CN108137483A - 盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮的合成及其使用方法 - Google Patents

Abstract

提供了从D‑丙氨酸或L‑丙氨酸分别合成盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮并保留构型的高效方法。提供了治疗受试者的方法，包括施用包含具有不多于10ppm右美沙酮的有效量的盐酸左美沙酮的组合物。

Description

盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮的合成及其使用方法

本申请作为PCT国际专利申请提交于2016年8月24日，并要求提交于2015年8月24日的第62/209,168号美国临时专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用以全文并入。

背景技术

盐酸美沙酮是用于治疗阿片剂依赖、用于阿片剂脱毒和用于治疗慢性剧烈疼痛的长效阿片剂。目前由FDA批准使用的盐酸美沙酮是左美沙酮和右美沙酮的外消旋混合物，也称为DL-美沙酮或(R,S)-美沙酮。

用于治疗阿片剂依赖、用于阿片剂脱毒和用于治疗慢性剧烈疼痛的活性对映体是左美沙酮，也称为L-美沙酮或R-(-)-美沙酮。用于制备左美沙酮的已知方法可能具有低总收率和/或不希望的杂质分布。

Beckett等人在J Chem Soc,1957,858-861中提供了用约7步从D-丙氨酸手性合成左美沙酮来由D-丙氨酸以5-6％的总收率产生左美沙酮。

美国公开第US2014/0350302号提供了用于制备左美沙酮的方法，包括外消旋合成美沙酮然后拆分为溴樟脑盐。拆分步骤引入不希望的杂质并显著降低左美沙酮的总收率。

以良好收率、高对映体过量和具有最少的杂质分布来提供盐酸左美沙酮的有效、低成本方法是希望的。

另一方面，右美沙酮也称为D-美沙酮或(S)-(+)-美沙酮，已知其实际上没有阿片样活性，但是保持N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗作用。其他NMDA受体拮抗剂减弱神经元可塑性，逆转阿片类物质镇痛耐受性并缓解慢性疼痛状态。

Moryl等人在J Opioid Management,12:1一月/二月2016,pp.47-55中公开了在患有慢性疼痛的患者中对D-美沙酮的I期研究。

在美国公开第US 2014/0088155号中，Manfredi等人公开了D-美沙酮用于治疗精神症状的用途。

因此，高效、低成本的方法对于以良好收率、高对映体过量和具有最少的杂质分布来提供盐酸右美沙酮或盐酸左美沙酮是希望的。

发明内容

提供了从D-丙氨酸或L-丙氨酸分别合成盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮并保留构型的高效方法。提供了治疗受试者的方法，包括施用具有不多于10ppm右美沙酮的有效量的盐酸左美沙酮组合物。

在一些实施方式中，提供了从D-丙氨酸或L-丙氨酸以大于40％的总收率和大于95％、98％、99％、99.5％或99.9％的对映体过量分别产生盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮的方法。在一种实施方式中，提供了从D-丙氨酸以大于40％的总收率产生光学纯左美沙酮的方法。

在一些实施方式中，提供了使用D-丙氨酸作为起始物质对左美沙酮的高效不对称合成。该合成采用低成本、易获得的化学物质，并且以大于40％的总收率和大于99％的对映体过量(e.e.)来产生左美沙酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，以大于99％的对映体过量并且不超过100ppm、50ppm或10ppm的杂质提供盐酸左美沙酮，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮的方法，包括：将D-丙氨酸转化为N,N-二甲基-D-丙氨酸，将N,N-二甲基-D-丙氨酸还原以形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇，将N,N-二甲基-D-氨基丙醇与活化试剂结合形成R-活化中间体，将R-活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供左美沙酮腈以及将左美沙酮腈暴露于乙基溴化镁和盐酸以提供盐酸左美沙酮。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将L-丙氨酸转化为N,N-二甲基-L-丙氨酸，将N,N-二甲基-L-丙氨酸还原以形成N,N-二甲基-L-氨基丙醇，将N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂结合以形成S-活化中间体，将S-活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供右美沙酮腈以及将右美沙酮腈暴露于乙基溴化镁和盐酸以提供盐酸右美沙酮。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮的方法，包括：将D-丙氨酸转化为D-氨基丙醇，将D-氨基丙醇转化为N,N-二甲基-D-氨基丙醇，将N,N-二甲基-D-氨基丙醇与活化试剂结合以形成R-活化中间体，将R-活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供左美沙酮腈以及将左美沙酮腈暴露于乙基溴化镁和盐酸以提供盐酸左美沙酮。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将L-丙氨酸转化为L-氨基丙醇，将L-氨基丙醇转化为N,N-二甲基-L-氨基丙醇，将N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂结合以形成S-活化中间体，将S-活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供右美沙酮腈以及将右美沙酮腈暴露于乙基溴化镁和盐酸以提供盐酸右美沙酮。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮的方法，包括：将D-丙氨酸转化为N,N-二甲基-D-丙氨酸，其中该转化包括用甲醛和/或多聚甲醛和用催化剂氢化D-丙氨酸以形成N,N-二甲基-D-丙氨酸。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将L-丙氨酸转化为N,N-二甲基-L-丙氨酸，其中该转化包括用甲醛和/或多聚甲醛和用催化剂氢化L-丙氨酸以形成N,N-二甲基-L-丙氨酸。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮的方法，包括：将N,N-二甲基-D-丙氨酸还原以形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇，其中该还原包括将N,N-二甲基-D-丙氨酸暴露于一种或多种还原剂，所述还原剂选自LiAlH₄、BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O、BH₃/Me₂S、NaBH₄/I₂、BH₄/三聚氰氯、NaBH₃CN/ZnCl₂、NaBH₄/ZnCl₂、Zn(BH₄)₂或NaBH₄/BF₃.Et₂O。在具体的方面，所述还原剂是LiAlH₄。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将N,N-二甲基-L-丙氨酸还原以形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇，其中该还原包括将N,N-二甲基-D-丙氨酸暴露于一种或多种还原剂，所述还原剂选自LiAlH₄、BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O、BH₃/Me₂S、NaBH₄/I₂、BH₄/三聚氰氯、NaBH₃CN/ZnCl₂、NaBH₄/ZnCl₂、Zn(BH₄)₂或NaBH₄/BF₃.Et₂O。在具体的方面，所述还原剂是LiAlH₄。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮的方法，包括：将D-丙氨酸还原以形成D-氨基丙醇，其中该还原包括将D-丙氨酸暴露于一种或多种还原剂，所述还原剂选自LiAlH₄、BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O、BH₃/Me₂S、NaBH₄/I₂、BH₄/三聚氰氯、NaBH₃CN/ZnCl₂、NaBH₄/ZnCl₂、Zn(BH₄)₂或NaBH₄/BF₃.Et₂O。在具体的方面，所述还原剂是Zn(BH₄)₂。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将L-丙氨酸还原以形成L-氨基丙醇，其中该还原包括将L-丙氨酸暴露于一种或多种还原剂，所述还原剂选自LiAlH₄、BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O、BH₃/Me₂S、NaBH₄/I₂、BH₄/三聚氰氯、NaBH₃CN/ZnCl₂、NaBH₄/ZnCl₂、Zn(BH₄)₂或NaBH₄/BF₃.Et₂O。在具体的方面，所述还原剂是Zn(BH₄)₂。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮的方法，包括：将N,N-二甲基-D-氨基丙醇与活化试剂结合以形成活化中间体，其中活化试剂选自亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂结合以形成活化中间体，其中活化试剂选自亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐。

在一些实施方式中，活化中间体选自(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl、(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺、(R)-2-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯或(R)-2-(二甲基氨基)丙基甲基磺酸酯。在具体的方面，活化中间体是(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl。在另一方面，活化中间体在用于反应步骤之前被分离，或在下一步中制备和使用而不经分离。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮的方法，包括：将活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供左美沙酮腈，其中该混合包括将活化中间体在溶剂中暴露于碱和二苯乙腈以形成左美沙酮腈。在一些实施方式中，碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、异丙醇钠和异丙醇钾组成的组。在具体的方面，碱是叔丁醇钾。在一些实施方式中，溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、水或其组合。在具体的方面，左美沙酮腈以大于95％、大于97％、大于99％、大于99.5％或大于99.9％的对映体过量(e.e.)形成。在具体的方面，左美沙酮腈以大于99％的对映体过量(e.e.)形成。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供右美沙酮腈，其中该混合包括将活化中间体在溶剂中暴露于碱和二苯乙腈以形成右美沙酮腈。在一些实施方式中，碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、异丙醇钠和异丙醇钾组成的组。在具体的方面，碱是叔丁醇钾。在一些实施方式中，溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、水或其组合。在具体的方面，右美沙酮腈以大于95％、大于97％、大于99％、大于99.5％或大于99.9％的对映体过量(e.e.)形成。在具体的方面，右美沙酮腈以大于99％的对映体过量(e.e.)形成。

在一些实施方式中，提供了从D-丙氨酸制备盐酸左美沙酮或从L-丙氨酸制备盐酸右美沙酮的方法，该方法包括：将D-丙氨酸转化为N,N-二甲基-D-氨基丙醇，或将L-丙氨酸转化为N,N-二甲基-L-氨基丙醇，将N,N-二甲基-D-氨基丙醇或N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂组合以分别形成R-活化中间体或S-活化中间体，将R-或S-活化中间体和碱与二苯乙腈混合以分别提供左美沙酮腈或右美沙酮腈，将左美沙酮腈或右美沙酮腈暴露于式RMgX的格氏试剂以形成反应混合物，其中R是乙基，X＝Cl、Br或I，以及将盐酸添加至反应混合物以分别提供盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮的方法，包括：将D-丙氨酸转化为N,N-二甲基-D-丙氨酸，将N,N-二甲基-D-丙氨酸还原以形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇，将N,N-二甲基-D-氨基丙醇与活化试剂结合以形成活化中间体，将活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供左美沙酮腈以及将左美沙酮腈暴露于乙基溴化镁和盐酸以提供盐酸左美沙酮，其中，该暴露包括将乙基溴化镁添加至搅拌的左美沙酮腈的无水溶剂的溶液以形成反应混合物，加热反应混合物至100℃1～6小时，冷却反应混合物至环境温度，伴随外部冷却，将盐酸添加至反应混合物，使得反应温度不超过50℃，以及分离盐酸左美沙酮.

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮的方法，该方法包括获得N,N-二甲基-D-氨基丙醇或N,N-二甲基-L-氨基丙醇，将N,N-二甲基-D-氨基丙醇或N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂组合以分别形成R-活化中间体或S-活化中间体，将R-或S-活化中间体和碱与二苯乙腈混合以分别提供左美沙酮腈或右美沙酮腈，以及将左美沙酮腈或右美沙酮腈暴露于式RMgX的格氏试剂以形成反应混合物，其中R是乙基，X＝Cl、Br或I，以及将盐酸添加至反应混合物以分别提供盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮的方法，该方法包括获得N,N-二甲基-D-氨基丙醇或N,N-二甲基-L-氨基丙醇，将N,N-二甲基-D-氨基丙醇或N,N-二甲基-L-氨基丙醇分别转化为左美沙酮腈或右美沙酮腈，以及将左美沙酮腈或右美沙酮腈分别转化为盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮的方法，该方法包括获得N,N-二甲基-D-氨基丙醇或N,N-二甲基-L-氨基丙醇，以及将N,N-二甲基-D-氨基丙醇或N,N-二甲基-L-氨基丙醇分别转化为盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮。

在一些实施方式中，提供了从D-丙氨酸制备盐酸左美沙酮或从L-丙氨酸制备盐酸右美沙酮的方法，该方法包括：将D-丙氨酸或L-丙氨酸分别转化为左美沙酮腈或右美沙酮腈，以及将左美沙酮腈或右美沙酮腈分别转化为盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮。

在一些实施方式中，本文提供了制备盐酸左美沙酮的方法，其中盐酸左美沙酮包含：不多于0.05％(500ppm)、0.025％(250ppm)或0.01％(100ppm)的杂质，所述杂质选自盐酸右美沙酮、右美沙酮、异右美沙酮、异盐酸右美沙酮、异左美沙酮、异盐酸左美沙酮、左美沙酮腈、右美沙酮腈、异左美沙酮腈、异右美沙酮腈、二苯乙腈、2S)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]戊二酸(N-甲苯磺酰基-L-谷氨酸)，酒石酸或溴樟脑磺酸，如3-溴樟脑-10-磺酸。

在一些实施方式中，本文提供了制备盐酸左美沙酮的方法，其中盐酸左美沙酮包含不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

在一些实施方式中，提供了药物组合物，包含有效量的盐酸左美沙酮和药学上可接受的载体，所述盐酸左美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。在一个方面，提供了药物组合物，包含有效量的盐酸左美沙酮，所述盐酸左美沙酮具有不多于50ppm的右美沙酮。在另一方面，提供了药物组合物，包含有效量的盐酸右美沙酮，所述盐酸左美沙酮具有不多于25ppm的右美沙酮。在另一方面，提供了药物组合物，包含有效量的盐酸左美沙酮，所述盐酸左美沙酮具有不多于10ppm的右美沙酮。

在一些实施方式中，提供了用于在有需要的受试者中控制疼痛、阿片类脱毒或维持治疗阿片类成瘾的方法，包括施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的盐酸左美沙酮和药学上可接受的载体，所述盐酸左美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

在一些实施方式中，提供了用于控制疼痛的方法，所述控制疼痛选自控制慢性恶性疼痛、控制慢性非恶性疼痛或控制足够剧烈而需要每天不间断的长期阿片类治疗的疼痛，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的盐酸左美沙酮和药学上可接受的载体，所述盐酸左美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

在一些实施方式中，提供了用于阿片类脱毒的方法，所述阿片类脱毒选自阿片类成瘾(海洛因或其他吗啡类药物)的脱毒治疗、阿片剂成瘾的脱毒治疗、在重症监护室(ICU)、病房或作为门诊病人的持续期之后促进戒除阿片剂药物，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的盐酸左美沙酮和药学上可接受的载体，所述盐酸左美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

在一些方面，提供了用于维持治疗阿片类成瘾的方法，所述维持治疗阿片类成瘾是阿片类成瘾(海洛因或其他吗啡类药物)的维持治疗，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的盐酸左美沙酮和药学上可接受的载体，所述盐酸左美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

在一些实施方式中，提供了在有需要的受试者中控制疼痛、阿片类脱毒或维持治疗阿片类成瘾的方法，包括施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的盐酸左美沙酮和药学上可接受的载体，所述盐酸左美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组，其中，有效量的盐酸左美沙酮是0.5mg～500mg、1.0mg～250mg或2mg～50mg的盐酸左美沙酮。在一些方面，有效量选自2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或250mg的盐酸左美沙酮。

在一些实施方式中，提供了在有需要的受试者中控制疼痛、阿片类脱毒或维持治疗阿片类成瘾的方法，包括施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的盐酸左美沙酮，所述盐酸左美沙酮包含不多于50ppm、25ppm或10ppm的右美沙酮或其盐。

在一些实施方式中，提供了治疗有需要的受试者的方法，包括将药物组合物施用于受试者，所述药物组合物包含有效量的盐酸右美沙酮和药学上可接受的载体，所述盐酸右美沙酮具有不多于100ppm、不多于50ppm或不多于10ppm的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。在一些实施方式中，有需要的受试者患有疾病或病症，所述疾病或病症选自由焦虑症、阿尔茨海默病、慢性疼痛、痴呆、抑郁症、神经性疼痛、抗NMDA受体脑炎、阿片样物质镇痛耐受、精神分裂症、中风和创伤性脑损伤组成的组。在一些实施方式中，药物组合物包含有效量的盐酸右美沙酮，有效量为0.5mg～500mg、1.0mg～250mg或2mg～50mg的盐酸右美沙酮，或有效量选自2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的盐酸右美沙酮。在一些实施方式中，提供了盐酸右美沙酮组合物，所述组合物包含不多于50ppm、不多于25ppm或不多于10ppm的左美沙酮或其盐。

在一些实施方式中，提供了根据式(I)的分离的化合物或其药学上可接受的盐。

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、碳环、杂环或芳基；

R₁₁为H、酰基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基、烷基、芳基、芳烷基、卤代、胍基、氧代、硫基、亚磺酰基、磺酰基、杂环基、杂芳基或羟基；

R₁₂、R₁₃独立地为H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、羧基、环烷基、杂环基或其它氨基(在为酰肼的情况下)，或R₁₂和R₁₃与连接于它们的氮原子一起形成具有4～8个原子的环。

X是(CH₂)_n，其中n＝1～6；

Y是-CN或-C(O)R₁₄；

R₁₄为烷基、链烷基(alkanyl)、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基或氨基；以及

*是选自R或S构型的立体中心，其中所述立体中心*为R构型时，其中，相比于S异构体，所述化合物以大于90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％的对映体过量(e.e)存在；其中所述立体中心*为S构型时，其中，相比于R异构体，所述化合物以大于90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％的对映体过量(e.e)存在。

在一些实施方式中，提供了用于制备根据式(I)的分离的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述方法包括将D-氨基酸转化为N,N-二烷基氨基酸，用还原剂处理N,N-二烷基氨基酸以形成N,N-二烷基氨基醇，将N,N-二烷基氨基醇转化为包含卤代基团或磺酰基的活化中间体，将活化中间体与碱和二芳基乙腈混合以提供式(I)的腈中间体，其中Y是-CN，将腈中间体暴露于格氏试剂和酸以形成式(I)的化合物，其中Y是-C(O)R₁₄。

在一些实施方式中，提供了用于制备根据式(I)的分离的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中Y＝-C(O)R₁₄，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H，R₁₁为-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃或-CH₂Ph，R₁₂和R₁₃独立地为C_1-6烷基，R₁₄为烷基、烯基或芳基，n＝1，并且*在大于99％e.e的R构型中。

在一些实施方式中，提供了用于制备式(I)的分离的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H，R₁₁为甲基，R₁₂和R₁₃独立地为甲基，R₁₄为乙基，n＝1，并且*在大于99.5％e.e的R构型中。

附图说明

图1A示出了所提供用于盐酸左美沙酮的制备的一般合成路线。(R)-2-N,N-二甲基氨基丙醇(C)由D-丙氨酸制备。制备N,N-二甲基氨基丙醇的活化中间体(D、D’或D”)并用二苯乙腈处理以形成左美沙酮腈(E)，将左美沙酮腈(E)用格氏试剂处理，然后用HCl处理以形成盐酸左美沙酮。

