KR20240045205A - 메타돈과 그 이성질체, 에스메타돈 및 레보메타돈과 유도체의 변형 방출 제제 - Google Patents
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Abstract
에스메타돈, 레보메타돈, 또는 라세미 메타돈의 변형 방출 제제로서, 여기서 그 제제는 동일한 용량의 에스메타돈, 레보메타돈, 또는 라세미 메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmax, Tmax, 및 Cmin에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 더 긴 Tmax, 또한/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 갖는다.
Description
본 출원은 2021년 6월 30일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 63/216,647에 대한 우선권 및 출원일의 이점을 주장하고, 그 개시 내용은 전체적으로 여기서 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 메타돈 및 그 이성질체와 유도체에 관한 것이고, 보다 특정하게, 메타돈 또는 그 이성질체나 유도체를 포함하는 변형 방출 제제에 관한 것이다.
본 섹션은 아래에 설명되는 또한/또는 청구되는 본 발명의 다양한 측면과 관련될 수 있는 기술의 다양한 측면을 독자에게 소개하도록 의도된다. 본 논의는 독자에게 본 발명의 다양한 측면에 대한 더 나은 이해를 용이하게 하기 위한 배경 정보를 제공하는데 도움이 된다고 믿어진다. 따라서, 이러한 설명은 이 관점에서 해석되어야 하고, 종래 기술의 인정으로 해석되어서는 안되는 것으로 이해되어야 한다.
약물 전달 최적화는 요구되는 치료 효과를 안전하게 얻기 위해 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient, API)을 최상의 제제로 투여하는 과정이다. 경구 경로는 자주 선호되는 투여 방법으로 높은 순응도를 갖는다. 이상적인 경구 제제는 치료 농도에 빠르게 도달하고 잠재적으로 독성 또는 비효과적인 농도를 유발할 수 있는 변동 없이, 원하는 치료 기간 동안 치료 창 내에서 농도를 유지한다. 그러나, 이 목표는 때로 고려되어야 할 여러 변수가 있기 때문에 달성하기 어려운 경우가 있다. 이러한 변수 중에는 약물 흡수, 대사, 배설, 반감기, 용량 및 투여 빈도의 특성과 약력학적 특성이 있다. 이러한 모든 특성은 약물의 안정성을 포함하여 약동학, 약력학 전임상 및 임상 연구를 기반으로 신중하게 고려되어야 한다. 경구 투여 경로의 경우, 위장(gastro-intestinal, GI) 운동성도 한 요인이 된다. 메타돈과 그 이성질체를 포함한 특정한 약물은 GI 운동성을 변화시킨다. 약물의 생체 내 제거 반감기와 치료 지수는 약물 용량과 투여 빈도를 결정하는데 중요한 매개변수가 된다. 투여 빈도는 순응도와 반비례하므로, 투여 빈도가 증가하면 효능이 감소할 수 있다 [Cristina Maderuelo, Arzazu Zarzuelo, Jose M Lanao. 지속 방출 친수성 매트릭스에서 약물 방출에 중요한 요소(Critical factors in the release of drugs from sustained release hydrophilic matrices). J. Control. Release, 154 (1) (2011), pp. 2-19]. 기존 경구 제제의 즉시 방출과 연관된 일반적인 제한 사항은 빈번한 투여, 혈장 농도에서의 변동 (특히, 반감기 보다 투여 간격이 긴 약물의 경우), 치료 창이 좁은 약물의 경우에서의 부작용이다. 이러한 부작용은 일반적으로 용량-의존적이고, Cmax에서 더 심할 수 있고, 또한 Tmax가 짧은 약물의 경우 더 심할 수 있다. 부가하여, 즉시 방출 제제는 Cmin(Ctrough)에서 감소된 효능을 나타낼 수 있고, 또는 투여 빈도가 증가될 때 이는 잠재적으로 환자 순응도를 감소시키고 효능을 다시 감소시킨다.
경구 조절-경구 투여 형태를 설계할 때 기본적인 이론적 근거는 (또한 그에 따른 일반적인 과정) GI 관(위장관)을 통한 활성 부분의 흡수를 변형시켜 활성 부분의 약동학 및 그에 따른 약력학을 변형시키는 것이다. 변형-방출 제제는 약물의 생체이용률과 혈장 농도를 최적화하여, 그에 의해 안전성과 효능을 향상시키는 효과적인 수단을 제공하기 위해 개발될 수 있다. 이러한 제제에서는 GI 약물 방출의 비율이 예측되고 제어된다. 이러한 변형은 특별한 제제 설계와 제조 방법에 의해 이루어진다. 이러한 변형 방출 제제 중 하나가 제어-방출 시스템이다. 이 시스템은 세 가지 주요 특성을 갖는다: (1) 시간이 지남에 따라 약물의 변형된 방출을 달성하고; (2) 치료 효과에 필요한 타겟 부위에서 약물의 일정한 수준을 용이하게 하고; 또한 (3) 특정 기간 동안 미리 정해진 비율로 약물을 시스템적으로 또는 특정한 부위에 전달한다 [Gautam Singhvi, Ravi Ukawala, Harish Dhoot, Suresh Jain. 메토프롤롤 제어 방출 정제의 설계 및 특성화(Design and characterization of controlled release tablet of metoprolol). J. Pharm. Bioall. Sci., 4 (5) (2012), p. 90, 10.4103/0975-7406.94152]. 흡수율을 낮추기 위해 방출율을 수정함으로써 투여 간격을 늘릴 수 있고, 또는 GI 관을 통한 통과 시간을 고려하여, 약물은 더 낮은 Cmax 및 더 높은 Cmin(Ctrough)으로 인해 더 나은 PK 프로필을 갖게 된다. 이 접근법의 결과는 혈장 약물 농도에서의 변동이 적어서, 즉시-방출 제제에 비해 치료 결과가 개선될 가능성이 있다. 실제로, 약물의 효과적인 항정 상태 혈장 수준을 유지하기 위해, 기존의 즉시-방출 약물 경구 투여 형태는 일반적으로 빈번한 간격으로 투여를 요구하여, 오류 위험이 있고 약물 요법에 대한 순응도가 감소된다.
메타돈은 긴 반감기로 인해 μ 오피오이드 수용체의 장기간 작용제로 고려된다. 메타돈은 다음의 두 가지 거울상 이성질체를 포함하는 라세미 50/50 혼합물로 전 세계 대부분에서 판매된다: (1) 덱스트로메타돈, d-메타돈, S-메타돈, 및 (+)-메타돈으로도 알려진 에스메타돈; 및 (2) R-메타돈, l-메타돈, 및 (-)-메타돈으로도 알려진 레보메타돈. 라세미 메타돈의 오피오이드 작용제 활성은 레보메타돈에 기인하는 반면, 에스메타돈은 오피오이드-비활성 덱스트로-이성질체이고 N-메틸-D-아스파르트산염 수용체(NMDAR)에 대한 낮은 친화력, 낮은 효능의 차단제이다. NMDAR은 중추신경계(CNS)에서 시냅스 기능의 조절에 중추적인 역할을 하는 글루타메이트 관문 이온 채널이다. 에스메타돈은 낮은 마이크로몰의 최대 절반 억제 농도(IC50) 값으로 MK-801 부위를 결합하여 NMDAR에 대한 차단 활성을 발휘한다 [Gorman AL, Elliott KJ, Inturrisi CE. 메타돈의 d- 및 l-이성질체는 쥐의 전뇌와 척수의 N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 수용체의 비경쟁 부위에 결합한다(The d- and l-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord). Neurosci Lett. 1997 Feb 14;223(1):5-8. doi: 10.1016/s0304-3940(97)13391-2. PMID: 9058409]. 에스메타돈은 특히 펜시클리딘, 페닐사이클로헥실피페리딘(PCP), 케타민 및 덱스트로메토르판과 같이, 다른 알려진 비경쟁적인 NMDA 수용체 길항제와 채널 기공 내에서 MK-801 부위에 결합하는 능력을 공유한다. 기술된 바와 같이, 에스메타돈은 사실상 오피오이드-비활성으로, 레보메타돈에 비해 μ 오피오이드 수용체에 대한 친화력이 20배 더 낮고 (Codd, E. E., R. P. Shank, J. J. Schupsky, 및 R. B. Raffa. 1995. '중추적으로 작용하는 진통제의 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제 활성: 통각 억제의 구조적 결정요인 및 역할(Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception)', J Pharmacol Exp Ther, 274: 1263-70), 거울상 이성질체 레보메타돈으로 인해 발생하는 라세미 메타돈의 오피오이드 효과에 의미 있는 방식으로 기여하지 않는 것으로 나타난다 (마약 단속국(Drug Enforcement Administration, DEA). Diversion Control Division. Drug & Chemical Evaluation Section. Methadone. December 2019). https://www.deadiversion.usdoj.gov/drug_chem_info/methadone/methadone.pdf - search=methadone).
본 발명자는 다양한 적응증을 위한 라세미 메타돈 및 그 이성질체(에스메타돈 및 레보메타돈) 및 유도체를 개발해왔고, 라세미 메타돈과 그 이성질체의 활성, 독성 및 약리학적 특성을 평가하기 위해 환자를 대상으로 한 임상 조사 뿐만 아니라, 시험관 내 및 생체 내에서 여러가지 새로운 전임상 연구를 실행하여, 수십 년 동안 메타돈, 그 이성질체 및 유도체에 대한 과학적 지식의 발전으로 이어졌다. 치료 용도에 관한 한, 라세미 메타돈은 주로 오피오이드 사용 장애 치료 및 통증 치료를 위해 70년 이상 임상 용도로 사용된 합성 오피오이드이다. 또한, 일부 국가에서는 레보메타돈만 함유한 정제 및/또는 시럽이 오피오이드 사용 장애 치료 및 통증 치료용으로 승인되었다. 에스메타돈은 현재 주요 우울 장애(major depressive disorder, MDD) 치료를 위한 3상 임상시험을 진행 중이다. MDD에 대한 에스메타돈의 2상 임상시험 결과가 최근 발표되어 유망한 효능을 나타내었고, 특징적인 아편 효과가 없거나 치료 종료 후 금단 증상이 없음을 확인하였다 [Fava M, Stahl S, Pani L, De Martin S, Pappagallo M, Guidetti C, Alimonti A, Bettini E, Mangano RM, Wessel T, de Somer M, Caron J, Vitolo OV, DiGuglielmo GR, Gilbert A, Mehta H, Kearney M, Mattarei A, Gentilucci M, Folli F, Traversa S, Inturrisi CE, Manfredi PL. 주요 우울 장애 환자의 보조 치료제로서의 REL-1017(에스메타돈): 2a상 무작위 이중 맹검 시험(REL-1017 (Esmethadone) as Adjunctive Treatment in Patients With Major Depressive Disorder: A Phase 2a Randomized Double-Blind Trial). Am J Psychiatry. 2022;179(2):122-131. doi:10.1176/appi.ajp.2021.21020197]. 보편적으로 다른 오피오이드에 대한 유용한 대안으로 간주되지만, 잠재적으로 심전도(electrocardiogram, ECG)에서 교정된 QT 간격(QT interval, QTc)의 연장으로 인해, 라세미 메타돈 사용과 연관된 예상치 못한 사망이 다수 발생하였다.
라세미 메타돈 및 그 이성질체의 반감기는 약 24-36 시간으로, 종래 기술에 숙련된 자에게 변형 방출 제제가 불필요함을 시사한다. 실제로, 오피오이드 사용 장애의 경우, 즉시 방출형 라세미 메타돈과 레보메타돈이 1일 1회 투여되고, MDD 및 다른 신경정신병적 장애에 대한 에스메타돈의 연구 용도의 경우, 즉시 방출형 에스메타돈도 또한 1일 1회 투여된다. 통증의 경우, 메타돈과 레보메타돈이 매일 투여될 수 있지만 일반적으로 투여 종료 시 24 시간 동안 효과적인 진통 효과를 제공하지 못하기 때문에 더 자주 투여된다.
본 발명의 특정한 예시적인 측면이 아래에 설명되어 있다. 이러한 측면은 단지 독자에게 본 발명이 취할 수 있는 특정한 형태의 간략한 요약을 제공하기 위해 제시된 것이고 이러한 측면은 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해되어야 한다. 즉, 본 발명은 아래에 명시적으로 설명되지 않은 다양한 측면을 포함할 수 있다.
상기에 설명된 바와 같이, 현재까지 메타돈 및 그 이성질체의 변형 방출 제제는 (예를 들면, 연장 방출 제제) 인식된 단점으로 인해, 또한 라세미 메타돈과 그 이성질체의 긴 반감기로 인해 이러한 제제가 필요하지 않다는 통념으로 인해, 생산되거나 사용되지 않았다. 24-36 시간의 긴 반감기는 종래 기술에 숙련된 자에게 1일 1회 조제에 이상적인 것으로 보인다. 그러나, 메타돈과 그 이성질체의 긴 반감기 때문에 변형 방출 제제가 필요하지 않다는 일반적인 가정과 대조적으로, 수십년간 메타돈과 그 거울상 이성질체의 PK 및 PD를 연구해온 본 발명자는 변형 방출 제제가 라세미 메타돈과 그 이성질체의 긴 반감기에도 불구하고 Cmax에서 의미 있는 부작용 가능성을 감소시키고 Cmin(Ctrough) 농도에서 치료 효능을 개선시킬 수 있다는 의외의 결론에 도달하였다. 이러한 고려 사항은 에스메타돈에 대한 신규 약동학 및 약력학 발견을 포함하여 본 발명자에 의해 획득된 신규 약동학 및 약력학 지식을 기반으로 한다.
이러한 고려 사항에 비추어, 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의 연장-방출 제제는 치료 혈장 수준의 안정성이 개선되고 개인간 변동성이 잠재적으로 감소되는 것을 특징으로 하는 보다 안전하고 효과적인 치료법을 허용할 수 있다.
본 발명자는, 메타돈과 그 이성질체의 사용에 대한 경험을 결합하여, 환자 하위 그룹의 경우, Cmax가 더 낮고 Tmax가 더 길며 Cmin(Ctrough)이 더 높은 제제가 행복감 감소, 진정 작용 감소, 호흡 억제 감소(라세미 메타돈 및 레보메타돈), QTc 연장 감소(라세미 메타돈, 레보메타돈 및 에스메타돈), 및 투여 종료(Cmin, Ctrough) 감소 치료 실패(라세미 메타돈, 레보메타돈, 및 에스메타돈)와 같이, 최고 농도에서 부작용이 더 적은 것을 포함하여 의미 있는 안전성 및 효능 이점을 가질 수 있다는 결론에 도달하였다.
따라서, 본 발명의 특정한 측면은 라세미 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의 전달을 위한 제제 또는 변형-방출 제제를 제공한다. 이러한 변형 방출 제제는 경구형일 수 있지만, 경피 또는 경점막 제제 또는 데포 주사용 제제와 같은 다른 투여 경로를 통해 전달되도록 조정된 제제일 수도 있다. 이러한 변형 방출 경구 제제는 즉시 방출 제제에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 지연된 Tmax 및/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 초래하는 약동학적(PK) 매개변수의 변형을 달성하는 경구 변형 방출 조제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 변형-방출 제제는 즉시 방출 제제에 비해 적어도 20% 더 낮거나(Cmax), 20% 더 길거나(Tmax), 또는 20% 더 높은(Cmin) Cmax, Tmax 및 Cmin에서의 차이를 갖는다. 한 실시예에서, 이러한 변형 방출 경구 제제는 하이드로겔 제제이다. 또 다른 실시예에서, 이러한 변형-방출 조제는 또한 유사하게 유리한 약동학 프로파일을 갖는 경피 조제를 포함한다: 현재 이용가능한 경구 즉시 방출 제제에 비해 Cmax가 적어도 10% 더 낮고, Tmax가 적어도 10% 더 길며, Cmin이 적어도 10% 더 높다.
부가하여, 투여 후 약물의 성향은 각 환자마다 다른 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 먼저 환자의 경구 즉시 방출 제제에 대한 (라세미 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의) Cmax, Tmax 및 Cmin을 획득하고, 이어서 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Cmax, Tmax 및 Cmin과 비교하여 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 지연된 Tmax 또한/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 초래하는 경구 변형 방출 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 측면의 또 다른 실시예는 먼저 환자의 경구 즉시 방출 제제에 대한 (라세미 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의) Cmax, Tmax 및 Cmin을 획득하고, 이어서 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Cmax, Tmax 및 Cmin과 비교하여 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 지연된 Tmax 또한/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 초래하는 경피 조절 변형 방출 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 경피 제제는 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Cmax, Tmax 및 Cmin과 비교하여 적어도 20% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 지연된 Tmax 또한/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 초래한다.
부가하여, 특정한 실시예에서, 미국 약전 XXVI(2003)의 표준 USP 약물 방출 테스트에 의해 측정할 때, 제제의 시험관 내 용해율은 약 6시간 이내에 약 50% 미만이고 약 24시간 이내에 적어도 약 90%이며, 시간 당 약 5% 내지 약 20%의 최대 방출율을 갖는다 (또한, 또 다른 실시예에서는 시간 당 약 8% 내지 약 10%의 최대 방출율을 갖는다). 특정한 실시예에서, 시험관 내 방출율은 약 8시간 이내에 약 20% 미만이고 약 24시간 이내에 적어도 약 90%이며, 시간 당 약 5% 내지 약 20%의 최대 방출율을 갖는다 (또한, 또 다른 실시예에서는 시간 당 약 8% 내지 약 12%의 최대 방출율을 갖는다).
본 발명의 다른 측면은 변형-방출 형태에서 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈, 또는 이들의 하나 이상의 염을 포함하는 경구 투여 형태를 제공하고, 이는 항정 상태에서, 투여 후 약 3-6 시간에 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 즉시 방출 제제 보다 약 10% 더 긴 Tmax의 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.
따라서, 특정한 특별 약동학 매개변수에 대한 특정한 특별 변형을 기반으로, 메타돈 및 그 이성질체에 대한 변형 방출 제제와 연관된 잠재적인 이점을 결정하기 위해 다양한 요인이 복잡한 방식으로 상호작용한다. 기술된 바와 같이, 이들 특정한 약동학적 매개변수에 대한 특정한 변형은 투여 경로 및 제제와 상관없이, 즉시 방출 제제에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 더 높은 Tmax, 및/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin으로 정량화될 수 있다. 이 상호작용에서 중추적인 역할을 하는 요소는 잠재적인 환자 집단 및 적응증에 대한 깊은 지식을 포함하고 (또한 라세미 메타돈, 그 이성질체, 대사산물 및 유도체에 대한 본 발명자의 이전 출원도 참조), 또한 다음을 포함하지만 그에 제한되지 않는 이들 신규 제제에 개시된 약물의 물리적, 구조적, 약동학적, 약력학적 특징을 포함한다:
- 지용성 및 수용성
- 분배 계수
- 구조
- 구조 활성 관계
- P 당단백질을 포함한 장 수송체
- P 당단백질을 포함한 BBB 수송체
- CYP4502B6 및 다른 관련과 같은 특정 효소 경로 관련을 포함한 피해자 및 범죄자 활동을 포함하는 CYP450 효소를 포함한 대사
- EDDP 및 EMDP를 포함한 메타돈 대사산물
- 선별 환자에서 알파-1-당단백질에 대한 결합 및 알파-1-당단백질 수준에 대한 염증의 영향을 포함한 혈장 단백질에 대한 결합
- CNS 및 CNS 외부 조직을 포함한 조직에 대한 결합
- 다른 수용체에 대한 결합
- 다른 수용체에서의 활성
- 다른 채널의 차단
- 효능을 개선시키고 또한/또는 신속한 효능을 획득하기 위한 수단으로서의 부하 투여량
- 효능을 개선시키기 위한 수단으로서의 획기적인 투여량
- 이러한 효과에 대한 차등 효과 및 차등 내성
- 다른 적응증에 대한 안전 허용성 및 의미
- 다른 적응증에 대한 효능 및 의미: 부하 투여량 및 투여 실패 종료
- QTc 효과 및 QTc 효과와 Cmax 및 부정맥의 관계
- QTc 연장 약물로부터의 심장 위험에 대한 개인의 성향
- 오피오이드 사용 장애에 대한 개인의 성향
본 발명자는 상기에 열거된 것을 포함하여, 메타돈과 그 이성질체의 다양한 특징에 대한 발견을 연구하고 공개하였다. 종합하면, 이러한 지식 체계는 발명자가 현재 임상 용도에서 즉시 방출 제제의 특정한 변형을 달성하도록 설계된 이들 분자의 변형 방출 조제가 즉시 방출 조제에 비해 임상적으로 의미 있는 안전성, 내약성, 및 효능 이점을 가질 수 있음을 개시하도록 유도하였다. 이러한 이점은 주로 메타돈 및 그 이성질체의 긴 반감기가 종래 기술에 숙련된 자에게 변형 방출 제제가 안전성, 내약성 및 효능을 의미있게 개선시키지 않을 것임을 암시하기 때문에 종래 기술에 숙련된 자에게는 명백하지 않다. 특히, 종래 기술에 숙련된 자는 메타돈, 레보메타돈 및 에스메타돈의 Cmax를 낮추고, Tmax를 연장하고, 또한 Cmin(Ctrough)을 증가시키는 것이 이들 약물의 긴 반감기 때문에 의미 있는 이점을 가져오지 않을 것이라는 일반적인 의견에 동의하므로, 즉시 방출 제제와 비교해, 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 및/또는 적어도 10% 더 긴 Tmax, 및/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 제공하게 되는 이들 약물의 선택된 변형 방출 조제는 이전에 개시 또는 추구되지 않았다. 본 발명자는 즉시 경구 방출 제제에 비해, 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 및/또는 적어도 10% 더 긴 Tmax, 및/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 제공하게 되는 이들 약물의 조제가 심장 위험을 포함하여 Cmax 유발 부작용 위험이 높거나, 약물 사용 장애 또는 우울증의 재발을 포함하여 Cmin(Ctrough) 유발 용량 실패의 위험이 높은 메타돈 또는 그 이성질체에 대한 의학적 필요성이 있는 선별된 환자에게 의미 있는 이점을 가져올 수 있다는 주장을 근거로 한다. 즉시 방출 제제의 치료 실패 또는 부작용은 또한 허용되는 Cmax 및 유효 Cmin에 의해 한정되는 치료 창 밖의 약물 수준의 변동으로 인해 발생할 수도 있다.
