenyl)-3-fenylprop-2-enamidu se suspenduje ve 180 ml chlorbenzenu. K získané suspenzi se za míchání přidá 93 g (0,7 molu) chloridu hlinitého, přičemž tento přídavek se provádí po malých částech. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se potom pomalu ochladí a pomalu se vlije za míchání do 1 litru směsi vody a ledu. Vyloučená sraženina se promyje vodou a potom petroletherem, načež se vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným.
Teplota tání: 193 °C.
Stupeň 7.3
8-Fluor-3,4-dihydrochinolin-2 ( 1H) -on
Ke směsi 100 ml ethanolu a 50 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, obsahující 2 g 10% paladia na uhlí, se přidá 22 g (0,134 molu) 8-fluorchinolin-2(1H)-onu, načež se provede hydrogenace při teplotě 50 °C za tlaku 0,35 MPa po dobu 10 hodin. Suspenze se zfiltruje za tepla a hydrogenační katalyzátor se na filtru promyje teplým ethanolem. Z filtrátu vykrystalizuje bílý produkt. Filtrát se odpaří k suchu a zbytek se rozetře s malým množstvím petroletheru. Směs se zfiltruje a odstředí a získaný pevný podíl se vysuší v exsikátoru. Získá se 17,85 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 140 °C.
Stupeň 7.4
6-(chloracetyl)-8-fluor-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 42,4 g (0,318 molu) chloridu hlinitého, 30 ml dichlormethanua 23,9 g (tj. 17 ml,
0,212 molu) chloracetylchloridu. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se k ní rychle po malých porcích přidá 17,5 g (0,106 molu) 8-fluor~3,4-dihydrochinolin-2(1H)onu. Směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3,5 hodiny. Získá se načernalý roztok, který se pomalu nalije do jednoho litru směsi vody a ledu. Směs se míchá po dobu 15 minut, načež se sraženina oddělí filtrací, pečlivě promyje vodou, odstředí a vysuší v exsikátoru. Získá se 25 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 194 °C.
Stupeň 7.5 (+)-8-Fluor-6-/1-hydroxy-2-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl/ethyl/31
3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky se zavede 3,62 g (0,015 molu) 6-(chloracetyl}8-fluor-3,4-dihydrocninolin-2(1H)-onu, 3,38 g (0,015 molu)
4-(2-fenylethyl)piperidinhydrochloridua 4 g (asi 0,04 molu) uhličitanu sodného. K této směsi se přidá 80 ml ethanolu a 20 ml vody. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí a potom se k ní přidá 7 g borohydridu draselného v jediné dávce. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2,5 hodiny. Přidá se 150 ml vody, směs se rozmíchá a vyloučená sraženina se odfiltruje, načež se vysuší a rekrystalizuje z 50 ml propanolu. Krystalický produkt se potom vysuší, přičemž se získá 2,5 g pevného produktu.
Teplota tání: 138-140 °C.
Příklad 8 (sloučenina č.17) (+)-8-Fluor-6-/1-hydroxy-2-/4-/2-(3-fluorfeny1)ethyl/piperidin1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky se zavede 3,6 g (0,015 molu) 6-(chloracetyl)-8fluor-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, 3,6 g (0,015 molu) 4-/2-(3fluorfenyl)ethyl/piperidinu, 3 g (asi 0,03 molu) uhličitanu sodného a směs 80 ml ethanolu a 20 ml vody. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se potom ochladí, načež se k ní přidá 7 g borohydridu draselného. Reakční směs se potom míchá přes noc při okolní teplotě, načež se nalije do 160 ml vody a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny. Vyloučená sraženina se potom odfiltruje, promyje vodou, odstředí a vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získá se 4,9 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9/1 . Získají se 4 g olejovitého produktu, který krystalizuje a který se rekrystalizu je z 30 ml 2-propanolu. Po vysušení se získá 2,4 g čisté požadované sloučeniny.
Teplota tání: 116-117 °C.