图1B示出了所提供用于盐酸右美沙酮的制备的一般合成路线。(S)-2-N,N-二甲基氨基丙醇(C)由L-丙氨酸制备。制备N,N-二甲基氨基丙醇的活化中间体并用二苯乙腈处理以形成右美沙酮腈，将右美沙酮腈用格氏试剂处理，然后用HCl处理以形成盐酸右美沙酮。

图1C示出了由D-丙氨酸制备盐酸左美沙酮并保留构型的两条供选择的路线。

图1D示出了由L-丙氨酸制备盐酸右美沙酮并保留构型的两条供选择的路线。

图2A示出了用于以约5步由D-丙氨酸制备盐酸左美沙酮的方法的一种具体的实施方式。D-丙氨酸转化为N,N-二甲基丙氨酸，然后用LiAlH₄还原，然后将获得的氨基醇转化为左美沙酮HCl。

图2B示出了依次用Zn(BH₄)还原和CH₂O/HCO₂H二甲基化D-丙氨酸，然后将获得的氨基醇转化为左美沙酮HCl的另一具体的实施方式。

图3示出了通过用甲醛、氢和碳载钯(Pd/C)处理D-丙氨酸起始物质(A)来形成N,N-二甲基D-丙氨酸(B)的一种实施方式。

图4示出了通过直接还原N,N-二甲基D-丙氨酸(B)或经由B的衍生然后还原来形成(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)的一种实施方式。

图5示出了三种实施方式：通过亚硫酰氯活化(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)以形成中间体(D)(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl；或将(C)转化为磺酸酯如D’和D”，其中D’是(R)-2-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯；D”是(R)-2-(二甲基氨基)丙基甲基磺酸酯。活化中间体D、D’或D”用碱和二苯乙腈处理形成左美沙酮腈(E)。

图6示出了用于由左美沙酮腈(E)合成盐酸左美沙酮的一种实施方式。

图7示出了在MeOH-d4中300MHz处N,N-二甲基D-丙氨酸即中间体B的¹H-NMR谱。

图8示出了在MeOH-d4中75MHz处N,N-二甲基D-丙氨酸即中间体B的¹³C-NMR谱。

图9示出了在CDCl₃中在300MHz处粗(R)-2-(N,N-二甲基氨基)丙-1-醇(N,N-二甲基D-氨基丙醇)的¹H-NMR谱。

图10示出了图9的放大部分，在CDCl₃中在300MHz处的粗N,N-二甲基D-氨基丙醇即中间体C的约δ0.1～4.0ppm的¹H-NMR谱。

图11示出了在MeOH-d4中300MHz处的粗中间体D即(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl的¹H-NMR谱。

图12示出了图11的放大部分，在MeOH-d4中300MHz处粗中间体D即(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl的约δ1～5ppm的¹H-NMR谱。

图13示出了左美沙酮腈即中间体E的¹H-NMR谱。

图14示出了图13的放大部分，左美沙酮腈即中间体E的约0.6～3ppm的¹H-NMR谱。

图15示出了左美沙酮腈即中间体E的¹³C-NMR谱，显示存在14个磁性不同的C原子。

图16示出了左美沙酮腈即中间体E的图15 ¹³C-NMR谱的约120～145ppm的放大部分。

图17示出了实施例3的左美沙酮腈即中间体E的手性HPLC色谱图。示出了e.e.大于99％的单一对映体。

图18示出了比较外消旋美沙酮腈的手性HPLC色谱图。以约1:1的比率观察到两种对映体。

图19A示出了(1)二苯乙腈、(2)异左美沙酮腈、(3)左美沙酮腈和(4)左美沙酮的混合物的C18反相HPLC分离。

图19B示出了用在210nm处显示99.6％纯度的庚烷第一次重结晶后的左美沙酮腈的C18反相HPLC分析。

图19C示出了用在210nm处显示100％纯度的庚烷第二次重结晶后的左美沙酮腈的C18反相HPLC分析。

图20示出了比较外消旋美沙酮的手性HPLC色谱图。以约1：1的比率观察到两种对映体。

图21示出了根据本公开制备的左美沙酮的手性HPLC色谱图。示出了e.e.大于99％的单一对映体。

图22示出了盐酸左美沙酮的典型C18反相HPLC色谱。在210nm处检测到少于100ppm的二苯乙腈、异左美沙酮腈和左美沙酮腈杂质。

图23示出了根据实施例4C的方法进行的(1)苯甲酮、(2)起始物质试剂二苯乙腈、(3)杂质异左美沙酮腈、(4)中间体左美沙酮腈和(5)产物左美沙酮的混合物的具有基线分辨率的典型C18反相UPLC色谱。

图24示出了根据本公开制备的盐酸左美沙酮的典型C18反相UPLC色谱。在210nm处检测到少于100ppm的二苯乙腈、异左美沙酮腈和左美沙酮腈杂质。

图25A示出了由L-丙氨酸合成N,N-二甲基-L-氨基丙醇的一条路线。

图25B示出了由N,N-二甲基-L-氨基丙醇合成右美沙酮腈的一条路线。

图25C示出了由右美沙酮腈合成盐酸右美沙酮的一条路线。

图26A示出了盐酸左美沙酮和盐酸右美沙酮的混合物的参考手性色谱。

图26B示出了根据本公开制备的盐酸右美沙酮的手性色谱。

具体实施方式

定义

如本文使用的，术语“施用(administration)”和“施用(administering)”是指将药物、前药或其他试剂或治疗手段(例如本申请的组合物)给予受试者(例如受试者或体内或体外或离体细胞、组织和器官)。施用于人体的示例性路径可以通过眼(经眼的)、口(经口的，例如立即释放、控制释放、快速熔化等)、皮肤(局部的或经皮的或舌下的)、鼻(经鼻的)、肺(吸入的)、口腔粘膜(口腔的)、耳、直肠、阴道、通过注射(静脉内，皮下，瘤内，腹膜内，肌肉内等)等。

术语“包括”是指包含性的组合物、化合物、制剂或方法，并且不排除额外的元件或方法步骤。

术语“由…组成”是指排除任何额外的组分或方法步骤的化合物、组合物、制剂或方法。

术语“基本上由…组成”是指包含不会实质上影响组合物、化合物、制剂或方法的特征的额外元件或方法步骤的组合物、化合物、制剂或方法。

术语“化合物”是指可以用于治疗或预防疾病(disease)、成瘾、疾病(illness)、疾病(sickness)或身体机能失调的任何一种或多种化学实体、药物、药品等。化合物包括已知的和潜在的治疗性化合物。通过使用本申请的筛选方法来筛选可以确定化合物是治疗性的。“已知的治疗性化合物”是指已经显示在这样的治疗中有效的治疗性化合物(例如通过动物实验或之前施用于人的经验)。换句话说，已知的治疗性化合物不限于在治疗疾病或病症(例如慢性疼痛)中有效的化合物。

术语“类似物”和“衍生物”是可互换的，并且是指给定的分子的至少一个位置的天然或非天然修饰。例如，通过添加官能团或原子、移除官能团或原子或将官能团或原子改变为不同的官能团或原子(包括但不限于同位素)，来修饰给定的化合物或分子的衍生物。

术语“组合物”是指具有或不具有另一种试剂(例如但不限于载体试剂)的一种或多种化合物(例如，具有惰性或活性载体的一种或多种左美沙酮化合物)，使得组合物特别适于体外、体内或离体(ex vivo)的诊断或治疗用途。

术语“组分”是指化合物或组合物的组成部分。例如，组合物的组分可以包括存在于组合物中的化合物、载体和任何其他试剂。

术语“有效量”是指足以产生有益或希望的结果的组合物或化合物的量。有效量可以以一种或多种应用或剂量施用，并且不旨在限于具体的制剂或施用途径。

阿片类受体激动剂(有时简写为阿片类激动剂或“阿片类”)也可以被称为阿片剂。

术语“水合物”是指本文公开的以分子形式与水结合的化合物，即其中H-OH键未被分裂，并且可以例如由式R x H₂O表示，其中R是本文公开的化合物。给定的化合物可以形成多于一种水合物包括例如一水合物(R x H₂O)、二水合物(R₂x 2H₂O)、三水合物(R₃x 3H₂O)等。术语“抑制”或“拮抗”是指化合物减少、限制或阻断另一种化合物的活性或功能的性质。

术语“调节”是指化合物的状态(例如活性或量)从已知或确定状态的变化。

“任选的”或“任选地”是指其随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生的情况，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况以及不发生的情况。“任选地”包括存在所述情况的实施方式和不存在所述情况的实施方式。例如，“任选取代的苯基”是指苯基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括未取代的苯基和存在取代的苯基。“任选地”包括存在所述情况的实施方式和不存在所述情况的实施方式。

术语“患者”或“受试者”互换地使用，并且是指动物界中的任意成员。优选地，受试者是哺乳动物，例如人类、家养哺乳动物或家畜哺乳动物。

短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物组织接触而没有与益处/风险比相称的过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或溶媒，例如涉及将受试含硒化合物或类似物或衍生物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容且对病人无害的意义上必须是“可接受的”。可以作为药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、微晶纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油(glycerin)(甘油(glycerol))，山梨糖醇，甘露醇，聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、甘油二山嵛酸酯、硬脂酸；(16)海藻酸；(17)无热原无菌水；(18)等渗盐水；(19)林格氏溶液；(20)乙醇；(21)磷酸盐缓冲溶液；(22)聚合物和延时释放剂；(23)生物利用度增强剂和生物利用度控制剂/抑制剂；和(23)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。

术语“ppm”是指百万分率。例如，用于指例如右美沙酮的杂质时，“ppm”是指具体样品中右美沙酮的百万分率。

术语“盐”可以包括酸加成盐或游离碱的加成盐。优选地，盐是药学上可接受的。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括但不限于：衍生自无毒无机酸的盐，例如硝酸、磷酸、硫酸或氢碘酸、氢溴酸、盐酸、氢氟酸、磷酸；以及衍生自无毒有机酸的盐，例如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸以及乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸。这样的盐的非限制性实例包括萘磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸酯等。还考虑了氨基酸盐如精氨酸盐等以及葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见例如Berge等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts),”J.Pharma.Sci.1977；66:1)。

术语“药学上可接受的盐”包括但不限于本领域技术人员熟知的盐，例如本发明的化合物的单盐(例如碱金属盐和铵盐)和多盐(例如二盐或三盐)。本公开的化合物的药学上可接受的盐中，例如，可互换的基团(如-OH、-NH-、-P(＝O)(OH)-中的氢)被药学上可接受的阳离子(例如钠、钾或铵离子)置换，并且可以通过例如与适当的碱的反应来方便地由本文公开的相应化合物制备。在化合物具有足够碱性或酸性以形成稳定的无毒酸盐或碱盐的情况下，将化合物作为盐施用可能是合适的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适当无机盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。使用本领域熟知的标准步骤，例如通过使足够碱性的化合物如胺与提供生理学上可接受的阴离子的适当的酸反应，可以获得药学上可接受的盐。还可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。

与部分相连的术语“取代的”是指在该部分上的任何可接受位置处连接于该部分的另外的取代基。除非另有说明，部分可以通过碳、氮、氧、硫或任何其他可接受的原子结合。取代基的实例包括但不限于胺、醇、硫醇、醚、烯烃、炔烃、环氧化物、氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、二氢呋喃、吡咯烷、吡喃、哌啶、醛、酮、酯、羧酸、羧酸酯、亚胺、酰亚胺、叠氮化物、偶氮基团、烯胺、烷基卤化物、烯基卤化物、炔基卤化物、芳基卤化物、膦、氧化膦、次膦酸酯、亚膦酸酯、亚磷酸酯、膦酸酯、磷酸酯、硫酸酯、亚砜、磺酰基、亚砜基、磺酸酯、硝酸酯、亚硝酸酯、腈、硝基、亚硝基、氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、碳酸酯、卤化酰基、过氧化物、氢过氧化物、半缩醛、半缩酮、缩醛、缩酮、原酸酯、原碳酸酯、硫化物、二硫化物、磺酸、磺酸、硫酮、硫醛、磷酸二酯、硼酸和硼酸酯。

术语“治疗(treating/treat/treatment)”是指治疗性处理，其目的是减缓(例如，减轻或延缓其发作)不希望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益或希望的结果如部分或全部恢复或抑制已经或将变得异常的参数、数值、功能或结果的下降。有益或希望的结果包括但不限于减缓症状；减少病症、障碍或疾病发展的程度或活力或速率；使病症、障碍或疾病的状态稳定(即不恶化)；延迟病症，障碍或疾病的发作或减缓病症，障碍或疾病的发展；改善病症，障碍或疾病的状态；以及缓解(无论部分还是全部)或增强或改善病症、障碍或疾病，无论该缓解是否转变为立即减轻实际的临床症状。

术语“有毒的”是指与施用毒物之前的相同细胞或组织相比，对受试者、细胞或组织的任何有害或伤害的影响。

术语“前药”是指通过代谢转化而转化成药理活性剂的药理活性化合物或更典型的无活性化合物。通过修饰存在于任何上式中的化合物中的官能团以使得修饰体可在体内裂解以释放母体化合物，来制备任何上式中的化合物的前药。在体内，前药在生理条件下容易发生化学变化(例如被天然存在的酶水解或起作用)，导致药理活性剂的释放。前药包括任何上式中的化合物，其中羟基、氨基或羧基与任何可以在体内裂解而再生游离羟基、氨基或羧基的基团分别键合。前药的实例包括但不限于任何上式的化合物的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)或任何其他衍生物，当其达到生理pH时或通过酶作用而被转化成活性原型药。本领域中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序(参见例如Bundgaard，前药的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier,1985)

术语“纯化的”或“纯化”或“基本上纯化的”是指从组合物去除无活性或抑制性组分或杂质(例如污染物)到如下的程度，组合物的10％以下(例如10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％(500ppm)、0.025％(250ppm)、0.01％(100ppm)、0.005％(50ppm)、0.0025％(25ppm)、0.001％(10ppm)、0.0005％(5ppm)、0.0001％(1ppm)以下)的不是活性化合物或是药学可接受的载体。

术语“分离的”是指将物质或化合物与混合物中的至少一种其他物质或化合物分离，或与天然和该物质或化合物有关的物质或化合物分离。例如，将以合成方式合成的化合物与起始物质或中间体分离。

术语“烷基”是指1～24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基。本文中优选的“烷基”包含1～16个碳原子，即C_1-16烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、新己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基和十六烷基。最优选的是“低级烷基”，是指1～6个，更优选1～4个碳原子的烷基。烷基可以任选被酰基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基、烷基、芳基、卤代、胍基、氧代、硫基、亚磺酰基、磺酰基、杂环基、杂芳基或羟基取代。

术语“碱金属”是指金属盐，包括但不限于，适当的碱金属(第IA族)盐、碱土金属(第IIA族)盐和其他生理学上可接受的盐。这样的盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。

术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链碳链。在示例性实施方式种，“烯基”是指含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烃基，即C_1-10烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯、辛烯、壬烯和癸烯。在一些实施方式中，烯基是乙烯基或烯丙基。烯基可以任选被氨基、烷基、卤代或羟基取代。

术语“酰胺基”是指C-酰胺基如-CONR'R”或N-酰氨基如-NR'COR”，其中如该定义所使用的R'和R”独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环、杂环、芳基或芳烷基。“磺酰胺基”包括-NR'-SO₂-R”。最优选地，R'和R”是氢、烷基、芳基或芳烷基。

术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链碳链。在示例性实施方式中，“炔基”是指含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烃基，即C_2-10炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、辛炔、壬炔和癸炔。炔基可以任选被氨基、烷基、卤代或羟基取代。

术语“芳基”是指含有1、2或3个环的碳环芳香族体系，其中这样的环可以以悬垂(pendant)的方式连接在一起或者可以是稠合的。术语“稠合的”是指第二环通过使两个相邻的原子与第一环共用(即共享)而存在(即连接或形成)。术语“稠合的”等价于术语“缩合的”。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、四氢化萘、茚满、茚和联苯。芳基可以任选被氨基、烷基、卤代、羟基、碳环、杂环或另一个芳基取代。芳基可以任选被氨基、烷基、卤代、羟基、碳环、杂环或另一个芳基取代。

术语“环烷基”是指指单环饱和或部分饱和的碳环，其中环原子的数目由数字范围表示。在示例性实施方式中，“环烷基”是指如上定义的碳环，包含3～12个环原子(即C_3-12环烷基)。如本文所用的，环烷基涵盖了单环、桥连、螺旋、稠合、双环和三环结构。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降莰基、萘烷、金刚烷基和环辛基。环烷基可以任选地被氨基、烷基、卤代或羟基取代。

术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基部分。优选的芳烷基是具有连接于含有1～6个碳原子的烷基的芳基的“低级芳烷基”。这样的基团的实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。术语苄基和苯甲基是可以互换的。

术语“芳氧基”是指连接于氧原子的如上定义的芳基。芳氧基可以任选地被卤代、羟基或烷基取代。这样的基团的实例包括苯氧基、4-氯-3-乙基苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-氯-4-乙基苯氧基、3,4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3-三氟甲氧基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-氟苯氧基、3,4-二甲基苯氧基、5-溴-2-氟苯氧基、4-溴-3-氟苯氧基、4-氟-3-甲基苯氧基、5,6,7,8-四氢萘氧基、3-异丙基苯氧基、3-环丙基苯氧基、3-乙基苯氧基、4-叔丁基苯氧基、3-五氟乙基苯氧基和3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯氧基。

术语“烷氧基”是指烷基或环烷基取代的含氧基团。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和环己氧基。最优选的是具有1～6个碳原子的“低级烷氧基”。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

术语“芳烷氧基”是指通过氧原子连接于其他基团的含氧芳烷基。“低级芳烷氧基”是连接于如上所述的低级烷氧基的苯基。这样的基团的实例包括苄氧基、1-苯基乙氧基、3-三氟甲氧基苄氧基、3-三氟甲基苄氧基、3,5-二氟苄氧基、3-溴苄氧基、4-丙基苄氧基、2-氟-3-三氟甲基苄氧基和2-苯基乙氧基。

术语“酰基”是指-C(＝O)R，其中该定义中使用的R是氢、烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基或芳烷基。最优选地，R是氢、烷基、芳基或芳烷基。

术语“羧基”是指-R'C(＝O)OR”，其中该定义中使用的R'和R”独立地是氢、烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、醚或芳烷基，R'此外可以是共价键。“羧基”包括羧酸和羧酸酯。术语“羧酸”是指R”为氢的羧基基团或盐。这样的酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、2-甲基丙酸，环氧乙烷-羧酸和环丙烷羧酸。术语“羧酸酯”或“酯”是指R”是烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基或芳烷基的羧基。羧酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、环丙烷羧酸、环丁烷羧酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸、环庚烷羧酸、环辛烷羧酸或环壬烷羧酸。