메타돈과 그 이성질체, 및 유도체에 대한 공동 지식 체계를 기반으로, 본 발명자는 10% 더 낮은 Cmax, 및/또는 10% 더 긴 Tmax, 및/또는 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)이 즉시 방출 제제에 비해 안전성, 내약성 및 효능에 있어서 임상적으로 의미 있는 개선을 결정할 수 있다고 결정하였다. 본 발명자는 즉시 방출 제제에 비해, 9% 더 낮은 Cmax 또는 그 이하, 9% 더 긴 Tmax 또는 그 이하, 또한 9% 더 높은 Cmin(Ctrough) 또는 그 이하를 달성하는 변형 방출 제제가 임상적으로 의미 있는 영향을 미칠 가능성이 낮음을 개시한다. 상기 결정을 기반으로, 본 발명자는 아래에 설명된 제제 및 그 용도를 개시한다.
예상치 못한 사망은 라세미 메타돈을 단독으로 사용하거나 병용 약물과 더 자주 사용하는 것과 연관될 수 있다. 오피오이드 수용체 관련 호흡 억제는 일반적으로 이러한 사망의 원인이 되는 것으로 추정되지만, 본 발명자와 다른 저자들은 약물-유발 QTc 연장으로 인한 심장 부정맥과 관련이 있다고 밝혔다. QT 간격은 QRS 복합체의 시작부터 T 웨이브의 끝까지 측정되는 전기 심실 수축기의 (즉, 좌심실과 우심실의 심근 수축) 지속 시간을 나타낸다. 심장 재분극이 연장되면 표면 ECG에서의 QT 간격이 길어진다. QT 간격은 심박수에 따라 달라지므로 (심박수가 높을수록 감소하고 심박수가 낮을수록 증가하므로), 보정된 QT 간격 또는 QTc를 계산하여 심박수에 맞게 보정되어야 한다. 메타돈의 QTc 연장 효과에 대한 첫 번째 관찰 이후에, 최근 증거에서는 메타돈 투여가 QTc 연장 및 TdP(torsades de pointes, 다형성 심실 빈맥)라 칭하여지는 생명을 위협하는 심실 부정맥의 사례와 연관되어 있음을 확인하였다. 이 특정한 형태의 다형성 심실 빈맥은 선천적이거나 약물-유발로 인해 QT 간격이 연장된 환자에서 발생한다. 이는 ECG 기준선 주위에서 비틀리는 것처럼 보이는 빠르고 불규칙한 QRS 복합체에 의해 특징지워진다. QT-간격 연장은 재분극을 연장시켜 부정맥을 일으키고, 이 부정맥은 저절로 멈추거나 심실세동으로 변질될 수 있다. 후자의 경우, 심각한 혈역학적 손상을 일으키고 종종 사망에 이르게 된다. 이러한 이유로, 메타돈은 이러한 위험에 대한 블랙박스 경고를 전달한다 (메타돈 라벨).
흥미롭게, 본 발명자에 의해 기술된 바와 같이, 메타돈 및 그 이성질체로부터의 약물 유도된 QTc 연장은 용량 의존적이다. 따라서, 메타돈-유발 QTc 연장으로 인한 부정맥 위험은 용량 의존적이다. 메스꺼움 및 구토를 포함한 에스메타돈의 부작용은 용량 의존적이고 농도 의존적이다 [Bernstein G, Davis K, Mills C, Wang L, McDonnell M, Oldenhof J, Inturrisi C, Manfredi PL, Vitolo OV. 건강하고 오피오이드 사용 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 새로운 N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제인 D-메타돈의 안전성 및 약동학적 특성 분석: 2개의 1상 연구 결과(Characterization of the Safety and Pharmacokinetic Profile of D-Methadone, a Novel N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist in Healthy, Opioid-Naive Subjects: Results of Two Phase 1 Studies). J Clin Psychopharmacol. 2019 May/Jun;39(3):226-237]. 라세미 메타돈과 레보메타돈에 대한 부작용은 메타돈 라벨과 레보메타돈 라벨에 설명된 바와 같이, 용량 의존적이고 농도 의존적이다. 호흡 억제를 포함한 라세미 메타돈으로 인한 오피오이드 작용제 부작용은 레보-이성질체인 레보메타돈으로 인해 발생된다 (Pasternak GW, Pan YX. 뮤 오피오이드와 그 수용체: 개념의 진화(Mu opioids and their receptors: evolution of a concept). Pharmacol Rev. 2013;65(4):1257-1317. Published 2013 Sep 27. doi:10.1124/pr.112.007138; Drug Enforcement Administration (DEA). Diversion Control Division. Drug & Chemical Evaluation Section. Methadone. December 2019. https://www.deadiversion.usdoj.gov/drug_chem_info/methadone/methadone.pdf#search=methadone ). 본 발명자는 에스메타돈, 즉 레보메타돈과 라세미 메타돈의 QTc 연장을 포함한 부작용이 용량 의존적일 뿐만 아니라 Cmax 의존적이므로, 치료 약물 수준을 유지하면서 Cmax를 잠재적으로 감소시킬 수 있는 변형 방출 제제로 잠재적으로 감소될 수 있다고 기술하였다.
Cmax와 Tmax는 반비례 관계에 있고, Tmax가 더 긴 변형-방출 제제는 동일한 용량의 즉시 방출 제제에 비해 Cmax가 더 낮고 약물-유발 QTc 연장을 유발할 위험이 더 적다는 점에 주목하여야 한다. 라세미 메타돈, 레보메타돈 및 에스메타돈은 현재 즉시 방출형 BCS 클래스 I 제제로 제제화되어 있다. 그러므로, 즉시 방출형 BCS 클래스 I 제제에 비해 Tmax가 더 긴 변형 방출 제제는 잠재적으로 Cmax를 더 낮추어, 즉시 방출 제제에 비해 QTc 연장 및 TdP의 위험을 감소시키게 된다. 이는 예를 들어 인간 에테르 관련 유전자(human ether-a-go-go-related gene, hERG)에 돌연변이가 있는 환자와 같이, 부정맥 위험이 있는 환자의 하위 집합에서 특히 관련이 있을 수 있다. hERG 유전자 코드는 심실 재분극에서 중요한 역할을 하는 '빠른' 지연 정류기 칼륨 전류를 매개하는 채널에 대한 코드이다. 기본 IKr 및 hERG 채널의 약리학적 억제는 TdP와 연관된 다양한 약물의 공유 특성이다. 선별 환자는 라세미 메타돈이나 레보메타돈의 진정 또는 호흡 억제 작용, 또는 라세미 메타돈이나 레보메타돈의 행복감 효과에 더 민감할 수 있다. 환자의 하위 집합은 임상 시험에 사용된 에스메타돈의 초기 75mg 부하 용량 이후에 Cmax 관련 부작용, 예를 들면 메스꺼움 및 구토를 겪을 수 있다. 75mg 투여 이후의 메스꺼움 및 구토는 혈청 수치 감소로 이어질 수 있다 (50mg 투여량으로 얻은 혈청 수치와 유사하게)(Bernstein 2019). 75 mg의 즉시 방출 제제의 이러한 잠재적인 단점은 본 출원에 처음으로 개시되었다. 즉시 방출형 BCS 클래스 I 제제에 비해 Cmax가 더 낮고 Tmax가 더 긴 변형-방출 제제는 메스꺼움 및 구토 감소를 포함하여 부작용이 더 적다. 마지막으로, 환자의 하위 집합은 낮은 Cmin(Ctrough)으로 인해 투약 종료 시 치료 실패에 취약할 수 있다. 이러한 환자의 하위 집합의 경우, 즉시 방출형 BCS 클래스 I 제제에 비해 Cmin이 더 높은 변형 방출 제제는 개선된 효능을 가져오게 된다.
본 발명자에 의해 실행된 연구는 에스메타돈이 BCS 클래스 I 약물임을 입증한다 (FDA의 BCS 지침에 따라 에스메타돈 제안 약물/의약품의 높은 용해도, 높은 투과성, 위 안정성, 및 빠른 용해를 지원하는 완전한 정보/데이터가 포함된 아래의 예시 1을 참조한다). 이성질체 간의 물리화학적 및 구조적 유사성을 기반으로, 본 발명자는 동일한 것이 레보메타돈 및 라세미 메타돈에 적용가능하다고 결론을 내렸다. 본 발명자에 의해 실행된 연구는 에스메타돈, 레보메타돈, 및 라세미 메타돈과 주요 대사물질 EDDP에 대한 칼륨 전류의 차단을 보여준다 (수동 패치 전기 생리학 연구를 자세히 설명하는 아래의 예시 2를 참조한다). 연구는 Cmax 의존성 에스메타돈 (및 레보메타돈) QTc 연장을 입증한다. 이성질체 간의 물리화학적 및 구조적 유사성을 기반으로, 본 발명자는 동일한 것이 레보메타돈 및 라세미 메타돈에도 적용가능하다고 결론을 내렸다 (QTc와 Cmax의 상관관계를 보여주는 아래의 예시 3을 참조한다).
동일한 약물의 즉시 방출형 BCS 클래스 I 제제와 비교해 Tmax가 적어도 10% 더 길어지는 에스메타돈의 변형 방출 약물 제제는 Cmax가 더 낮고 QTc 연장 효과도 더 적으므로, 그에 의해 의미 있는 방식으로 부정맥의 위험을 잠재적으로 낮춘다.
동일한 약물의 즉시 방출형 BCS 클래스 I 제제와 비교해 Tmax가 적어도 10% 더 길어지는 에스메타돈의 변형 방출 약물 제제는 QTc 연장 효과가 더 적으므로, 그에 의해 부정맥의 위험을 낮춘다.
동일한 약물의 즉시 방출형 BCS 클래스 I 제제와 비교해 Tmax가 적어도 10% 더 길어지는 에스메타돈의 변형 방출 약물 제제는 Cmax가 더 낮고 메스꺼움, 구토 및 다른 부작용과 같은 Cmax 의존성 부작용을 유발할 가능성이 더 낮아진다.
동일한 약물의 BCS 클래스 I 제제와 비교해 Cmin이 적어도 10% 더 높아지는 에스메타돈의 변형 방출 약물 제제는 투여 종료 시 치료 실패 가능성이 더 낮아진다.
한 하위 집단의 피험자는 유전적 이유로 인해 (hERG 돌연변이) 약물로 유도되는 QTc 연장 위험이 더 높다. 이러한 유전적 소인이 있는 피험자는 병용 약물 및 심지어 음식 영향을 포함하여, QTc 연장 환경 인자에 노출될 수도 있다 (탄수화물 함량이 높으면 QTc 연장이 위험을 더할 수 있다). 이러한 부정맥 위험은 더 높은 용량의 QTc 연장 약물이 사용될 때 (예를 들면, 부하 용량을 사용할 때, 또는 더 높은 용량이 필요할 때) 피험자에게 특히 의미가 있다. 에스메타돈은 일반적으로 상대적으로 낮은 용량(1일 1회 경구 25mg 정제)으로 사용될 것으로 예상되지만, 75mg의 부하 용량은 주요 MDD 환자에게 신속한 항우울 효과를 나타내는 것으로 나타났다 (Fava 2022). MDD 환자는 자살 위험이 있으므로, 자살 위험을 낮추기 위해 신속하게 개시되는 효과적인 항우울제 효과가 바람직하다. 이 치료 요법에서, 가장 높은 Cmax와 그에 따른 QTc 연장 및 부정맥의 가장 높은 위험은 치료 첫날 75mg 부하 용량 이후 약 150분 후에 예상된다. 다음 날에도 어느 정도의 QTc 연장이 예상되고, 이 QTc 연장의 피크는 매일 투여 후 약 150분 후에 Cmax에서 나타난다. 심부정맥의 평균 위험이 있는 대부분의 환자의 경우 메타돈 또는 그 이성질체의 변형 방출 제제가 보증되지 않지만, EKG 또는 병력을 통해 확인된 환자의 하위 집합은 이러한 약물의 더 낮은 Cmax로 인한 위험 감소 혜택을 누릴 수 있다.
부가하여, 효능을 잃지 않기 위해 더 높은 Cmin(최저 수준)이 바람직할 수 있다. MDD 또는 다른 적응증에 대한 에스메타돈의 용량 실패가 미치는 영향은 알려져 있지 않지만, 효능을 개선하거나 유지하기 위해 보다 균형된 최고-최저 프로파일이 (Cmax가 낮고 Cmin이 높은 AUC) 바람직할 수 있다.
MDD의 경우, 최근 증거(Fava 등. 2022)에 의해 제안된 바와 같이 25mg이 적절한 치료 용량일 수 있지만, 본 개시에 인용된 다른 관련 출원에서 본 발명자에 의해 앞서 개시된 바와 같이, 에스메타돈은 다양한 다른 질병 및 장애에 유용할 수 있다. 이러한 질병 및 장애의 경우, 1일 25mg 이상 또는 부하 용량 75mg 이상의 용량을 포함하는 다른 에스메타돈 용량이 필요할 수 있다. 더 높은 용량이 투여되면, Cmax가 더 높아지고 QTc 연장 효과는 임상적으로 증가하는 관련성을 획득할 수 있어, 특히 QTc 관련 부정맥에 대한 위험이 더 높은 환자의 하위 집합의 경우, 변형-방출 제제가 즉시 방출 제제에 비해 더 안전해진다. 부가하여, 더 높은 용량이 투여되면, Cmax가 더 높아지고 메스꺼움 및 구토와 같은 Cmax 의존성 부작용이 발생할 가능성이 높아져, 특히 부작용이 발생하기 쉬운 환자의 하위 집합의 경우, 변형-방출 제제가 즉시 방출 제제에 비해 더 안전해질 뿐만 아니라 더 효과적이 된다 (메스꺼움 및 구토는 흡수를 감소시키고 치료 혈청 수준에 도달하는 것을 방해할 수 있다).
일반 인구의 0.1% 미만인 소수 하위 집합의 환자는 약물-유발 QTc 연장 관련 부정맥의 위험이 증가할 수 있다. 이러한 환자들의 경우, 변형 방출 라세미 메타돈, 레보메타돈, 및 에스메타돈을 이용한 치료가 바람직할 수 있다.
본 발명자는 포인트 백분율 감소 당 적어도 1ms의 Cmax 감소를 기반으로 QTc의 감소를 계산하였다.
본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 실시예를 도시하고, 상기에 주어진 본 발명의 일반적인 설명 및 아래에 주어지는 실시예의 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 통계 모델링(심장역학적 모집단(Cardiodynamic population))을 사용하여 시점에 따른 기준선 QTcF로부터의 변화(ΔQTcF)를 도시하는 그래프이다. LS 평균 및 90% CI는 선형 혼합-효과 모델을 기반으로 한다: ΔQTcF = 시간 + 치료 + 치료*시간 + 기준선 QTcF. 반복 측정을 (환자 내 시간) 지정하기 위해 구조화되지 않은 공분산 구조가 사용되었다.
도 2는 통계적 모델링(심장역학적 모집단)을 사용하여 각 시점에서의 위약-보정 기준선 QTcF로부터의 변화(ΔΔQTcF)를 도시하는 그래프이다. LS 평균 및 90% CI는 선형 혼합-효과 모델을 기반으로 한다: ΔQTcF = 시간 + 치료 + 치료*시간 + 기준선 QTcF. 반복 측정을 (환자 내 시간) 지정하기 위해 구조화되지 않은 공분산 구조가 사용되었다.
도 3은 시간 경과에 따른 기하 평균 에스메타돈 혈장 농도(C-QTc 모집단)의 플롯을 도시하는 그래프이다. 도 3은 기술통계로부터의 평균 및 ±SD를 도시한다. 평균 ±SD가 0 미만인 경우, 0 미만의 농도는 생물학적으로 타당하지 않으므로 0으로 대체되었다.
도 4는 치료별 QTcF 대 RR의 산점도 플롯(심장역학적 모집단)을 도시하는 그래프이다. 검정색 실선은 모든 (RR,QTc) 쌍에 대한 단순 선형 회귀를 나타낸다. 이 선은 다음 방정식을 기반으로 한다: QTcF = 379.87 + 0.030 × 기울기에 대한 P 값 < 0.0001인 RR.
도 5는 치료별 QTcF-RR 십분위수 플롯(심장역학적 모집단)을 도시하는 그래프이다. 어두운 회색과 밝은 회색 음영 영역이 있는 실선은 선형 혼합 효과 모델 QTcF = 절편 + 기울기 × RR로부터의 90% CI를 나타낸다. 수직 막대가 있는 정사각형과 원은 각각 위약 및 에스메타돈에 대해 각 십분위수 내 중앙값 RR에 표시되는 90% CI의 관찰된 평균 QTcF를 나타낸다. 위약에 대한 기울기는 0.0063이었고 P 값은 0.2993이었다. 에스메타돈에 대한 기울기는 0.018이었고 P 값은 < 0.0001이었다.
도 6은 환자(C-QTc 모집단)별 관찰된 에스메타돈 혈장 농도 및 ΔQTcF의 산점도 플롯을 도시하는 그래프이다. 밝은 회색 선과 어두운 회색 음영 영역은 LOESS 회귀 및 90% 신뢰 한계를 나타낸다. 검은색 실선은 단순 선형 회귀선을 나타낸다. 플롯된 점은 관찰된 에스메타돈 혈장 농도와 ΔQTcF의 쌍을 나타낸다.
도 7은 에스메타돈 단독을 사용한 모델(C-QTc 모집단)에 대한 기하 평균 피크 에스메타돈 농도에서 예측된 ΔΔQTcF 간격을 도시하는 그래프이다. 회색 음영 영역이 있는 검정색 실선은 90% CI의 모델-예측 평균 ΔΔQTcF를 나타내고, 이는 다음 방정식으로부터 계산된다: ΔΔQTcF(ms) = 3.11(ms) + 0.014(ng/mL 당 ms) × 에스메타돈 혈장 농도(ng/mL). 수염 플롯(whisker)은 (즉, 정사각형과 삼각형 위와 아래로 연장되는 수직선) 에스메타돈의 기하 평균 Cmax에 플롯된 점으로 추정 평균(90% CI) ΔΔQTcF를 나타낸다.
도 8은 에스메타돈 혈장 농도의 십분위수를 통해 예측된 ΔQTcF 및 관찰된 ΔQTcF를 로그 변환 모델로 도시하는 그래프이다. 분석은 PK/QTc 모집단을 기반으로 한다. 수직 막대가 있는 정사각형은 각 십분위수 내 혈장 농도 중앙값에서 도시되는 90% CI의 관찰된 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 회색 음영 영역이 있는 검정색 실선은 90% CI의 모델-예측 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 눈금이 있는 밝은 회색 수평선은 에스메타돈에 대해 십분위수로 나뉜 농도 범위를 도시한다.
도 9는 에스메타돈 혈장 농도의 십분위수를 통해 예측된 ΔQTcF 및 관찰된 ΔQTcF의 선형 모델을 (이상값을 제외한) 도시하는 그래프이다. 분석은 PK/QTc 모집단을 기반으로 한다. 수직 막대가 있는 정사각형은 각 십분위수 내 혈장 농도 중앙값에서 도시되는 90% CI의 관찰된 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 회색 음영 영역이 있는 검정색 실선은 90% CI의 모델-예측 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 눈금이 있는 밝은 회색 수평선은 에스메타돈에 대해 십분위수로 나뉜 농도 범위를 도시한다.
도 1은 통계 모델링(심장역학적 모집단(Cardiodynamic population))을 사용하여 시점에 따른 기준선 QTcF로부터의 변화(ΔQTcF)를 도시하는 그래프이다. LS 평균 및 90% CI는 선형 혼합-효과 모델을 기반으로 한다: ΔQTcF = 시간 + 치료 + 치료*시간 + 기준선 QTcF. 반복 측정을 (환자 내 시간) 지정하기 위해 구조화되지 않은 공분산 구조가 사용되었다.
도 2는 통계적 모델링(심장역학적 모집단)을 사용하여 각 시점에서의 위약-보정 기준선 QTcF로부터의 변화(ΔΔQTcF)를 도시하는 그래프이다. LS 평균 및 90% CI는 선형 혼합-효과 모델을 기반으로 한다: ΔQTcF = 시간 + 치료 + 치료*시간 + 기준선 QTcF. 반복 측정을 (환자 내 시간) 지정하기 위해 구조화되지 않은 공분산 구조가 사용되었다.