Příklad 9 (sloučenina č.9, 9a a 9b) (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-/4-(trifluormethyl)fenyl/ethyl/-piperidin-1-yl/ethy1/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on a jeho enantiomery (-) a (+)
Stupeň 9.1 (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-/4-(trifluormethyl)fenyl/ethyl/piperidin-1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 22,3 g (0,1 molu)
6-(chloracetyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, 29,3 g (0,1 molu) 4-/2-/4-(trifluormethyl)fenyl/ethyl/piperidinu, 21,2 g (0,2 molu) uhličitanu sodného, 400 ml ethanolu a 100 ml vody a tato smšs se potom zahřívá na olejové lázni (teplota lázně: 120 °C) po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí na lázni se studenou vodou, načež se nalije do 800 ml vody a vyloučená kaštanově hnědá sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou. 4 g tohoto ketonového meziproduktu se oddělí pro jiné použití. Zbytek produktu se vyjme 400 ml ethanolu a 100 ml vody, načež se přidá 80 g borohydridu draselného a směs se míchá po dobu dvou dnů při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do 800 ml vody a získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje vodou a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 34,64 g produktu, který se rekrystalizuje ze 440 ml 2-propanolu, přičemž se po vysušení nad oxidem fosforečným získá 31,18 g požadovaného produktu. Z tohoto produktu se odebere 20 g pro rozdělení enantiomerů a zbývajících 11,18 g se rekrystalizuje naposled ze 120 ml 2-propanolu.
Po vysušení v přítomnosti oxidu fosforečného se nakonec izoluje 9,94 g přečištěného požadovaného produktu.
Teplota tání: 163-164 °C.
Stupeň 9.2 (-)-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-/4-(trifluormethyl)fenyl/ethyl/piperidin-1-yl/ethyl/-3, 4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do Erlenmayerovy baňky se zavede 20 g (0,0448 molu) (+)-6-/1-hydroxy-2-/4-/2-/4-(trifluormethyl)fenyl/ethyl/piperidin-1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, 6,8 g (0,0448 molu) kyseliny L(+)-mandlové a 100 ml ethanolu. Reakční směs, která houstne, se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přidá ethanol až do okamžiku, kdy se dosáhne rozpuštění soli (tj. asi 1500 ml ethanolu). Směs se zfiltruje za tepla a filtrát se opětovně zahřeje za účelem opětovného rozpuštění sraženiny. Za účelem získání čirého roztoku se přidá 60 ml ethanolu a směs se ponechá v klidu bez míchání po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím ethanolu a vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se 14,56 g produktu, který se dvakrát rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá 7,09 g soli.
Teplota tání: 234-234,5 °C.
Báze se uvolní klasickým způsobem v dichlormethanu vodným roztokem amoniaku. Po oddělení organické fáze a odpaření rozpouštědla se báze rekrystalizuje z 50 ml propanolu, načež se vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Nakonec se izoluje 4,34 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 172-173 °C, /oG/q°= 34,0° (c = 1,0 ; CHC13·
Stupeň 9.3 ( + )-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-/4-( trifluormethyl)fenyl)ethyl/piperidin 1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Sloučí se všechny matečné louhy z předcházejícího stupně, načež se z nich odpaří rozpouštědlo a ke zbytku po odpaření se přidá dichlormethan a amoniak, načež se oddělí organická fáze a tato fáze se zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 15 g (0,0336 molu) báze, která se suspenduje ve 100 ml ethanolu, načež se k takto získané suspenzi přidá 5,11 g kyseliny D(-)-mandlo vé. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá ethanol až do okamžiku, kdy se dosáhne rozpuštění soli, k čemuž je zapotřebí asi 1300 ml ethanolu. Směs se za tepla zfiltruje a filtrát se opětovně ohřeje za účelem opětovného rozpuštění sraženiny, načež se získaný roztok ponechá bez míchání při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím ethanolu a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 10,96 g produktu, který se dvakrát rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá 6,11 g sólu.
Teplota tání: 234-235 °C.
Báze se uvolní klasickým způsobem v dichlormethanu vodným roztokem amoniaku. Po oddělení organické fáze a odpaření rozpouštědla se báze rekrystalizuje z 50 ml propanolu a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Nakonec se izoluje 3,78 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 174-175 °C, / /2°= +35,0° (c = 1,0 ; CHC13).
Příklad 10 (sloučenina č.51) ( + )-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-/4-(acetylamino)fenyl/ethyl/piperidin1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do baňky se zavede.3,35 g (0,015 molu) 6-(chloracetyl)3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, 4,23 g (0,015 molu) N-/4-/2-(piperidin-4-yl)ethyl/fenyl/acetamidhydrochloridu, 3,18 g (0,03 molu) uhličitanu sodného, 80 ml ethanolu a 20 ml vody a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 7 g borohydridu draselného a směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se 160 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut, načež se sraženina oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší.