术语“羰基”是指C＝O部分，也被称为“桥氧(oxo)”基团。

术语“杂环”或“杂环基”或“杂环环”或“杂”是指具有3～12或5～6个碳原子的任选取代的饱和或不饱和的芳族或非芳族环烃，其种环原子的至少一个是O、N、S、P或Se。例如，在一些实施方式中，来自杂环基的环N原子是与-C(O)键合形成酰胺、氨基甲酸酯或尿素的键合原子。在示例性实施方式中，“杂环”是指含有4、5或6个环原子的如上所述的环烃(即C_4-6杂环基)。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、咪唑、四氢呋喃、吡喃、噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、唑啉、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、氧代二氧杂环戊烯基、唑烷、噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、哌嗪、嗪、二噻烷、二烷、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、噻吩基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、唑基、三嗪基和四唑基。示例性杂环包括苯并咪唑、二氢噻吩、二英、二烷、二氧戊环、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫戊环、呋喃、吲哚、3-H吲唑、3-H-吲哚、吲哚嗪、异吲哚、异噻唑、异唑、吗啉、唑、二唑、噻唑、噻唑烷、嗪、二嗪、哌嗪、哌啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、四嗪、噻二嗪、噻二唑、噻三唑、噻嗪、噻唑、噻吩、三嗪和三唑。杂环可以任选地被氨基、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、碳环、硫、其他杂环或芳基取代。在一些实施方式中，杂环基是未取代的。

术语“杂芳基”是指环烃，其中环原子的至少一个是O、N、S、P或Se，环的特征在于在环成员之间共享的离域π电子(芳香性)，其中环原子的数目由数字范围表示。如本文所定义的杂芳基部分具有C、N、S、P或Se键(bondinghands)。例如，在一些实施方式中，来自杂芳基的环N原子是与-C(O)键合形成酰胺、氨基甲酸酯或尿素的键合原子。在示例性实施方式中，“杂芳基”是指包含5或6个环原子的如上所述的环烃(即C_5-6杂芳基)。杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、唑、噻唑、异唑、异噻唑、咪唑、吡唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和三嗪。杂芳基可以任选被氨基、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、碳环、硫、其他杂环或芳基取代。在一些实施方式中，杂芳基是取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基包括包含一个或多个N、S或O环原子的任选地取代的C_5-6杂芳基。

术语“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指取代基-OH。

术语“氧代”是指取代基＝O。

术语“硝基”是指NO₂。

术语“叠氮基”是指N₃。

术语“硫类似物”是指一个或多个硒原子分别被一个或多个硫原子替代的感兴趣的化合物的类似物。

术语“硫基”是指-SR'，其中该定义中使用的R'是氢、烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基或芳烷基。

术语“亚磺酰基”是指-SOR'，其中该定义中使用的R'是氢、烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基或芳烷基。

术语“磺酰基”是指-SO₂R'，其中该定义中使用的R'是氢、烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基或芳烷基。在特别的实施方式中，R’是甲基、三氟甲基、苄基或4-甲基苄基。

术语“酮”是指包含至少一个羰基的部分，其中羰基碳与两个其他碳原子键合。在示例性实施方式中，“酮”是指包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的如上所述的含有羰基的部分(即C_3-10酮)。酮基的实例包括但不限于丙酮、丁酮、戊酮、己酮、庚酮、辛酮、壬酮、癸酮、环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、环壬酮和环癸酮。

术语“氨基(amino)”是指式-NR'R”的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中该定义中使用的R'和R”独立地为氢、酰基、烷基、烷基烯基、炔基、芳烷基、芳基、羧基、环烷基、杂环或其它氨基(在为酰肼的情况下)，或R'和R”与它们所连接的氮原子一起形成具有4～8个原子的环。因此，术语“氨基”包括未取代的、单取代的(例如单烷基氨基或单芳基氨基)和二取代的(例如二烷基氨基或芳烷基氨基)氨基。氨基包括-NH₂、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶基、吗啉基等。形成环的其他示例性“氨基”包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、咪唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基。含有氨基的环可以任选被另一个氨基、烷基、烯基、炔基、卤代或羟基取代。

术语“胺(amine)”是指式-NR'R”的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中该定义中使用的R'和R”独立地为氢、酰基、烷基、烷基烯基、炔基、芳烷基、芳基、羧基、环烷基、杂环或其它氨基(在为酰肼的情况下)，或R'和R”与它们所连接的氮原子一起形成具有4～8个原子的环。因此，如本文使用的术语“氨基”，包括未取代的、单取代的(例如单烷基氨基或单芳基氨基)和二取代的(例如二烷基氨基或芳烷基氨基)氨基。氨基包括-NH₂、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶基、吗啉基等。形成环的其他示例性“氨基”包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、咪唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基。含有氨基的环可以任选被另一个氨基、烷基、烯基、炔基、卤代或羟基取代。

术语“醇”是指“羟基”或“羟基”，是指取代基-OH。

术语“氨基醇”是指含有醇基和胺基两者的官能团。如本文使用的，“氨基醇”还指如上定义的具有与醇结合的碳而代替羧酸基的氨基酸。在示例性实施方式中，术语“氨基醇”是指如上所述的氨基醇，其中胺结合到与含醇碳相邻的碳上。在示例性实施方式中，“氨基醇”是指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的如上所述的含有胺和醇的部分(即C_1-12氨基醇)。氨基醇的实例包括但不限于乙醇胺、庚胺醇、异他林(isoetarine)、去甲肾上腺素、丙醇胺、鞘氨醇、甲醇胺、2-氨基-4-巯基丁-1-醇、2-氨基-4-(甲硫基)丁-1-醇、半胱氨酸、苯基甘氨醇、脯氨醇、2-氨基-3-苯基-1-丙醇、2-氨基-1-丙醇、环己基甘氨醇、4-羟基脯氨醇、亮氨醇、叔亮氨醇、苯丙氨醇、a-苯基甘氨醇、2-吡咯烷甲醇、酪氨醇、缬氨醇、丝氨醇、2-二甲基氨基乙醇、组氨醇、异亮氨醇、亮氨醇、甲硫氨醇、1-甲基-2-吡咯烷甲醇、苏氨醇、色氨醇、丙氨醇、精氨醇、甘氨醇、谷氨醇、4-氨基-5-羟基戊酰胺、4-氨基-5-羟基戊酸、3-氨基-4-羟基丁酸、赖氨醇、3-氨基-4-羟基丁酰胺和4-羟基脯氨醇。

术语“氨基酸”是指含有羧酸和与紧邻羧酸基团的碳原子结合的胺的基团，并且包括天然氨基酸和合成氨基酸。氨基酸的实例包括但不限于精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。羧基被H、盐、酯、烷基或芳烷基取代。氨基被H、酰基、烷基、烯基、炔基、羧基、环烷基、芳烷基或杂环基取代。

术语“醚”是指基团-R'-O-R”，其中该定义在中使用的R'和R”独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基或芳烷基，R'另外可以是连接至碳的共价键。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。

术语“卤代物”或“卤代”是指含有与氟、氯、溴或碘原子键合的原子的官能团。本文公开的示例性实施方式可以包括“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代环烷基”、“卤代杂环基”或“卤代杂芳基”。在示例性实施方式中，“卤代烷基”是指包含含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳-卤键的部分(即C_1-10卤代烷基)。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、溴甲基、溴乙基、碘甲基和碘乙基。除非另有说明，本文提到的任何含碳基团可以包含一个或多个碳-卤键。作为非限制性实例，C₁烷基可以是但不限于甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基和二氟氯甲基。

在本文描述的化合物中，杂原子能够承载多种不同价态。作为非限制性实例，S、Se和N可以是中性的或带正电荷，O可以是中性的或带正电荷或负电荷。

区域异构体(regioisomer/regio-isomer)是结构异构体，其是由具有相同分子式的不同化合物组成的位置异构体，所述分子式包含一个或多个在母体结构上改变位置的一个或多个官能团或其他取代基。

对映体被定义为彼此镜像并且不可重叠的一对分子实体中的一个。

非对映体(diastereomers/diastereoisomer)被定义为对映体以外的立体异构体。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体。非对映体的特点是物理性质的差异。

除非另有说明，当公开了具有“不大于x％”或“不大于y ppm”的杂质的化合物时，x％或y ppm是指用参考化合物获得的色谱图中主峰的面积。除非另有说明，色谱图是HPLC色谱图。

术语“左美沙酮”是指(6R)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基庚-3-酮。

术语“右美沙酮”是指(6S)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基庚-3-酮。

术语“盐酸左美沙酮”是指(6R)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基庚-3-酮盐酸盐；也称为(-)-(R)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基-3-庚酮。

术语“盐酸右美沙酮”是指(6S)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基庚-3-酮盐酸盐；也称为(+)-(S)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基-3-庚酮。

术语“左美沙酮腈”是指(4R)-4-(二甲基氨基)-2,2-二苯基戊腈。

术语“右美沙酮腈”是指(4S)-4-(二甲基氨基)2,2-二苯基戊腈。

术语“N,N-二甲基D-氨基丙醇”是指(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇。

术语“N,N-二甲基L-氨基丙醇”是指(S)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇。

术语“异左美沙酮腈”是指(3R)-异美沙酮腈，即(3R)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-2,2-二苯基丁腈。

术语“异右美沙酮腈”是指(3S)-异美沙酮腈，或(3S)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-2,2-二苯基丁腈。

术语“异左美沙酮”是指(5R)-异美沙酮、(5R)-6-(二甲基氨基)-5-甲基-4,4-二苯基己-3-酮。

术语“异右美沙酮”是指(5S)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基庚-3-酮。

术语“二苯乙腈”是指2,2-二苯乙腈。

术语“催化剂”或“cat.”是指加速化学反应并且不被反应所消耗的物质。如本文使用的，除非另有规定，催化剂的实例包括活性炭载钯(Pd/C)、Pd/C/FeCl₃、Pd/C/Fe(III)氢氧化物或氧化物、Pd/Al₂O₃、Pt/C、Pt/Al₂O₃、Pd/BaSO₄、雷尼Ni-催化剂、漆原Ni-催化剂、活性炭载铑、雷尼镍、钌黑、PtO₂、Pt/C和铂黑、ZnCl₂和Zn。在具体的实施方式中，催化剂是选自2％Pd/C、2.5％Pd/C、3％Pd/C、5％Pd/C、10％Pd/C的碳载钯Pd/C催化剂或5％Pd/BaSO₄。在具体的实施方式中，催化剂是炭载钯(Pd/C)湿催化剂(例如10％催化剂，LOD 50％)。

术语“还原剂”是指选自由氢化铝锂(LiAlH₄)、硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH₃/THF)、硼烷二乙醚络合物溶液(BH₃/Et₂O)、硼烷/三氟化硼乙醚合物(BH₃/BF₃Et₂O)、硼烷二甲基硫化物络合物(BH₃/Me₂S)、硼氢化钠和碘(NaBH₄/I₂)、硼氢化钠和硫酸(NaBH₄/H₂SO₄)、NaBH₄/三聚氯氰、氰基硼氢化钠和氯化锌(NaBH₃CN/ZnCl₂)、硼氢化钠和氯化锌(NaBH₄/ZnCl₂)、硼氢化锌(Zn(BH₄)₂)以及硼氢化钠三氟化硼醚合物(NaBH₄/BF₃.EtO)的组的还原剂。

术语“醇溶剂”是指包含连接到碳原子上的羟基的溶剂。在一些实施方式中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、苯甲醇、异丁醇、2-丁醇、正丁醇和叔丁醇。

术语“极性非质子溶剂”用于指任何已知的极性非质子溶剂。在一些实施方式中，极性非质子溶剂选自1,4-二烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈和二甲基亚砜。

术语“烃溶剂”是指任何已知的烃溶剂。在一些实施方式中，烃溶剂选自苯、环己烷、己烷、石油英、戊烷、庚烷、石油醚、甲苯或二甲苯。

术语“卤化溶剂”是指任何已知的卤化溶剂。在一些实施方式中，卤化溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和三氟甲苯(α,α,α-三氟甲苯)。

术语“醚溶剂”是指包含醚部分(C-O-C键)的溶剂。在一些实施方式中，醚溶剂选自二乙醚、二异丙醚、THF、DME、二烷和MTBE。

术语“酸”是指能够释放质子即H+离子的布朗斯特-劳里酸(Bronsted-Lowryacid)。在一些实施方式中，该酸是有机酸，其是具有包含一个或多个碳原子的酸性性质的有机化合物，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、苯酚、尿酸、牛磺酸、三氟甲磺酸和氨基甲基膦酸。在一些实施方式中，该酸是有机羧酸。在一些实施方式中，有机羧酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸和苯甲酸。在一些实施方式中，酸为无机酸或矿物酸，例如硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、硼酸、氢氟酸、氢溴酸和高氯酸。

术语“碱”是指能够接受H+离子的布朗斯特-劳里碱(Bronsted-Lowry base)。在一些实施方式中，碱选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)₂)、碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸氢钠(NaHCO₃)、碳酸氢钾(KHCO₃)、磷酸三钠(Na₃PO₄)、磷酸三钾(K₃PO₄)、磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)、磷酸氢二钾(K₂HPO₄)、乙酸钠(NaOAc)、乙酸钾(KOAc)、叔丁醇钾(KOtBu)、叔丁醇钠(NaOtBu)、其他钠和钾的醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾和异丙醇钾；或锂醇盐，如甲醇锂或叔丁醇锂；或有机锂化合物，如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、异丙基锂、叔丁基锂或苯基锂；或氨基锂。在一些实施方式中，弱碱选自TEA和DIEA。

如本文使用的术语“格氏试剂”是指可以通过任何已知的方法生成的、原位生成的式RMgX试剂或式RMgX的商用试剂，其中R是烷基、烯基或芳基，X是I、Br或Cl。在一些实施方式中，格氏试剂是例如用镁屑和烷基卤原位制成的，或格氏试剂可作为试剂购买。在一些实施方式中，格氏试剂用于无水条件下的格氏反应，例如在醚溶剂中，使用根据本公开的腈中间体，然后用酸处理以形成根据本公开的化合物。在一些实施方式中，通过Weiberth等人的方法，J Org Chem 52,3901(1987)(其通过引用并入本文)，用铜活化化合物如CuBr/H₃O+进行格氏反应。在一些实施方式中，格氏试剂选自甲基溴化镁、甲基氯化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁、苯基溴化镁和烯丙基溴化镁。在优选的实施方式中，格氏试剂是乙基溴化镁(EtMgBr)。

除非另有说明，如本文使用的，“Ac”表示乙酰基，“aq”表示含水的，“Ar”表示氩，“cat.”表示催化剂，“DCE”表示二氯甲烷，“DIEA”表示二异丙基乙胺，“DME”表示1,2-二甲氧基乙烷，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“DMF-DMA”表示N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，“e.e.”表示对映体过量，“equiv”表示当量，“Et”表示乙基，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“EtOH”表示乙醇，“h”或“hr”表示小时，“KOtBu”或“t-BuOK”表示叔丁醇钾，“KOH”表示氢氧化钾，“MeOH”表示甲醇，“min”表示分钟，“Ms”表示甲磺酰基(CH₃SO₂-)，“NaOH”表示氢氧化钠，“PE”表示石油醚，“PPA”表示多磷酸，“RT”或“rt”表示室温，“t-BuOH”表示叔丁醇，“t-BuONa”或“NaOtBu”表示叔丁醇钠，“TEA”表示三乙胺，“TFA”表示三氟乙酸，“THF”表示四氢呋喃，“o-Tol”表示邻甲苯基(2-CH₃C₆H₄)，“p-Tol”表示对甲苯基(4-CH₃C₆H₄)，“Ts”表示甲苯磺酰基(p-CH₃C₆H₄SO₂-)。

术语“NMDA”或“NMDAR”是指N-甲基-D-天冬氨酸受体，其是谷氨酸受体的亚型。NMDA受体拮抗剂或NMDA拮抗剂是抑制NMDA受体活性的化合物。已经研究了MDA拮抗剂用于治疗焦虑症、阿尔茨海默病、慢性疼痛、痴呆、抑郁症、神经性疼痛、抗NMDA受体脑炎、阿片样物质镇痛耐受、精神分裂症、中风和创伤性脑损伤。

按照霍利简明化学词典(Hawley’s Condensed Chemical Dictionary),第15版，Wiley-Interscience,2007中定义的理解来定义本文中没有另外定义的化学术语。

方法

提供了从D-丙氨酸或L-丙氨酸分别合成盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮并保留构型的高效方法。提供了治疗受试者的方法，包括施用具有不多于10ppm右美沙酮的有效量的盐酸左美沙酮组合物。

由D-丙氨酸产生盐酸左美沙酮

在一种实施方式中，提供了制备盐酸左美沙酮或其类似物或其前药并保留构型的方法。图1A示出了所提供用于盐酸左美沙酮的制备的一般合成方案。在第一步中，将D-丙氨酸(A)转化为N,N-二甲基D-氨基丙醇(C)。步骤3包括通过氯化或形成磺酸酯来活化N,N-二甲基D-氨基丙醇(C)，以及将获得的活性中间体(D或D’)暴露于碱和二苯乙腈以形成左美沙酮腈(E)。将左美沙酮腈(E)用格氏试剂处理，然后用HCl处理以形成盐酸左美沙酮。

在一种实施方式中，提供了由D-丙氨酸起始对盐酸左美沙酮的高效不对称合成，并使用容易获得的化学物质以大于20％、大于30％或优选大于40％的总收率获得盐酸左美沙酮。在一些实施方式中，提供了由D-丙氨酸以25～60％、30～50％或35～45％的总收率产生盐酸左美沙酮的方法，其中以大于95％、97％、99％、99.5％或99.9％e.e提供盐酸左美沙酮。

在一些实施方式中，提供了由D-丙氨酸以大于20％、大于30％或优选大于40％产生盐酸左美沙酮的方法，其中盐酸左美沙酮包含不多于0.5％、0.25％、0.1％、0.05％、0.025％、0.01％、0.005％、0.001％、0.0005％或0.0001％的杂质，所述杂质选自右美沙酮、异右美沙酮、异左美沙酮、左美沙酮腈、右美沙酮腈、异左美沙酮腈、异右美沙酮腈、二苯乙腈、2(S)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]戊二酸(N-甲苯磺酰基-L-谷氨酸)，酒石酸或溴樟脑磺酸，如3-溴樟脑-10-磺酸。