도 3은 시간 경과에 따른 기하 평균 에스메타돈 혈장 농도(C-QTc 모집단)의 플롯을 도시하는 그래프이다. 도 3은 기술통계로부터의 평균 및 ±SD를 도시한다. 평균 ±SD가 0 미만인 경우, 0 미만의 농도는 생물학적으로 타당하지 않으므로 0으로 대체되었다.
도 4는 치료별 QTcF 대 RR의 산점도 플롯(심장역학적 모집단)을 도시하는 그래프이다. 검정색 실선은 모든 (RR,QTc) 쌍에 대한 단순 선형 회귀를 나타낸다. 이 선은 다음 방정식을 기반으로 한다: QTcF = 379.87 + 0.030 × 기울기에 대한 P 값 < 0.0001인 RR.
도 5는 치료별 QTcF-RR 십분위수 플롯(심장역학적 모집단)을 도시하는 그래프이다. 어두운 회색과 밝은 회색 음영 영역이 있는 실선은 선형 혼합 효과 모델 QTcF = 절편 + 기울기 × RR로부터의 90% CI를 나타낸다. 수직 막대가 있는 정사각형과 원은 각각 위약 및 에스메타돈에 대해 각 십분위수 내 중앙값 RR에 표시되는 90% CI의 관찰된 평균 QTcF를 나타낸다. 위약에 대한 기울기는 0.0063이었고 P 값은 0.2993이었다. 에스메타돈에 대한 기울기는 0.018이었고 P 값은 < 0.0001이었다.
도 6은 환자(C-QTc 모집단)별 관찰된 에스메타돈 혈장 농도 및 ΔQTcF의 산점도 플롯을 도시하는 그래프이다. 밝은 회색 선과 어두운 회색 음영 영역은 LOESS 회귀 및 90% 신뢰 한계를 나타낸다. 검은색 실선은 단순 선형 회귀선을 나타낸다. 플롯된 점은 관찰된 에스메타돈 혈장 농도와 ΔQTcF의 쌍을 나타낸다.
도 7은 에스메타돈 단독을 사용한 모델(C-QTc 모집단)에 대한 기하 평균 피크 에스메타돈 농도에서 예측된 ΔΔQTcF 간격을 도시하는 그래프이다. 회색 음영 영역이 있는 검정색 실선은 90% CI의 모델-예측 평균 ΔΔQTcF를 나타내고, 이는 다음 방정식으로부터 계산된다: ΔΔQTcF(ms) = 3.11(ms) + 0.014(ng/mL 당 ms) × 에스메타돈 혈장 농도(ng/mL). 수염 플롯(whisker)은 (즉, 정사각형과 삼각형 위와 아래로 연장되는 수직선) 에스메타돈의 기하 평균 Cmax에 플롯된 점으로 추정 평균(90% CI) ΔΔQTcF를 나타낸다.
도 8은 에스메타돈 혈장 농도의 십분위수를 통해 예측된 ΔQTcF 및 관찰된 ΔQTcF를 로그 변환 모델로 도시하는 그래프이다. 분석은 PK/QTc 모집단을 기반으로 한다. 수직 막대가 있는 정사각형은 각 십분위수 내 혈장 농도 중앙값에서 도시되는 90% CI의 관찰된 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 회색 음영 영역이 있는 검정색 실선은 90% CI의 모델-예측 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 눈금이 있는 밝은 회색 수평선은 에스메타돈에 대해 십분위수로 나뉜 농도 범위를 도시한다.
도 9는 에스메타돈 혈장 농도의 십분위수를 통해 예측된 ΔQTcF 및 관찰된 ΔQTcF의 선형 모델을 (이상값을 제외한) 도시하는 그래프이다. 분석은 PK/QTc 모집단을 기반으로 한다. 수직 막대가 있는 정사각형은 각 십분위수 내 혈장 농도 중앙값에서 도시되는 90% CI의 관찰된 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 회색 음영 영역이 있는 검정색 실선은 90% CI의 모델-예측 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 눈금이 있는 밝은 회색 수평선은 에스메타돈에 대해 십분위수로 나뉜 농도 범위를 도시한다.
본 발명의 하나 이상의 특정한 실시예가 아래에 설명된다. 본 실시예에 대한 간결한 설명을 제공하기 위한 노력의 일환으로, 실제 구현의 모든 특성이 본 명세서에 설명되지 않을 수 있다. 임의의 엔지니어링 또는 설계 프로젝트에서와 같이, 임의의 실제 구현을 개발할 때 구현마다 다를 수 있는 시스템-관련 및 비즈니스-관련 제약조건 준수와 같이, 개발자의 특정한 목표를 달성하기 위해 수많은 구현-관련 결정이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이러한 개발 노력은 복잡하고 시간 소모적일 수 있지만, 그럼에도 불구하고 본 개시의 이점을 갖는 종래 기술에 숙련된 자에게는 설계, 조립 및 제조의 일상적인 작업이 될 것으로 이해되어야 한다.
상기에 설명된 바와 같이, 현재까지, 메타돈과 그 이성질체의 변형 방출 제제는 (예를 들면, 연장 방출 제제) 인식된 단점으로 인해, 또한 라세미 메타돈과 그 이성질체의 긴 반감기로 인해 이러한 제제가 필요하지 않다는 일반적인 통념으로 인해 생산되거나 사용되지 않았다. 그러나, 메타돈과 그 이성질체의 변형-방출 제제가 긴 반감기 때문에 필요하지 않다는 일반적인 가정과 대조적으로, 수십년간 메타돈과 그 거울상이성질체의 PK 및 PD를 연구해온 본 발명자는 변형 방출 제제가 Cmax에서 부작용 가능성을 감소시키고 Cmin(Ctrough) 농도에서 치료 효능을 개선시킬 수 있다는 예상치 못한 결론에 도달하였다.
이러한 고려사항을 고려할 때, 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의 연장-방출 제제는 치료 혈장 수준의 안정성이 개선되고 개인 간 변동성이 잠재적으로 감소되는 것으로 특징지워지는 보다 안전하고 효과적인 치료법을 허용할 수 있다.
본 발명자는 메타돈과 그 이성질체 사용에 대한 경험이 결합되어 있기 때문에, 환자 하위그룹의 경우, Cmax가 더 낮고, Tmax가 더 길고, 또한 Cmin(Ctrough)이 더 높은 제제가 행복감 감소, 진정 작용 감소, 호흡 억제 감소 (라세미 메타돈 및 레보메타돈), QTc 연장 감소 (라세미 메타돈, 레보메타돈, 및 에스메타돈), 또한 투여 종료 (Cmin, Ctrough) 치료 실패 감소 (라세미 메타돈, 레보메타돈, 및 에스메타돈)와 같은, 최고 농도에서의 부작용을 덜 포함하여 중요한 안전성 및 효능 이점을 가질 수 있다는 결론에 도달하였다.
따라서, 본 발명의 특정한 측면은 라세미 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의 전달을 위한 제제 또는 변형-방출 제제를 제공한다. 이러한 변형 방출 제제는 경구형일 수 있지만, 경피 또는 경점막 제제와 같이, 다른 투여 경로를 통해 전달되도록 적응된 제제일 수도 있다. 이러한 변형 방출 경구 제제는 즉시 방출 제제에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 지연된 Tmax, 및/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 초래하는 약동학(PK) 매개변수의 변형을 달성하는 경구 변형 방출 조제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 방출 제제는 즉시 방출 제제에 비해 적어도 20% 더 낮거나(Cmax), 20% 더 길거나(Tmax), 또는 20% 더 높은(Cmin) Cmax, Tmax 및 Cmin에서의 차이를 갖는다. 한 실시예에서, 이러한 변형 방출 경구 제제는 하이드로겔 조제가 된다. 또 다른 실시예에서, 이러한 변형 방출 조제는 또한 유사하게 유리한 약동학 프로파일을 갖는 경피 조제를 포함한다: 경구 즉시 방출 제제(BCS-1 제제)에 비해, 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 더 긴 Tmax, 및/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough).
부가하여, 투여 후 약물의 성향은 각 환자마다 다른 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 먼저 환자의 경구 즉시 방출 제제에 대한 (라세미 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의) Cmax, Tmax 및 Cmin을 획득하고, 이어서 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Cmax, Tmax 및 Cmin과 비교하여 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 지연된 Tmax 또한/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 초래하는 경구 변형 방출 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 측면의 또 다른 실시예는 먼저 환자의 경구 즉시 방출 제제에 대한 (라세미 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의) Cmax, Tmax 및 Cmin을 획득하고, 이어서 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Cmax, Tmax 및 Cmin과 비교하여 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 지연된 Tmax 또한/또는 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 초래하는 경피 조절 변형 방출 제제를 투여하는 단계를 포함한다.
부가하여, 특정한 실시예에서, 미국 약전 XXVI(2003)의 표준 USP 약물 방출 테스트에 의해 측정할 때, 제제의 시험관 내 용해율은 약 6시간 이내에 약 50% 미만이고 약 24시간 이내에 적어도 약 90%이며, 시간 당 약 5% 내지 약 20%의 최대 방출율을 갖는다 (또 다른 실시예에서는 시간 당 약 8% 내지 약 10%의 최대 방출율을 갖는다). 특정한 실시예에서, 시험관 내 방출율은 바람직하게 약 8시간 이내에 약 20% 미만이고 약 24시간 이내에 적어도 약 90%이며, 시간 당 약 5% 내지 약 20%의 최대 방출율을 갖는다 (또 다른 실시예에서는 시간 당 약 8% 내지 약 12%의 최대 방출율을 갖는다).
본 발명의 다른 측면은 변형-방출 형태에서 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈, 또는 이들의 하나 이상의 염을 포함하는 경구 투여 형태를 제공하고, 이는 항정 상태에서, 투여 후 약 3-6 시간에 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 즉시 방출 제제 보다 약 10% 더 긴 Tmax의 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.
0 내지 12 시간 방출 프로파일을 갖는 경구 투여 형태는 12 내지 24 시간 방출 프로파일을 갖는 경구 투여 형태와 같이, 종래 기술에 공지되어 있다. 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈과 같은 약물은 긴 순환 시간 때문에 (긴 반감기 때문에) 변형 제어 방출 용량을 필요로 하지 않다는 것이 일반적인 의견이다. 본 발명에 상세히 설명된 변형-방출 투여 형태는 이들 약물의 높은 혈중 수준 및 피크 농도 Cmax와 흔히 연관되는 메스꺼움, 구토 또는 졸음과 같은 효과에서 의미 있는 강도 피크를 방지하면서 실질적으로 일정하거나 치료적으로 일관된 수준의 상기 약물을 제공할 수 있다. 상기 부작용의 강도 또는 정도를 감소시키는 것이 본 변형-방출 제제의 목적이다. 특정한 실시예에서, 투여 형태는 섭식 또는 공복 상태의 인간에게 효과적이다.
에스메타돈의 경우, PK의 선형성은 다중-용량 매개변수에 대해 결정적으로 입증되었다 (Bernstein 2019). 이러한 결과는 라세미 메타돈 투여 후 보고된 결과와 일치한다 (Foster DJR, Somogyi AA, White JM 등. 메타돈 유지 환자에서 (R)-, (S)- 및 rac-메타돈의 모집단 약동학(Population pharmacokinetics of (R)-, (S)- and rac-methadone in methadone maintenance patients). Br J Clin Pharmacol. 2004;57:742-755). 따라서, Bernstein 2019 및 Foster 2004로부터의 데이터를 기반으로, 세 가지 분자 각각의 경구 투여 후 용량 비례성과 선형성이 예상된다. 그러므로, 즉시 방출 에스메타돈 5mg 투여 이후의 실제 Cmax와 레보메타돈 또는 라세미 메타돈 5mg 투여 이후에 예상되는 Cmax는 53.3ng/ml이다.
상기에 설명된 바와 같이, 본 발명의 한 측면은 대응하는 즉시 방출 조제를 사용하여 도달한 Cmax와 비교하여 Cmax를 적어도 10% 만큼 더 낮추는 에스메타돈, 레보메타돈 또는 라세미 메타돈의 변형 방출 조제를 포함한다. 따라서, 5mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제의 Cmax가 53.3ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 48ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 20mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 163.3ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 147ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 60mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 403.73ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 363ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 100mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 738.7ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 664ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 150mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 1057ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 952ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 200mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 1530ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 1377ng/ml 이하이다.
상기에 설명된 바와 같이, 또 다른 실시예에서, 에스메타돈, 레보메타돈 또는 라세미 메타돈의 변형 방출 조제는 대응하는 즉시 방출 조제로 도달한 Cmax와 비교하여 Cmax를 적어도 20% 만큼 낮춘다. 따라서, 5mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제에 대해 상기에 설명된 53.3ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 42.6ng/ml 이하이다.
따라서, 20mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 163.3ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 130.6ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 60mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 403.7ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 323ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 100mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 738.7ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 591ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 150mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 1057ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 845.6ng/ml 이하이다.
또 다른 예에서, 200mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 1530ng/ml인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Cmax는 1224ng/ml 이하이다.
본 발명의 또 다른 측면은 대응하는 즉시 방출 조제를 사용하여 도달한 Tmax와 비교하여 Tmax를 적어도 10% 만큼 더 길어지게 하는 에스메타돈, 레보메타돈 또는 라세미 메타돈의 변형 방출 조제를 포함한다. 5mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 150분인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Tmax는 적어도 165분 이상이다.
또 다른 실시예에서, 에스메타돈, 레보메타돈 또는 라세미 메타돈의 변형 방출 조제는 대응하는 즉시 방출 조제로 도달한 Tmax와 비교하여 Tmax를 적어도 20% 만큼 더 길어지게 한다. 따라서, 5mg 용량의 경우, 즉시 방출 제제가 150분인 것에 비해 변형 방출 제제에 대한 Tmax는 적어도 180분 이상이다.
부가하여, 첫 투여 후 1일차에 측정되는 Bernstein 등. 2019에서 정의된 25mg, 50mg 및 75mg의 PK 모집단에 대한 d-메타돈의 Clast는 각각 43.23, 87.60, 및 108.3ng/ml이었다. 항정 상태 Ctrough 농도는 (10일차에 측정되는) 각각 142.7, 326.2 및 338.8ng/ml이었다.
그러므로, 즉시 방출 에스메타돈 25mg, 50mg 및 75mg을 투여한 후 실제 Cmin과 레보메타돈 25mg, 50mg 및 75mg 또는 라세미 메타돈 25mg, 50mg 또는 75mg을 투여한 후 예상되는 Cmin은 43.23, 87.60, 및 108.3ng/ml이다.
10% 차이는 임상적으로 의미가 있을 수 있지만, 예를 들어 QTc 연장 약물에 의한 QTc 연장으로 인한 치명적인 부정맥의 위험이 높은 선별 환자의 경우, 대체적인 변형 방출 제제는 즉시 방출 제제에 비교해 적어도 20% 더 낮거나(Cmax), 더 길거나(Tmax), 또는 더 높은(Cmin) Cmax, Tmax 및 Cmin에서의 차이를 갖는다.
따라서, 25mg, 50mg 및 75mg의 변형 방출 에스메타돈을 투여한 후 청구된 Cmin, 25mg, 50mg 및 75mg의 레보메타돈을 투여한 후 청구된 Cmin, 및 25mg, 50mg 또는 75mg의 라세미 메타돈을 투여한 후 청구된 Cmin은 각각 47.46, 96.36 및 119.1ng/ml, 또는 또 다른 실시예에서 각각 51.876, 105.12, 129.96ng/ml이다. 이 변형 방출 조제는 투여 종료 시 치료 실패를 줄이고 다회 투여 요법에서 항정 상태 농도를 더 빠르게 달성하는데 도움이 될 것이다.
투여 후 약물 성향은 환자마다 다르고 상기에 보고된 값은 연구 모집단의 평균이므로 개별적인 값은 평균값과 다를 것으로 이해된다. 그러나, 변형 방출 조제는 즉시 방출 조제와 비교해 적어도 10% 더 낮거나(Cmax), 더 길거나(Tmax), 또는 더 높은(Cmin) 각 개별 환자에 대한 Cmax, Tmax 및 Cmin에서의 차이를 결정하는 것을 목표로 하고, 즉시 방출 조제와 비교해 적어도 20% 더 낮거나(Cmax), 더 길거나(Tmax), 또는 더 높은(Cmin) 각 개별 환자에 대한 Cmax, Tmax 및 Cmin에서의 차이를 결정하는 것을 목표로 한다. 라세미 메타돈, 레보메타돈 및 에스메타돈의 변형 또는 제어 방출 제제는 경구 제제일 수 있지만 경피 또는 데포 조제일 수도 있다.
여기서 사용된 바와 같이 “경구 용량 형태(oral dosage form)”는 경구 투여용으로 처방되거나 의도된 단위 용량 형태를 의미한다.
여기서 사용된 바와 같이 "변형-방출(modified-release)"은 항정 상태에서 투여 후 적어도 약 24시간 동안 혈액 수준이 치료 범위 내이지만 독성 수준 미만으로 유지되는 비율로 약물의 (즉, 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈) 방출을 포함하는 것을 의미한다. 용어 “제어 방출(controlled release)”은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 “항정 상태(steady state)”는 주어진 약물에 대한 평형 혈장 수준이 달성되었고 이어지는 약물 투여 시에도 주어진 약물에 대한 최소 유효 치료 수준 이상 및 주어진 약물에 대한 최소 독성 혈장 수준 미만의 수준으로, 즉 약물의 치료 창 내부에서 유지되는 것을 의미한다. 예를 들어, Mannaioni 등에서 설명된 메타돈 유지 프로그램(methadone maintenance program, MMT)에서 오피오이드 사용 장애 치료를 위한 타겟 치료 혈장 레보메타돈 농도는 80 - 250ng/mL로 설정되었다 (Mannaioni G, Lanzi C, Lotti M 등. 헤로인 사용자의 메타돈 용량 조정, 혈장 R-메타돈 수준 및 치료 결과: 무작위 임상 시험(Methadone Dose Adjustments, Plasma R-Methadone Levels and Therapeutic Outcome of Heroin Users: A Randomized Clinical Trial). Eur Addict Res. 2018;24(1):9-18. doi:10.1159/000485029). 종래 기술에 숙련된 자는 이러한 증상 및 효과가 개인마다 다르고 결과 측정이 주관적임을 이해하게 된다.
여기서 사용된 바와 같이 "Cmax"는 최대 농도의 지점에서 혈장 내 약물의 측정된 농도를 의미한다.
여기서 사용된 바와 같이 "Cmin"은 다중 용량 요법에서 다음 용량을 투여하기 직전에, 최소 농도의 지점에서 혈장 내 약물의 측정된 농도를 의미한다.
여기서 사용된 바와 같이 "C24"는 약 24시간에 혈장 내 약물의 측정된 농도를 의미한다.
여기서 사용된 바와 같이 "C12"는 약 12시간에 혈장 내 약물의 측정된 농도를 의미한다.
여기서 사용된 바와 같이 "AUC"는 한 시점에서 다른 시점까지 측정된 곡선 아래 면적을 의미하고, 곡선은 시간에 따른 약물 혈장 농도로부터 얻어진다.
메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의 약학적으로 수용가능한 염은, 제한되지 않지만, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토류 금속; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민염; 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산염; 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염 등과 같은 유기산염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등과 같은 술포네이트; 및 아르긴산염, 아스파르긴산염, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염을 포함한다.
생체 내 변형 방출은 일부 경우에, 변형된 약물 흡수를 생성하는 투여 형태의 용해 속도 감소와 상관관계가 있을 수 있다. 시험관 내에서 용해율을 연구함으로써 결국 다른 투여 형태가 시험관 내에서 비교될 수 있다. 최대 용해률은 약 50% 용해가 달성되기 전 30분과 약 50% 용해가 이루어진 후 30분에 대하여 활성 성분이 50% 용해되었을 때의 용해 프로파일의 기울기를 평가하여 측정될 수 있다. 용해된 활성 성분의 백분율을 측정하는 것은 분광학 기술 뿐만 아니라, 종래 기술에 잘 알려진 다른 기술에 의해 수행될 수 있다. 여기서 기술된 모든 경구 투여 형태의 특정한 실시예에서, 최대 용해 속도는 시간당 약 3% 내지 약 50%이다 (또 다른 실시예에서는 시간당 약 5% 내지 약 40%이고; 또 다른 실시예에서는 시간당 약 7% 내지 약 30%이고; 또한 또 다른 실시예에서는 시간당 약 8% 내지 약 25%이다). 시험관 내 용해율은 미국 약전의 표준 약물 방출 테스트에 의해 설명된 바와 같이 측정된다.
또 다른 실시예에서, 경구 투여 형태는 항정 상태에서 10% 더 낮은 Cmax, 및/또는 10% 더 긴 Tmax, 및/또는 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 제공하고, 즉시 방출 제제에 비해 안전성, 내약성 및 효능에서 임상적으로 의미 있는 개선을 결정할 수 있다. 동시에, 9% 더 낮은 Cmax 또는 그 이하, 9% 더 긴 Tmax 또는 그 이하, 또한 9% 더 높은 Cmin(Ctrough) 또는 그 이하를 달성하는 변형 방출 제제는 즉시 방출 제제에 비해 임상적으로 의미 있는 영향을 미칠 가능성이 낮다.
변형 방출 형태의 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈은 방출-지연 물질과 결합된 약물 입자가 될 수 있다. 방출-지연 물질은 바람직하게 수성 매질에서 지속적인 비율로 약물의 방출을 허용하는 물질이다. 방출-지연 물질은 다른 언급된 특성과 조합하여, 원하는 생체 내 방출 비율을 달성하도록 선택적으로 선택될 수 있다.