Získá se 5,5 g produktu, který se rekrystalizuje z propanolua vysuší při teplotě 90 °C. Nakonec se získá 3,8 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 205-206 °C.
Příklad 11 (sloučenina č.39) (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl/ethyl/-7fluor-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Stupeň 11.1
N- (3-Fluorfenyl)-3-fenylprop-2-enamid
Do Erlenmayerovy baňky uložené na ledu se zavede 30 g (0,27 molu) 3-fluorbenzenaminu, 300 ml toluenu a 25 ml pyridinu, načež se po kapkách přidá roztok 45 g (0,27 molu) 3-fenylprop2-enoylu ve 300 ml toluenu, přičemž se teplota směsi nesmí nechat přestoupit 10 °C. Směs se potom míchá na ledu ještě po dobu dalších 15 minut a potom ještě přes noc při okolní teplotě. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, načež se k filtrátu př dá 50 ml vody a získaný roztok se intenzivně míchá po dobu jedné hodiny. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 51 g produktu.
Teplota tání: 115 °C.
Stupeň 11.2
7-Fluorchinolin-2(1H)-on
Do reakční baňky se zavede 51 g (0,211 molu) N-(3-fluorfenyl)-3-fenylprop-2-enamidu, 200 ml chlorbenzenu a potom po malých porcích 140 g (1,05 molu) chloridu hlinitého a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se ponechá v klidu přes noc. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu a po filtraci se pevný podíl promyje vodou a potom petroletherem a ponechá vyschnout na volném vzduchu .
Získá se 34 g požadované sloučeniny.
Stupeň 11.3
7-Fluor-3,4-dihydrochinolin~2( 1H)-on
Do nádobky Parrova aparátu se zavede 34 g (0,208 molu) 7-fluorchinolin-2(1H)-onu, 150 ml ethanolu, 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 3 g 10% paladia na uhlí, načež se uvedený produkt katalyticky hydrogenuje za tlaku 0,42 MPa a teploty 50 °C po dobu 16 hodin. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací a filtrát se odpaří, načež se zbytek po odpaření bílé barvy rozetře s 50 ml ethanolu. Pevný podíl se potom oddělí filtrací a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 27,03 g pro duktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 11.4
6-(Chloracetyl)-7-fluor-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do reakční baňky o-obsahu 500 ml se zavede 65 g (0,49 molu) chloridu hlinitého, 50 ml dichlormethanua 26 ml (0,327 molu) chloracetylchloridu a tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Potom se po malých porcích přidá 27 g (0,163 molu) 7-fluor-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se ponechá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom pomalu nalije do 300 ml ledové vody a získaná směs se míchá po dobu 10 minut, načež se vyloučená sraženina oddělí filtrací, promyje vodou a potom hexanem, načež se odstředí a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 38 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 11.5 (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl/ethyl/-7fluor-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do reakční baňky se zavede 3,6 g (0,015 molu) 6-(chloracetyl)-7-fluor-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, 3,38 g 4-(2-fenyl ethyl)piperidinhydrochloridu, 3,18 g (0,03 molu) uhličitanu sodného, 160 ml vody, 40 ml vody a 50 ml N,N-dimethylformamidu a tato směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 3 dnů. Přidá se 7 g borohydridu draselného a získaná směs se míchá přes nog při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody (350 ml) a získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se vyloučená sraženina oddělí filtrací, vysuší a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9/1. Získaný produkt se rekrystalizuje z 60 ml propanolu, načež se vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Nakonec se získá 1,48 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 199-200 °C.
Příklad 12 (sloučenina č.36) {+)-6-/1-Hydroxy~2-/4-/2-(2-methylfenyl)ethyl/piperidin-1-yl/ethyl/-8-methyl-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Stupeň 12.1
N-(2-Methylfenyl)-3-fenylprop-2-enamid
Do reakční baňky o obsahu 2 litrů uložené na ledu se zavede 32,15 g (0,3 molu) 2-methylbenzenaminu, 300 ml toluenu a 25,5 ml pyridinu, načež se k této směsi po kapkách přidá roztok 50 g (0,3 molu) 3-fenylprop-2-enoylchloridu v 300 ml toluenu Baňka se z ledu odstraní a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3,5 hodiny, načež se ponechá v klidu přes noc.