在一些实施方式中，提供了由D-丙氨酸以大于20％、大于30％或优选大于40％产生盐酸左美沙酮的方法，其中其中盐酸左美沙酮包含不多于0.5％、0.25％、0.1％、0.05％、0.025％、0.01％、0.005％、0.001％、0.0005％或0.0001％右美沙酮或盐酸右美沙酮。

在一些实施方式中，提供了以大于95％、97.5％或99％e.e.产生盐酸左美沙酮的方法，其中盐酸左美沙酮包含：不多于10ppm、5ppm、1ppm、0.5ppm的可检测的杂质或不包含杂质，所述杂质选自(2S)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]戊二酸(N-甲苯磺酰基-L-谷氨酸)，酒石酸或溴樟脑磺酸，如3-溴樟脑-10-磺酸。

在一种实施方式中，如图2A所示，提供了由D-丙氨酸合成盐酸左美沙酮的优选手性路线，以大于99％e.e.获得好于40％的总收率。

由D-丙氨酸合成N,N-二甲基-D-氨基丙醇

在一些实施方式中，如图2B所示，用两步将D-丙氨酸转化为N,N-二甲基-D-氨基丙醇。在一种实施方式中，用硼氢化锌处理D-丙氨酸来得到D-氨基丙醇中间体，所述硼氢化锌通过硼氢化钠和氯化锌在THF中的反应原位产生，用甲醛和甲酸将所述D-氨基丙醇中间体转化为N,N-二甲基D-氨基丙醇。在另一种实施方式中，如图2A所示，在甲醛和Pd/C存在下通过氢化将D-丙氨酸(A)转化为N,N-二甲基D-丙氨酸(B)，然后还原以形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇。在一些实施方式中，例如实施例1中所示，以大于90％的收率提供N,N-二甲基-D-氨基丙醇。

在一些实施方式中，如图1C所示，在步骤1A中将D-丙氨酸(A)转化成二甲基-D-丙氨酸(B)，然后在步骤2A中还原成(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)。可选择地，在步骤1B中将D-丙氨酸(A)还原以形成D-氨基丙醇，然后在步骤2B中二甲基化形成(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)。通过氯化将(R)-醇(C)活化形成中间体(D)，或将(C)转化为磺酸酯(例如D’或D”)。用碱和二苯乙腈处理活化中间体D、D’或D”形成左美沙酮腈(E，(R)-4-(二甲基氨基)-2,2-二苯基戊腈)。通过与乙基溴化镁的格氏反应将腈(E)转化为左美沙酮。暴露于HCl后产生盐酸左美沙酮。

在一种实施方式中，通过任何已知方法的修饰将D-丙氨酸(A)二甲基化以形成N,N-二甲基D-丙氨酸(B)，例如参见WO 2012/162635和Paterson等人的Org Lett 2013,15,3118-3121，其各自通过引用并入。在一个具体的实施方式中，如图3和实施例1所示，在甲醛和Pd/C存在下通过氢化将D-丙氨酸A转化为N,N-二甲基D-丙氨酸B。在另一种实施方式中，通过修改的文献方法(Tetrahedron Lett.2007,48,7680–7682))将D-丙氨酸A与甲醛/Zn转化成N,N-二甲基D-丙氨酸B。在进一步的实施方式中，通过修改的文献方法(Synth.Commun.1995,25,2061-2069)用甲醛、NaBH₄/ZnCl₂将D-丙氨酸A转化为N,N-二甲基D-丙氨酸B。在另一种实施方式中，通过修改的文献方法(Synthesis,2011,490-496)在2,2,2-三氟乙醇中用多聚甲醛、NaBH₄将D-丙氨酸A转化为N,N-二甲基D-丙氨酸B。在一些实施方式中，例如实施例1中所示，在30～90℃、40～80℃或45～60℃下在甲醛和H₂、Pd/C的存在下在水中将D-丙氨酸(A)二甲基化来形成N,N-二甲基(D)-丙氨酸(B)。

在一些实施方式中，在用于下一步之前通过任何已知的方法分离和纯化中间体化合物N,N-二甲基D-丙氨酸(B)，包括重结晶和/或色谱法。在其他实施方式中，在下一步中采用中间体化合物N,N-二甲基(D)-丙氨酸(B)而不用进一步纯化。在一些实施方式中，从醇溶剂、极性非质子溶剂、烃溶剂或其两种或更多种的混合物中分离并重结晶中间体化合物N,N-二甲基D-丙氨酸(B)。在一些实施方式中，从醇溶剂和极性非质子溶剂的混合物中重结晶化合物N,N-二甲基D-丙氨酸(B)。在一些实施方式中，从比例选自1:10～10:1、1:10～1:1、1:2～1:8或1:5v/v的醇溶剂和极性非质子溶剂的混合物中重结晶中间体化合物N,N-二甲基D-丙氨酸(B)。在一些实施方式中，从醇溶剂和极性非质子溶剂的混合物中重结晶中间体B，其中醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，其中极性非质子溶剂选自丙酮、乙酸乙酯及其混合物。在一些实施方式中，通过在溶剂或溶剂混合物中温热至30～70℃、40～60℃或50～60℃使粗中间体B重结晶并冷却，然后分离结晶中间体B。

在一些实施方式中，如图4所示，在醚溶剂和或烃溶剂中用还原剂处理N,N-二甲基D-丙氨酸B或其酰氯或烷基酯衍生物B'以形成(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇，即C。在具体的实施方式中，例如实施例2中所述，在选自二乙醚、THF、DME、二烷、MTBE或甲苯的溶剂中用氢化铝锂LiAlH₄处理N,N-二甲基D-丙氨酸B以形成(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)。在一些实施方式中，通过在醚或烃溶剂中用选自BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O或BH₃/Me₂S的还原剂处理N,N-二甲基D-丙氨酸B来提供(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)。在一些实施方式中，通过在醚溶剂中用NaBH4/三聚氰氯处理N,N-二甲基D-丙氨酸B来提供(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)。在一些实施方式中，通过在醚溶剂和/或醇溶剂中用NaBH₃CN/ZnCl₂处理N,N-二甲基D-丙氨酸B来提供(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)。在一些实施方式中，通过在醚溶剂中用NaBH₄/BF₃.Et₂O处理N,N-二甲基D-丙氨酸B来制备(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)，例如通过修改的有机化学：印度期刊(Organic Chemistry:An Indian Journal),2012,8,1-4。在具体的实施方式中，如实施例2所述，在0℃下在THF中用氢化铝锂LiAlH₄处理N,N-二甲基D-丙氨酸B，然后加热回流16小时以形成(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)。在一些实施方式中，中间体(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)，作为油来分离并直接用于下一步。

在另一种实施方式中，如图1C和图2B所示，用Zn(BH₄)₂将D-丙氨酸还原为D-氨基丙醇，Zn(BH₄)₂可以方便地由NaBH₄和ZnCl₂制备。在水介质中获得自该还原过程的粗D-氨基丙醇与甲醛和甲酸经历埃施韦勒-克拉克反应以产生希望的N,N-二甲基D-氨基丙醇。该合成顺序被认为是简单并且容易规模化。

在一些实施方式中，在无水条件下进行还原。在其他实施方式中，在惰性气氛下进行还原。在特别的方面，反应在无水THF中进行。在一些方面，反应完成后，用甲醇终止(quench)过量的硼氢化物，通过用磷酸处理在含水介质中作为盐释放出产物D-氨基丙醇。在另一方面，磷酸有助于锌盐如磷酸锌的沉淀。在进一步的方面，在含水介质中的D-氨基丙醇用于下一步而不经分离。另一方面中，该方法包括无机盐的过滤和/或无机盐的沉淀。

在第二步中，将D-氨基丙醇转化为N,N-二甲基D-氨基丙醇。在一些方面，转化包括通过在110℃下加热在作为溶剂的水中用甲醛和甲酸进行还原烷基化。在一些方面，为了分离产物，通过在真空中蒸发移除甲醛和甲酸，而产物N,N-二甲基D-氨基丙醇以盐的形式保留。任选地通过用亚硫酸氢钠处理来进一步移除残余甲醛，以形成水溶的亚硫酸氢盐加合物。然后通过将反应混合物蒸发至最小量的水并用50％氢氧化钠水溶液碱化以产生游离氨基醇，用MTBE萃取产物。

在具体的实施方式中，以两步法由D-丙氨酸制备N,N-二甲基D-氨基丙醇。第一步包括可用由NaBH₄与ZnCl₂的反应原位生成的Zn(BH₄)₂来将D-丙氨酸还原成D-氨基丙醇。在一些方面，在选自二乙醚、THF、DME、二烷、MTBE或甲苯的溶剂中在20～50或30～45℃下进行Zn(BH₄)₂的生成0.5～24小时、1～12小时、3～6小时。在一些方面，在生成Zn(BH₄)₂之后在，不高于约25℃的温度下将D-丙氨酸添加至Zn(BH₄)₂，然后逐渐升高温度回流，同时产生H₂。使反应回流约2～16、3～8或4～6小时，然后冷却至0～25、4～15或5～10℃，然后用甲醇终止。在一些方面，在搅拌和用水稀释之后，添加磷酸以达到pH为3.5～4.0。这有助于沉淀磷酸锌并将D-氨基丙醇作为盐保持在溶液中。过滤除去磷酸锌后，通过添加NaOH将滤液中和至pH 8.5～9.5以形成游离胺。用甲醛和甲酸处理粗D-氨基丙醇，并加热回流6～16小时以形成作为甲酸盐的N,N-二甲基-D-氨基丙醇。加入亚硫酸氢钠并搅拌反应物1～16小时、2～10小时或3～6小时以确保移除甲醛。将反应混合物浓缩，用NaOH碱化，用MTBE萃取，然后干燥，形成油状的N,N-二甲基-D-氨基丙醇。

通过活化中间体由N,N-二甲基-D-氨基丙醇制备左美沙酮腈

在一些实施方式中，如图5所示，通过活化中间体D或D’(D”)将(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)转化为左美沙酮腈E。在一些实施方式中，用亚硫酰氯、SOCl₂处理(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)以形成氯代中间体D，或用磺酰氯处理以形成磺酰基中间体D'。选自D或D’(D”)的活化中间体用二苯乙腈和碱处理以形成左美沙酮腈E。

在一些实施方式中，通过将手性氨基醇C溶解在卤化溶剂中来将手性氨基醇C转化为氯化物D，冷却至室温以下，例如0～5℃，然后添加SOCl₂并加热至30～70℃、35～60℃或加热至回流温度来形成氯代中间体D。在一些实施方式中，卤化溶剂是DCM、CHCl₃或氯化溶剂的替代物例如PhCF₃。在一些实施方式中，蒸发反应混合物，并分离中间体D，但是在进行下一步之前不纯化。在一些实施方式中，通过在-10～5℃用SOCl₂处理然后加热至30～70℃、35～60℃或加热至回流温度，将手性氨基醇C转化为氯化物D。在一些实施方式中，在存在适当的碱和合适的溶剂的情况下用二苯基乙腈处理氯代中间体D以得到光学纯左美沙酮腈E。在一些实施方式中，碱选自KOtBu、NaOtBu、其他K或Na醇盐，如甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐、叔戊醇盐、KOH和NaOH。在一些实施方式中，溶剂选自极性非质子溶剂、醚溶剂、水或其任意组合。在一些实施方式中，极性非质子溶剂是DMF、DMA或DMSO。在一些实施方式中，醚溶剂是THF或二烷。在具体的实施方式中，将中间体D溶解于DMAF中，并在Ar下用KOtBu处理以制备第一反应混合物，在DMF中用KOtBu制备二苯乙腈的分离的第二反应混合物。在一些实施方式中，在DMSO/aq NaOH中在存在二苯并-18-冠醚-6相转移剂的情况下进行反应。将第二反应混合物转移至第一反应混合物，并使其在室温下搅拌，然后在30～120℃、35～75℃或40-50℃加热2～24、4～20或5～15小时，形成左美沙酮腈E。在一些实施方式中，通过色谱法或重结晶纯化左美沙酮腈。在一些实施方式中，通过从烃溶剂中重结晶来纯化左美沙酮腈。在一些实施方式中，从庚烷中重结晶左美沙酮腈。

在一些实施方式中，通过RP-HPLC、手性HPLC、元素分析、比旋光度、¹H-NMR和¹³C-NMR中的一种或多种来表征左美沙酮腈(中间体E)。在一些实施方式中，通过本文提供的方法制备的左美沙酮腈包括通过手性HPLC测得大于99％的e.e.的单一对映体(E)。参见图17中的中间体E，将其与如图18所示的美沙酮腈比较。对中间体E的¹H-NMR示于图13和14，中间体E的13C-NMR示于图15和16。

在一些实施方式中，用磺酰氯(例如例如对甲苯磺酰氯(TsCl)或甲磺酰氯(MsCl)，对甲苯磺酰酐(Ts酸酐)或甲磺酰酐(Ms酸酐))处理手性醇C，以形成活化磺酰基中间体D’或D”，例如(R)-2-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯(D’)或(R)-2-(二甲基氨基)丙基甲基磺酸酯(D”)。在适当的溶剂中在存在适当的碱的条件下用二苯基乙腈处理中间体D’或D”以得到光学纯左美沙酮腈E。在一些实施方式中，溶剂选自THF、DMF或其混合物。在一些实施方式中，THF:DMF的比在1:10～10:1v/v变化。在具体的实施方式中，THF:DMF的比选自4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3或1:4。在一些实施方式中，碱选自KOtBu、NaOtBu、其他K或Na醇盐，如甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐、叔戊醇盐、KOH和NaOH中的一种或多种。在一些实施方式中，溶剂选自极性非质子溶剂、醚溶剂、水或其任意组合。在一些实施方式中，极性非质子溶剂是DMF、DMA或DMSO。在一些实施方式中，醚溶剂是THF或二烷。

在一些实施方式中，通过本领域已知的方法，通过用磺酰氯或磺酰基酸酐与碱来处理中间体C即(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇来使其活化以形成中间体D’即(R)-2-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯或中间体D”即(R)-2-(二甲基氨基)丙基甲基磺酸酯，如图5所示。在一些实施方式中，磺酰氯选自甲磺酰氯或对对甲苯磺酰氯。

在一些实施方式中，在存在叔丁醇钾的情况下，用对甲苯磺酰氯(对甲苯磺酰氯或TsCl)处理N,N-二甲基D-氨基丙醇，使用叔丁醇钾作为碱，用二苯乙腈使得到的甲苯磺酸酯中间体进行烷基化，得到左美沙酮腈以及异左美沙酮腈。通过用有机溶剂如庚烷重结晶可以移除不需要的异构体即异左美沙酮腈来得到希望的纯左美沙酮腈。

在另一方面，通过在无水THF中将N,N-二甲基D-氨基丙醇与甲苯磺酰氯预混合并随后用叔丁醇钾处理来进行用于醇激活/烷基化过程的“一锅法”程序，以产生甲苯磺酸盐化的活化中间体。在二甲基甲酰胺(DMF)中使用叔丁醇钾作为二甲基甲酰胺(DMF)中的碱，将原位产生的氨基醇甲苯磺酸盐与二苯乙腈经过烷基化，得到比例约为75:25的左美沙酮腈和异左美沙酮腈的混合物。通过由庚烷重结晶获得纯左美沙酮腈。

在具体的实施方式中，通过首先制备活化中间体，然后用二苯乙腈烷基化，将N,N-二甲基-D-氨基丙醇转化为左美沙酮腈。在一些方面，将N,N-二甲基-D-氨基丙醇溶解于极性非质子溶剂。在一些实施方式中，极性非质子溶剂选自THF或DMF。在搅拌和冷却至0～15℃或不高于10℃之后，添加甲苯磺酰氯，然后添加碱，例如叔丁醇钾。使溶液达到环境温度并搅拌30～90分钟。然后添加二苯乙腈。在一些实施方式中，在添加二苯乙腈之前添加第二极性非质子溶剂例如DMF来提高溶解性。搅拌混合物并冷却至0～15℃或不高于10℃。添加叔丁醇钾，然后将反应混合物逐渐加热至35～70、40～60或约50℃在升高的温度下2～16或2～4小时。将反应混合物冷却至0～15℃或不高于10℃。然后用稀盐酸终止，并用有机溶剂如甲苯萃取。用pH>10的NaOH水溶液处理水相以形成游离碱，并用MTBE萃取水相，将水相在硫酸钠上干燥，然后浓缩。将粗固体产物悬浮和或溶解于一种或多种溶剂中，加热并冷却以提供针状结晶产物左美沙酮腈。

由左美沙酮腈制备盐酸左美沙酮

在一些实施方式中，通过使用乙基溴化镁格氏加成，将左美沙酮腈转化为盐酸左美沙酮。在最后一步中，左美沙酮腈与格氏试剂乙基溴化镁反应以得到在酸水解时能产生盐酸左美沙酮的亚胺中间体。将反应混合物用NaOH碱化并用有机溶剂如MTBE萃取后，得到左美沙酮游离碱。用HCl水溶液处理粗制左美沙酮碱，产生盐酸左美沙酮终产物。

在一些实施方式中，如图6所示，通过用乙基溴化镁处理将左美沙酮腈转化为盐酸左美沙酮。在一些实施方式中，例如使用镁屑和溴乙烷，原位制备乙基溴化镁，或可作为试剂购买乙基溴化镁。在一些实施方式中，通过Weiberth等人的J Org Chem 52,3901(1987)的方法(其通过引用并入本文)，用CuBr/H³O+形成乙基溴化镁。在一种实施方式中，左美沙酮腈溶解于无水烃溶剂以形成反应混合物。在一些实施方式中，烃溶剂选自二甲苯或甲苯。在醚溶剂中在Ar下将乙基溴化镁缓慢加入到反应混合物中，温热反应混合物以移除醚溶剂并在30～125℃、50～110℃或80～100℃的升高的温度下加热0.5～18小时。冷却至环境温度后，添加HCl水溶液伴随任选的外部冷却。添加HCl后，加热反应混合物以促进亚胺中间体的水解形成盐酸左美沙酮。用NaOH碱化后，提取左美沙酮游离碱，干燥并用HCl溶液处理，形成盐酸左美沙酮终产物。除去水后，从醇溶剂、烃溶剂和/或极性非质子溶剂中重结晶粗产物，形成结晶盐酸左美沙酮。在一些实施方式中，从甲醇、乙醇和/或丙酮或其混合物中重结晶产物，得到产物盐酸左美沙酮。