특정한 실시예에서, 본 발명의 경구 투여 형태는 약물 활성의 지속 기간을 증가시켜 1일 1회 투여가 가능하도록 제제화된다. 일반적으로 방출-지연 물질은 치료 목적 작용의 지속 시간을 연장하기 위해 사용된다. 그러나, 본 발명의 투여 형태는 보다 빈번한 투여 계획, 예를 들어 1일 2회, 1일 3회 등으로 제공될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
방출-지연 물질은 제한되지 않지만, 아크릴 중합체, 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 셸락, 제인, 수소화 식물성 오일, 수소화 피마자유 및 그들의 조합을 포함한다.
여기서 논의된 경구 투여 형태의 특정한 실시예에서, 방출-지연 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시나오에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 약학적으로 수용가능한 아크릴 중합체이다. 특정한 실시예에서, 아크릴 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 종래 기술에 잘 알려져 있고, 낮은 함량의 4차 암모늄 그룹을 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체로서 National Formulary XXI("NF XXI")에 설명되어 있다.
다른 실시예에서, 방출-지연 물질은 알킬 셀룰로오스 물질, 예를 들어 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 물질이다 (예를 들면, 셀룰로오스 중합체). 종래 기술에 숙련된 자는 다른 알킬 셀룰로오스 중합체를 포함한 다른 셀룰로오스 중합체가 에틸셀룰로오스의 일부 또는 전부를 대체할 수 있음을 이해하게 된다.
방출-지연 물질은 또한 침식-촉진제를 포함할 수 있다. 임의의 적절한 침식 촉진제가 사용될 수 있다. 이러한 침식 촉진제의 예는 제한되지 않지만, 전분 및 껌; 카보네이트 그룹이 중합체 체인에 재발생하는 탄산의 선형 폴리에스테르로 구성된 폴리카보네이트와 같이, 사용 환경에서 미세 다공성 라미나를 만드는 제제; 및/또는 반투과성 중합체를 포함한다.
한 실시예에서, 방출-변형제는 또한 활성제의 방출을 지연시키는 작용을 할 수 있다. 약제는 라우릴황산나트륨, 금속 스테아르산염, 및 그들의 조합과 같은 음이온성 알킬 염이 될 수 있다.
특정한 실시예에서, 변형 방출 형태의 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈은 활성 성분을 포함하는 다수의 기질을 포함할 수 있고, 이 기질은 방출-지연 물질을 포함하는 변형 방출 코팅으로 코팅된다. 특정한 다른 실시예에서, 지속-방출 형태의 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈은 지속-방출 매트릭스에 진통제를 포함하는 다수의 기질을 포함할 수 있다. 상기의 기질, 매트릭스, 및 코팅의 조합은 또한 여기서 제공되는 본 발명의 측면의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 측면의 변형 방출 조제는 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈의 원하는 지속-방출을 얻기 위해 비드, 이온교환수지 비드, 회전타원체, 미소구체, 시드, 펠릿, 과립 및 다른 다중미립자 시스템과 같은 임의의 다중미립자 시스템과 함께 만들어질 수 있다. 다중미립자 시스템은 캡슐 또는 임의의 다른 적합한 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 특정한 실시예에서, 하나 이상의 다중미립자 시스템이 사용될 수 있고, 각각은 방출의 pH-의존성, 다양한 매질(예를 들어, 산, 염기, 모의 장액)에서의 방출 시간, 생체 내 방출, 크기, 및 구성과 같은 서로 다른 특성을 나타낸다.
여기서 설명된 경구 투여 형태의 특정한 실시예에서, 방출-지연 물질은 소수성 중합체의 수성 분산액을 포함하는 코팅 형태이다. 소수성 중합체의 수성 분산액에 유효량의 가소제를 포함시키면 필름의 물리적 특성이 더욱 개선된다. 예를 들어, 에틸셀룰로오스는 상대적으로 높은 유리 전이 온도를 갖고, 일반적인 코팅 조건하에서 유연한 필름을 형성하지 못하기 때문에, 코팅 물질로 사용하기 전에 에틸셀룰로오스를 가소화하는 과정이 필요하다. 일반적으로, 코팅 용액에 포함된 가소제의 양은 필름-형성제의 농도를 기반으로 하고, 예를 들어 가장 흔하게 필름-형성제 무게의 약 1 내지 약 50%가 된다. 그러나, 가소제의 농도는 일상적인 실험을 통해 결정될 수 있다.
에틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스에 대한 가소제의 예는 제한되지 않지만, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 및 트리아세틴을 포함하고, 다른 가소제(예를 들면, 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자유 등)가 사용될 수도 있다.
아크릴 중합체에 대한 가소제의 예는 제한되지 않지만, 구연산 트리에틸과 같은 구연산 에스테르, 구연산 트리부틸, 프탈산 디부틸 및 가능하게 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프탈산 디에틸, 피마자유 및 트리아세틴을 포함하고, 다른 가소제(예를 들면, 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자유 등)가 사용될 수도 있다.
본 발명의 측면에 따른 제제에서 (생체 내 또는 시험관내) 약물 방출의 변형 방출 프로파일은 예를 들어, 하나 이상의 방출-지연 물질을 사용하고, 방출-지연 물질의 두께를 바꾸고, 사용된 특정한 방출-지연 물질을 변화시키고, 방출-지연 물질의 상대적인 양을 변경하고, 가소제가 첨가되는 방식을 변경함으로써 (예를 들면, 지속-방출 코팅이 소수성 중합체의 수성 분산액으로부터 유도될 때), 지연제 물질에 비해 가소제의 양을 바꿈으로써, 추가 성분 또는 부형제를 포함함으로써, 제조 방법을 변경하는 등으로써 변경될 수 있다.
부가하여, 변형 방출 매트릭스는 또한 적합한 양의 다른 물질, 예를 들어 제약 분야에서 통상적인 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화 보조제, 착색제, 향미제 및 활택제를 포함할 수 있다.
앞서 기술된 바와 같이, 라세미 메타돈과 레보메타돈은 μ 오피오이드 수용체에 대한 작용적 영향으로 인해, 통증 rf의 치료 및 오피오이드 사용 장애의 치료용으로 승인되었다. 에스메타돈은 NMDAR에 길항작용을 발휘하고, 현재 치료-저항성 주요 우울증 및 다른 신경정신병적 장애의 치료를 위해 연구 중에 있다.
본 발명의 측면은 또한 섭식 또는 비섭식 인간에게 본 발명의 측면의 경구 변형 방출 투여 형태를 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 이때 인간의 통증이 치료된다. 변형 방출 투여 형태의 투여는 변형 방출 투여 형태에 대한 적절한 약력학적 반응을 유지하기 위해 단위 용량의 투여 간격에 걸쳐 계속된다. 특정한 실시예에서, 적절한 약력학적 반응은 약 12시간 내지 약 24시간 동안 (특정한 실시예에서는 약 24시간 동안) 지속될 것이다. 변형 방출 단위 투여 형태의 투여는 변형 방출 투여 형태에 대한 적절한 약력학적 반응을 유지하기 위해 단위 용량의 투여 간격에 걸쳐 계속된다. 필요한 경우, 변형 방출 단위 투여 형태에 대해 적절한 약력학적 반응의 결과가 얻어질 때까지 상기의 단계가 반복된다.
상기 방법에 따라, 변형 방출형 메타돈, 레보메타돈 또는 에스메타돈 투여 형태로 환자를 적정할 수 있다. 후속 유지 요법은 동일한 변형 방출 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 한 실시예에서, 여기서 설명된 바와 같이, 인간의 통증을 치료하기 위해 경구 투여되는 경구 지속-방출 투여 형태는 적어도 하나의 방출-지연제를 추가로 포함한다. 경구 투여 형태는 적어도 하나의 방출-지연제 및 적어도 하나의 가소제, 또한 선택적으로 적어도 하나의 방출-변형제를 추가로 포함할 수 있다. 선별된 환자는 변형 방출 제제를 정기적으로 사용하고 필요에 따라 즉시 방출 제제를 사용할 수 있다.
예시
예시 1 - 에스메타돈의 평형 용해도, 투과도, 및 용해의 연구
1. 평형 용해도 연구
평행 용해도 연구는 37℃±1℃에서 1.2 - 6.8의 pH 범위에 걸쳐 에스메타돈 HCl의 용해도를 평가하도록 실행되었다. 용해도는 pH 1.2, pH 4.5, 및 pH 6.8에서 3회 평가되었고; pH 6.8이 이 범위 내에서 가장 낮은 용해도를 나타내었다.
용해도는 USP <1236>에 설명된 바와 같이 (여기서 그 전체가 참조로 포함되는) 완충 용액에서 결정되었다. 완충액은 USP 완충 용액 장, 섹션 4.1에 따라 (여기서 그 전체가 참조로 포함되는) 준비되었다. 본 연구에 사용된 에스메타돈 HCl 약물 기질 로트는 제안된 상업적 공정을 사용하여 제조되었고 사용 전에 특성화되었다. 각 pH 수준에 대해, 각 샘플 복제의 최종 pH는 각각의 개별 완충액에 대한 초기 완충액 pH의 ±0.1 pH 단위 내에 있는 것으로 확인되었다. 각 완충액에서의 약물 성분 안정성은 총 연구 기간에 걸쳐 ≤ 10%인 것으로 확인되었다 (불순물의 증가는 관찰되지 않았다). 결과는 아래 도표 1에 도시된다.
도표 1 - 37°C에서 에스메타돈 HCl의 평형 용해도
| 에스메타돈 HCl(mg/mL) | |||
| 복제 # | pH 1.2 | pH 4.5 | pH 6.8 |
| 1 | 62.1 | 67.0 | 3.2 |
| 2 | 60.0 | 66.7 | 3.2 |
| 3 | 54.2 | 66.8 | 3.1 |
| 평균 | 58.8 | 66.9 | 3.2 |
결론:
250mL의 75mg의 에스메타돈 HCl이 최소 농도를 나타내는 0.3mg/mL 에스메타돈 HCl의 농도를 갖고, 그 최소 농도에서 BCS 분류를 결정할 목적으로 에스메타돈 HCl이 가용성이 높은 것으로 분류되기 위해 용해도가 입증될 필요가 있다. 모든 평형 용해도 결과(mg/mL)는 이 최소 농도를 초과하고, 가장 낮은 용해도 결과는 pH 6.8에서 관찰되는 3.1mg/mL 에스메타돈 HCl이다. 이러한 결과를 기반으로, 에스메타돈 HCl은 ICH M9에 제공된 기준에 따라 BCS 분류를 결정하기 위한 목적으로 가용성이 높은 화합물로 분류될 수 있다.
2. Caco-2 세포 투과성 분석 연구
에스메타돈 HCl의 투과성은 검증된 시험관 내 Caco-2 투과성 모델을 사용하여 평가되었다. 그 모델은 23개 화합물 세트를 사용하여 정점에서 기저측(A-B, pH 6.5/7.4)까지 또한 기저측에서 정점(B-A, pH 6.5/7.4)까지 양방향 분석으로 검증되었다. 이들 화합물은 산업 지침 부록 I: M9 바이오의약품 분류 시스템-기반 생물학적 면제(2021년 5월)에서 권장하는 바에 따라 낮은 수준에서 중간 수준, 높은 수준까지 예상되는 흡수율 범위를 대표하는 것으로 선택되었다. 모든 화합물에 대한 예상 흡수율과 비교하여 관찰된 시험관 내 투과성 계수 사이의 관계는 시험 화합물 에스메타돈 HCl을 저, 중, 고 투과성 카테고리로 분류하는데 사용되었다.
분석이 실행될 때 4가지 기준 화합물(콜히친, 라베탈롤, 프로프라놀롤 및 라니티딘)이 포함되었다. 이들 화합물은 낮은 투과성 계수부터 높은 투과성 계수까지의 범위를 포괄하고 P 당단백질(Pgp) 유출 운반체(콜히친)에 대해 적어도 하나의 기질을 포함하도록 선택되었다. 실험 모델에서 얻은 과거 데이터를 기반으로, 각 기준 화합물에 대한 평균 투과도 값(Papp)이 미리 결정된 사양 내에 포함될 것으로 예상되었다.
Pgp 유출 수송체 시스템의 기능적 발현을 입증하기 위해, 양방향 분석의 검증을 위한 추가 사양은 Pgp 기질 콜히친이 유출 비율 >2를 가져야 한다는 것이었고, 여기서 유출 비율은 같은 날 실행된 분석에 대한 Papp(BA)/Papp(AB)으로 정의된다.
플루오레세인은 Caco-2 단층의 무결성에 대한 품질 제어로서 모든 Caco-2 세포 분석에서 제로-투과성 마커로 사용되었다. 플루오레세인은 산업 지침 부록 I: M9 바이오의약품 분류 시스템-기반 생물학적 면제(2021년 5월)에 구체적으로 등재되어 있지 않다. 이 마커는 역사적으로 투과성 모델에 사용되어 왔고 이 마커가 Caco-2 세포에서 투과성이 없음을 입증하는 대규모 데이터 세트가 존재한다. 단층 무결성을 검증하기 위한 플루오레세인 결과의 수용을 위해 잘 정의된 기준이 (종래 기술에 숙련된 자에게 알려져 있거나 쉽게 이용가능한) 확립되었다.
시험관 내 투과성 평가를 위한 테스트 농도는 250mL에 용해된 최고 강도의 1%, 10%, 및 100%로 결정되었다. 1μg/mL, 10μg/mL, 및 100μg/mL의 테스트 농도가 연구에 사용되었다.
결과:
아래 도표 2에 도시된 바와 같이, 테스트 화합물인 에스메타돈 HCl은 각각 1, 10, 및 100μg/mL에서 테스트되었을 때 평균 A-B 투과성 계수가 16.3, 15.2 및 21.3 x 10-6cm/s를 나타내었다. 모든 농도에서의 에스메타돈 HCl은 A-B 검증 데이터 세트와 비교하여 결정된 바와 같이 높은 투과성 화합물로 간주된다. 관찰된 BA/AB 유출 비율은 검증 실행에 포함된 기준 수송체 기질의 유출 비율 보다 훨씬 낮은 3.2 보다 높지 않았다 (기준 화합물에 대한 데이터는 아래 도표 3에 도시된다). 그러므로, 에스메타돈 HCl은 유출 수송체의 기질인 것으로 나타나지 않고, 측정된 시험관 내 투과성은 시험 농도와 무관한 것으로 간주된다. 평균 회복 값은 분석에서 51 - 74% 사이에서 변화되었다. 이 테스트 시스템에서는 세포 단층이나 트랜스-웰 플레이트 자체에 대한 흡착으로 인해 화합물의 일부 손실을 관찰하는 것이 일반적이다. 회수율이 극도로 낮고 (<20%) 낮은 투과성과 중간 투과성을 구별할 필요가 있는 경우를 제외하고, 회수율은 일반적으로 시험관 내 투과성 분류에 대한 합병증이 아니다.
도표 2 - 에스메타돈 HCL의 투과성 결과
| 화합물 I.D. | 테스트 농도 | 투과성(10-6cm/s) | 회수율(%) | ||||||
| Rep. 1 | Rep. 2 | Rep. 3 | 평균(SD) | Rep. 1 | Rep. 2 | Rep. 3 | 평균(SD) | ||
| A-B 투과성(Caco-2, pH 6.5/7.4) | |||||||||
| 에스메타돈 HCl | 1 ㎍/mL | 15.57 | 14.98 | 18.35 | 16.3 (1.8) | 53 | 51 | 51 | 51 (0.9) |
| 에스메타돈 HCl | 10 ㎍/mL | 18.43 | 12.60 | 14.45 | 15.2 (3.0) | 57 | 54 | 60 | 57 (3.4) |
| 에스메타돈 HCl | 100 ㎍/mL | 20.96 | 22.54 | 20.41 | 21.3 (1.1) | 64 | 64 | 56 | 61 (4.3) |
| B-A 투과성(Caco-2, pH 6.5/7.4) | |||||||||
| 에스메타돈 HCl | 1 ㎍/mL | 29.43 | 29.27 | 27.05 | 28.6 (1.3) | 65 | 58 | 59 | 60 (3.6) |
| 에스메타돈 HCl | 10 ㎍/mL | 36.95 | 38.94 | 46.41 | 40.8 (5.0) | 67 | 74 | 82 | 74 (7.6) |
| 에스메타돈 HCl | 100 ㎍/mL | 50.22 | 45.15 | 53.82 | 49.7 (4.4) | 74 | 82 | 68 | 74 (7.1) |
도표 3 - 기준 화합물 투과성 결과
| 화합물 I.D. | 테스트 농도 | 투과성(10-6cm/s) | 회수율(%) | ||||||
| Rep. 1 | Rep. 2 | Rep. 3 | 평균(SD) | Rep. 1 | Rep. 2 | Rep. 3 | 평균(SD) | ||
| A-B 투과성(Caco-2, pH 6.5/7.4) | |||||||||
| 콜히친 | 10 μM | 0.31 | 0.23 | 0.32 | 0.3 (0.0) | 88 | 79 | 78 | 81 (5.5) |
| 라베탈롤 | 10 μM | 20.17 | 19.79 | 18.71 | 19.6 (0.8) | 118 | 116 | 116 | 117 (0.8) |
| 프로프라놀롤 | 10 μM | 45.43 | 40.35 | 36.94 | 40.9 (4.3) | 106 | 99 | 106 | 104 (3.9) |
| 라니티딘 | 10 μM | 0.80 | 0.69 | 0.58 | 0.7 (0.1) | 100 | 99 | 104 | 101 (2.3) |
| B-A 투과성(Caco-2, pH 6.5/7.4) | |||||||||
| 콜히친 | 10 μM | 7.69 | 7.51 | 6.58 | 7.3 (0.6) | 88 | 94 | 91 | 91 (2.8) |
| 라베탈롤 | 10 μM | 48.69 | 49.38 | 49.86 | 49.3 (0.6) | 106 | 106 | 107 | 106 (0.6) |
| 프로프라놀롤 | 10 μM | 48.79 | 48.06 | 45.79 | 47.5 (1.6) | 106 | 115 | 102 | 108 (6.7) |
| 라니티딘 | 10 μM | 2.54 | 2.03 | 2.66 | 2.4 (0.3) | 86 | 96 | 92 | 91 (5.0) |
위장관에서의 약물 기질 안정성
투과성 연구를 지원하기 위해, 모의 위액 및 모의 장액에서 타겟 농도 100μg/mL 에스메타돈 HCl의 용액은 생체 내에서 이러한 체액과 약물 기질의 예상 접촉 기간을 나타내기 위해 각각 37°C에서 1시간 및 3시간 동안 보관한 후 성능 저하에 대해 평가되었다. 결과는 아래 도표 4 및 도표 5에 도시된다.
도표 4 - 37°C에서 에스메타돈 HCl의 위장관 용액 안정성
| 화합물 I.D. | 테스트 농도 | 인큐베이션 시간 (분) |
% 남은 화합물(% 남음) | 반감기(분) | ||||||
| Rep. 1 | Rep. 2 | Rep. 3 | 평균 | Rep. 1 | Rep. 2 | Rep. 3 | 평균 | |||
| 반감기(모의 위액) | ||||||||||
| d-메타돈 HCl | 100 μg/mL | 0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100 | >60 | >60 | >60 | >60 |
| d-메타돈 HCl | 100 μg/mL | 60 | 110.2 | 127.3 | 90.0 | 109 | ||||
| 반감기(모의 장액) | ||||||||||
| d-메타돈 HCl | 100 μg/mL | 0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100 | >180 | >180 | >180 | >180 |
| d-메타돈 HCl | 100 μg/mL | 180 | 89.6 | 96.6 | 105.9 | 97 | ||||
도표 5 - 37°C에서 기준 화합물의 위장관 용액 안정성
| 화합물 I.D. | 테스트 농도 | 반감기(분) | |||
| Rep. 1 | Rep. 2 | Rep. 3 | 평균 | ||
| 반감기(모의 위액) | |||||
| 에리스로마이신 | 10 μM | 6.4 | 6.5 | 6.4 | 6 |
| 프로판텔린 | 10 μM | >60 | >60 | >60 | >60 |
| 반감기(모의 장액) | |||||
| 클로람부실 | 10 μM | 26.2 | 26.2 | 25.7 | 26 |
| 프로판텔린 | 10 μM | 253.1 | 251.2 | 227.0 | >180 |
위장관 용액 안정성은 Caco-2 세포 투과성 분석 연구와 함께 실행되었다.
결론:
Caco-2 세포 투과성 분석 방법의 결과를 기반으로, 시험 농도와 관계없이 에스메타돈 HCl에 대해 높은 투과성이 입증되었고, 화합물이 활성 유출을 겪지 않는 것으로 확인되었다. 부가하여, 이러한 체액과 약물 기질의 생체 내 접촉을 대표하는 기간 동안 위장관에서 에스메타돈 HCl의 안정성이 입증되었다.
본 연구에서 에스메타돈 HCl의 높은 투과성 입증과 입증된 높은 용해도를 기반으로, 에스메타돈 HCl은 BCS 클래스 1 약물 기질로 분류될 수 있다.