Získá se bílá sraženina, která se oddělí filtrací, několikrát promyje vodou a potom diethyletherem a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 69,47 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 166 °C.
Stupeň 12.2
8-Methylchinolin-2(1H)-on
Do reakční baňky o obsahu 2 litrů se zavede 67,5 g (0,284 molu) N-(2-methylfenyl)-3-fenylprop-2-enamidua 370 ml chlorbenzenu, načež se směs promíchá a potom se k ní po malých porcích přidá 188,1 g (1,409 molu) chloridu hlinitého. Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se ponechá v klidu přes noc. Tato směs se potom pomalu nalije do·1 litru vody s ledem a vyloučená kaštanově hnědá sraženina se oddělí filtrací, několikrát promyje vodou a potom hexanem a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 42,76 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 224 °C.
Stupeň 12.3
8-Methyl-3,4-dihydrochinolin-2 (1H)-on
Do nádobky Parrova aparátu se zavede 42,76 g (0,266 molu) 8-methylchinolin-2(1H)-onu, 200 ml ethanolu, 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 4,2 g 10% paladia na uhlí a uvedený produkt se hydrogenuje za tlaku 0,25 MPa,při teplotě po dobu 15 hodin. Hydrogenační katalyzátor se oddělí filtrací za tepla a promyje teplým ethanolem a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se promyje petroletherem a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 38,15 g produktu, který se použije jako takový v ná sledujícím reakčním stupni.
Teolota tání: 131-132 °C.
Stupeň 12.4
6-(Chloracetyl)-8-methyl-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do reakční baňky o obsahu 500 ml se zavede 57,21 g (0,429 molu) chloridu hlinitého, 45 ml dichlormethanu, 32,32 g (tj. 22,8 ml, 0,286 molu) chloracetylchloridu a tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Potom se po malých porcích přidá 23,02 g (0,286 molu) 8-methyl-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom pomalu nalije do 1 litru ledové vody a směs se míchá po dobu 10 minut, načež se kaštanově hnědá sraženina oddělí filtrací, několikrát promyje vodou a potom petroletherem, odstředí a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 33,45 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 12.5 ( + )-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-(2-methylfeny1)ethyl/piperidin-1 -yl/ethyl/-8-methyl-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do reakční baňky o obsahu 500 ml se zavede 3,56 g (0,015 molu) 6-(chloracetyl)-8-msthyl-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu,
3,6 g (0,015 molu) 4-/2-(2-methylfenyl)ethyl/piperidinhydrochloridu, 4,24 g (0,04 molu) uhličitanu sodného, 100 ml ethanolu a 20 ml vody a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, načež se k ní přidá 7,16 g borohydridu draselného a získaná směs se míchá přes -noc při okolní teplotě. Potom se ke směsi přidá 200 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut, načež se vyloučená sraženina oddělí filtrací, vysuší a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9/1. Získá se 4,09 g produktu, který se rekrystalizuje ze 130 ml propanolu a vysuší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 3,68 g produktu, který se podruhé rekrystalizuje z
325 ml ethanolu. Nakonec se získá 3,29 požadované sloučeniny·. Teplota tání: 185-186 °C.
Příklad 13 (sloučenina č.40) (+)-6-/1-Hydroxy-2-/4-/2-(3,5-difluorfenylJetnyl/piperidin1 -yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Do reakční baňky se zavede 3,35 g (0,015 molu) 6-(Chloracetyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu, 3,9 (0,015 molu) 4-/2(3,5-dífluorfenyl)ethyl/piperidinhydrochloridu, 80 mi ethanolu a 20 ml vody a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom nechá vychladnout, načež se k ní přidá 7 g borohydridu draselného a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se 600 ml vody a směs se míchá po dobu 15 minut, načež se pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a potom hexanem, vysuší a přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemo vém poměru 9/1. Získá se 3,7 g produktu, který se rekrystalizuje z 60 ml ethanolu. Po vysušení se nakonec izoluje 3,08 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 173-174 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin obecného vzorce I. Všechny zde uvedené sloučeniny se nachází ve formě racemické směsi s výjimkou sloučenin č.9a a č.9b, které jsou levotočivým, resp. pravotočivým enantiomerem sloučeniny č.9. Ve sloupci Sůl znamená sloučeninu ve stavu báze, zatímco fum znamená sloučeninu ve formě fumarátu a ox znamená sloučeninu ve formě oxalátu.