通过步骤1B和2B，根据图1C的方法进行三次以由D-丙氨酸提供三批盐酸左美沙酮。表1中示出了测试结果。

表1.三批左美沙酮HCl的测试结果

*按照欧洲药典(European Pharmacopoeia)8.0，01/2008:1787corrected6.5.pp.2614-2615的盐酸左美沙酮专题。

在一些实施方式中，通过手性HPLC、RP-HPLC、IR、¹³C-NMR和¹H-NMR中的一种或多种来表征左美沙酮腈。在一些实施方式中，提供了盐酸左美沙酮，如手性HPLC所检测，其包含不多于100ppm、50ppm或10ppm的右美沙酮；如反相HPLC所检测，其包含不多于100ppm、50ppm或10ppm的杂质，所述杂质选自二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮。

在一些实施方式中，提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基如本文所提供。在一些实施方式中，提供了根据式(I)的分离的和/或纯化的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基如本文所提供。在一些实施方式中，提供了根据式(I)的分离的和/或纯化的化合物，其中Y＝-C(O)R₁₄，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立的是H，R₁₁是-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃或-CH₂Ph，R₁₂和R₁₃独立地是C_1-6烷基，R₁₄是烷基、炔基或芳基，n＝1，并且*在大于99.5％e.e的R构型中。

由L-丙氨酸制备盐酸右美沙酮

图1B中示出了由L-丙氨酸制备盐酸右美沙酮的方法。在一些实施方式中，如图1D所示，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将L-丙氨酸转化为N,N-二甲基-L-丙氨酸，将N,N-二甲基-L-丙氨酸还原以形成N,N-二甲基-L-氨基丙醇，将N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂结合以形成活化中间体，将活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供右美沙酮腈以及将右美沙酮腈暴露于乙基溴化镁和盐酸以提供盐酸右美沙酮。

在其他实施方式中，如图1D所示，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将L-丙氨酸转化为L-氨基丙醇，将L-氨基丙醇转化为N,N-二甲基-L-氨基丙醇，将N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂结合以形成活化中间体，将活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供右美沙酮腈以及将右美沙酮腈暴露于乙基溴化镁和盐酸以提供盐酸右美沙酮。具体的实施方式示于图25A至25C。

在另一种实施方式中，由L-丙氨酸开始提供盐酸右美沙酮的高效不对称合成，获得的盐酸右美沙酮大于95％、97％、99％99.5％或99.9％e.e.。

在一些实施方式中，提供了用于产生盐酸右美沙酮的方法，所述盐酸右美沙酮包含不多于0.25％、0.1％、0.05％、0.025％、0.01％、0.005％、0.001％、0.0005％或0.0001％的杂质，所述杂质选自左美沙酮、异左美沙酮、异右美沙酮、右美沙酮腈、左美沙酮腈、异右美沙酮腈、异左美沙酮腈、二苯乙腈、2(R)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]戊二酸(N-甲苯磺酰基-L-谷氨酸)，酒石酸或溴樟脑磺酸，如3-溴樟脑-10-磺酸。

在一些实施方式中，提供了用于产生包含不多于0.5％、0.25％、0.1％、0.05％、0.025％、0.01％、0.005％、0.001％、0.0005％或0.0001％的左美沙酮或盐酸左美沙酮的盐酸右美沙酮的方法

N,N-二甲基-L-氨基丙醇的合成

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括将L-丙氨酸转化为N,N-二甲基-L-丙氨酸，其中转化包括用甲醛和/或多聚甲醛和催化剂来氢化L-丙氨酸以形成N,N-二甲基-L-丙氨酸。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括还原N,N-二甲基-L-丙氨酸以形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇，其中还原包括将N,N-二甲基-D-丙氨酸暴露于选自LiAlH₄、BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O、BH₃/Me₂S、NaBH₄/I₂、BH₄/三聚氰氯、NaBH₃CN/ZnCl₂、NaBH₄/ZnCl₂、Zn(BH₄)₂或NaBH₄/BF₃.Et₂O的一种或多种还原剂。在具体的方面，所述还原剂是LiAlH₄。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括还原L-丙氨酸以形成L-氨基丙醇，其中还原包括将L-丙氨酸暴露于选自LiAlH₄、BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O、BH₃/Me₂S、NaBH₄/I₂、BH₄/三聚氰氯、NaBH₃CN/ZnCl₂、NaBH₄/ZnCl₂、Zn(BH₄)₂或NaBH₄/BF₃.Et₂O的一种或多种还原剂。在具体的方面，所述还原剂是Zn(BH₄)₂。

在一些实施方式中，通过任意已知方法二甲基化L-氨基丙醇以形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇。在一种实施方式中，用甲醛和甲酸处理L-氨基丙醇并加热以提供N,N-二甲基-L-氨基丙醇。具体实施方式示于图25A。

由N,N-二甲基-L-氨基丙醇通过活化中间体制备右美沙酮腈

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括：将N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂结合以形成活化中间体，其中活化试剂选自亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐。

在一些实施方式中，活化中间体选自(S)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl、(S)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺、(S)-2-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯或(S)-2-(二甲基氨基)丙基甲基磺酸酯。在具体的方面，活化中间体是(S)-1-甲苯磺酰基-N,N-二甲基丙-2-胺HCl。在另一方面，活化中间体在用于下一步之前被分离，或者被制备和在下一步中使用而未经分离。

在一些实施方式中，提供了制备盐酸右美沙酮的方法，包括将活化中间体和碱与二苯乙腈混合以提供右美沙酮腈，其中混合包括在溶剂中将活化中间体暴露于碱和二苯乙腈以形成右美沙酮腈。一种具体的实施方式，其中活化中间体是(S)-1-甲苯磺酰基-N,N-二甲基丙-2-胺，示于图25B。在一些实施方式中，将活化中间体与二苯乙腈混合，然后添加碱，所述碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠和异丙醇钾组成的组。在具体的方面，碱是叔丁醇钾。在一些实施方式中，溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、水或其组合。在具体的方面，右美沙酮腈以大于95％、大于97％、大于99％、大于99.5％或大于99.9％的对映体过量(e.e.)形成。在具体的方面，右美沙酮腈以大于99％的对映体过量(e.e.)形成。

由右美沙酮腈制备盐酸右美沙酮

在一些实施方式中，用格氏试剂如乙基溴化镁和盐酸处理右美沙酮腈以提供盐酸右美沙酮，其中暴露包括在无水溶剂中将乙基溴化镁添加至右美沙酮腈以形成反应混合物，加热反应混合物，冷却反应混合物至环境温度，伴随外部冷却将盐酸添加至反应混合物，使得反应温度不超过50℃，分离盐酸左美沙酮。在一些实施方式中，将右美沙酮腈的反应混合物和约2个当量的乙基溴化镁加热至100℃1～6小时，然后在用HCl处理之前冷却。一种具体的实施方式示于图25C。

在一些实施方式中，提供了盐酸右美沙酮，所述盐酸右美沙酮包含不多于0.05％(500ppm)、0.025％(250ppm)或0.01％(100ppm)的杂质，所述杂质选自盐酸左美沙酮、左美沙酮、异左美沙酮、异盐酸左美沙酮、异右美沙酮、异盐酸右美沙酮、右美沙酮腈、左美沙酮腈、异右美沙酮腈、异左美沙酮腈、二苯乙腈、2R)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]戊二酸(N-甲苯磺酰基-L-谷氨酸)，酒石酸或溴樟脑磺酸，如3-溴樟脑-10-磺酸。

在一些实施方式中，本文提供了用于制备盐酸右美沙酮的方法，其中盐酸右美沙酮包含不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。

在一些实施方式中，提供了药物组合物，包含有效量的盐酸右美沙酮以及药学上可接受的载体，所述盐酸右美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。在一个方面，提供了药物组合物，包含有效量的盐酸右美沙酮，所述盐酸右美沙酮具有不多于50ppm左美沙酮。在另一方面，提供了药物组合物，包含有效量的盐酸右美沙酮，所述盐酸右美沙酮具有不多于25ppm的左美沙酮。在另一方面，提供了药物组合物，包含有效量的有效量的盐酸右美沙酮，所述盐酸右美沙酮具有不多于10ppm的左美沙酮。

在一些实施方式中，提供了用于制备根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、碳环、杂环或芳基；

R₁₁为H、酰基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基、烷基、芳基、芳烷基、卤代、胍基、氧代、硫基、亚磺酰基、磺酰基、杂环基、杂芳基或羟基；

R₁₂、R₁₃独立地为H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、羧基、环烷基、杂环基或其它氨基(在为酰肼的情况下)，或R₁₂和R₁₃与连接于它们的氮原子一起形成具有4～8个原子的环。

X是(CH₂)_n，其中n＝1～6；

Y是-CN或-C(O)R₁₄；

R₁₄为烷基、链烷基(alkanyl)、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基或氨基；并且

*是选自R或S构型的立体中心。

在一些实施方式中，提供了用于制备根据式(I)的化合物的方法，包括：将选自D-氨基酸或L-氨基酸的手性氨基酸转化为二烷基氨基酸，用还原剂处理二烷基氨基酸以将羧基转化为羟基并形成二烷基氨基醇，将二烷基氨基醇羟基转化为卤素基团或磺酰基以形成活化中间体，将活化中间体与碱和二芳基乙腈混合以提供式(I)的腈中间体，其中Y是-CN，以将腈中间体暴露于格氏试剂和酸以形成式(I)的化合物，其中Y是-C(O)R₁₄。

在一些实施方式中，二烷基氨基酸的烷基选自C_1-6烷基。在一些实施方式中，格氏试剂选自RMgX，其中R是C_1-6烷基，X是I、Br或Cl。在一些实施方式中，格氏试剂是乙基溴化镁。在一些实施方式中，手性氨基酸为D-氨基酸。在一些实施方式中，还原剂选自LiAlH₄、BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O、BH₃/Me₂S、NaBH₄/I₂、BH₄/三聚氰氯、NaBH₃CN/ZnCl₂或NaBH₄/BF₃.Et₂O。在一些实施方式中，通过将二烷基氨基醇暴露于亚硫酰氯来形成活化中间体，卤素基团是氯代基团。在一些实施方式中，磺酰基选自甲磺酰基或甲苯磺酰基。

在一些实施方式中，提供了根据式(I)的分离的化合物或其药学上可接受的盐，其中立体中心*是R构型时，与S异构体相比，其e.e大于90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。

在一些实施方式中，提供了根据式(I)的分离的化合物或其药学上可接受的盐，其中立体中心*是S构型时，与*R异构体相比，其e.e大于90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。

在一些实施方式中，提供了用于制备根据式(I)的化合物以其药学上可接受的盐的方法，包括分离或纯化根据式(I)的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，分离和/或纯化包括根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的重结晶或色谱纯化。在一些实施方式中，将化合物或盐从醇溶剂、烃溶剂和/或极性非质子溶剂中重结晶以形成式(I)的结晶化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H、C_1-6烷基或卤素。在一些实施方式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H并且Y是-C(O)R₁₄。

在一些实施方式中，R₁₁选自H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃,-CH₂-吡咯烷基、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂Ph、-CH₂-吲哚-3-基、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂SH、CH₂Ph-OH、-CH₂C(＝O)NH₂、-CH₂CH₂C(＝O)NH₂、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-(CH₂)₄NH₂、--(CH₂)₃NHC(＝NH₂)NH₂或-CH₂-咪唑-4-基。

在一些实施方式中，n＝1、2、3、4、5或6。在具体的实施方式中，n＝1。

在一些实施方式中，R₁₂和R₁₃独立地为C_1-6烷基。在具体的实施方式中，R₁₂和R₁₃独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方式中，R₁₂和R₁₃独立地为甲基或乙基。在一些实施方式中，R₁₂和R₁₃独立地为甲基。

在一些实施方式中，R₁₁、R₁₂、R₁₃各自独立地为甲基。

在一些实施方式中，Y为-C(O)R₁₄，其中R₁₄为C_1-6烷基。在一些实施方式中，R₁₄为-CH₃、-CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH_3、-C(CH₃)₃或-(CH₂)_mCH₃，其中m＝1、2、3、4、5或6。在具体的实施方式中，R₁₄为–CH₂CH₃。

在一些实施方式中，提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H，R₁₁为Me，R₁₂和R₁₃独立地为Me，R₁₄为Et，n＝1，并且*在大于97％、99％、99.5％或99.9％e.e的R构型中。

在其他实施方式中，提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H，R₁₁为Me，R₁₂和R₁₃独立地为Me，R₁₄为Et，n＝1，并且*在大于97％、99％、99.5％或99.9％e.e的S构型中。

在一些实施方式中，根据式(I)提供了不是美沙酮的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，根据式(I)提供了不是对羟基美沙酮的化合物。在一些实施方式中，根据式(I)提供了不是对左美沙酮的化合物。

在一些实施方式中，根据式(I)提供了是分离化合物的化合物。

在一些实施方式中，根据式(I)提供了是纯化化合物的化合物。

在一些实施方式中，提供了包含一个或多个“保护基团”的中间体或最终化合物，所述“保护基团”如Greene和Wuts的“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”,2^nd Ed.,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991中所述，其通过引用并入本文。

如本文使用的，术语“手性色谱法”或“手性HPLC”是指采用手性固定相(CSP)的色谱技术。例如，手性固定相可以选自伯克尔型CSP(Pirkle-typeCSP)、环糊精型CSP、蛋白质结合型CSP或纤维素衍生型CSP。参见Porter的Pure&Appl Chem 63(8):1119-1122,1991，其通过引用并入本文。在一些实施方式中，用纤维素衍生的CSP进行手性HPLC。在一些实施方式中，纤维素衍生的CSP是基于纤维素的HPLC柱。

在一些实施方式中，通过本文提供的方法的变体提供根据式(I)的分离的化合物，其中取代基如本文所定义，其中立体中心*是R或S构型；其中根据式(I)的化合物是如手性HPLC所确定的90％、97％、95％、99％、99.5％或99.9％对映体过量的分离化合物。

在一些实施方式中，提供了制备根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中取代基如本文所定义，其中立体中心*是R或S构型；根据式(I)的化合物是如手性HPLC所确定的90％、97％、95％、99％、99.5％或99.9％对映体过量的分离化合物.

在一些实施方式中，提供了根据式(I)的药学组合物或其药学上可接受的盐，其中取代基如本文所定义，其中立体中心*是R或S构型；根据式(I)的化合物是如手性HPLC所确定的90％、97％、95％、99％、99.5％或99.9％对映体过量的分离化合物和药学上可接受的载体。

在一些实施方式中，提供了治疗慢性疼痛或阿片样物质脱毒的方法，包括将药学组合物施用于有需要的受试者，其中所述组合物包含(a)根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体，其中取代基如本文所定义，其中立体中心*是R或S构型，其中根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是如手性HPLC所确定的90％、97％、95％、99％、99.5％或99.9％对映体过量的分离化合物。

组合物

在一些实施方式中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上有效量的盐酸左美沙酮，所述盐酸左美沙酮具有不多于0.05％(500ppm)、0.025％(250ppm)、0.01％(100ppm)、0.005％(50ppm)、0.0025％(25ppm)或0.001％(10ppm)的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

在一些实施方式中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上有效量的盐酸右美沙酮，所述盐酸右美沙酮具有不多于0.05％(500ppm)、0.025％(250ppm)、0.01％(100ppm)、0.005％(50ppm)、0.0025％(25ppm)或0.001％(10ppm)的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。

根据另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

药学上可接受的载体包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、微晶纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、甘油二山嵛酸酯、硬脂酸；(16)海藻酸；(17)无热原无菌水；(18)等渗盐水；(19)林格氏溶液；(20)乙醇；(21)磷酸盐缓冲溶液；(22)聚合物和延时释放剂；(23)生物利用度增强剂和生物利用度控制剂/抑制剂；和(23)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。

其他无毒相容物质包括可选的调味剂和/或甜味剂。

在另一种实施方式中，本公开的组合物可以任选地进一步包含一种或多种调味剂。添加任选的调味剂以增加患者的可接受性，并且任选的调味剂符合推荐的给药方案。可以使用的调味剂包括本领域技术人员已知的那些调味剂，例如天然和人造香料。这些调味剂可以选自合成调味油和调味芳香剂和/或油、含油树脂和来源于植物、叶子、花、果实等的提取物及其组合。非限制性代表性风味油包括留兰香油、肉桂油，冬青油(水杨酸甲酯)、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、多香果(allspice)、鼠尾草油、肉豆蔻干皮(mace)、苦杏仁油和桂皮油。另外有用的调味剂是人造的，天然的和合成的水果调味剂，例如香草和柑橘油，包括但不限于柠檬、橙、石灰、葡萄柚和水果香精、包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等。这些调味剂可以以液体或固体形式使用，并且可以单独使用或混合使用。常用的香料包括薄荷，如胡椒薄荷、薄荷醇、人造香草、肉桂衍生物和各种水果香料，无论是单独使用还是混合使用它们。其它有用的调味剂包括醛和酯，如乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛二乙缩醛、乙酸二氢香芹酯、甲酸丁香酚酯、对甲基阿米索(p-methylamisol)等等。在具体的方面，调味剂选自樱桃味调味剂或橙味调味剂。

各种甜味剂可以任选地用于本公开的片剂、液体、胶囊、锭剂(lozenge)或锭剂(troche)制剂中。糖类和甜味剂的实例包括：单糖如葡萄糖和果糖，二糖如麦芽糖、蔗糖、其他普通糖，糖醇如木糖醇、山梨糖醇、甘油和赤藓糖醇，多糖如糊精和环糊精以及低聚糖如低聚果糖、半乳寡糖和乳糖-蔗糖。其他甜味剂包括天然甜味剂，如索马甜、甜叶菊提取物、罗汉果、莱鲍迪甙A、甘草酸等，以及合成甜味剂如糖精、阿斯巴甜、安塞蜜等。

任选地，可以在组合物中使用各种FD&C染料或遮光剂。在各种方面，FD&C选自FD&C红3号、红40号、红33号、黄6号、黄6号色淀、黄5号色淀、黄5号、绿3号、蓝1号和蓝2号。在一个方面，遮光剂为二氧化钛。在一个具体的方面，提供了组合物，包含FD&C红40号和FD&C红33号。在另一个具体的方面，提供了根据本公开的组合物，包含FD&C黄6号、黄6号色淀和黄5号色淀。