3. 용해 연구
에스메타돈 즉시 방출 정제, 25 mg은 산업을 위한 FDA 지침: M9 바이오의약품 분류 시스템-기반 생물학적 면제에 따라 분석되었다. 용해를 연구하는데 사용된 방법에 대한 매개변수는 아래 도표 6에 도시된다.
도표 6 - 용해 방법 매개변수의 요약
| 장치 | USP <711> 장치 1 (바스켓) |
| 바스켓 속도 | 100 rpm |
| 용해 매체 | 0.1 N HCl, 아세트산 완충액 pH 4.5, 인산염 완충액 pH 6.8 |
| 부피 | 500 mL |
| 온도 | 37±0.5°C |
| 샘플링 시간 | 3분, 5분, 15분, 30분 |
| 투여량 단위의 수 | 12 |
| 필터 | 모든 샘플은 분석 방법에 따라 필터링되었다 |
| 방법 | MET-000073535 |
용해 결과의 요약
pH 1.2, pH 4.5, 및 pH 6.8에서의 용해 매질 중 25mg의 에스메타돈 즉시 방출 정제에 대한 결과는 매우 빠른 용해를 나타냈고 (≤15분 동안 용해된 평균 퍼센트에 대해 ≥85%), 평균 결과는 모든 시점에서 ≥85% 용해되었다. 이러한 결과를 기반으로, 유사성 인자(f2)의 계산은 불필요한 것으로 간주되었다 (테스트 제품과 기준 제품 모두 15분 안에 용해된 약물 표시량의 ≥85%를 나타내었다). 데이터는 아래 도표 7 및 도표 8에 도시된다.
도표 7 - 기준 의약품의 용해: 에스메타돈 즉시 방출 정제, 25mg
| pH(용해 매체) | 용해된 % | |||
| 3분 | 5분 | 15분 | 30분 | |
| pH 1.2(0.1N HCl) | ||||
| 범위 | 89.4-106.4 | 89.8 - 106.9 | 89.6-108.5 | 90.1-107.3 |
| 평균 (n=12) | 100.0 | 100.0 | 100.8 | 100.7 |
| %RSD | 5.3 | 5.0 | 5.5 | 5.4 |
| pH 4.5 (아세테이트) | ||||
| 범위 | 93.3-106.2 | 93.2-106.5 | 94.4-107.3 | 93.9-110.2 |
| 평균 (n=12) | 100.4 | 100.1 | 100.4 | 100.9 |
| %RSD | 4.0 | 4.3 | 4.0 | 4.9 |
| pH 6.8 (인산염) | ||||
| 범위 | 89.9-105.5 | 88.9-106.0 | 89.2-107.0 | 89.4-106.9 |
| 평균 (n=12) | 99.4 | 99.5 | 99.8 | 100.2 |
| %RSD | 5.1 | 5.4 | 5.9 | 5.5 |
도표 8 - 테스트 의약품의 용해: 에스메타돈 즉시 방출 정제, 25mg
| pH(용해 매체) | 용해된 % | |||
| 3분 | 5분 | 15분 | 30분 | |
| pH 1.2(0.1N HCl) | ||||
| 범위 | 95.5-105.0 | 97.1-106.6 | 96.0-104.7 | 95.6-106.6 |
| 평균 (n=12) | 100.7 | 101.6 | 100.9 | 101.0 |
| %RSD | 3.1 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| pH 4.5 (아세테이트) | ||||
| 범위 | 95.6-110.8 | 94.4-110.7 | 95.0-109.8 | 94.4-110.7 |
| 평균 (n=12) | 103.3 | 102.9 | 103.7 | 103.2 |
| %RSD | 3.8 | 4.1 | 3.7 | 3.9 |
| pH 6.8 (인산염) | ||||
| 범위 | 92.5-108.1 | 92.8-107.1 | 93.3-109.4 | 92.5-107.0 |
| 평균 (n=12) | 101.0 | 100.9 | 101.2 | 100.9 |
| %RSD | 4.2 | 3.5 | 4.0 | 3.5 |
결론
에스메타돈 25mg 즉시 방출 정제에 대한 테스트 제품 제제 및 기준 제품 제제 모두는 pH 1.2 내지 6.8 범위에서 매우 빠른 용해를 나타냈고 (≤15분 동안 용해된 평균 퍼센트에 대해 ≥85%), 3분 시점에 용해도 > 85%가 방출되었다.
예시 2 - 심장 이온 채널에 대한 메타돈 및 그 거울상이성질체의 효과
1. 레보메타돈, 라세미 메타돈 및 EDDP의 비 GLP 연구
본 연구의 목적은 hERG(인간 ether-a-go-go-관련 유전자) 채널 전류에 대한 (빠르게 활성화되는 지연 정류기 심장 칼륨 전류, IKr의 대체물) 세 가지 테스트 항목의 시험관 내 효과를 조사하는 것이었다. 농도-반응 관계는 생리학적 온도에 가까운 온도에서 (35 - 37°C) 평가되었다.
레보메타돈 제제 농도는 각 테스트 날짜에 (2022년 3월 18일, 2022년 3월 22일, 2022년 3월 24일) 측정되었다. 0.3, 1, 3, 및 10μM 샘플에 대한 통합 측정 농도는 각각 0.366, 1.12, 3.32, 및 11.33μM이었다. 공칭 0.3μM 결과는 수용 기준을 충족하지 못했다 (RE ± 15%). 따라서, 측정 값이 보고된다.
라세미 메타돈 농도는 각 테스트 날짜에 (2022년 3월 30일, 2022년 3월 31일) 측정되었다. 0.3, 1, 3, 및 10μM 샘플에 대한 통합 측정 농도는 각각 0.271, 1.00, 3.10, 및 9.67μM이었다. 이러한 결과는 제제가 정확하게 제조되었음을 입증하는 허용 기준의 한계 내에 있었다.
EDDP 농도는 테스트 날짜에 (2022년 3월 29일) 측정되었다. 10μM 샘플에 대해 측정된 평균(n=2)은 10.7μM이었다. 이 결과는 제제가 정확하게 제조되었음을 입증하는 허용 기준의 한계 내에 있었다.
레보메타돈은 hERG 전류(평균 ± SEM)를 0.366μM(n = 5)에서 36.0 ± 4.9%, 1.13μM(n = 4)에서 54.3 ± 6.7%, 3.32μM(n = 4)에서 73.6 ± 1.5%, 또한 11.2μM에서 90.0 ± 0.5% 만큼 억제하였다. hERG 칼륨 전류에 대한 레보메타돈의 억제 효과에 대한 IC50은 0.828μM로 계산되었다 (힐(Hill) 계수 = 0.764).
라세믹 에타돈은 hERG 전류(평균 ± SEM; n = 4)를 0.3μM에서 33.4 ± 2.2%, 1μM에서 43.6 ± 4.3%, 3μM에서 71.1 ± 1.8%, 또한 10μM에서 86.9 ± 1.0% 만큼 억제하였다. hERG 칼륨 전류에 대한 라세미 메타돈의 억제 효과에 대한 IC50은 1.00μM로 계산되었다 (힐 계수 = 0.743).
EDDP는 hERG 전류(평균 ± SEM; n = 3)를 10.7μM에서 43.7 ± 6.9% 만큼 억제하였다. hERG 칼륨 전류에 대한 EDDP의 억제 효과에 대한 IC50은 계산되지 않았지만 10μM 보다 큰 것으로 추정되었다.
양성 대조군 물품 베라파밀은 hERG 전류(평균 ± SD; n = 2)를 0.1μM에서 17.4 ± 1.6%, 또한 1μM에서 83.0 ± 0.3% 만큼 억제하였다. 이 결과는 CR-CLE 과거 데이터와 일치하여 분석 시스템의 성능을 검증하였다.
2. 에스메타돈의 GLP 연구
hERG(인간 ether-a-go-go-관련 유전자) 채널 전류에 대한 (빠르게 활성화되는 지연 정류기 심장 칼륨 전류, IKr의 대체물) 에스메타돈의 시험관 내 효과는 거의 생리적인 온도에서 Good Laboratory Practice 연구(Charles River 참조 번호 210112.XIJ)에서 검사되었다 (여기서 전체적으로 참조로 포함되는). 사용된 방법론은 2019년 9월 18일에 발표된 FDA CiPA hERG 프로토콜을 따랐다 (여기서 전체적으로 참조로 포함되는).
테스트 물품 제제의 안정성은 방법 검증 연구 중에 확인되었다. 테스트 물품 농도가 테스트 시스템에 적용되었고 용량 용해 분석이 검증된 안정성 타임프레임 내에 수행되었다.
균질성 결정을 위한 샘플이 제제 저장소에서 수집되었다. 샘플 분석은 테스트 시작 시 모든 제제가 균질한 것임을 나타냈다. 관류 장치의 유출로부터 수집된 테스트 물품 제제 용액의 샘플은 농도 검증을 위해 분석되었다. 샘플 분석 결과는 모든 테스트 농도에서 측정된 에스메타돈 농도가 공칭 농도 내에 있고; 최대 %RE가 3.7%이므로, 그에 의해 허용 기준을 충족했음을 나타냈다.
에스메타돈은 (평균 ± SEM; n = 4)로 hERG 전류를 대조군에서의 9.7 ± 4.8 %(n = 4)에 비해 0.3μM에서 27.3 ± 1.6%, 1μM에서 48.8 ± 3.4%, 3μM에서 68.6 ± 0.3%, 또한 10μM에서 88.6 ± 0.7% 만큼 억제하였다. 0.3, 1, 3, 및 10μM에서의 hERG 억제는 비히클 대조군 값과 비교할 때 통계적으로 의미가 있었다 (P < 0.05). hERG 칼륨 전류에 대한 에스메타돈의 억제 효과에 대한 IC50은 1.0μM이었다 (힐 계수 = 0.8).
양성 대조군 물품 베라파밀은 (평균 ± SEM; n = 4)로 hERG 칼륨 전류를 0.03μM에서 7.5 ± 4.2%, 0.1μM에서 23.6 ± 3.4%, 0.3μM에서 50.0 ± 2.6%, 또한 1μM에서 83.4 ± 0.8% 만큼 억제하였다. hERG 칼륨 전류에 대한 베라파밀의 억제 효과에 대한 IC50은 0.3μM이었다 (힐 계수 = 1.2).
예시 3 - 에스메타돈 노출과 QTcF 상관관계: 주요 우울 장애 환자에 대한 에스메타돈 2상 연구 데이터의 하위 분석
이 보고서는 주요 우울 장애 환자에 대한 보조 요법으로 1일차 부하 용량 75mg, 100mg 또는 위약을 각각 7일 동안 투여한 후 에스메타돈 25mg QD, 50mg QD 또는 위약의 안전성, 내약성, 약동학 프로파일, 및 증상 반응을 평가하기 위한 2a상, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 3군 연구의 심장역동학 평가 결과를 자세히 설명한다.
주요 ECG 목적은 노출-반응 모델링을 사용하여 농도-QT 관계를 평가함으로써 QTcF 간격에 대한 에스메타돈의 영향을 평가하는 것이었다. ECG 및 PK 시점은 1일차에 집중되었고, 이는 초기 부하 용량 이후 달성된 최고 노출과 관련이 있다.
농도-QTc 및 시점별 분석은 심장 재분극(QTcF)에 대한 에스메타돈의 영향이 작은 것으로 나타났다.
선형 농도-QTc 분석은 3.11ms의 크고 통계적으로 의미 있는 치료 효과별 절편과 함께 농도-QTc 관계에 대해 얕고 통계적으로 의미 있는 양의 기울기를 (기울기 ng/mL당 0.014ms [90% CI: 0.0072 내지 0.0199]) 나타내었다. AIC가 약간 더 높고 중요하지 않은 치료 효과별 절편이 관찰되는 전반적으로 유사한 결과를 갖는 Emax 모델도 조사되었다. Emax 모델을 사용한 민감도 분석도 또한 단일 대상에서 제외된 5개의 이상치 PK 값을 사용하여 실행되었고 성능이 개선되고 AIC가 가장 작았다. 10ms ΔΔQTcF 한계값에 대한 예측은 모델 간에 유사했지만, Emax 모델은 ΔΔQTcF 안전기와 일치한다. 선형 농도-QTc 모델은 각각 에스메타돈의 기하 평균 Cmax에서 75mg 부하 용량, 265.2ng/ml 이후 또한 100mg 부하 용량, 337.8ng/ml 이후에, 6.7ms (90% CI: 3.9 내지 9.5) 및 7.7ms (90% CI: 4.8 내지10.6)의 QTcF 증가를 예측하였다.
시점별 분석은 또한 QTcF에 대한 에스메타돈의 작은 용량-의존적 효과를 입증했고, 기준선 QTcF로부터 위약 교정된 최대 변화는 25mg 및 50mg 용량 그룹에서 각각 7.7ms (90% UCI: 3.7 내지 11.7) 및 10.9ms (90% UCI: 6.2 내지 15.6)이었다.
요약하면, 연구된 용량의 에스메타돈은 QTc의 완만하고 용량-의존적인 증가를 나타냈고 심박수, PR 또는 QRS에는 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았다.
1. ECG 분석의 목표 및 종점
1차 목표
1차 ECG 목적은 투여 후 처음 23시간 동안 1일차에 노출-반응 모델링을 사용하여 농도-QT 관계를 평가함으로써 QTcF 간격에 대한 에스메타돈의 효과를 평가하는 것이었다.
2차 목표
2차 ECG 목표는 다른 ECG 매개변수 (HR, PR 및 QRS 간격), T파 형태, 병리학적 U파의 존재, 및 다른 ECG 매개변수 (예를 들면, 번들 브랜치 차단(bundle branch block))에 대한 에스메타돈의 효과를 평가하는 것이었다.
1차 종점
1차 ECG 종점은 농도-QTc 분석(1차 분석)을 사용한 기준선 QTcF로부터 위약 교정 변화(ΔΔQTcF)이었다.
2차 종점
2차 ECG 종점은: (1) 시점별 분석을 사용한 ΔΔQTcF; (2) 시점별 분석을 사용한 기준선 HR 및 PR 및 QRS 간격으로부터의 변화 (ΔHR, ΔPR 및 ΔQRS); (3) 시점별 분석을 사용한 위약 보정된 ΔHR, ΔPR 및 ΔQRS (ΔΔHR, ΔΔPR 및 ΔΔQRS); (4) QTcF, HR, PR 및 QRS에 대한 범주형 이상치; 및 (5) T파 형태 및 U파 존재에 대한 치료 빈도-긴급 변화이었다.
2. 연구 설계
이는 각각 7일 동안 1일차 부하 용량 75mg, 100mg 또는 위약을 투여한 후 에스메타돈 25mg QD, 50mg QD, 또는 위약을 투여하도록 1:1:1 비율로 무작위 배정된 MDD 환자 62명을 대상으로 한 2상 연구이었다. 1일차와 2일차에 집중 ECG가 실행되었고, 다음 날에는 투여 후 2시간에 대략적인 Tmax가 측정되었다. 시간에 따른 PK 평가는 1일차 및 1일차 투여 후 약 23시간 후에 실행되었고, 그에 따라 노출-반응 분석을 위해 1일차 ECG 데이터만 활용되었다. 가장 높은 PK 값은 투여된 부하 용량으로 인해 투여 1일차에 달성되었다: 25mg (75mg 1일차) - 254.5ng/mL, 50mg (100mg 1일차) - 343.9ng/mL.
연구에는 총 62명의 환자가 무작위 배정되었고, 19명의 환자는 에스메타돈 25mg 투여군, 21명의 환자는 에스메타돈 50mg 투여군, 또한 22명의 환자는 위약군에 배정되었다. 57명의 환자가 (91.9%) 연구를 완료하였다. 연구를 조기 중단한 5명의 환자 중 추적관찰 실패가 가장 흔하게 보고된 조기 중단 이유였고 3명에 (4.8%) 대해 보고되었다.
부작용 모니터링, 신체 검사 및 임상 실험실 테스트 실행, 활력 징후 측정, 및 ECG 기록을 통해 치료 종료 또는 조기 종료를 통한 안전성 및 내약성이 평가되었다.
ECG 데이터는 이전에 Core ECG Laboratory(ERT, Philadelphia, PA)에서 측정되었지만, 노출-반응 모델링을 포함한 기술 통계 이상의 통계 분석은 실행되지 않았다.
3. 연구 모집단
이 연구에는 18세에서 65세 사이의 MDD 환자가 등록되었다. 포함 및 제외 기준은 Fava 및 동료에 의해 설명된다 (여기서 전체적으로 참조로 포함되는, Fava M, Stahl S, Pani L, 등. 주요 우울 장애 환자의 보조 치료제로서의 REL-1017(에스메타돈): 2a상 무작위 이중-맹검 시험(REL-1017 (Esmethadone) as Adjunctive Treatment in Patients With Major Depressive Disorder: A Phase 2a Randomized Double-Blind Trial). Am J Psychiatry. 2022;179(2):122-131. doi:10.1176/appi.ajp.2021.21020197).
4. ECG 및 약동학적 샘플 수집
12-리드 디지털 ECG 장비는 중앙 ECG 핵심 연구소 공급업체인 eResearch Technology, Inc., ERT(Philadelphia, PA)에 의해 공급 및 지원되었다. 앙와위 휴식 기간 이후에, ECG는 연구 프로토콜 내에 표시되고 아래에 설명된 사전 특정 시점에서 3회 수집되었다.
12-리드 ECG는 다음 시기에 적어도 3분 동안 조용히 누워 있은 후 약 1분 간격으로 3회 실행되었다:
- 스크리닝
- 체크인 (-1일차)
- 1일차: 투여 전 1시간 및 1일차 투여 후 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간
- 2일차: 투여 전 1시간 (1일차 투여 후 23시간에 대응하는) 및 투여 후 2시간, 4시간, 6시간, 및 8시간
- 3 내지 7일차: 투여 후 2시간
- 8일차
- 9일차 퇴원 전
- 관찰기간 종료 (14일차)
ECG 기록의 공칭 시간은 심장역학 분석에 사용되었다.
PK 샘플링은 1일차에 투여 전 1시간 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 12시간에 수행되었다. 2일차부터 7일차까지, 샘플링은 투여 1시간 전에 수행되었다. 8일차에, 샘플링은 연구 약물의 마지막 투여 후(7일차) 약 24시간 후에 수행되었다. 9일차에, 샘플링은 마지막 투여 후(7일차) 약 48시간 후에 수행되었다. 샘플링은 또한 연구 약물의 마지막 투여 후(7일차) 7일 (± 3일)(대략 168시간) 후 14일차에 수행되었다.
ECG 간격은 반자동 기술을 사용하여 맹검 방식으로 핵심 실험실(ERT)에서 측정되었다. 통계 분석이 수행되기 전에 ECG 데이터베이스가 잠겼다.
측정된 각 박동의 QT 및 RR 값은 HR 보정에 사용되었다. 각 시점에서 3중 ECG 각각에 대해 3회 박동이 측정되었다. 각 삼중 추적으로부터의 평균값이 계산되었고, 이어서 명목 시점에서 이용가능한 모든 측정의 평균이 그 시점에서 환자의 보고가능한 값으로 사용되었다.
5. ECG 방법론: 중앙 실험실
ECG는 연구 용량을 알지 못하는 중앙 심장 전문의의 고해상도 심장 간격 측정 및 형태학적 평가를 위해 ERT에 디지털 방식으로 전송되었다. 디지털 전송이 불가능한 경우, 스캔 또는 종이 ECG를 수신하고 분석하는 프로세스도 확립되었다.
디지털 ECG는 ERT의 검증된 데이터 관리 시스템인 EXPERT를 통해 처리되었다. 간격 지속시간 측정은 중첩된 글로벌 중앙 박동에 컴퓨터-보조 캘리퍼 배치를 사용하여 수집되었다. 중첩된 글로벌 중앙 박동은 12개 리드 각각에 대해 1개의 대표 박동을 선택하고 중첩하는 알고리즘에 의해 생성되었다. 심전도의 자동화된 알고리즘에 의한 주석은 ERT 기술자가 컴퓨터 화면에서 볼 수 있었다. 필요할 때마다 기술자가 주석을 수동으로 조정하였다. 이어서, 심장 전문의가 간격 지속기간을 확인하고 형태 분석을 실행하였다. HR, PR, QRS 및 QT 간격 지속시간의 화면 측정은 중앙 박동에서 직접 실행되었고 파생 변수 RR, QTc Fridericia, 및 QTc Bazett(QTcF 및 QTcB)가 계산되었다. 각 기준점(P파의 온셋, Q파의 온셋, S파의 오프셋, 및 T파의 오프셋)이 표시되었다. 원본 ECG 파형 및 이러한 주석은 독립적인 검토를 위해 XML 형식으로 별도 저장되었다.
6. 통계적 방법
모든 통계 분석은 Windows용 통계 소프트웨어 SAS 버전 9.4 이상(SAS Institute, Inc., Cary, NC)을 사용하여 실행되었다. 모든 무작위 환자로부터 수집된 데이터는 데이터 목록에 표시되었다. 적용가능한 경우 각 환자에 대한 절대값과 기준선으로부터의 변화 값이 모두 제공되었다. 모든 연속 데이터는 데이터베이스에 표시된 것과 동일한 정밀도로 나열되었다. 데이터 목록은 치료, 환자 ID 및 시점별로 정렬되었다. 누락된 값은 빈 셀로 표시되었고 대치가 이루어지지 않았다.