Tabulka 2
Sloučeniny obecného vzorce I
č. Ri r2 X Y Sůl T.t. (°C)
1 H 2-F ch2 ch2 - 161-162
2 H 3-F ch2 ch2 - 165-166
3 H 4-F ch2 ch2 - 159-160
4 H 4-C1 ch2 ch2 - 189-190
5 H . 3-CH3 ch2 ch2 - 163-164
6 H 4-CH3 ch2 ch2 - 174-176.
7 H 4-OH ch2 CHj - 225-226
S H 4-OCH3 CHj ch2 - 192-193
9 H 4-CF3 ch2 ch2 - 163-164
9a le\ rotočivý ena ntiome r - 172-173
9b pravotočivý enantiomer - 174-175
10 H H CHj ch2ch2 - 164-165
11 H H ch2 co - 186-187
12 H H CO ch2 - 183-184
13 H 4-F co ch2 - 171-172
Tabulka 2 (pokračování)
č. *1 r2 X Y Sůl T.t. (»C)
14 H 4-CH3 CO ch2 . - 199-200
15 8-F H CH2 ch2 - 138-140
16 8-F 2-F ch2 ch2 - 139-140
17 8-F 3-F ch2 ch2 - 116-117
18 8-F 4-F ch2 ch2 - 163-164
19 8-F 4-OCH3 ch2 ch2 - 166-167
20 8-F 4-CF3 ch2 ch2 - 172-173
21 8-F 4-C1 ch2 ch2 fum. 215-216
22 H 3-C1 ch2 ch2 ox. 219-220
23 H 4-F ch2 co - 192-193
24 8-F 4-ξ ch2 co - 176-177
25 8-F 2-CH3 ch2 ch2 - 139-140
26 8-CH3 H ch2 ch2 - 195-196
27 8-CH3 3-CF3 ch2 ch2 - 164-165
28 H 2-CF3 ch2 ch2 - 172-173
29 8-CH3 2-F ch2 ch2 - 166-167
30 H 2-CHj ch2 ch2 - 161-162
31 8-CH3 4-F ch2 ch2 - 180-181
32 8-CH3 4-CF3 ch2 ch2 - 190-191
33 8-CH3 4-CHj ch2 ch2 - 206-207
34 8-F 2-CFj ch2 ch2 - 123-124
Tabulka 2 (pokračování)
č. Ri r2 X Y Sul T.t. (°C)
35 8-CH3 2-CF3 ch2 CH2 - 172-173
36 8-CHj 2-CHj ch2 ch2 - 185-186
37 8-CHj 3-CHj ch2 ch2 - 186-187
38 8-CHj 4-F ch2 co - 178-179
39 7-F H ch2 ch2 - 199-200
40 H 3,5-F2 ch2 ch2 - 173-174
41 8-F 3,5-F2 ch2 ch2 - 146-147
42 8-CHj 3,5-F2 ch2 ch2 - 162-163
43 7-F 2-F ch2 ch2 - 198-199
44 H 2,4-F2 ch2 ch2 - 171-172
45 H 3,4-F2 ch2 ch2 - 163,5-164,5
46 7-F 2—CH3 ch2 CH2 - 199-200
47 8- CH3 2,4-F2 ch2 ch2 - 161-162
48 8-CHj 3,4-F2 ch2 ch2 - 156-157
49 8-F 3,4-F2 ch2 CHj - 148-149
50 8-F 2,4-F2 ch2 ch2 - 164-165
51 H 4-NHCOCH3 ch2 ch2 - 205-206
52 H 4-CF3 ch2 co - 192-193
53 H 4-NHSO2CH3 ch2 ch2 - 208-209
54 8-F H ch2 ch2ch2 - 131-132
55 8-CHj H ch2 ch2ch2 - 152-153
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologie^ kým testům, které prokázaly jejich použitelnost ve funkci účinných látek léčiv s neuroprotekčním účinkem.