该组合物可以配制用于任何给药途径，特别是用于口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。

组合物可以以任何常规形式配制，例如，作为口服片剂、分散片剂(dispersibletablets)、口服混悬剂片剂、分散片剂(disket dispersible tablets)、胶囊剂、囊片剂、溶液剂、口服溶液剂、口服浓缩剂、混悬剂、分散剂、锭剂、糖浆剂、喷雾剂、凝胶、栓剂、贴剂和乳剂。在具体的实施方式中，该组合物为口服片剂，口服溶液，口服浓缩物或口服悬浮液片剂的形式。

如在医学领域所熟知的，任何一个受试者的剂量都可能取决于许多因素，包括患者体型、体表面积、年龄、待施用的具体化合物、性别、施用时间和途径、一般健康状况以及与同时施用的其他药物的相互作用。根据试图通过治疗改变的靶标，可以配制药物组合物并全身或局部施用。用于配制和施用的技术可以在最新版本的“雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Co,Easton Pa.)”中找到。合适的途径可以例如包括：口服或经粘膜给药以及肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内或鼻内施用。在一些实施方式中，用于经粘膜给药的剂型包括但不限于速溶、口腔或舌下剂型。

适用于本申请的药物组合物包括如下组合物，其中以有效量含有所述活性成分以达到预期目的，所述活性成分(例如左美沙酮、盐酸左美沙酮、氢溴酸左美沙酮、式I的化合物及其组合)包含不多于500ppm、100ppm、50ppm、10ppm或1ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。例如，在优选的实施方式中，有效量的药物组合物包含一定量的盐酸左美沙酮，所述盐酸左美沙酮包含不多于500ppm、100ppm、50ppm、10ppm或1ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的公开内容。

适用于本申请的药物组合物包括如下组合物，其中以有效量含有所述活性成分以达到预期目的，所述活性成分(例如右美沙酮、盐酸右美沙酮、氢溴酸右美沙酮、式I的化合物及其组合)包含不多于500ppm、100ppm、50ppm、10ppm或1ppm的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。例如，在优选的实施方式中，有效量的药物组合物包含一定量的盐酸右美沙酮，所述盐酸右美沙酮包含不多于500ppm、100ppm、50ppm、10ppm或1ppm的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。

在一种实施方式中，提供了盐酸左美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸左美沙酮和柠檬酸、对羟基苯甲酸甲酯、泊洛沙姆407、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、纯净水、柠檬酸钠二水合物和蔗糖的口服浓缩物。在一些方面，该组合物进一步包含樱桃调味剂和一种或多种红色染料。在具体的实施方式中，提供了一种组合物，即包含10mg/mL盐酸左美沙酮和柠檬酸、泊洛沙姆407、丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯、纯净水、柠檬酸钠二水合物和蔗糖的的口服浓缩物。在一些方面，该组合物进一步包括樱桃调味剂和一种或多种红色染料。

在一种实施方式中，提供了盐酸左美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸左美沙酮、柠檬酸、纯净水和苯甲酸钠的口服浓缩物。在具体的实施方式中，提供了一种组合物，即包含10mg/mL盐酸左美沙酮、柠檬酸、纯净水和苯甲酸钠的口服浓缩物。

在一种实施方式中，提供了盐酸左美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸美沙酮以及硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉的口服片剂。在具体的实施方式中，提供了一种组合物，包含5mg或10mg盐酸左美沙酮以及硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉。

在一种实施方式中，提供了盐酸左美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸左美沙酮和二碱价磷酸钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅胶体、预胶化淀粉和硬脂酸的用于口服混悬剂的分散片剂。在具体的方面，提供了盐酸左美沙酮组合物，即包含40mg盐酸左美沙酮和二碱价磷酸钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅胶体、预胶化淀粉和硬脂酸的分散片剂。

在一种实施方式中，提供了盐酸左美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸左美沙酮和二氧化硅胶体、一碱价磷酸钾、硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸的用于口服混悬剂的分散片剂。在一些方面，该组合物进一步包含橙味调味剂和黄色染料。在具体的方面，提供了分散片剂组合物，包含40mg盐酸左美沙酮、二氧化硅胶体、一碱价磷酸钾、硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸、FD&C黄6号、黄6号色淀和黄5号色淀和橙味调味剂。

在一种实施方式中，提供了一种组合物，即包含有效量的盐酸左美沙酮、醇、酒精、苯甲酸、柠檬酸、调味剂、甘油、山梨糖醇和水的左美沙酮口服溶液。在一些实施方式中，该组合物包含调味剂(柠檬)和着色剂FD&C Red No.40和FD&C黄6号以及1mg/mL或2mg/mL盐酸左美沙酮。

在一种实施方式中，提供了盐酸左美沙酮组合物，即包含在无菌水中的有效量的盐酸左美沙酮和氯丁醇和氯化钠的静脉内组合物。在具体的实施方式中，提供了一种组合物，包含在无菌盐水中的浓度为10mg/mL的盐酸左美沙酮与0.5％氯丁醇防腐剂。

在一些具体的实施方式中，有效量的盐酸左美沙酮选自2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg或40mg。

在一种实施方式中，提供了盐酸右美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸右美沙酮、柠檬酸、纯净水和苯甲酸钠的口服浓缩物。在具体的实施方式中，提供了一种组合物，即包含10mg/mL盐酸右美沙酮、柠檬酸、纯净水和苯甲酸钠的口服浓缩物。

在一种实施方式中，提供了盐酸右美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸美沙酮以及硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉的口服片剂。在具体的实施方式中，提供了一种组合物，包含5mg或10mg盐酸右美沙酮以及硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉。

在一种实施方式中，提供了盐酸右美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸右美沙酮和二碱价磷酸钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅胶体、预胶化淀粉和硬脂酸的用于口服混悬剂的分散片剂。在具体的方面，提供了盐酸右美沙酮组合物，即包含40mg盐酸右美沙酮和二碱价磷酸钙、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅胶体、预胶化淀粉和硬脂酸的分散片剂。

在一种实施方式中，提供了盐酸右美沙酮组合物，即包含有效量的盐酸右美沙酮和二氧化硅胶体、一碱价磷酸钾、硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸的用于口服混悬剂的分散片剂。在一些方面，该组合物进一步包含橙味调味剂和黄色染料。在具体的方面，提供了分散片剂组合物，包含40mg盐酸右美沙酮、二氧化硅胶体、一碱价磷酸钾、硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸、FD&C黄6号、黄6号色淀和黄5号色淀和橙味调味剂。

在一种实施方式中，提供了一种组合物，即包含有效量的盐酸右美沙酮、醇、酒精、苯甲酸、柠檬酸、调味剂、甘油、山梨糖醇和水的右美沙酮口服溶液。在一些实施方式中，该组合物包含调味剂(柠檬)和着色剂FD&C红40号和FD&C黄6号以及1mg/mL或2mg/mL盐酸右美沙酮。

在一种实施方式中，提供了盐酸左美沙酮组合物，即包含在无菌水中的有效量的盐酸右美沙酮和氯丁醇和氯化钠的静脉内组合物。在具体的实施方式中，提供了一种组合物，包含在无菌盐水中的浓度为10mg/mL的盐酸右美沙酮与0.5％氯丁醇防腐剂。

在一些具体的实施方式中，有效量的盐酸右美沙酮选自2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg或40mg。

施用

在一些实施方式中，本公开提供了治疗有需要的受试者的方法，包括施用包含有效量的盐酸左美沙酮的组合物，所述盐酸左美沙酮具有不多于500ppm、100ppm、50ppm或10ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

本文提供的盐酸左美沙酮组合物的适应症可以选自控制慢性恶性和非恶性疼痛，或控制足够剧烈而需要每天不间断的长期阿片类治疗的疼痛，阿片剂(海洛因或其他吗啡类药物)成瘾的脱毒治疗，阿片剂成瘾的维持治疗，以及在ICU、病房或作为门诊病人的持续期之后促进戒除阿片剂药物。在一些实施方式中，提供了组合物以短期或长期施用于有需要的受试者以治疗疼痛和/或上瘾。

在一些实施方式中，有效量的盐酸左美沙酮选自每个剂量0.01～500mg、0.05～300mg、0.1～250mg、1～100mg或2～80mg。在一些具体的实施方式中，有效量选自每个剂量1mg、1.5mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg或250mg。在一些实施方式中，盐酸左美沙酮以0.1、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、10、15、20、30、40或50mg/mL存在于组合物中。在一些具体的实施方式中，有效量的盐酸左美沙酮以选自5mg/mL、5mg/5mL或2.5mg/5mL的浓度存在于组合物中。

在一些实施方式中，每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)、每天三次(t.i.d.)、每天四次(q.i.d.)或更多地施用盐酸左美沙酮组合物。在一些实施方式中，该组合物不用于根据需要来施用。

在一些实施方式中，用于施用于有需要的受试者的方法包括使用包含有效量的盐酸右美沙酮的组合物，其中受试者患有影响NMDA受体的疾病或障碍。在一些实施方式中，提供了用于治疗焦虑症、阿尔茨海默病、慢性疼痛、痴呆、抑郁症、神经性疼痛、抗NMDA受体脑炎、阿片样物质镇痛耐受、精神分裂症、中风和创伤性脑损伤的方法，包括将组合物施用于包含有效量的盐酸右美沙酮，所述盐酸右美沙酮具有不多于100ppm、50ppm或10ppm的盐酸左美沙酮。在一些实施方式中，有效量选自具有不多于100ppm、不多于50ppm或不多于10ppm的盐酸左美沙酮的0.5mg～500mg、1.0mg～250mg或2mg～50mg盐酸右美沙酮的量.

在一些具体的实施方式中，盐酸右美沙酮的有效量选自每个剂量1mg、1.5mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg或250mg。在一些实施方式中，盐酸右美沙酮以0.1、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、10、15、20、30、40或50mg/mL存在于组合物中。在一些具体的实施方式中，有效量的盐酸右美沙酮以选自5mg/mL、5mg/5mL或2.5mg/5mL的浓度存在于组合物中。

在一些实施方式中，每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)、每天三次(t.i.d.)、每天四次(q.i.d.)或更多地施用盐酸右美沙酮组合物。在一些实施方式中，该组合物不用于根据需要来施用。

实施例

在下面的实例中，除非另有说明，温度以摄氏度提供，所有份数和百分比均以重量计。除非另有说明，试剂可以从商业供应商购买，例如Sigma-AldrichChemical Company，可以使用试剂而不用进一步纯化。试剂也可以按照本领域技术人员已知的标准文献程序制备。除非另有说明，溶剂可以从商业供应商购买，或者可以使用本领域技术人员已知的标准方法纯化。

以下实施例中的化合物结构通过一种或多种以下方法确认：质子磁共振波谱、质谱和熔点。使用在300MHz场强下操作的NMR光谱仪测定质子磁共振(¹H NMR)光谱。以相对于内标(如四甲基硅烷(TMS))的百万分率(ppm)给出的δ值形式记录化学位移。供选择地，¹HNMR谱参考来自氘溶剂中残留质子的信号，如下所示：CDCl₃＝7.25ppm，DMSO-d₆＝2.49ppm，CD₃OD＝3.30ppm。多峰性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三峰；dt，双重三峰；q，四峰；br，变宽；以及m，多峰。耦合常数以赫兹(Hz)给出。使用具有MALDI-TOF、APCI或ESI电离的质谱仪获得质谱(MS)数据。

实施例1.A.N,N-二甲基D-丙氨酸(B)

步骤1：在Pd/C的存在下通过用甲醛氢化使D-丙氨酸(A)二甲基化以形成N,N-二甲基D-丙氨酸(B)

通过修改的文献程序进行该步骤。参见WO 2012/162635和Paterson等人的OrgLett 2013,15,3118-3121，其各自通过引用并入。

将甲醛(37％，125mL，1,680mmol)和Pd/C添加至D-丙氨酸(A)(50.0g，561mmol)在水(800mL)中的溶液。用Ar吹扫烧瓶10分钟，然后用H₂吹扫三次，在50℃下在H₂(35psi)下搅拌反应混合物20小时。然后将反应混合物加热回流1小时，并在热时过滤通过硅藻土短垫。减压浓缩滤液。添加更多的水(每次200mL，3次)并浓缩反应以除去未反应的甲醛。用甲苯(3×100mL)共沸除去残留的水。¹H-NMR分析揭示了完全消耗了起始物质以及清洁并基本上定量地产生了N,N-二甲基化产物。在55～60℃下用热EtOH/丙酮(50ml/250mL)重结晶粗产物以得到41.36g(63.0％)白色固体状产物；母液浓缩并在同一溶剂体系中重结晶残余物后获得另一种产物(11.38g，17.3％)；不进一步纯化母液中的剩余产品，并且保存物质以备将来使用。¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δ3.65(q,J＝7.1Hz,1H),2.86(s,6H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H)ppm，如图7所示。¹³C NMR(75MHz,MeOH-d₄)δ172.1,66.0,40.1,11.6ppm，如图8所示。

实施例1.B.N,N-二甲基D-丙氨酸(B)

用250mL甲醛、30g Pd/C和40psi H₂用100g D-Ala的水(500mL)溶液进行大规模二甲基化，该大规模二甲基化按照实施例1.A进行。从100mL/500mL(EtOH:丙酮)重结晶产物以收获110.5g N,N-二甲基D-丙氨酸(B)(收率85％)。按照实施例1.A通过¹H-NMR表征产物。

实施例2.(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)

步骤2：用氢化铝锂还原N,N-二甲基D-丙氨酸(B)以形成(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)

在0℃下分批将LiAlH₄(1.14g，30mmol)添加至搅拌的步骤1中制备的N,N-二甲基D-丙氨酸(B)(2.34g，20mmol)的THF(30mL)溶液，将所得反应混合物加热回流16小时。冷却至室温后，用10mL饱和NaHCO₃小心地终止反应物，并搅拌10分钟以生成浓稠悬液。然后添加DCM(50mL)，通过倾析分离有机层。将DCM(50mL)和无水Na₂SO₄(约10g)添加至剩余的糊状残余物，剧烈搅拌混合物。然后分离DCM层。用另两个部分的DCM(各50mL)搅拌残余物。用Na₂SO₄干燥合并的DCM层，在35℃下减压浓缩以得到1.40g挥发油状的粗(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)(收率：68％)，其在下一步中直接使用。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.43(dd,J＝5.0和10.5Hz,1H),3.30(t,q J＝10.2Hz,1H),2.79(m,1H),2.25(s,6H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H)ppm，如图9和图10所示。

实施例3.(R)-4-(二甲基氨基)-2,2-二苯基戊腈。步骤3：由(R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(C)和二苯乙腈合成左美沙酮腈(E)

在0℃下将1.0mL SOCl₂的CHCl₃(5mL)溶液小心地添加至步骤2中制备的粗氨基醇C(550mg，5.33mmol)的氯仿(5mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后加热回流1小时。然后冷却至是室温，在真空下将溶剂和挥发物移除以得到781mg固体产物状的粗产物D，(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl(收率93％)，其在以下步骤中直接使用。

在Ar下将KOtBu(617mg，5.5mmol)添加至搅拌的上述(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl即中间体D的DMF(5.0mL)溶液。在室温下搅拌获得的混合物10分钟。在含有DMF(5.0mL)中二苯乙腈Ph₂CHCN(773mg，4.0mmol)的单独的烧瓶中，添加KOtBu(494mg，4.4mmol)，在Ar下搅拌反应混合物30分钟以生成红黄色溶液，将其通过套管转移至第一烧瓶。在室温下搅拌获得的反应混合物150分钟并在45℃下搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(40mL)中并用EtOAc(25mL×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥。移除溶剂获得1.11g粗产物。¹H NMR分析揭示了粗产物混合物以9％:67％:24％的比例由二苯乙腈、左美沙酮腈(E)、其位置异构体即2,2-二苯基-3-甲基-4-二甲基氨基丁腈(立体化学未指定)组成，对应于左美沙酮腈(E)和其位置异构体的比为74％:26％。

由庚烷(10mL)重结晶获得纯度为89％的824mg左美沙酮腈((R)-4-(二甲基氨基)-2,2-二苯基戊腈)(E)，¹H NMR揭示了其中的杂质是少量的二苯乙腈和E的位置异构体。通过进一步从相同溶剂重结晶来获得左美沙酮腈(E)的纯样品。

对于左美沙酮腈，中间体E：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.28-7.41(m,10H),2.69(dd,J＝6.5和13.6Hz,1H),2.54(m.1H),2.24(dd,J＝5.9和13.7Hz,1H).2.14(s,6H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H)ppm，如图13和图14所示。¹³C NMR(75Hz,MeOH-d₄)δ141.4,140.7,128.72,128.65,127.8,127.6,127.4,127.2,122.8,55.4,49.6,43.31,39.9ppm，如图15和图16所示。

比旋光度：[α]²⁵ _D-50.3°(c 0.70,EtOH).元素分析：C₁₉H₂₂N₂计算值：C，81.97％；H，7.97％；N，10.06％；实际值：C，81.46％；H，8.01％；N，10.00％。手性HPLC显示在实施例4.A中显示的条件下存在中间体(E)的单一对映异构体(e.e.大于99％)。通过其旋光度进一步确定了左美沙酮腈的光学纯度，[α]²⁵ _D-50.3°(c 0.70,EtOH)(文献值-49-50.2°)。文献数据：-50.2°(c 0.71,EtOH)(US 6,143,933A))；-49°(C.J.Barnett和J.C.Smirz,J Org Chem1976,41,710)；以及[α]¹⁸ _D-49°,c 1.3,EtOH(Beckett等人,J Chem Soc,1957,858-61)。

实施例4.A.左美沙酮腈的手性HPLC方法

在以下条件下进行左美沙酮腈(E)的分析型手性高压液相色谱。例如，实施例3的比较外消旋-美沙酮腈和左美沙酮腈(E)的手性HPLC条件如下。在200酒精度(proof)的乙醇中溶解后，在300℃的柱温下使用手性固定相柱：Phenomenex Lux 3mm，Cellulose-3，150x4.6mm，Part No.00％-4492-E0，流动相：90:10:0.1的正己烷:异丙醇:二乙胺，以及1.0mL/min的流速，在254nm的波长下紫外检测，进样体积为5uL。

通过对实施例3中的左美沙酮腈中间体(E)使用该方法进行手性HPLC色谱揭示了单一对映体的存在(e.e.大于99％)，如图17所示。相比之下，在相同条件下进行的外消旋美沙酮腈的手性HPLC色谱图如图18所示，显示两种对映体以约1:1的比例存在。基于初始评估，通过手性HPLC方法得到的左美沙酮腈/右美沙酮腈的检出限(LOD)/定量限(LOQ)是10/100ppm(LOD/LOQ)。通过手性HPLC没有检测到右美沙酮腈。