연속 ECG 매개변수의 (즉, HR, QTcF, PR 및 QRS) 모든 기술 통계에 대해, 환자 수(n), 평균, 중앙값, 표준 편차(SD), 표준 오차(SE), 양면 90% 신뢰 구간(CI), 치료 및 시점별 최소값 및 최대값을 포함하는 데이터가 요약되었다. 연속 심전도 매개변수의 기준선으로부터의 변화 값에 대한 시점별 분석의 모든 모델링 결과에는 n, 최소 제곱(LS) 평균, SE 및 90% CI가 포함되었다. 위약-보정 기준선으로부터의 변화의 시점별 분석 모델링 결과는 또한 LS 평균, SE 및 90% CI를 포함하였다. 평균 및 중앙값은 가장 가까운 10분의 1 또는 0이 아닌 첫 번째 소수점으로 반올림되었다. SD, SE, CI는 가장 가까운 백분의 일 단위로 반올림되었다. 농도-QTc 분석의 경우, 절대값이 0.05 보다 큰 모든 결과에 대한 모든 효과 추정치가 소수점 2자리로 표시되었다. 절대값이 ≤0.05인 각 효과 추정치는 2개의 유효 숫자로 표시되었다. 효과 추정치의 CI는 효과 추정치 보다 소수점 이하 1자리를 더 많이 표시하였다. SE 및 P 값은 4자리로 보고되었고, P 값이 0.0001 미만인 경우 <0.0001로 보고되었다. 자유도(df)와 t 값은 각각 가장 가까운 10분의 1과 가장 가까운 100분의 1로 보고되었다. 백분율은 소수점 이하 10번째 자리에서 반올림 또는 내림되었다.
7. 분석 모집단
심장역동학적 ECG 평가를 위한 분석 모집단은 아래 도표 9에 도시된 바와 같이 정의되었다.
도표 9 심장역동학적 ECG 평가를 위한 분석 모집단
| 모집단 | 정의 |
| 안정성 모집단 | 적어도 1회 연구 치료제(에스메타돈 또는 위약)를 투여받은 연구에 등록된 모든 환자 |
| PK 모집단 | 에스메타돈 용량을 투여받고 에스메타돈의 평가가능한 PK 혈장 농도를 적어도 1회 가진 모든 환자. |
| 심장역학적 모집단 | 유효한 ΔQTcF 값을 갖는 적어도 1회의 투여 후 시점에서 기준선 및 치료 중 측정값을 갖는 안전성 모집단의 모든 환자. 심장역동학적 모집단은 심장역동학적 ECG 매개변수의 시점별, 범주형 및 형태학적 분석을 위해 사용되었다. |
| C-QTc 모집단 | 동일한 시점의 투여 후 PK 및 ΔQTcF 데이터를 적어도 1쌍 갖는 PK 및 심장역학 모집단 모두에 속한 모든 환자 및 위약을 투여받은 심장역학 모집단의 환자. C-QT 모집단은 농도-QTcF 분석에 사용되었다. 이 모집단은 에스메타돈에 대해 정의되었다. |
8. 기본선
모든 연속 ECG 매개변수에 대해, 기준선은 1일차 투여 전 1시간부터 측정된 ECG 간격의 평균으로 정의되었다. T파 형태 및 U파 존재의 경우, 기준선은 스크리닝, 체크인(-1일), 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 기록된 예정되지 않은 ECG, 및 1일차 투여 전 1시간을 포함하여, 연구 약물의 첫 번째 투여 이전에 수집된 복제물에서 관찰된 결과를 포함하였다.
9. QT 간격 및 보고된 QTc의 심박수 보정
12개 리드 ECG는 본 (상기) 예시의 섹션 4, "ECG 및 약동학적 샘플 수집"에 표시된 바와 같이, 프로토콜에 미리 지정된 각 명목 시점에서 3중 ECG로 수집되었다. 3중 ECG의 경우, 명목 시점으로부터의 반복 ECG 전반에 걸친 평균 QTcF 값이 그 시점에서 환자의 보고가능한 값으로 사용되었다. Fridericia 보정(QTcF)에 따라 보정된 QT는 다음과 같이 정의된다:
HR 보정된 QT 간격을 평가하기 위해, 선형 혼합-효과 모델로부터 단순 선형 회귀선과 평균 적합 회귀선(90% CI)을 사용한 처리에 의해 QTcF 및 RR 간격의 산점도와 십분위수 플롯이 각각 작성되었다.
10. 용어 및 정의: 위약-보정 ΔQTcF 및 위약-조정 ΔQTcF(ΔΔQTcF)
기준선 QTcF으로부터의 변화량(ΔQTcF)는 시점별 분석과 농도-QTc 분석에서 종속변수로 사용되었다.
시점별 분석
위상-보정 ΔQTcF(ΔΔQTcF)
QTcF 간격에 대한 기술 분석과 통계 모델링을 모두 사용한 시점별 분석에서, ΔQTcF 및 ΔΔQTcF의 평균 또는 LS 평균, SE, 및 양면 90% CI는 각 활성 용량 그룹에 대해, 뿐만 아니라 각 기준선 이후 시점의 ΔQTcF에 대한 위약 그룹 내에서도 계산되었다.
농도-QTc 분석
위상-보정 ΔQTcF(ΔΔQTcF)
농도-QTc 분석에서, 용어 위약-보정 ΔQTcF(ΔΔQTcF)는 모집단 수준의 농도에 따른 모델-예측 효과에 대해 사용되었다.
정의: 각 활성 용량 그룹에서의 모델-예측 평균 ΔQTcF에서 위약 그룹에서의 모델-예측 평균 ΔQTcF를 뺀 값은 기울기 추정치 × 농도 + 치료 효과별 절편과 같다.
용어 위약-보정 ΔQTcF(ΔΔQTcF)는 농도-QTc 예측 도표와 농도-QTc 모델에 대한 산점도 플롯, 십분위수 플롯, 및 예측 플롯에서 QTcF 간격에 대한 모델-예측 효과에 대해 사용되었다.
위약-조정 ΔQTcF(ΔΔQTcF)
농도-QTc 분석에서, 용어 위약-조정 ΔQTcF(ΔΔQTcF)는 환자 및 모집단 수준 모두에 대한 기본 데이터를 설명하는데 사용되었다.
환자 수준에서 추정된 위약-조정 ΔQTcF에 대한 정의: 각 환자에 대해 (활성 용량 그룹 또는 위약 그룹에서) 관찰된 ΔQTcF에서 추정된 시간 효과를 (즉, 위약 그룹에서의 모델-예측 평균 ΔQTcF) 뺀 값이다.
이 용어는 농도-QTc 모델에 대한 산점도 플롯에서 환자 수준에 대한 기본 데이터를 설명하는데 사용되었다.
모집단 수준에서 추정된 위약-조정 ΔQTcF 용어에 대한 정의: 각 농도 십분위 내 연관된 중앙 혈장 농도에서 개별적으로 추정된 위약-조정 ΔQTcF 값의 평균이다.
이 용어는 십분위 플롯의 모집단 수준에 대한 기본 데이터를 설명하는 데 사용되었다.
11. 분석
농도-QTc 분석 (1차 분석)
이 분석은 C-QTc 모집단을 사용하여 실행되었다. 예정되지 않은 ECG는 이 분석에 포함되지 않았다.
에스메타돈의 혈장 농도와 ΔQTcF 사이의 관계는 1일차부터 대략 23시간까지 이용가능한 ECG 및 PK 데이터를 사용하는 선형 혼합-효과 모델링 접근법을 사용해 정량화되었다. 모델은 종속 변수로 ΔQTcF를, 탐색 변량으로 에스메타돈의 혈장 농도를(위약의 경우 0), 추가 변량으로 중심 기준선 QTcF(즉, 개별 환자에 대한 기준선 QTcF에서 모든 환자에 대한 모집단 평균 기준선 QTcF를 뺀 것)를, 고정 효과로 치료(활성 = 1 또는 위약 = 0) 및 시간(즉, 기준선 이후 시점)을, 또한 환자당 절편과 기울기 모두에 대한 무작위 효과를 가졌다 (Garnett C, Bonate PL, Dang Q, Ferber G, Huang D, Liu J, 등. 농도-QTc 모델링에 관한 과학 백서(Scientific white paper on concentration-QTc modeling). [게시된 수정사항은 J Pharmacokinet Pharmacodyn에 나타남. 2018;45(3):399]. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2018;45(3):383-397 (여기서 전체적으로 참조로 포함되는) 참조). 모든 계산에서 위약을 투여받은 환자의 농도는 0으로 설정되었다. 투여 전 정량 한계 미만의 에스메타돈 혈장 농도는 0으로 설정되었고, 투여 후에는 농도-QTc 분석에서 정량 하한의 1/2로 설정되었다.
추정치의 df는 종래 기술에 숙련된 자에게 알려진 Kenward-Roger 방법에 의해 결정되었다. 무작위 효과에 대해 구조화되지 않은 공분산 매트릭스가 지정되었다. 농도를 적절하게 조정한 후에도 수렴을 달성할 수 없는 경우, 수렴이 달성될 때까지 기울기와 절편에 대한 무작위 효과가 이 순서대로 삭제된다. 모델에서, 기울기 (즉, 에스메타돈 농도에 대한 회귀 변수) 및 치료 효과별 절편은 (활성약과 위약의 차이로 정의되는) 양면 90% CI와 함께 추정되었다. 시간 효과에 대한 추정치는 df 및 SE로 보고되었다.
각 활성 용량 그룹의 환자에 대한 개별 Cmax 값의 기하 평균이 결정되었다. 이 기하 평균 Cmax에서 모델-예측 효과와 ΔΔQTcF에 대한 양면 90% CI가 (즉, 기울기 추정치 × 농도 + 치료-효과별 절편) 획득되었다. 임상적으로 관련된 에스메타돈 혈장 수준에서 ΔΔQTcF의 예측 효과에 대한 양면 90% CI의 상한이 10ms 미만인 경우, 에스메타돈은 관찰된 혈장 농도 범위 내에서 임상적으로 관련된 QTc 연장을 유발하지 않는다는 결론을 내리게 된다.
선형성 가정에 대한 모델 적합성의 적절성을 평가하기 위해, 모델에서 추정된 모집단 시간 효과에 의해 조정되어 관찰된 ΔQTcF 값이 사용되었다. 이러한 개별 위약-조정 ΔQTcFi,k(ΔΔQTcFi,k) 값은 시점 k에서 활성 약물 또는 위약을 투여한 환자 i에 대해 관찰된 개별 ΔQTcFi,k에서 시점 k에서 추정된 모집단 평균 위약 효과를 (즉, 시간 효과) 뺀 값과 같다. 관찰된 약물 농도의 십분위 플롯과 평균 위약-조정 ΔQTcF(ΔΔQTcF) 및 각 십분위 내 중앙 농도에서의 90% CI가 제공되었다. 모델-예측 ΔΔQTcF를 나타내는 회귀선은, Tornøe와 동료들에 의해 설명된 바와 같이 (Tornøe CW, Garnett CE, Wang Y, Florian J, Li M, Gobburu JV. QT 분석을 위한 지식 관리 시스템 구축(Creation of a knowledge management system for QT analyses). J Clin Pharmacol. 2011;51(7):1035-1042 (여기서 전체적으로 참조로 포함되는)), 선형 모델의 적합성을 평가하고 농도-반응 관계를 시각화하도록 추가되었다.
추가 탐색 분석은 (그래픽 디스플레이 및/또는 모델 피팅을 통해) 지연된 효과(히스테리시스)에 대한 설명과 약력학적 모델 선택에 대한 타당성(선형 대 비선형)을 포함하였고 - 이들 둘은 모두 이후 섹션에서 논의된다.
히스테리시스의 조사
히스테리시스는 시점별 분석의 (통계 모델링을 사용한) 각 기준선 이후 시점에 대한 LS 평균 ΔΔQTcF의 공동 그래픽 디스플레이와 동일한 시점에서의 에스메타돈의 기하 평균 농도를 기반으로 평가되었다. 부가하여, LS 평균 ΔΔQTcF 및 에스메타돈의 기하 평균 농도에 대한 히스테리시스 플롯이 제공되었다. 다음의 3가지 조건이 모두 충족되면, 효과 구획이 있는 모델과 같은 다른 농도-QTc 모델이 탐색될 수 있다:
(1) 통계적 모델링을 이용한 에스메타돈 25mg 및 50mg 용량군의 (각각 75mg 및 100mg 부하 용량) 시점별 분석에서 QT 효과(ΔΔQTc) > 10ms를 배제할 수 없는 경우
(2) 통계적 모델링을 이용한 시점별 분석에서 에스메타돈 25mg 및 50mg 용량 모두에 대해 평균 피크 ΔΔQTcF 효과가 동일한 시점에서 관찰된 경우
(3) 플롯(ΔΔQTcF 대 에스메타돈)에서 최고 ΔΔQTcF와 최고 혈장 농도 사이의 1시간 이상의 지연이 에스메타돈 25mg 및 50mg 용량에 대해 일관된 방식으로 관찰된 경우
상기에 언급된 규정에 따라, 히스테리시스 플롯의 곡선이 반시계 방향 루프를 나타내면 히스테리시스는 가정되었다. 중요한 치료 효과별 절편은 생물학적으로 타당하지 않으므로, 비선형 관계로 설명될 수 없는 경우 히스테리시스 또는 모델의 잘못된 사양을 나타낼 수 있다.
선형 모델의 적절성
선형 모델의 적절성을 평가하기 위해, 표준화된 잔차 및 무작위 효과에 대한 정규 분위수-분위수(Q-Q) 플롯, 표준화된 잔차 대 농도, ΔQTcF의 모델 적합치 및 중심 기준선 QTcF의 산점도 플롯, 및 표준화된 잔차 대 명목 시간 및 활성 치료의 박스 플롯이 생성되었다. 이러한 플롯 중에서, 표준화된 잔차 대 농도 및 중심 기준선 QTcF의 산점도 플롯은 또한 Akaike 정보 기준에 따라 보정되어 (Hurvich CM, Simonoff JS, 및 Tsai CL. 개선된 Akaike 정보 기준을 사용하여 비모수적 회귀 분석에서 매개변수 선택 평활화(Smoothing parameter selection in nonparametric regression using an improved Akaike Information Criterion). J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1998;60(2):271-293 (여기서 전체적으로 참조로 포함되는)) 최적의 평활화 매개변수가 선별되는 LOESS 선을 (즉, Cleveland에 의해 설명된 바와 같이, 국부적으로 가중된 산점도 플롯 평활화(Cleveland WS. 강력한 국부적 가중 회귀 및 평활 산점도 플롯(Robust locally weighted regression and smoothing scatterplots). J Am Stat Assoc. 1979;74(368):829-836 (여기서 전체적으로 참조로 포함되는)) 포함하였다. 선형 농도-QTc 관계의 가정을 확인하기 위해 90% CI의 LOESS 선과 선형 회귀선이 포함된 관찰 농도와 ΔQTcF의 산점도 플롯도 또한 제공되었다. 선형 모델이 잠재적으로 부적절하다는 징후가 있었기 때문에, Emax 모델도 적합하였다. 이어서, 검출된 잠재적 비선형성을 가장 잘 수용하는 것으로 밝혀진 모델에 대해 농도-QTc 분석이 반복되었다.
12. 범주형 분석
대응하는 심장역학 모집단을 사용하여 범주형 이상치 분석이 실행되었다. 예정되지 않은 ECG가 이 분석에 포함되었다.
범주형 이상치에 대한 결과는 환자 수와 시점 수에 대한 카운트와 백분율을 갖는 빈도표에서 요약되었다. 환자 데이터는 해당 범주에 속하는 개별 환자 카운트와 전체 환자 수에 대한 백분율을 사용하여 요약되었다. 평가가 범주에 속하는 시점의 수와 평가가 실행된 총 시점 수의 백분율을 사용하여 시점 데이터가 요약되었다. 다른 방법으로 명시되지 않는 한, 백분율 계산에서 카운트가 (환자 수 또는 시점 수) 분모로 사용되었다.
도표 10에 설명된 바와 같이, ECG 간격에 대해 기준이 (별도로 평가되는) 충족되면 환자 또는 시점이 이상치로 결정되었다.
도표 10 - 환자 또는 시점 이상치를 결정하는 기준
| ECG 간격 | 범주형 이상치 기준 |
| QTcF | 기준선에 존재하지 않을 때 >450 및 ≤480ms의 치료-응급 값(새로운 발병) |
| 기준선에 존재하지 않을 때 >480 및 ≤500ms의 치료-응급 값(새로운 발병) | |
| 기준선에 존재하지 않을 때 >500ms의 치료-응급 값(새로운 발병) | |
| >30 및 ≤60ms의 기준선에서 QTcF 증가 | |
| >60ms의 기준선에서 QTcF 증가 | |
| PR | 기준선에서 PR 증가 >25%로 인해 PR >200ms 초래 |
| QRS | 기준선에서 QRS 증가 >25%로 인해 QRS >120ms 초래 |
| HR | 기준선에서 HR 감소 >25%로 인해 HR <50bpm 초래 |
| 기준선에서 HR 증가 >25%로 인해 HR >100bpm 초래 |
발생률을 기준으로 각 용량에 대한 모든 이상치가 요약되었다. 환자가 해당 사건의 에피소드를 1회 이상 경험한 경우, 그 환자는 특정한 특이 사건에 대해 한 번만 카운트되었다. 총 시점 수는 용량 그룹 내 모든 환자에 걸쳐 관찰된 시점 수를 기반으로 하였다.
13. 형태학적 분석
형태학적 분석은 T파 형태의 변화와 비정상적인 U파의 출현을 검출하는데 중점을 두고 실행되었다. 분석은 기준선으로부터의 변화를 (즉, 치료-응급 변화) 평가하였다. 이 분석은 대응하는 심장역학 모집단을 사용하여 실행되었다. 예정되지 않은 ECG가 이 분석에 포함되었다.
T파 형태와 U파 존재에 대한 분석 결과는 환자 수와 시점 수에 대한 카운트와 백분율을 포함한 빈도표로 요약되었다. 형태학적 비정상의 출현을 나타내는 기준선으로부터의 변화를 갖는 각 용량 그룹의 환자의 수와 백분율이 요약되었다. 특정한 변화 사건이 발생한 총 시점 수는 용량 그룹 내 모든 환자에 걸쳐 관찰된 시점 수를 기반으로 수와 백분율로 요약되었다.
14. 시점별 분석
부가하여, HR, PR, QRS 및 QTcF에 대한 에스메타돈 효과의 시점별 분석은 심장역동학적 모집단을 기반으로 2차 분석으로 실행되었다. 예정되지 않은 ECG는 이 분석에 포함되지 않았다.
ECG 분석은 모든 ECG 간격 매개변수 변화(HR, QTcF, PR 및 QRS)의 중심 경향을 기준선으로부터의 변화로 정의하는 것을 기반으로 하였다. 기준선 ECG 데이터는 투여 후 ECG와 비교되었다.
아래에 설명된 시점별 통계 모델링을 지원하기 위해, ECG 간격 매개변수의 절대값과 투여군별 각 투여 후 (25mg 용량의 에스메타돈, 50mg 용량의 에스메타돈 및 위약 포함하여) 시점의 기준선으로부터의 대응하는 변화 값을 요약하도록 기술 통계가 (예를 들면, 빈도, 백분율, 평균, SD, SE, 중앙값, 최대값 및 최소값) 사용되었다. ECG 간격 매개변수에 대한 위약-보정된 기준선으로부터의 변화(ΔΔ) 값은 또한 각 투여 후 시점에서 에스메타돈 투여 그룹에 대한 기술 통계를 사용하여 요약되었다. 즉, 위약 조정의 경우, 특정한 시점에서 계산된 위약군에서 기준선으로부터의 평균 변화 ECG 간격 매개변수(ΔHR, ΔQTcF, ΔPR 및 ΔQRS)는 개별 위약-보정 기준선으로부터의 변화 ECG(ΔΔHR, ΔΔQTcF, ΔΔPR 및 ΔΔQRS)를 생성하기 위해 동일한 시점에 에스메타돈을 투여한 각 환자에 대한 개별 기준선으로부터의 변화 ECG에서 감산되었다. 데이터-기반 (즉, 모델-기반이 아닌) 평균의 양면 90% CI는 기준선으로부터의 변화 및 위약-보정된 기준선으로부터의 변화 데이터에 대해서만 요약되었다.
통계 모델링을 사용한 시점별 분석은 다음과 같이 실행되었다: QTcF에 대한 시점별 분석은 종속 변수로 ΔQTcF를 갖는 혼합-효과 반복 측정 모델, 고정된 효과로 시간 (즉, 기준선 이후 시점: 범주형), 치료 (에스메타돈 25mg 용량, 에스메타돈 50mg 용량, 및 위약), 및 시간별 치료 상호작용, 또한 공변량으로 기준선 QTcF를 기반으로 하였다. 환자 내 투여 후 시점에서 반복 측정에 대해 구조화되지 않은 공분산 매트릭스가 지정되었다. 구조화되지 않은 공분산 매트릭스를 갖는 모델이 수렴하지 못하는 경우, 복합 대칭 및 자기회귀와 같은 다른 공분산 매트릭스가 고려된다. 이 분석을 통해, 각 기준선 이후 시점에서 에스메타돈의 각 용량에 대한 대비 "기준선으로부터의 에스메타돈 변화"에 대한 LS 평균, SE 및 양면 90% CI가 별도로 계산되었다.