Neuroprotekční účinnost sloučenin podle vynálezu byla takto zejména prokázána na modelu fokální ischemie vyvolané ligaturou střední cerebrální arterie u myší metodou, která je analogická s metodou popsanou v Brain Research, 522,(1990), 290307. Šest dní po okluzi střední cerebrální arterie elektrokoagulací pod anestezií halothanem se myši znovu anestetizují, načež se jim odebere ta část mozkové kůry, která je ispsilaterální s okluzi. Po homogenizaci tkáně se rozsah mozkového infarktu vyhodnotí mírou zvýšení hustoty periferních (:.0-,) benzodiazepi3 nových míst pomocí sloučeniny /H/PK 11195, která je dostupná u firmy New England Nuclear. Testované sloučeniny jsou podávány léčebně intraperitoneální aplikací v časech 5 minut, 3 hodiny,. 6 hodin, 18 hodin a 24 hodin.
Některé sloučeniny podle vynálezu zmenšují hustotu periferních benzodiazepinových míst o asi 70 % při dávce 10 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny testu stanovujícímu inhibici vazby /^H/ifenprodilu na receptory citlivé vůči polyamidům kůry mozkové u krys metodou, která je popsána Schoemaker-em a kol. v Eur.J. Pharmacol., 176, 249-250, ( 1990).
Krysí samečci Sprague-Dawley s tělesnou hmotností 150 až 230 g se utratí a jejich mozková kůra se homogenizuje ve 20 objemech Tris-HCl-pufru (50mM, pH=7,4 při 0 °C, ledově chladný) v zařízení Ultra-Turrax (Ikawerk) nebo Polytron (Kinematika). Získaný homogenát se dvakrát promyje 10 minutovým odstředěním při 45000 x g, přičemž se sediment získaný po odstředění vždy znovu suspenduje v čerstvém pufru. Poslední sediment se vyjme 20 abjeny stejného pufru. 100,ul alikvot této suspenze se inkubuje ve finálním objemu 1000^ul s 1 nM / H/ifenprodilu (specifická aktivita: 30 až 35 Ci/mmol) po dobu 120 minut při teplotě 0 °C v přítomnosti 3^uM produktu GBR 12909 (Research Biochemi45 cals lne., Natick, MA, USA) a v nepřítomnosti nebo přítomnosti konkurující látky.
Po inkubaci se směs zředí 5 ml 50 mM Tris-HCl-pufru (pH = 7,4 při teplotě 0 °C, ledově chladný) a membrány se izolují filtrací přes filtry Whatman GF/B, které byly předpreparované 0,05% polyethyleniminem, a dvojnásobným promytím 5 ml ledově chladného pufru.
Stanoví se nespecifická vazba s ifenproailem (10/UM), načež se získané údaje analyzují obvyklými metodami a vypočte se koncentrace ΟΙ^θ, což je koncentrace, která z 50 % inhibuje uvedenou vazbu /H/ifenprodilu.
Koncentrace Cl^g se u sloučenin podle vynálezu pohybují od 2 nM do lO^uM (2.10~9 až 1.10~5M).
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny testu stanovujícímu inhibici vazby /H/ifenprodilu k receptorům sigma mozkové kůry krys (Schoemaker a kol. Eur. J. Pharmacol.,
183, 1670,(1990).
Krysí samečci Sprague-Dawley s tělesnou hmotností od 150 do 230 g se utratí a jejich mozková kůra se homogenizuje ve 20 objemech ledově chladného 50 mM Tris-HCl-pufru (pH = 7,4 při 25 °C) pomocí zařízení Ultra-Turrax (Ikawerk) nebo Polytron (Kinematica). Získaný homogenát se dvakrát promyje odstředěním po dobu 10 minut při 45000 x g, přičemž se získaný sediment vždy znovu suspenduje v čerstvém pufru. Poslední sediment se vyjme 20 objemy stejného pufru. 100,ul alikvot této suspenze se inkubuje ve finálním objemu 1000/Ul s 0,5 nM / H/ifenprodilu (specifická aktivita: 30 až 35 Ci/mmol) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C v nepřítomnosti nebo přítomnosti konkurující látky. Po inkubaci se membrány izolují filtrací na filtrech Whatman GF/B, které byly předpreparované 0,05% polyethyleniminem, a potom dvojnásobným promytím 5 ml ledově chladného pufru.
Stanoví se nespecifická vazba s ifenprodilem (IO^uM), načež se získané údaje analyzují obvyklými metodami a vypočte se koncentrace ΟΙ^θ, což je koncentrace, která z 50 % inhibuje uvedenou vazbu /^H/ifenprodilu.