实施例4.B.反相HPLC法

在以下条件下进行本文公开的终产物和中间体的分析反相(RP)-高压液相色谱(RP-HPLC)。使用具有5μm C18LC柱150x 4.6mm，部件：00F-4435-E0C18的固定相进行RP-HPLC。在如下HPLC条件下进行RP-HPLC：流动相：100mL:900mL(流动相B(pH9.25):ACN/H₂O(5:4混合物))；以1mL/min的流速，在35℃下，在210nm下检测。

A：在2000mL水中溶解6.9g of NaH₂PO₄x H₂O。添加10.8g十二烷基硫酸钠、钠盐并混合至完全溶解。过滤。用三乙胺调节pH至7.9。

B：将1460mL缓冲液与300mL乙腈和240mL甲醇混合并充分混合。用50％氢氧化钠水溶液或85％磷酸水溶液将流动相的表观pH调整至目标范围9.3。

图19A显示了相关中间体和产物的混合物的RP-HPLC色谱图。如图19A所示，这种高效液相色谱法可以使得以下物质的混合物基线分离：(1)起始物质试剂二苯乙腈、(2)杂质异左美沙酮腈、(3)中间体左美沙酮腈、(4)产品左美沙酮。盐酸左美沙酮的代表性RP-HPLC色谱图如图22所示；在210nm下检测到少于100ppm的二苯乙腈，异左美沙酮腈和左美沙酮腈杂质。实施例4B的RP-HPLC方法能够定量具有至少10ppm准确度的位置异构体杂质和起始物质。

实施例4.C.反相UPLC方法

在以下条件下进行本文公开的终产物和中间体的分析反相(RP)-超高压液相色谱(RP-UPLC)。使用Waters Acquity BEH Shield RP18，1.7um，2.1x 100进行RP-HPLC。在以下UPLC条件下进行该方法：85％流动相A(缓冲液：有机混合物)和15％流动相B(50:50乙腈与水的混合物)，以0.48mL/min的流速，在40℃下，并在220nm进行检测。如下制备RP UPLC流动相A。

A：在2000mL水中溶解6.9g of NaH₂PO₄x H₂O。添加10.8g十二烷基硫酸钠、钠盐并混合至完全溶解。过滤。用三乙胺调节pH至7.9。

B：将1460mL缓冲液与300mL乙腈和240mL甲醇混合并充分混合。用50％氢氧化钠水溶液或85％磷酸水溶液将流动相的表观pH调整至目标范围9.3。

图23显示了相关中间体和产物的混合物的RP-UPLC色谱图。如图23所示，这种高效液相色谱法可以使得以下物质的混合物基线分离：(1)苯甲酮、(2)起始物质试剂二苯乙腈、(3)杂质异左美沙酮腈、(4)中间体左美沙酮腈和(5)产品左美沙酮。盐酸左美沙酮的代表性RP-UPLC色谱图如图24所示；在210nm下检测到少于100ppm的二苯乙腈，异左美沙酮腈和左美沙酮腈杂质。实施例4C的RP-UPLC方法能够定量具有至少100ppm准确度的位置异构体杂质和起始物质。

实施例5.(-)-(R)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐，由左美沙酮腈(E)合成盐酸左美沙酮

在配有冷凝器的10mL烧瓶中，在Ar下将乙基溴化镁(3.0M，乙醚溶液，1.0mL)滴加至搅拌的左美沙酮腈(400mg，1.44mmol)的无水甲苯(2mL)溶液中。加热反应混合物以通过冷凝器除去乙醚溶剂(从冷凝器的顶部施加缓慢的Ar流以帮助除去乙醚)。除去乙醚后，将反应物加热至100℃达3.5小时。将反应混合物冷却至环境温度并小心地添加6M HCl(3mL)(会放热，当添加HCl时外部冷却是必需的)。然后将反应物在50℃下搅拌20分钟，然后冷却至环境温度。用20mL 10％Na₂CO₃中和反应混合物(迅速产生气体)并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到稠油(470mg)。

¹H NMR分析表明腈起始物质的总消耗量，粗产物含有左美沙酮和亚胺中间体的混合物。在65℃下将该粗品与6M HCl溶液(3mL)一起搅拌，并减压浓缩至总体积的约三分之一。然后添加丙酮(3mL)以沉淀NH₄Cl，并将其滤出。将滤液浓缩并与甲苯(2×2mL)共蒸发以共沸除去水。将固体粗产物溶于最少量的甲醇中并与丙酮研磨。过滤固体并干燥，得到386mg结晶产物盐酸左美沙酮。浓缩和重结晶后，从丙酮滤液中再获得82mg。盐酸左美沙酮从中间体E的收率：94％。

对于盐酸左美沙酮：手性HPLC：一种单一对映体(e.e.大于99％)，如实施例6和图21所示。比旋光度：[α]²⁵ _D-135.4°(c＝1.96,EtOH)；m.p.(H₂O),240.6-241.3℃。¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.38-7.54(m,8H),7.22-7.45(d,J＝7.5Hz,2H),3.10-3.17(m,2H),2.87(s,3H),2.84(s,3H),2.53-2.66(m,1H),2.07-2.20(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H),0.61(d,J＝6.9Hz)ppm。¹³C NMR(75Hz,MeOH-d₄)δ213,4,140.7,139.9,129.2,128.91,128.90,128.6,127.84,127.80,65.7,60.6,41.0,40.1,37.4,33.3,13.5,8.12ppm。元素分析：C₂₁H₁₈ClNO计算值：C，72.92％；H，8.16％；N，4.05％；实际值：C，72.95％；H，8.06％；N，4.13％。

实施例6.盐酸左美沙酮的手性HPLC方法，(-)-(R)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐

在以下条件下进行来自实施例5的盐酸左美沙酮的分析手性高压液相色谱(手性HPLC)。

柱：Phenomenex 5um Cellulose-4，150x 4.6mm，部件号：00F-4491-E0或Phenomenex 5um Cellulose-4，250x 4.6mm，部件号00G-4491-E0；流动相A：正己烷+0.1％二乙胺；流动相B：异丙醇+0.1％二乙胺以98:2的流动相A:流动相B以1.5mL/分钟的流速运行，柱温为25℃；运行时间：大于4分钟；样品制备：20mg/mL左美沙酮溶于乙醇，在254nm或292nm的波长下检测。通过手性HPLC和RP-HPLC，分别通过实施例6和4B的方法表征(-)-(R)-6-(二甲基氨基)-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐(盐酸左美沙酮)产物。

左美沙酮HCl产物的手性HPLC如图21所示，与图20相比，示出了比较外消旋美沙酮盐酸盐的手性HPLC。基于初步筛选，通过手性HPLC方法得到的右美沙酮杂质的检出限(LOD)/定量限(LOQ)是10/100ppm(LOD/LOQ)。由实施例1～3和5所示的路线产生的盐酸左美沙酮包含不多于100ppm、50ppm或10ppm的右美沙酮，如通过本实施例的手性HPLC方法所检测的。

通过实施例4B的方法，这些杂质的LOD/LPQ在10ppm范围内。参见图19A的二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮的混合物的RP-HPLC，由实施例1～3和5所示的路线产生的盐酸左美沙酮包含不多于100ppm、50ppm或10ppm的杂质，所述杂质选自二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮，如通过实施例4B的反相HPLC方法所检测的。

实施例7.由D-丙氨酸(A)合成N,N-二甲基D-氨基丙醇(C)

在该实施例中，N,N-二甲基D-氨基丙醇(C)在代表操作步骤1的单罐(single pot)中获得自D-丙氨酸(A)。将1.2L THF装入5L RBF并冷却至0℃。在搅拌下分批添加ZnCl₂(166.0g，1.2mol，1.2当量)。搅拌10分钟后，溶解ZnCl₂，得到略微混浊的溶液。分批添加NaBH₄(90.8g，2.4mol，2.4当量)，同时保持反应温度在0℃。将所得混合物加热至40℃4小时，得到白色悬浮液。然后将反应混合物冷却至0℃，并一次性加入D-丙氨酸(89.1g，1mol，1当量)。除去冰浴并将反应混合物温热至室温并加热至40℃，在此温度下氢气开始快速产生。将反应混合物在40℃下保持1小时直至氢气的快速逸出停止。然后将反应混合物加热温和回流(浴温T＝70℃)5小时。将反应混合物冷却至0℃，小心地通过在0℃滴加0.5L MeOH来终止。将混合物温热至室温并搅拌过夜，得到粘稠的灰色悬浮液。用水(1L)稀释反应混合物。然后缓慢加入H₃PO₄(75mL)，并将混合物(pH约为4)充分搅拌直至产生精细的白色/灰色悬浮液(约6小时)。通过用滤纸覆盖的硅藻土短垫过滤得到的混合物，并用水(200mL×4)洗涤滤饼。在旋转蒸发仪上将合并的滤液浓缩至约300mL体积。再次过滤出沉淀出来的白色固体，并用75mL×2的水洗涤，得到约500mL含有粗制二甲基D-氨基丙醇的最终溶液。

在0℃下用NaOH(40g)中和水溶液。在0℃添加甲醛(37％，186mL，2.5当量)，然后加入甲酸(189mL，5当量)。在110℃下搅拌获得的反应混合物12小时。将反应混合物在55℃蒸发至干，并与水(200mL×2)共蒸发。将残余物在125mL水中悬浮并用NaHSO₃(60g)处理。搅拌过夜后，通过¹H NMR分析混合物的样品。

将反应混合物浓缩至约200～300mL的体积并冷却至0℃。在0℃下将冷的50％NaOH(100mL)添加至反应混合物同时搅拌，使得产物出油(oiling out)。通过与MTBE(300mL)充分混合并倾析入爱伦美氏烧瓶(Erlenmyer flask)中萃取产物。通过与MTBE(200mL×4)充分混合并倾析入爱伦美氏烧瓶进一步萃取产物。在搅拌下用Na₂SO₄(120g)过夜干燥合并的MTBE萃取物。滤除Na₂SO₄，将残余物用MTBE(50mL×2)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，得到101.0g粗产物。¹H NMR显示存在对应于96重量％或96.7g(94％)粗产物的5摩尔％MTBE。

通过HPLC、¹H-NMR、卡尔费舍尔分析来分析N,N-二甲基D-氨基丙醇。¹H-NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ3.62(dd,J＝6.0和11.0Hz,1H),3.44(dd,J＝6.2和11.0Hz,1H),2.63(sext,J＝6.4Hz,1H),2.29(s,6H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。通过卡尔费舍尔方法确定水含量为1.4质量％。

将该反应再重复三次，得到总共400g的黄色油状粗产物。在分子筛下干燥合并的产物，然后用于合成左美沙酮腈的单元操作2。

实施例8.由N,N-二甲基D-氨基丙醇(C)合成左美沙酮腈(E)

用0.28％水(卡尔费舍尔)、5mol％MTBE(¹H-NMR)(4.3wt％)表征通过实施例7的方法制备的起始粗醇N,N-二甲基D-氨基丙醇，确定干材料的纯度为95.7％(100g粗品对应于95.4g或0.926mol N,N-二甲基D-氨基丙醇)。

在搅拌下在0℃下将对甲苯磺酰氯(TsCl)(203.4g，1.07mol)分批添加至20L反应器中的粗醇(108.0g粗产物，1.0mol)在无水THF中的溶液，搅拌反应混合物5分钟直到完全溶解。在0℃下将叔丁醇钾(KOtBu)(125.4g，1.12mol)以细粉末缓慢添加。引入KOtBu后立即开始形成白色沉淀。将反应物缓慢温热至25℃并搅拌1.0小时。添加DMF(6.0L)，随后添加二苯乙腈(155.0g，0.800mol)。将得到的混合物搅拌10分钟并冷却至0℃后，在0℃下以小份加入KOtBu(108.0g，0.96mol)。将反应混合物缓慢温热至室温(30分钟)，取样并通过HPLC分析(49.4％转化成产物)，然后温热至50℃并放置过夜。在40分钟(64.7％转化为产物)时和16小时(84.2％转化成产物；左美沙酮腈/异左美沙酮腈的比例为76:24)时通过HPLC分析样品并进行分析。

将反应混合物冷却至0℃，并用4.0L的0.5M HCl终止以获得pH约为2，然后用PhMe(1.5L×2)。将水相用48g NaOH在0.6L水中的溶液碱化至pH约为10，用MTBE(2.0L×2)萃取。将MTBE萃取物用H₂O(2.0L)和30％盐水(0.6L)洗涤，用Na₂SO₄(100g)干燥，过滤并浓缩，得到177.52g白色固体粗产物。将粗产物与石油醚(180mL)一起研磨过夜，过滤并干燥后获得白色固体产物(105.05g)，并通过HPLC分析(HPLC分析纯度为97.4％)。用石油醚研磨后粗产物的HPLC分析显示左美沙酮腈/异左美沙酮腈的比例为97.4:2.6。

通过第一次重结晶进一步纯化产物(E)：在80℃下将105.5g产物溶于320mL庚烷中并在室温下静置过夜。获得白色固体(90.66g)状产物并通过HPLC分析该产物(99.6％纯度)。如图19B所示，在用庚烷首次重结晶后，左美沙酮腈的HPLC分析表明，通过HPLC在210nm处检测而测得的左美沙酮腈纯度为99.6％。

通过第二次重结晶进一步纯化产物：在80℃下将90.66g产物溶解在270mL庚烷中并在室温下静置过夜。获得白色固体(85.88g，收率38％)状产物并通过HPLC分析该产物。如图19C所示，在用庚烷首次重结晶后，左美沙酮腈的HPLC分析表明，通过HPLC在210nm处检测而测得的左美沙酮腈纯度为100％。通过质子NMR分析左美沙酮腈(E)产物。¹H-NMR(300MHz,MeOH-d ₄)δ7.27–7.42(m,10H),2.70(dd,J＝6.5和13.7Hz,1H),2.55(sext,J＝6.4Hz,1H),2.25(dd,J＝5.8和13.7Hz,1H),2.15(s,6H),0.93(s,J＝6.5Hz)ppm。

实施例9.由左美沙酮腈(E)合成盐酸左美沙酮

在Ar下，将左美沙酮腈(125.3g，0.450mol)和无水甲苯(450mL)添加至装有冷凝器和Ar入口/出口的2L三颈烧瓶中。将反应混合物用水浴冷却至0℃，通过加料漏斗用20分钟滴加乙基溴化镁(3.0M乙醚溶液，300mL)。添加格氏试剂后，安装冷凝器用于蒸馏。然后将反应物加热回流(浴：110℃)3小时。冷却至0℃(冰水浴)后，除去Ar线并使反应体系对空气中开放。通过在冷却下(冰水浴)滴加15ml水然后滴加6M HCl(750ml)小心地终止反应。将反应混合物逐渐加热至70℃并在此温度下搅拌3小时以确保通过HPLC显示亚胺中间体完全水解。将反应混合物冷却至环境温度并通过在冷却(冰水浴)下滴加215g NaOH在540mL水中的溶液中和反应混合物。升温至环境温度后，用MTBE(1.0L×4)萃取所得混合物(pH约为10)。将合并的有机萃取物用水(1L)和盐水(1L)洗涤并用Na₂SO₄(200g)干燥。减压浓缩至总体积约250～300mL(总质量约260g)后，在冷却(冰水浴)下用6M HCl(100mL)处理粗左美沙酮游离碱。在室温下搅拌15分钟后，在减压下在50℃下然后在60℃下除去溶剂和挥发物。通过与甲苯(150mL×2)共蒸发除去残留的水。将生成的反应粗产物与丙酮(150mL×2)进一步共蒸发，得到自由流动固体状的粗产物。

纯化：将固体粗品用热甲醇(80mL)溶解，并用丙酮(240mL)在温和回流下研磨15分钟。获得的混合物逐渐冷却至环境温度。搅拌过夜后，过滤固体沉淀物，用冷丙酮(50mL×2)洗涤并在65℃的真空烘箱中干燥8小时，得到114.8g白色晶体粉末状盐酸左美沙酮。将母液浓缩至干，并在温和回流下用100mL丙酮研磨。冷却至室温并搅拌过夜后，过滤并用冷丙酮(20ml×2)洗涤后得到第二批产物(28.3g)。总收率：143.1g(92％)。最后的母液被浓缩并且残留物用于进一步纯化。实施例9中制备的盐酸左美沙酮的表征。手性HPLC：一种单一对映体(e.e.大于99％)。比旋光度：[α]²⁵ _D-130°(c＝5.0％,水)。¹H-NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.38–7.49(m,8H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H),3.07–3.16(m,2H),2.85(s,6H),2.53–2.66(m,1H),2.07–2.20(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H),0.60(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。¹³C-NMR(75MHz,D2O)δ216.75,140.20,139.50,129.23,129.10 129.80,129.11,65.68,60.35,40.75,40.57,33.65,13.63,8.53ppm。

实施例10.由L-丙氨酸合成N,N-二甲基L-氨基丙醇

用于由L-丙氨酸制备N,N-二甲基L-氨基丙醇的合成路线如图25A所示。在Ar下，将ZnCl₂(33g，240mmol)和THF(240mL)装入1L-RBF。搅拌10分钟后，分批添加NaBH₄(18.2g，480mmol)，并在室温下搅拌获得的混合物16小时。冷却至0℃后，在0℃下分批添加L-丙氨酸(17.8g，200mmol)。将反应混合物在30分钟内加热至室温并加热回流(浴温T＝70℃)5小时。注意到灰色颗粒的形成，推测其是金属锌。在冷却至室温后，通过在0℃历时30分钟滴加150mL MeOH小心地终止反应。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌30分钟直至气体放出停止，然后加热回流16小时。然后将反应混合物冷却至室温并用200mL水稀释。逐滴添加H₃PO₄(约21mL)，并将所得白色悬浮液在室温下搅拌2小时以使无机盐沉淀。通过硅藻土短垫过滤所得混合物(pH约为3.4)。依次用水(50mL×2)和MeOH(25mL×2)洗涤滤饼。将合并的滤液(pH 3.4)浓缩至约150～200mL的总体积。将浓缩滤液中沉淀的无机盐过滤并用少量水洗涤。保留合并的滤液(pH约为2.6)用于下一步合成N,N-二甲基-L-氨基丙醇。在pH 2.6下通过¹H-NMR表征粗品L-氨基丙醇在水溶液中。¹H-NMR(300MHz,D₂O)δ3.68(dd,J＝3.7和12.1Hz,1H),3.47(dd,J＝7.1和12.1Hz,1H),3.31-3.41(m,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)。