HR, PR 및 QRS 간격의 경우, 분석은 투여 후 ΔHR, ΔPR 및 ΔQRS를 기반으로 하였다. 상기의 QTc에 대해 설명된 바와 같이 동일한 모델이 사용되었다. 기준선으로부터의 변화 값과 위약-보정된 기준선으로부터의 변화 값 모두에 대한 통계 모델링으로부터의 LS 평균, SE 및 90% CI가 도표에 나열되고 그래픽으로 디스플레이되었다.
15. 결과
농도-QTc 분석은 1차 분석으로 간주되었고, 중심 경향(시점별), 범주형 이상치 및 형태학적 분석은 2차 분석으로 간주되었다. 본 출원의 도표(아래) 및 도면은 통계 결과에서 선별된 데이터를 자세히 설명한다.
간결함을 위해 모든 도표와 도면을 포함하여 본 예시 전반에 걸쳐 25mg 및 50mg 용량 그룹이 참조됨을 주목한다. 그러나, 이들 그룹에서는 1일차 투여량이 각각 75mg과 100mg(부하 용량)이었으므로, 집중적인 PK 및 ECG 수집이 실행된 같은 날인 1일차에 가장 높은 노출이 달성되었다.
62명의 환자가 연구에 무작위 배정되었고, 19명의 환자는 에스메타돈 25mg 용량 그룹에, 21명의 환자는 에스메타돈 50mg 용량 그룹에, 또한 22명의 환자는 위약 그룹에 배정되었다. 57명의 환자가 (91.9%) 연구를 완료하였다. 연구를 조기 중단한 5명의 환자 중 추적관찰 실패가 가장 흔하게 보고된 조기 중단 이유였고 3명에 (4.8%) 대해 보고되었다 (임상 연구 보고서를 참조).
25mg 및 50mg QD 에스메타돈 그룹과 위약 그룹에서 각각 19명, 21명, 22명의 환자로부터 얻은 데이터가 이 분석에 포함되었고 심장역학 모집단을 사용한 보고서에 포함되었다. 기준선 ECG 매개변수는 용량 그룹 전체에서 유사하였고 용량 그룹 전체에서 평균 HR이 64 내지 66bpm, 평균 QTcF가 401 내지 411ms, 평균 PR이 161 내지 162ms, 평균 QRS가 91 내지 94ms인 환자 모집단에 대한 기대치 내에 있었다. 농도-QTc 분석은 C-QTc 모집단을 기반으로 하였고, 여기에는 QD 에스메타돈 25mg 및 50mg 용량 그룹에 각각 17명의 환자가 포함되었다.
심장 재분극에 미치는 영향: QTcF 간격
시점별 (중앙 경향) 결과
연구된 용량의 에스메타돈은 경미하고 용량-의존적인 QTcF 연장 효과를 나타냈다. LS 평균 기준선 QTcF으로부터의 변화(ΔQTcF) 값은 아래에 보고된다 (또한 도 1 및 도 2를 참조로). 1일째 투여 후 시점에 걸친 LS 평균 ΔΔQTcF는 25mg 및 50mg 투여군에서 각각 1.8 내지 6.1ms, 및 4.9 내지 10.9ms 범위이었다. 50mg 용량 그룹에서 최대 LS 평균 ΔΔQTcF는 1일차, 8시간 시점에 10.9ms(90% CI: 6.23 내지 15.56ms)로 관찰되었다. 25mg 용량 그룹에서 최대 LS 평균 ΔΔQTcF는 2일차, 투여 전 시점에 7.7ms(90% CI: 3.70 내지 11.71ms)로 관찰되었다.
농도-QTc 결과 (선형 혼합-효과 모델)
약동학적 프로파일
에스메타돈의 혈장 농도의 시간 추이는 도 3 내지 도 5에 도시된다. 에스메타돈의 가장 높은 평균 혈장 농도는 에스메타돈 25mg 및 50mg 용량 그룹 모두에서 1일차 복용 후 2시간에 관찰되었다. 예상된 바와 같이, 가장 높은 노출은 1일차에 에스메타돈 부하 용량을 따랐지만, 1일차 이후에는 최저 혈장 농도만 수집되었기 때문에, 반복 투여 후 최고 혈장 농도는 이용할 수 없었다.
선형 농도-QTc 관계
선형 회귀선 및 LOESS 회귀선(90% CI)을 갖는 에스메타돈 농도 대 ΔQTcF의 산점도 플롯은 도 6에 도시된다. 선형 회귀선과 LOESS 회귀선은 낮은 농도 수준을 제외하고 관측된 농도 범위에서 서로 가까웠다. 이는 농도-QTc 관계에 대한 선형 모델이 (도 7에 도시된 바와 같이) 관찰된 데이터를 적절하게 포착한다는 것을 나타낸다.
도표 11 - 에스메타돈의 농도-QTc 분석 및 연관된 ΔQTcF 연장 (C-QTc 모집단)
| 매겨변수 | 추정치 | SE | df | t-값 | P 값 | 90% CI |
| 치료 효과(ms) | 3.11 | 1.7757 | 74.3 | 1.75 | 0.0835 | 0.157, 6.072 |
| 에스메타돈 기울기(ng/mL당 ms) | 0.014 | 0.0039 | 438.1 | 3.52 | 0.0005 | 0.0072, 0.0199 |
| 중심 기준선 효과(ms) | -0.17 | 0.0418 | 57.1 | -3.99 | 0.0002 | -0.236, -0.097 |
| 1일차 2시간 투여 후 효과(ms) | -1.53 | 1.6144 | 131.5 | -0.95 | 0.3458 | -4.202, 1.147 |
| 1일차 4시간 투여 후 효과(ms) | -0.21 | 1.6033 | 129.4 | -0.13 | 0.8983 | -2.861, 2.451 |
| 1일차 6시간 투여 후 효과(ms) | 0.53 | 1.5957 | 128.1 | 0.33 | 0.7401 | -2.113, 3.174 |
| 1일차 8시간 투여 후 효과(ms) | -0.20 | 1.5897 | 126.9 | -0.12 | 0.9010 | -2.832, 2.436 |
| 2일차 투여 전 효과(ms) | -1.38 | 1.6039 | 124.0 | -0.86 | 0.3922 | -4.035, 1.281 |
| 8일차 24시간 투여 후 효과(ms) | -6.34 | 1.6108 | 125.9 | -3.94 | 0.0001 | -9.012, -3.674 |
| 9일차 48시간 투여 후 효과(ms) | -5.44 | 1.6210 | 127.8 | -3.36 | 0.0010 | -8.128, -2.756 |
| 14일차 168시간 투여 후 효과(ms) | -1.39 | 1.6777 | 139.8 | -0.82 | 0.4127 | -4.156, 1.400 |
종속 변수로 ΔQTcF를, 설명 변량으로 시간-매칭된 에스메타돈 혈장 농도를, 추가 변량으로 중앙 기준선 QTcF를, 고정된 효과로 치료(활성 = 1 또는 위약 = 0) 및 시간을, 또한 환자 당 무작위 절편을 갖는 선형 혼합-효과 모델을 기반으로 함.
도표 12 - 기하 평균 피크 에스메타돈 농도에서 예측된 ΔΔQTcF 간격 (C-QTc 모집단)
| 치료 그룹 | 에스메타돈의 기하 평균(ng/mL) Cmax | ΔΔQTcF 추정치(ms)(90% CI) |
| 25 mg QD | 265.2 | 6.71 (3.94, 9.48) |
| 50 mg QD | 337.8 | 7.69 (4.80, 10.58) |
| 10ms 한계값 | 300 | 7.18 (4.36, 10.00) |
종속 변수로 ΔQTcF를, 설명 변량으로 시간-매칭된 에스메타돈 혈장 농도를, 추가 변량으로 중앙 기준선 QTcF를, 고정된 효과로 치료(활성 = 1 또는 위약 = 0) 및 시간을, 또한 환자 당 무작위 절편을 갖는 선형 혼합-효과 모델을 기반으로 함.
주: 25mg 및 50mg QD 코호트에서 각각 1일차에 75mg 및 100mg의 1일차 부하 용량이 투여되었다.
농도-QTc 결과 요약
농도-QTc 분석에서는 치료 효과별 절편을 갖춘 선형 모델이 혈장 농도에 맞춰졌다: 그 모델은 ΔQTcF와 에스메타돈 혈장 농도 사이의 관계에 대한 최적의 적합성을 제공하지 못했다.
농도-QTc 관계의 추정된 기울기는 3.11ms의 통계적으로 유의미한 절편으로 긍정적이고 통계적으로 유의미했다 (ng/mL 당 0.014ms[90% CI: 0.0072 내지 0.0199]).
1차 선형 모델로, ΔQTcF에 대한 효과는 각각 75mg 부하 용량(265.2ng/mL) 후 25mg 코호트 및 100mg 부하 용량(337.8ng/mL) 후 50mg 용량 코호트에 대해 에스메타돈의 기하 평균 Cmax에서 6.71ms (90% CI: 3.94 내지 9.48) 및 7.69ms (90% CI: 4.80 내지 10.58)로 예측된다.
그러나, 선형 모델의 적합도 플롯은 ΔΔQTcF에 대한 효과가 고농도에서 다소 과소평가되거나 과대평가될 수 있음을 시사한다. 이를 더 자세히 조사하기 위해, Emax 모델도 조사되었다. 이 모델은 개선된 절편을 가졌지만, AIC가 약간 더 높았다. Emax 모델을 사용한 민감도 분석도 또한 단일 피험자에서 5개의 이상치 PK 값으로 실행되었고 성능이 개선되었다. 10ms ΔΔQTcF 한계값에 대한 예측은 모델 간에 유사했지만, Emax 모델은 ΔΔQTcF 안전기와 일치한다.
16. 논의 및 결론
에스메타돈-202는 MDD 진단을 받은 환자의 치료에 보조 요법으로 에스메타돈 25mg QD 및 50mg QD를 7일 동안 투여하여 안전성, 내약성, PK 프로필 및 증상 반응을 평가하기 위한 2a상, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 3군 연구이었다. 환자들은 1일차 부하 용량 75mg, 100mg 또는 위약을 각각 7일 동안 투여받은 후 에스메타돈 25mg QD, 50mg QD 또는 위약을 투여받도록 1:1:1 비율로 무작위 배정되었다. 집중 ECG는 1일차와 2일차에 실행되었고, 다음 날에는 대략적인 Tmax인 투여 후 2시간에 실행되었다. 시간 매칭된 ECG-PK 평가는 1일차에 (투약 후 2, 4, 6, 8시간) 또한 1일차 투약 후 약 23시간 후에 (2일차 투약 전 시점) 실행되었다.
1차 ECG 목표는 투여 후 처음 23시간 동안 1일차에 노출-반응 모델링을 사용하여 농도-QT 관계를 평가함으로써 QTcF 간격에 대한 에스메타돈의 영향을 평가하는 것이었다.
데이터는 각각 25mg 및 50mg QD 에스메타돈군과 위약군에서 19명, 21명, 22명의 환자로부터 입수가능했다. 가장 높은 노출은 에스메타돈 25mg 및 50mg 용량 그룹 모두에서 1일차 복용 후 2시간째에 달성되었다.
연구된 용량의 에스메타돈은 심박수, PR 간격 또는 QRS 지속기간에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않았다. 임상적으로 중요한 ECG 형태 변화는 없었다.
에스메타돈은 심장 재분극에 약간의 영향을 미쳤고 QTcF에 대해 적당하고 용량-의존적인 영향을 미쳤다. 시점별 및 범주별 분석을 기반으로, 연구된 용량의 에스메타돈은 각각 1일차 부하 용량 후 25mg 및 50mg 용량 그룹에서7.7ms (90% UCI: 3.7 내지 11.7) 및 10.9ms (90% UCI: 6.2 내지 15.6)의 최대 LS 평균 ΔΔQTcF로, 경미하고 용량-의존적인 QT 연장 효과를 나타냈다 (각각 기하 평균 Cmax 265.2ng/mL 및 337.8ng/mL).
농도-QTc 분석은 3.11ms의 크고 통계적으로 유의미한 치료 효과별 절편으로 선형 모델과의 농도-QTc 관계에 대해 얕고 통계적으로 유의미한 양의 기울기를 (ng/mL당 기울기 0.014ms [90% CI: 0.0072 내지 0.0199]) 나타냈다. AIC가 약간 더 높고 유의미하지 않은 치료 효과별 절편이 관찰되어 전반적으로 유사한 결과를 보인 Emax 모델도 조사되었다. Emax 모델을 사용한 민감도 분석도 또한 단일 피험자에서 5개의 이상치 PK 값으로 실행되었고, 성능이 개선되고 AIC가 가장 작았다. 10ms ΔΔQTcF 한계값에 대한 예측은 모델 간에 유사했지만, Emax 모델은 ΔΔQTcF 안전기와 일치한다. 선형 농도-QTc 모델은 각각 1일차 25mg 및 50mg 용량 그룹에 대해 에스메타돈의 기하 평균 Cmax에서 6.7ms (90% CI: 3.9 내지 9.5) 및 7.7ms (90% CI: 4.8 내지 10.6)의 QTcF 증가를 예측하였다.
90% UCI가 10ms를 초과하는 경우 ΔQTcF에 대한 효과는 최대 300ng/mL의 관찰된 에스메타돈 혈장 농도에서 제외될 수 있다는 결론을 내릴 수 있다. 25mg 경구 일일 투여량 x 10일의 항정 상태 Cmax는 273ng/ml이다.
요약하면, 연구된 용량의 에스메타돈은 QTc에서의 완만하고 용량-의존적인 증가를 나타냈고 심박수, PR 또는 QRS에는 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.
건강한 지원자를 대상으로 한 에스메타돈의 1상 연구 데이터의 하위 분석 요약. (환자 모집단은 Bernstein G, Davis K, Mills C, 등. 건강한 오피오이드 사용 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 새로운 N-메틸-D-아스파르트산염 수용체 길항제인 D-메타돈의 안전성 및 약동학적 특성 분석: 2개의 1상 연구 결과(Characterization of the Safety and Pharmacokinetic Profile of D-Methadone, a Novel N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist in Healthy, Opioid-Naive Subjects: Results of Two Phase 1 Studies). J Clin Psychopharmacol. 2019;39(3):226-237. doi:10.1097/JCP.0000000000001035에서 설명되고, 여기서 전체적으로 참조로 포함된다).
에스메타돈-112 연구에서 3중 ECG는 PK 샘플링과 매칭되는 시간에 수집되어 농도-QTc 모델링을 허용하였다. 노출-반응 분석은 에스메타돈 농도와 QTcF를 비교한 데이터가 비선형적이고 로그 변환이 데이터를 정확하게 모델링하였음을 나타내었다. 농도 축적에 따른 이차적인 QTcF 효과는 1일차 보다 항정 상태에서 더 컸졌다. 모델링은 혈장 농도와 QTcF 사이 관계의 통계적으로 유의미한 기울기를 통해 에스메타돈의 QTcF 연장 효과를 확인하였다. 2개의 로그 변환 모델이 데이터를 가장 잘 설명하였고, 그 하나는 모든 데이터를 사용하고(모델 B, 도 8), 다른 하나는 75mg 코호트에서보다 더 높은 PK 값을 갖는 50mg 그룹에서 3명의 피험자를 제외하였다 (모델 C, 도 9). 10일차 항정 상태에서 예측된 ΔΔQTcF 효과에서 세 가지 용량에서 관찰된 기하 평균 에스메타돈 혈장 농도는 각각 25, 50 및 75mg QD 용량에서 11-12ms, 16-19ms 및 16-21ms이었다.
10일차 시간-기반 중앙 경향 분석은, 평균 에스메타돈 혈장 농도가 항정 상태에 있을 때, ΔΔQTcF가 25mg 코호트로 11.5ms에서, 또한 치료초과 50mg QD 및 75mg QD 용량 코호트로 26.8ms 및 28.8ms에서 피크에 달했고, 이는 노출-반응 모델링으로 예측한 것보다 더 큰 값임을 나타내었다. 범주형 분석은 QTcF 연장(즉, QTcF > 60ms 또는 절대 QTcF > 480ms)이 뚜렷한 치료군에 피험자가 없었음을 나타내었다. 부가하여, 10일차에는 명확한 용량-의존성 없이 약간의 HR 둔화가 관찰되었지만, PR 또는 QRS 간격에는 임상적으로 의미 있는 효과가 없었다.
예시 4 - 메타돈
본 예시는 메타돈 정제와 변형 방출 메타돈 정제의 조제 및 비교를 설명한다.
정제 당 메타돈 5mg을 함유하는 정제의 조제: 모든 성분이 먼저 30 메쉬 체로 체질되었다. 유당(17%wt/wt) 및 메타돈(1%wt/wt)은 V-블렌더에서 25 RPM으로 약 5분 동안 혼합되었다. 미세결정성 셀룰로오스(51%wt/wt) 및 전호화 전분(30%wt/wt)은 V-블렌더에서 별도로 조합되고, 25 RPM으로 약 2분 동안 혼합되었다. 이어서, 두 혼합물이 조합되고, V-블렌더에서 25 RPM으로 몇 분 동안 혼합된 후, 스테아르산 마그네슘(1% wt/wt)이 첨가되어, 25 RPM으로 약 2분 동안 혼합되었다. 이어서, 이 최종 혼합물이 사용되어 표준 오목형 상부 및 하부 펀치와 함께 직경 8mm 다이가 있는 유압 프레스를 사용하여 직접 압축을 통해 정제를 (정제 중량: 100mg) 생성하였다.
아크릴 중합체 코팅을 갖는 정제 제제 당 메타돈 10 mg을 함유하는 변형 방출 정제의 조제: 메타돈 과립은 약물(2%wt/wt)을 부형제: 전분(62%wt/wt), 전젤라틴화 전분(20%wt/wt), 스테아르산 마그네슘(1%wt), 알기네이트(15%wt/wt)와 혼합한 후 습식 과립법에 의해 조제되었다. 적당량의 건조된 비드가 압축되어 특정한 기구로 정제를 획득하였다. 정제는 공중합체 또는 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 공중합체를 포함하는 지연 코팅 혼합물의 5% 중량 증가로 코팅되었다. 이러한 지연 코팅 혼합물의 예는 Eudragit이라는 이름으로 이용가능한 것들을 포함한다 - 또한 본 예시 4의 지연 코팅은 RS 대 RL의 비율이 90:10인 Eudragit RS 30D와 Eudragit RL 30D의 혼합물을 사용하였다. 트리에틸 구연산염(가소제) 및 활석(접착 방지제)의 첨가도 또한 Eudragit 현탁액에 포함되었다. 일단 지연제 코팅이 완료되면, 정제는 원하는 보호 코팅의 최종 오버코트와 함께 제공되었다. 동일한 약물의 전호화 전분 및 코팅 없이 조제된 속용성 정제 제제와 관련하여 더 느린 약물 방출을 입증하기 위해 시험관 내 방출 연구에서 정제가 테스트되었다 (아래 도표 13을 참조).
도표 13 - 예시 4의 용해 테스트
| 테스트 샘플 메타돈 10mg |
시간(h) | |||||
| 1 | 2 | 4 | 6 | 12 | 24 | |
| 빠른 용해 정제 | 70.6 | 82.4 | 97.8 | 99.8 | 100.2 | 100.1 |
| 변형 방출 정제 | 20.5 | 36.7 | 59.8 | 72.4 | 91.2 | 96.7 |
정제 당 메타돈 25mg을 함유하는 변형 방출 제제의 조제: 메타돈 정제의 과립화에는 다음의 물질이 사용되었다: 메타돈 HCl, 폴리비닐알코올(PVA) 및 정제수. 윤활제(Compritol 888)는 제제를 완성하기 위해 과립화 공정에 첨가되었다.
메타돈은 유동층에 로드되고 과립화가 시작된 후 과립이 건조되었다. 이어서, 과립은 압축되어 정제를 얻었다.
정제는 RS 대 RL의 비율이 90:10인 Eudragit RS 30D와 Eudragit RL 30D의 5% 중량 증가 지연 코팅 혼합물로 코팅되었다. 트리에틸 구연산염(가소제) 및 활석(접착 방지제)의 첨가도 또한 Eudragit 현탁액에 포함되었다.
예시 5 - 레보메타돈
본 예시는 레보메타돈 정제와 변형 방출 레보메타돈 정제의 조제 및 비교를 설명한다.
정제 당 레보메타돈 5mg을 함유하는 정제의 조제: 모든 성분이 먼저 30 메쉬 체로 체질되었다. 유당(17%wt/wt) 및 레보메타돈 HCl(1%wt/wt)은 V-블렌더에서 25 RPM으로 약 5분 동안 혼합되었다. 미세결정성 셀룰로오스(51%wt/wt) 및 전호화 전분(30%wt/wt)은 V-블렌더에서 별도로 조합되고, 25 RPM으로 약 2분 동안 혼합되었다. 이어서, 두 혼합물이 조합되고, V-블렌더에서 25 RPM으로 몇 분 동안 혼합된 후, 스테아르산 마그네슘(1% wt/wt)이 첨가되어, 25 RPM으로 약 2분 동안 혼합되었다. 이어서, 이 최종 혼합물이 사용되어 표준 오목형 상부 및 하부 펀치와 함께 직경 8mm 다이가 있는 유압 프레스를 사용하여 직접 압축을 통해 정제를 (정제 중량: 100mg) 생성하였다.