Koncentrace ΟΙ^θ se u sloučenin podle vynálezu pohybu• je od 2,5 do 800 nM (2,5.10~9 až 8.10~7M).
v Sloučeniny podle vynálezu byly konečně testované na jejich účinnost při maximálních konvulzích indukovaných u myší supramaximálním elektrosokem.
Metodika tohoto testu je popsána E. A. Swinyard-em a J. H. Woodhead-em v Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York,
1 1-1 26 ( 1982).
minut po intraperitoneálním podání testované sloučeniny se zaznamená počet myší, u kterých dochází ke konvulzím (natahování zadních tlapek) bezprostředně po aplikaci elektrického proudu (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) za použití transkorneálních elektrod. Výsledky se potom vyjádří jako ΟΑ^θ, což js dávka, která chrání 50 % zvířat, přičemž tato dávka je vypočtena metodou J.T- Lichtfielda a F.Wilcoxona (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) ze 3 nebo 4 dávek podaných vždy skupině 8 až 10 myší. Dávka ϋΑ^θ sloučenin, které se při tomto testu ukázaly jako nejúčinnější, je při intraperitoneálním podání rovna asi 10mg/kg.
Výsledky testů provedených se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení a prevenci cerebrálních poruch, ke kterým například dochází po ischemické příhodě, srdeční nebo dechové zástavě a trombose nebo cerebrální embolii, pro léčení demence následující po násobných infarktech, senilní demence, například alzheimerovy nebo Pickovy choroby, pro léčení olivo-ponto-cerebelární atrofie , a dalších neurodegenerativních chorob, mezi které například „ patří Huntingtonova chorea, pro léčení schizofrenie, pro léčení poranění lebky a páteře, pro léčení konvulzivních stavů, jako antiemetika při léčení některých typů rakovin cisplatinou a pro léčení AIDS (viz Science, 250, 1593 (1990)).
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do libovolných galenických forem vhodných pro enterální nebo parenterální podání, ve kterých se tyto sloučeniny nachá47 zí v kombinaci s příslušnými farmaceutickými pomocnými látkami, přičemž takové formulace mohou mít například formu tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, čípků a pitných nebo injikovatel- « ných roztoků nebo suspenzí. Obsah účinné látky v těchto formulacích je takový, že umožňuje denní podání 1 až 1000 mg účinné ->
látky.
(/. Zx/uT-
3ODr. Jarmila TraplovS
I
PATENTOVÉ ί o ·I <_ i m ’ <: r~ς n N -<
o í cn· cc
> & rc O
a o
to rc
! K) co
J í

Claims (6)

  1. NÁROKY
    1. Sloučenina ve formě opticky čistého isomeru nebo ve formě směsi obou enantiomerú obecného vzorce I (I) ve kterém
    R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo methylovou skupinu,
    R2 znamená jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, acetylaminovou skupinu a methylsulfony 1aminovou skupinu a bučí X znamená skupinu CH2 a Y znamená skupinu CH2, (CH2)2 nebo CO, nebo X znamená skupinu CO a Y znamená skupinu CH2, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 každý znamená atom vodíku a X a Y každý znamená skupinu CH2, ve stavu volné báze nebo adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
    w
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 tvořená 6-/1-hydroxy-2-/4-/2-/4(trifluormethyl)fenyl/ethyl/piperidin-1-yl/ethyl/-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-oněm a jeho levotočivým a pravotočivým enantiomerem.
  3. 3. Způsob přípravy-sloučeniny podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II (II)
    HN.
    ve kterém buň A znamená skupinu CH- a B znamená skupinu CH- nebo (CH-)_ nebo A nebo B znamená skupinu CH2 a druhý z obou obecných substituentu znamená 1,3—dioxolan-2-ylovou skupinu a R2 má význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterem ma vyznám definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV načež se ketonová funkce redukuje na alkoholovou funkci a 1,3— dioxolan-2,2-diylová skupina se případně hydrolyzuje na skupinu CO.
  4. 4. Léčivo /Vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle jednoho z nároků 1 a 2.
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle jednoho z nároků 1 a 2 v kombinaci s pomocnou farmaceutickou látkou.