在0℃下用NaOH(8.1g)将含有粗制L-氨基丙醇的酸性水溶液(pH2.6)中和至pH8.0。在0℃下添加甲醛(37mL，2.5当量)，然后添加甲酸(38mL，5当量)。将所得反应混合物(pH2.5)加热至回流(浴温T 110℃)，并通过在D₂O中的H-NMR监测反应进程。根据H-NMR判断二甲基化反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在55℃下蒸发至总体积约100mL，与水共同蒸发(200mL×2)至约100ml体积。将饱和NaHSO₃(20mL)添加到浓缩的反应混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。过滤固体沉淀并用水(10mL×3)洗涤。在0℃下用固体NaOH(15g)处理共同澄清的滤液(pH约为3.0)以得到用MTBE(200mL×4)萃取的自由流动糊状液体(pH约为10)。通过H-NMR对水层进行分析，结果表明有显著量的产物仍在水相中。再进行了四次MTBE萃取(每次200mL)。将合并的MTBE萃取物用MgSO₄(30g)干燥并在20-25℃减压浓缩，得到9.49g的油状粗产物。1H NMR显示残余MTBE与产物之间的摩尔比为1:6.4，相当于88％的含量或8.35g N,N-二甲基D-氨基丙醇(收率40.5％)。通过¹H-NMR和¹³C-NMR表征产物N,N-二甲基D-氨基丙醇。¹H-NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ3.62(dd,J＝6.0和11.0Hz,1H),3.44(dd,J＝6.2和11.0Hz,1H),2.63(sext,J＝6.4Hz,1H),2.29(s,6H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H)ppm。¹³C-NMR(75MHz,MeOD)δ63.15,60.63,39,96,10.18ppm。

实施例11.由N,N-二甲基L-氨基丙醇合成右美沙酮腈

由N,N-二甲基-L-氨基丙醇合成右美沙酮腈按照图25B所示的路线进行。在0℃下将对甲苯磺酰氯(TsCl)(17.2g，90mmol)分批添加至搅拌的N,N-二甲基L-氨基丙醇(含12％MTBE的9.49g粗产物，约80mmol)在无水THF中的溶液。在0℃下将叔丁醇钾(KOtBu)(10.1g，90mmol)以细粉末缓慢添加。引入KOtBu后立即开始形成白色沉淀。将反应物缓慢温热至室温并搅拌45分钟，得到甲苯磺酸盐粗品。添加DMF(300mL)，随后添加二苯乙腈(12.6g，65mmol)。将得到的混合物脱气10分钟，并用冰水冷却，在0℃下以小份加入KOtBu(8.4g，75mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温(30分钟)，然后温热到50℃，在该温度下搅拌反应混合物15小时。冷却至室温后，在0℃下将反应混合物倒入400mL 0.3M HCl中，并用PhMe(200mL×2)洗涤得到的混合物(pH约为2.2)。用5g NaOH在15mL水中的溶液和所得混合物(pH约为10)碱化水相并用MTBE(150mL，然后100mL×2)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤MTBE萃取物并用Na₂SO₄(20g)干燥。在55-60℃下减压浓缩后，将半固体粗品(12.7g)与30mL石油醚一起回流研磨。在室温放置过夜后，过滤固体沉淀并用石油醚(3mL×2)洗涤，得到5.70g灰白色固体状的粗品右美沙酮腈。在80～85℃下将固体粗品溶于20mL庚烷中。冷却至室温并搅拌过夜后，过滤固体并用庚烷(3mL×2)洗涤。在50℃下真空干燥2小时后，获得白色粉末状的纯右美沙酮腈(3.5g，基于二苯乙腈的29.6％)。HPLC显示最终右美沙酮腈产品的纯度为99.8％。通过¹H-NMR和¹³C-NMR表征产物右美沙酮腈。¹H-NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.31–7.45(m,10H),2.70(dd,J＝4.4和13.6Hz,1H),2.58(sext,J＝6.2Hz,1H),2.41(dd,J＝7.1和13.8Hz,1H),2.15(s,6H),0.91(s,J＝6.5Hz)ppm。¹³C-NMR(75MHz,MeOD)δ141.03,140.56,128.51,128.47,127.63,127.56,126.90,126.81,122.44,55.77,49.62,41.55,38.78,13.11ppm。

实施例12.由右美沙酮腈合成盐酸右美沙酮

盐酸右美沙酮的合成按照图25C所示的路线进行。将右美沙酮腈(4.18g,15mmol)和无水甲苯(20mL)装入装有冷凝器和Ar入口和出口的100mL三颈烧瓶中。将反应混合物用水浴冷却至0℃，在氩气下经注射器通过加料漏斗用20分钟滴加乙基溴化镁(3.0M乙醚溶液，300mL)。添加格氏试剂后，安装冷凝器用于蒸馏。将反应混合物缓慢加热至40℃，然后加热至60℃，直至乙醚全部馏出。然后将反应物加热回流(浴：110℃)3小时。冷却至0℃(冰水浴)后，除去Ar线并使反应体系对空气中开放。通过在冷却下(冰水浴)滴加1ml水然后滴加6M HCl(25ml)小心地终止反应。在75℃下搅拌3小时以确保通过HPLC分析显示亚胺中间体完全水解。将反应混合物冷却至环境温度，并通过在冷却下逐滴添加7.4g NaOH在20mL水中的溶液中和反应混合物。用MTBE(50mL×3)萃取所得混合物(pH约为10)。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤并用Na₂SO₄(10g)干燥。减压浓缩至总体积约10mL(总质量约13g)后，在冷却(冰水浴)下用6M HCl(3mL)处理粗产物，并在室温下搅拌15分钟。在减压下在50～60℃下除去溶剂和挥发物。通过与甲苯(10mL×2)共蒸发除去残留的水。将生成的反应粗品与甲醇(10mL)和丙酮(10mL)进一步共蒸发，得到粗品盐酸右美沙酮。将固体粗品用丙酮温和回流15min。获得的混合物逐渐冷却至室温，过滤固体沉淀物，用冷丙酮(5mL×2)洗涤并在65℃的真空烘箱中干燥4小时，得到3.83g白色晶体粉末状盐酸右美沙酮。将母液浓缩至干，并在温和回流下用5mL丙酮研磨。冷却至室温后，过滤并用冷丙酮(2ml×2)洗涤后得到第二批产物(0.75g)。总收率：4.58g(88％)。对映体纯度e.e大于99％(手性HPLC，一种单一对映体)。盐酸右美沙酮的手性色谱图如图26B所示。比旋光度：[α]_D:+127.4°(c＝5.0％，H₂O，25℃)。通过¹H-NMR和¹³C-NMR进一步表征产物盐酸右美沙酮。H-NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.36–7.49(m,8H),7.23(d,J＝7.7Hz,2H),3.07–3.16(m,2H),2.85(s,6H),2.53–2.66(m,1H),2.07–2.20(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H),0.59(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。¹³C-NMR(75MHz,MeOH-d₄)δ213.68,140.67,139.82,129.20,128.88,128.84,128.56,127.84,127.80,65.69,60.60,41.19,40.22,37.14,33.29,13.29,8.04。

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WO 2012/162635

SK 287446 B6

Claims (48)

1.一种由D-丙氨酸制备盐酸左美沙酮或由L-丙氨酸制备盐酸右美沙酮的方法，该方法包括：

将D-丙氨酸转化为N,N-二甲基-D-氨基丙醇，或将L-丙氨酸转化为N,N-二甲基-L-氨基丙醇；

将N,N-二甲基-D-氨基丙醇或N,N-二甲基-L-氨基丙醇与活化试剂组合以分别形成R-活化中间体或S-活化中间体；

将R-或S-活化中间体和碱与二苯乙腈混合以分别提供左美沙酮腈或右美沙酮腈；以及

将左美沙酮腈或右美沙酮腈暴露于式RMgX的格氏试剂以形成反应混合物，其中R是乙基，X＝Cl、Br或I；以及

将盐酸添加至反应混合物以分别提供盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮。

2.根据权利要求1所述的制备盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮的方法，其中，转化步骤包括：

将D-丙氨酸转化为N,N-二甲基-D-丙氨酸，或将L-丙氨酸转化为N,N-二甲基-L-丙氨酸；以及

将N,N-二甲基-D-丙氨酸还原以形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇或将N,N-二甲基-L-丙氨酸还原以形成N,N-二甲基-L-氨基丙醇。

3.根据权利要求1所述的制备盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮的方法，其中，转化步骤包括：

将D-丙氨酸还原以形成D-氨基丙醇或将L-丙氨酸还原以形成L-氨基丙醇；以及

将D-氨基丙醇转化形成N,N-二甲基-D-氨基丙醇或将L-氨基丙醇转化形成N,N-二甲基-L-氨基丙醇。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述转化包括在催化剂下用甲醛和/或多聚甲醛氢化D-丙氨酸或L-丙氨酸以形成N,N-二甲基-D-丙氨酸或N,N-二甲基-L-丙氨酸。

5.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述还原包括将D-丙氨酸、L-丙氨酸、N,N-二甲基-D-丙氨酸或N,N-二甲基-L-丙氨酸暴露于一种或多种还原剂，所述还原剂选自LiAlH₄、BH₃/THF、BH₃/Et₂O、BH₃/BF₃Et₂O、BH₃/Me₂S、NaBH₄/I₂、BH₄/三聚氰氯、NaBH₃CN/ZnCl₂、NaBH₄/ZnCl₂、Zn(BH₄)₂或NaBH₄/BF₃.Et₂O。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述还原剂是LiAlH₄或Zn(BH₄)₂。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述活化试剂选自亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述R-活化中间体选自(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl、(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺、(R)-2-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯、(R)-2-(二甲基氨基)丙基甲基磺酸酯。

9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述S-活化中间体选自(S)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺HCl、(S)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺、(S)-2-(二甲基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯或(S)-2-(二甲基氨基)丙基甲基磺酸酯。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，分离所述R-活化中间体或S-活化中间体并用于反应步骤；或直接在接下来的反应步骤中使用所述R-活化中间体或S-活化中间体而不在活化中间体形成后进行分离。

11.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述混合包括将所述R-活化中间体或S-活化中间体暴露于溶剂中的碱和二苯乙腈以分别形成左美沙酮腈或右美沙酮腈。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述左美沙酮腈或右美沙酮腈以大于99％的对映体过量即e.e.形成。

13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾异丙醇钠和异丙醇钾组成的组。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述碱是叔丁醇钾。

15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、水或其组合。

16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述暴露包括：

将具有式RMgX的格氏试剂添加至搅拌的左美沙酮腈或右美沙酮腈在无水溶剂中的溶液以形成反应混合物，其中，R是乙基并且X＝Br；

加热所述反应混合物至高于环境温度的温度；

冷却所述反应混合物；

将盐酸添加至反应混合物；以及

分别从所述反应混合物分离盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮。

17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述盐酸左美沙酮或盐酸右美沙酮以大于99％对映体过量即e.e.产生。

18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述盐酸左美沙酮包含不多于0.05％即500ppm、0.025％即250ppm或0.01％即100ppm的杂质，所述杂质选自盐酸右美沙酮、右美沙酮、异右美沙酮、异盐酸右美沙酮、异左美沙酮、异盐酸左美沙酮、左美沙酮腈、右美沙酮腈、异左美沙酮腈、异右美沙酮腈、二苯乙腈、2(S)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]戊二酸(N-甲苯磺酰基-L-谷氨酸)，酒石酸或溴樟脑磺酸，如3-溴樟脑-10-磺酸。

19.根据权利要求1所述的方法，其中，所述盐酸右美沙酮包含不多于0.05％即500ppm、0.025％即250ppm或0.01％即100ppm的杂质，所述杂质选自盐酸左美沙酮、左美沙酮、异左美沙酮、异盐酸左美沙酮、异右美沙酮、异盐酸右美沙酮、右美沙酮腈、左美沙酮腈、异右美沙酮腈、异左美沙酮腈、二苯乙腈、2(R)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]戊二酸(N-甲苯磺酰基-L-谷氨酸)，酒石酸或溴樟脑磺酸，如3-溴樟脑-10-磺酸。

20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述盐酸左美沙酮包含不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

21.根据权利要求1所述的方法，其中，所述盐酸右美沙酮包含不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。

22.根据权利要求16所述的方法，其中，所述加热至高于环境温度的温度是在高达无水溶剂回流温度的温度下加热反应混合物。

23.根据权利要求16所述的方法，其中，所述冷却包括冷却至等于或低于环境温度的温度。

24.根据权利要求16所述的方法，进一步包括在冷却所述反应混合物后，添加水或盐酸水溶液以终止反应，其中，所述添加水或盐酸在不超过50℃的温度下进行。

25.一种药物组合物，包含有效量的盐酸左美沙酮以及药学上可接受的载体，所述盐酸左美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中，所述组合物包含不多于50ppm右美沙酮、不多于25ppm右美沙酮或不多于10ppm右美沙酮。

27.一种药物组合物，包含有效量的盐酸右美沙酮以及药学上可接受的载体，所述盐酸右美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。

28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中，所述组合物包含不多于50ppm左美沙酮、不多于25ppm左美沙酮或不多于10ppm左美沙酮。

29.一种在有需要的受试者中控制疼痛、阿片类脱毒或维持治疗阿片类成瘾的方法，包括施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的盐酸左美沙酮以及药学上可接受的载体，所述盐酸左美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由右美沙酮、二苯乙腈、左美沙酮腈、异左美沙酮腈和异左美沙酮组成的组。

30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述控制疼痛是控制慢性恶性疼痛、控制慢性非恶性疼痛或控制足够剧烈而需要每天不间断的长期阿片类治疗的疼痛。

31.根据权利要求29所述的方法，其中，所述阿片类脱毒是阿片类成瘾即海洛因或其他吗啡类药物的脱毒治疗、阿片剂成瘾的脱毒治疗、在重症监护室即ICU、病房或作为门诊病人的持续期之后促进戒除阿片剂药物。

32.根据权利要求29所述的方法，其中，所述维持治疗阿片类成瘾是对海洛因或其他吗啡类药物的阿片类成瘾的维持治疗。

33.根据权利要求29所述的方法，其中，所述有效量的盐酸左美沙酮是0.5mg～500mg、1.0mg～250mg或2mg～50mg的盐酸左美沙酮。

34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述有效量选自2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的盐酸左美沙酮。

35.根据权利要求29所述的方法，其中，所述组合物包含不多于50ppm、不多于25ppm或不多于10ppm的右美沙酮或其盐。

36.一种治疗有需要的受试者的方法，包括将药物组合物施用于受试者，所述药物组合物包含盐酸右美沙酮和药学上可接受的载体，所述盐酸右美沙酮具有不多于100ppm的杂质，所述杂质选自由左美沙酮、二苯乙腈、右美沙酮腈、异右美沙酮腈和异右美沙酮组成的组。

37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述有需要的受试者患有疾病或病症，所述疾病或病症选自焦虑症、阿尔茨海默病、慢性疼痛、痴呆、抑郁症、神经性疼痛、抗NMDA受体脑炎、阿片样物质镇痛耐受、精神分裂症、中风和创伤性脑损伤组成的组。

38.根据权利要求36所述的方法，其中，有效量的盐酸右美沙酮是0.5mg～500mg、1.0mg～250mg或2mg～50mg的盐酸右美沙酮。

39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述有效量选自2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的盐酸右美沙酮。

40.根据权利要求36所述的方法，其中，所述盐酸右美沙酮组合物包含不多于50ppm、不多于25ppm或不多于10ppm的左美沙酮或其盐。

41.一种根据式(I)的分离的化合物或其药学上可接受的盐，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、碳环、杂环或芳基；

R₁₁为H、酰基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基、烷基、芳基、芳烷基、卤代、胍基、氧代、硫基、亚磺酰基、磺酰基、杂环基、杂芳基或羟基；

R₁₂、R₁₃独立地为H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、羧基、环烷基、杂环基或其它氨基(在为酰肼的情况下)，或R₁₂和R₁₃与连接于它们的氮原子一起形成具有4～8个原子的环。

X是(CH₂)_n，其中n＝1～6；

Y是-CN或-C(O)R₁₄；

R₁₄为烷基、链烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基或氨基；以及

*是选自R或S构型的立体中心，其中所述立体中心*为R构型时，其中，相比于S异构体，所述化合物以大于90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％的对映体过量即e.e存在；其中所述立体中心*为S构型时，其中，相比于R异构体，所述化合物以大于90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％的对映体过量即e.e存在。

42.一种制备根据权利要求41的分离的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述方法包括：

将D-氨基酸转化为N,N-二烷基-D-氨基醇或将L-氨基酸转化为N,N-二烷基-L-氨基醇；

将二烷基氨基醇转化为包含卤代基团或磺酰基的活化中间体；

将所述活化中间体与碱和二芳基乙腈混合以提供式(I)的腈中间体，其中Y是-CN；以及

将所述腈中间体暴露于格氏试剂和酸以形成式(I)的化合物，其中Y是-C(O)R₁₄。

43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述转化包括

将D-氨基酸转化为N,N-二烷基-D-氨基酸，以及

用还原剂处理二烷基氨基酸以形成N,N-二烷基-D-氨基醇。

44.根据权利要求42所述的方法，其中，所述转化包括

将L-氨基酸转化为N,N-二烷基-L-氨基酸，以及

用还原剂处理二烷基氨基酸以形成N,N-二烷基-L-氨基醇。

45.根据权利要求42所述的方法，其中，所述转化包括将D-氨基酸还原为D-氨基醇，以及将D-氨基醇转化为N,N-二烷基-D-氨基醇。

46.根据权利要求42所述的方法，其中，所述转化包括将L-氨基酸还原为L-氨基醇，以及将L-氨基醇转化为N,N-二烷基-L-氨基醇。

47.根据权利要求42所述的制备分离的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中，

Y＝-C(O)R₁₄；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H；

R₁₁为-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃或-CH₂Ph；

R₁₂和R₁₃独立地为C_1-6烷基；

R₁₄为烷基、烯基或芳基；

n＝1；并且

*为大于99％e.e的R构型，或*为大于99％e.e的S构型。

48.根据权利要求42所述的制备分离的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中，

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀独立地为H；

R₁₁为甲基；

R₁₂和R₁₃独立地为甲基；

R₁₄为乙基；

n＝1；并且

*为大于99.5％e.e的R构型中，或*为大于99.5％e.e的S构型。