아크릴 중합체 코팅을 갖는 정제 제제 당 레보메타돈 10 mg을 함유하는 변형 방출 정제의 조제: 레보메타돈 과립은 약물(2%wt/wt)을 부형제: 전분(62%wt/wt), 전젤라틴화 전분(20%wt/wt), 스테아르산 마그네슘(1%wt), 알기네이트(15%wt/wt)와 혼합한 후 습식 과립법에 의해 조제되었다. 적당량의 건조된 비드가 압축되어 특정한 기구로 정제를 획득하였다. 정제는 공중합체 또는 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 공중합체를 포함하는 지연 코팅 혼합물의 5% 중량 증가로 코팅되었다. 이러한 지연 코팅 혼합물의 예는 Eudragit이라는 이름으로 이용가능한 것들을 포함한다 - 또한 본 예시 4의 지연 코팅은 RS 대 RL의 비율이 90:10인 Eudragit RS 30D와 Eudragit RL 30D의 혼합물을 사용하였다. 트리에틸 구연산염(가소제) 및 활석(접착 방지제)의 첨가도 또한 Eudragit 현탁액에 포함되었다. 일단 지연제 코팅이 완료되면, 정제는 원하는 보호 코팅의 최종 오버코트와 함께 제공되었다. 동일한 약물의 전호화 전분 및 코팅 없이 조제된 속용성 정제 제제와 관련하여 더 느린 약물 방출을 입증하기 위해 시험관 내 방출 연구에서 정제가 테스트되었다 (아래 도표 14를 참조).
도표 14 - 예시 5의 용해 테스트
| 테스트 샘플 레보메타돈 10mg |
시간(h) | |||||
| 1 | 2 | 4 | 6 | 12 | 24 | |
| 빠른 용해 정제 | 72.6 | 73.4 | 88.8 | 99.8 | 100.2 | 100.1 |
| 변형 방출 정제 | 22.5 | 39.7 | 55.8 | 71.4 | 94.2 | 97.7 |
정제 당 레보메타돈 25mg의 변형 방출 제제의 조제: 레보메타돈 정제의 과립화에는 다음의 물질이 사용되었다: 레보메타돈 HCl, 폴리비닐알코올(PVA) 및 정제수. 윤활제(Compritol 888)는 제제를 완성하기 위해 과립화 공정에 첨가되었다.
레보메타돈은 유동층에 로드되고 과립화가 시작된 후 과립이 건조되었다. 이어서, 과립은 압축되어 정제를 얻었다.
정제는 RS 대 RL의 비율이 90:10인 Eudragit RS 30D와 Eudragit RL 30D의 5% 중량 증가 지연 코팅 혼합물로 코팅되었다. 트리에틸 구연산염(가소제) 및 활석(접착 방지제)의 첨가도 또한 Eudragit 현탁액에 포함되었다.
예시 6 - 에스메타돈
본 예시는 에스메타돈 정제와 변형 방출 에스메타돈 정제의 조제 및 비교를 설명한다.
정제 당 에스메타돈 5mg을 함유하는 정제의 조제: 모든 성분이 먼저 30 메쉬 체로 체질되었다. 유당(17%wt/wt) 및 에스메타돈 HCl(1%wt/wt)은 V-블렌더에서 25 RPM으로 약 5분 동안 혼합되었다. 미세결정성 셀룰로오스(51%wt/wt) 및 전호화 전분(30%wt/wt)은 V-블렌더에서 별도로 조합되고, 25 RPM으로 약 2분 동안 혼합되었다. 이어서, 두 혼합물이 조합되고, V-블렌더에서 25 RPM으로 몇 분 동안 혼합된 후, 스테아르산 마그네슘(1% wt/wt)이 첨가되어, 25 RPM으로 약 2분 동안 혼합되었다. 이어서, 이 최종 혼합물이 사용되어 표준 오목형 상부 및 하부 펀치와 함께 직경 8mm 다이가 있는 유압 프레스를 사용하여 직접 압축을 통해 정제를 (정제 중량: 100mg) 생성하였다.
아크릴 중합체 코팅을 갖는 정제 제제 당 에스메타돈 10 mg을 함유하는 변형 방출 정제의 조제: 에스메타돈 과립은 약물(2%wt/wt)을 부형제: 전분(62%wt/wt), 전젤라틴화 전분(20%wt/wt), 스테아르산 마그네슘(1%wt), 알기네이트(15%wt/wt)와 혼합한 후 습식 과립법에 의해 조제되었다. 적당량의 건조된 비드가 압축되어 특정한 기구로 정제를 획득하였다. 정제는 공중합체 또는 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 공중합체를 포함하는 지연 코팅 혼합물의 5% 중량 증가로 코팅되었다. 이러한 지연 코팅 혼합물의 예는 Eudragit이라는 이름으로 이용가능한 것들을 포함한다 - 또한 본 예시 4의 지연 코팅은 RS 대 RL의 비율이 90:10인 Eudragit RS 30D와 Eudragit RL 30D의 혼합물을 사용하였다. 트리에틸 구연산염(가소제) 및 활석(접착 방지제)의 첨가도 또한 Eudragit 현탁액에 포함되었다. 일단 지연제 코팅이 완료되면, 정제는 원하는 보호 코팅의 최종 오버코트와 함께 제공되었다. 동일한 약물의 전호화 전분 및 코팅 없이 조제된 속용성 정제 제제와 관련하여 더 느린 약물 방출을 입증하기 위해 시험관 내 방출 연구에서 정제가 테스트되었다 (아래 도표 15를 참조).
도표 15 - 예시 6의 용해 테스트
| 테스트 샘플 에스메타돈 10mg |
시간(h) | |||||
| 1 | 2 | 4 | 6 | 12 | 24 | |
| 빠른 용해 정제 | 71.6 | 81.4 | 97.8 | 99.8 | 100.2 | 100.1 |
| 변형 방출 정제 | 22.5 | 38.7 | 58.8 | 70.4 | 90.2 | 98.7 |
정제 당 에스메타돈 25mg을 함유하는 변형 방출 제제의 조제: 에스메타돈 정제의 과립화에는 다음의 물질이 사용되었다: 에스메타돈 HCl, 폴리비닐알코올(PVA) 및 정제수. 윤활제(Compritol 888)는 제제를 완성하기 위해 과립화 공정에 첨가되었다.
에스메타돈은 유동층에 로드되고 과립화가 시작된 후 과립이 건조되었다. 이어서, 과립은 압축되어 정제를 얻었다.
정제는 RS 대 RL의 비율이 90:10인 Eudragit RS 30D와 Eudragit RL 30D의 5% 중량 증가 지연 코팅 혼합물로 코팅되었다. 트리에틸 구연산염(가소제) 및 활석(접착 방지제)의 첨가도 또한 Eudragit 현탁액에 포함되었다.
에스메타돈, 라세미 메타돈 및 레보메타돈 각각에 대한 변형 방출 제제의 추가 예가 아래 도표 16, 도표 17, 및 도표 18에 보고되어 있다.
도표 16: 에스메타돈의 변형 방출(정제 당 25mg)
| %w/w | mg/정제 | 성분명 |
| 5.88% | 25.00 | 에스메타돈 염산염 |
| 23.53% | 100.00 | 메토셀 K4M |
| 24.71% | 105.00 | 유당 일수화물 FAST-FLO |
| 34.82% | 148.00 | 셀룰로오스 미결정 102 NF/EP/JP |
| 10.00% | 42.50 | 전분 1500 |
| 0.50% | 2.13 | 콜로이드 이산화규소 |
| 0.56% | 2.37 | 스테아르산 마그네슘 5712 |
| 425mg - 이론적인 코어 정제 중량 | ||
| 코팅 | ||
| 12.75 | 오파드라이 오렌지 85F13005 | |
| 72.25mga | 정제된 물 | |
| 437.75mg - 이론적인 코어 정제 중량 | ||
a 건조 과정 동안 증발에 의해 제거됨.
도표 17: 라세미 메타돈의 변형 방출(정제 당 10mg)
| %w/w | mg/정제 | 성분명 |
| 2.35% | 10.00 | 메타돈 염산염 |
| 25.88% | 110.00 | 메토셀 K4M |
| 25.88% | 110.00 | 유당 일수화물 FAST-FLO |
| 34.82% | 148.00 | 셀룰로오스 미결정 102 NF/EP/JP |
| 10.00% | 42.50 | 전분 1500 |
| 0.50% | 2.13 | 콜로이드 이산화규소 |
| 0.56% | 2.37 | 스테아르산 마그네슘 5712 |
| 425mg - 이론적인 코어 정제 중량 | ||
| 코팅 | ||
| 12.75 | 오파드라이 오렌지 85F13005 | |
| 72.25mga | 정제된 물 | |
| 437.75mg - 이론적인 코어 정제 중량 | ||
도표 18: 레보메타돈의 변형 방출(정제 당 5mg)
| %w/w | mg/정제 | 성분명 |
| 1.17% | 5.00 | 메타돈 염산염 |
| 25.88% | 110.00 | 메토셀 K4M |
| 25.88% | 110.00 | 유당 일수화물 FAST-FLO |
| 36.00% | 153.00 | 셀룰로오스 미결정 102 NF/EP/JP |
| 10.00% | 42.50 | 전분 1500 |
| 0.50% | 2.13 | 콜로이드 이산화규소 |
| 0.56% | 2.37 | 스테아르산 마그네슘 5712 |
| 425mg - 이론적인 코어 정제 중량 | ||
| 코팅 | ||
| 12.75 | 오파드라이 오렌지 85F13005 | |
| 72.25mga | 정제된 물 | |
| 437.75mg - 이론적인 코어 정제 중량 | ||
이러한 제제 예시는 특정한 성분으로 만들어졌지만, 3개 분자의 변형 방출 제제를 달성하기 위해 다른 많은 성분도 사용될 수 있다. 추가 성분은 본 특허의 상세한 설명에 설명되어 있고 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시나오에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 특정한 실시예에서, 아크릴 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 종래 기술에 잘 알려져 있고, 낮은 함량의 4차 암모늄 그룹을 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체로서 National Formulary XXI("NF XXI")에 설명되어 있다.
본 발명은 본 발명의 다양한 실시예의 세부사항을 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 의도 및 수정된 청구항의 범위 내에서 종래 기술에 숙련된 자가 쉽게 변형할 수 있을 것으로 생각되기 때문에, 본 개시 내용은 제한적인 의미가 아니라 설명을 위한 것으로 이해되어야 한다.
Claims (90)
- 에스메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 에스메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmax, Tmax, 및 Cmin 보다 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 더 긴 Tmax, 및 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 갖는 에스메타돈의 변형 방출 제제. - 에스메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 에스메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmax에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax를 갖는 에스메타돈의 변형 방출 제제. - 에스메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 에스메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Tmax에 비해 적어도 10% 더 긴 Tmax를 갖는 에스메타돈의 변형 방출 제제. - 에스메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 에스메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmin에 비해 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 갖는 에스메타돈의 변형 방출 제제. - 제1항 내지 제4항 중 임의의 한 항에 있어서,
Cmax 관련 부작용, Cmax 관련 효능 손실, 또는 Cmin(Ctrough) 투여 종료 시 치료 실패의 위험이 있는 환자에게 사용하기 위한 에스메타돈의 제제. - 제1항 내지 제4항 중 임의의 한 항에 있어서,
QTc 연장과 관련된 심부정맥을 포함한 Cmax 관련 부작용을 일으킬 위험이 있는 환자에게 사용하기 위한 에스메타돈의 제제. - 제1항 내지 제4항 중 임의의 한 항에 있어서,
투여 종료 시 치료 실패를 일으킬 위험이 있는 환자에게 사용하기 위한 에스메타돈의 제제. - 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 있어서,
하이드로겔 제제를 포함하는 변형 방출 제제로서의 에스메타돈의 제제. - 제2항에 있어서,
5mg 용량의 에스메타돈, 및 48ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제2항에 있어서,
20mg 용량의 에스메타돈, 및 147ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제2항에 있어서,
60mg 용량의 에스메타돈, 및 363ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제2항에 있어서,
100mg 용량의 에스메타돈, 및 664ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제2항에 있어서,
150mg 용량의 에스메타돈, 및 952ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제2항에 있어서,
200mg 용량의 에스메타돈, 및 1377ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제2항에 있어서,
즉시 방출 제제에 비해 적어도 20% 더 낮은 Cmax를 포함하는 제제. - 제15항에 있어서,
20mg 용량의 에스메타돈, 및 130.6ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제15항에 있어서,
60mg 용량의 에스메타돈, 및 323ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제15항에 있어서,
100mg 용량의 에스메타돈, 및 591ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제15항에 있어서,
150mg 용량의 에스메타돈, 및 845.6ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제15항에 있어서,
200mg 용량의 에스메타돈, 및 1224ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제3항에 있어서,
5mg 용량의 에스메타돈, 및 165분 이상의 Tmax를 포함하는 제제. - 제3항에 있어서,
5mg 용량의 에스메타돈, 및 180분 이상의 Tmax를 포함하는 제제. - 제4항에 있어서,
25mg 용량의 에스메타돈, 및 47.46ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제4항에 있어서,
50mg 용량의 에스메타돈, 및 96.36ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제4항에 있어서,
75mg 용량의 에스메타돈, 및 119.1ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제4항에 있어서,
25mg 용량의 에스메타돈, 및 51.876ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제4항에 있어서,
50mg 용량의 에스메타돈, 및 105.12ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제4항에 있어서,
75mg 용량의 에스메타돈, 및 129.96ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 레보메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 레보메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmax, Tmax, 및 Cmin 보다 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 더 긴 Tmax, 및 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 갖는 레보메타돈의 변형 방출 제제. - 레보스메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 레보메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmax에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax를 갖는 레보메타돈의 변형 방출 제제. - 레보메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 레보메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Tmax에 비해 적어도 10% 더 긴 Tmax를 갖는 레보메타돈의 변형 방출 제제. - 레보메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 레보메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmin에 비해 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 갖는 레보메타돈의 변형 방출 제제. - 제29항 내지 제32항 중 임의의 한 항에 있어서,
Cmax 관련 부작용, Cmax 관련 효능 손실, 또는 Cmin(Ctrough) 투여 종료 시 치료 실패의 위험이 있는 환자에게 사용하기 위한 레보메타돈의 제제. - 제29항 내지 제32항 중 임의의 한 항에 있어서,
심부정맥, 진정, 호흡억제, 행복감을 일으킬 위험이 있는 환자에게 사용하기 위한 레보메타돈의 제제. - 제29항 내지 제32항 중 임의의 한 항에 있어서,
재발 위험이 있는 오피오이드 사용 장애 환자에게 사용하기 위한 레보메타돈의 제제. - 제29항 내지 제32항 중 임의의 한 항에 있어서,
돌발성 통증의 위험이 있어 통증 조절이 어려운 환자에게 사용하기 위한 레보메타돈의 제제. - 제29항 내지 제32항 중 임의의 한 항에 있어서,
하이드로겔 변형 방출 제제로서 제34항 내지 제26항에서의 용도를 갖는 레보메타돈의 제제. - 제30항에 있어서,
5mg 용량의 레보메타돈, 및 48ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제30항에 있어서,
20mg 용량의 레보메타돈, 및 147ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제30항에 있어서,
60mg 용량의 레보메타돈, 및 363ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제30항에 있어서,
100mg 용량의 레보메타돈, 및 664ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제30항에 있어서,
150mg 용량의 레보메타돈, 및 952ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제30항에 있어서,
200mg 용량의 레보메타돈, 및 1377ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제30항에 있어서,
즉시 방출 제제에 비해 적어도 20% 더 낮은 Cmax를 포함하는 제제. - 제44항에 있어서,
20mg 용량의 레보메타돈, 및 130.6ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제44항에 있어서,
60mg 용량의 레보메타돈, 및 323ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제44항에 있어서,
100mg 용량의 레보메타돈, 및 591ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제44항에 있어서,
150mg 용량의 레보메타돈, 및 845.6ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제44항에 있어서,
200mg 용량의 레보메타돈, 및 1224ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제31항에 있어서,
5mg 용량의 레보메타돈, 및 165분 이상의 Tmax를 포함하는 제제. - 제31항에 있어서,
5mg 용량의 레보메타돈, 및 180분 이상의 Tmax를 포함하는 제제. - 제32항에 있어서,
25mg 용량의 레보메타돈, 및 47.46ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제32항에 있어서,
50mg 용량의 레보메타돈, 및 96.36ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제32항에 있어서,
75mg 용량의 레보메타돈, 및 119.1ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제32항에 있어서,
25mg 용량의 레보메타돈, 및 51.876ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제32항에 있어서,
50mg 용량의 레보메타돈, 및 105.12ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제32항에 있어서,
75mg 용량의 레보메타돈, 및 129.96ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 라세미 메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 라세미 메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmax, Tmax, 및 Cmin 보다 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 더 긴 Tmax, 및 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 갖는 라세미 메타돈의 변형 방출 제제. - 라세미 메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 라세미 메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmax에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax를 갖는 라세미 메타돈의 변형 방출 제제. - 라세미 메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 라세미 메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Tmax에 비해 적어도 10% 더 긴 Tmax를 갖는 라세미 메타돈의 변형 방출 제제. - 라세미 메타돈의 변형 방출 제제로서,
여기서 상기 제제는 동일한 용량의 라세미 메타돈을 포함하는 즉시 방출 제제의 Cmin에 비해 적어도 10% 더 높은 Cmin(Ctrough)을 갖는 라세미 메타돈의 변형 방출 제제. - 제58항 내지 제61항 중 임의의 한 항에 있어서,
Cmax 관련 부작용, Cmax 관련 효능 손실, 또는 Cmin(Ctrough) 투여 종료 시 치료 실패의 위험이 있는 환자에게 사용하기 위한 라세미 메타돈의 제제. - 제58항 내지 제61항 중 임의의 한 항에 있어서,
심부정맥, 진정, 호흡억제, 행복감을 일으킬 위험이 있는 환자에게 사용하기 위한 제제. - 제58항 내지 제61항 중 임의의 한 항에 있어서,
재발 위험이 있는 오피오이드 사용 장애 환자에게 사용하기 위한 제제. - 제58항 내지 제61항 중 임의의 한 항에 있어서,
돌발성 통증의 위험이 있어 통증 조절이 어려운 환자에게 사용하기 위한 제제. - 제60항 내지 제64항 중 임의의 한 항에 있어서,
하이드로겔 변형 방출 제제로서 제62항 내지 제65항에서의 용도를 갖는 제제. - 제59항에 있어서,
5mg 용량의 라세미 메타돈, 및 48ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제59항에 있어서,
20mg 용량의 라세미 메타돈, 및 147ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제59항에 있어서,
60mg 용량의 라세미 메타돈, 및 363ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제59항에 있어서,
100mg 용량의 라세미 메타돈, 및 664ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제59항에 있어서,
150mg 용량의 라세미 메타돈, 및 952ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제59항에 있어서,
200mg 용량의 라세미 메타돈, 및 1377ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제59항에 있어서,
즉시 방출 제제에 비해 적어도 20% 더 낮은 Cmax를 포함하는 제제. - 제73항에 있어서,
20mg 용량의 라세미 메타돈, 및 130.6ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제73항에 있어서,
60mg 용량의 라세미 메타돈, 및 323ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제73항에 있어서,
100mg 용량의 라세미 메타돈, 및 591ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제73항에 있어서,
150mg 용량의 라세미 메타돈, 및 845.6ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제73항에 있어서,
200mg 용량의 라세미 메타돈, 및 1224ng/ml 이하의 Cmax를 포함하는 제제. - 제60항에 있어서,
5mg 용량의 라세미 메타돈, 및 165분 이상의 Tmax를 포함하는 제제. - 제60항에 있어서,
5mg 용량의 라세미 메타돈, 및 180분 이상의 Tmax를 포함하는 제제. - 제61항에 있어서,
25mg 용량의 라세미 메타돈, 및 47.46ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제61항에 있어서,
50mg 용량의 라세미 메타돈, 및 96.36ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제61항에 있어서,
75mg 용량의 라세미 메타돈, 및 119.1ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제61항에 있어서,
25mg 용량의 라세미 메타돈, 및 51.876ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제61항에 있어서,
50mg 용량의 라세미 메타돈, 및 105.12ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 제61항에 있어서,
75mg 용량의 라세미 메타돈, 및 129.96ng/ml 이상의 Cmin을 포함하는 제제. - 환자에서의 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈의 경구 즉시 방출 제제에 대한 Cmax, Tmax, 및 Cmin을 획득하는 단계, 및
이어서 상기 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Cmax, Tmax, 및 Cmin에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax, 적어도 10% 지연된 Tmax, 또한 적어도 10% 더 높은 Cmin을 초래하는 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈의 경구 변형 방출 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 환자에서의 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈의 경구 즉시 방출 제제에 대한 Cmax를 획득하는 단계, 및
이어서 상기 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Cmax에 비해 적어도 10% 더 낮은 Cmax를 초래하는 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈의 경구 변형 방출 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 환자에서의 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈의 경구 즉시 방출 제제에 대한 Tmax를 획득하는 단계, 및
이어서 상기 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Tmax에 비해 적어도 10% 지연된 Tmax를 초래하는 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈의 경구 변형 방출 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 환자에서의 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈의 경구 즉시 방출 제제에 대한 Cmin을 획득하는 단계, 및
이어서 상기 경구 즉시 방출 제제에 대해 획득된 Cmin에 비해 적어도 10% 더 높은 Cmin을 초래하는 라세미 메타돈, 레보메타돈, 또는 에스메타돈의 경구 변형 방출 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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