    Z
    EJUDr. Jarmila Traplová
    Vzorec pro anotaci (I)
    - 52 W- f z- λΛ3Γ30V i 'á231VNÁA ; av$n j
  6. 6 .ΪΛ ' 9 Z 13SJ3Q f, 6 s Π o
    T-5 ,<A
CS921999A 1991-06-27 1992-06-26 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives CZ199992A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9107934A FR2678265B1 (fr) 1991-06-27 1991-06-27 Derives de 4-(2-phenylethyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR9107936A FR2678270B1 (fr) 1991-06-27 1991-06-27 Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR9204507A FR2689891B3 (fr) 1992-04-13 1992-04-13 Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ199992A3 true CZ199992A3 (en) 1993-01-13

Family

ID=27252473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921999A CZ199992A3 (en) 1991-06-27 1992-06-26 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0524846A1 (cs)
JP (1) JPH05186460A (cs)
KR (1) KR930000505A (cs)
CN (1) CN1069491A (cs)
AU (1) AU644296B2 (cs)
CA (1) CA2072520A1 (cs)
CZ (1) CZ199992A3 (cs)
FI (1) FI922979A (cs)
HU (1) HUT61743A (cs)
IE (1) IE922090A1 (cs)
IL (1) IL102334A0 (cs)
MX (1) MX9203452A (cs)
NO (1) NO922521L (cs)
NZ (1) NZ243337A (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994001403A1 (en) * 1992-07-08 1994-01-20 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Piperidine derivatives
NZ255074A (en) * 1992-10-30 1996-10-28 Pfizer 6-[2-(4-hydroxy-4-(4-substituted phenyl)piperidino)-1-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1h)-quinolones
FR2727864B1 (fr) * 1994-12-12 1997-04-04 Synthelabo Utilisation des ligands des sites de liaison peripherique pour les benzodiazepines pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des neuropathies peripheriques
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
AU2185100A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Scios Inc. Agonists and antagonists of peripheral-type benzodiazepine receptors
US20070185168A1 (en) * 2004-04-07 2007-08-09 Takai Haruki S Piperidine derivatives
CN103896835A (zh) * 2014-04-20 2014-07-02 武汉珈瑜科技有限公司 喹啉酮类衍生物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1030415A (zh) * 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH03130263A (ja) * 1989-07-19 1991-06-04 Eisai Co Ltd 光学活性ナフチルエタノール誘導体
FR2668149B1 (fr) * 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0524846A1 (fr) 1993-01-27
FI922979A0 (fi) 1992-06-26
FI922979A (fi) 1992-12-28
HU9202138D0 (en) 1992-10-28
NO922521L (no) 1992-12-28
HUT61743A (en) 1993-03-01
AU1858992A (en) 1993-01-07
JPH05186460A (ja) 1993-07-27
NO922521D0 (no) 1992-06-26
CN1069491A (zh) 1993-03-03
AU644296B2 (en) 1993-12-02
MX9203452A (es) 1994-01-31
IE922090A1 (en) 1992-12-30
KR930000505A (ko) 1993-01-15
NZ243337A (en) 1994-03-25
CA2072520A1 (en) 1992-12-28
IL102334A0 (en) 1993-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105518005B (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
DE69111029T2 (de) Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
BG61367B2 (bg) Циклоалкилтриазоли
CZ361392A3 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
EP1078925A1 (en) 4-Phenylpiperidine compounds
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
JPH11501640A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
NO834798L (no) Medikamenter paa basis av derivater av naftalen- eller aza-naftalencarboxamid, nye slike derivater og deres fremstilling
CA2611711A1 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor
CZ199992A3 (en) 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
DE60036924T2 (de) 5-ht1f agonisten
EP0577325A1 (en) Carbostyril derivatives and antiallergic agent
AU2001280004A1 (en) Substituted phthalides as anti-convulsive drugs
EP0269755B1 (en) DIBENZ b,e]OXEPIN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JP2005516898A (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
JPH0517904B2 (cs)
FR2471981A1 (fr) Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JP3281047B2 (ja) メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する神経精神障害治療用薬剤組成物、該化合物の製造方法及び該化合物を製造するための中間体
JPH0558999A (ja) カルバミン酸誘導体及びその製造方法
TWI454470B (zh) 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
HRP920778A2 (en) Novel 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro74,5/ decane derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for the preparation thereof