CN117999071A - 美沙酮及其异构体、艾美沙酮和左美沙酮及衍生物的调释配制品 - Google Patents
美沙酮及其异构体、艾美沙酮和左美沙酮及衍生物的调释配制品 Download PDFInfo
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Abstract
一种艾美沙酮、左美沙酮或外消旋美沙酮的调释配制品，其中该配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮、左美沙酮或外消旋美沙酮的速释配制品的C最大、T最大和C最小相比低至少10％的C最大、长至少10％的T最大、和/或高至少10％的C最小(C谷)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年6月30日提交的美国专利申请序列号63/216,647的优先权和申请日的权益，该专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及美沙酮及其异构体和衍生物，并且更具体地涉及包含美沙酮或者其异构体或衍生物的调释配制品。
背景技术
本节旨在向读者介绍可能与下面描述和/或要求保护的本发明的各个方面相关的技术的各个方面。该讨论被认为有助于给读者提供背景信息以促进更好地理解本发明的各个方面。相应地，应当理解，这些陈述应从这个角度来理解，而不是作为对现有技术的承认。
药物递送优化是以最佳配制品施用活性药物成分(API)以安全地获得所需治疗效果的过程。口服途径通常是优选的施用方法并且具有高度的依从性。理想的口服配制品快速达到治疗浓度，并将浓度维持在治疗窗内持续期望的治疗时间段，而没有可能导致有毒或无效浓度的波动。然而，这个目标有时难以获得，因为必须考虑几个变量。这些变量包括药物吸收、代谢、排泄、半衰期、剂量和给药频率的特征以及药效学特征。所有这些特征都应基于药代动力学和药效学临床前和临床研究(包括药物的稳定性)仔细考虑。对于口服施用途径，胃肠(GI)运动也是一个因素。某些药物，包括美沙酮及其异构体，会改变GI运动。药物的体内消除半衰期及其治疗指数是决定药物剂量和给药频率的重要参数。给药频率与依从性成反比，并且因此增加给药频率可能会导致功效下降[Cristina Maderuelo，AránzazuZarzuelo，JoséM Lanao，Critical factors in the release of drugs from sustainedrelease hydrophilic matrices(药物从缓释亲水基质中释放的关键因素)，J.Control.Release(控释杂志)，154(1)(2011年)，第2-19页]。与常规口服配制品速释相关的常见限制是频繁施用、血浆浓度波动(尤其是对于给药间期长于其半衰期的药物)、治疗窗窄的药物的不良反应。这些副作用通常是剂量依赖性的，并且在C最大时可能更严重，并且对于具有短T最大的药物可能更严重。此外，速释配制品可能会在C最小(C谷)时表现出功效降低，或者当给药频率增加时，这可能导致患者依从性降低并再次降低功效。
设计口服控制的口服剂型时的基本原理(以及典型程序)是通过改变活性部分经由胃肠道的吸收来改变活性部分的药代动力学并且从而改变药效学。可以开发调释配制品，以提供优化药物的生物利用度和血浆浓度的有效手段，从而改善安全性和功效。在这些配制品中，胃肠道药物释放速率是可以预测和控制的。这些改性是通过特殊的配制品设计和制造方法来实现的。一种此类调释配制品是控释系统。此系统具有三个主要特征：(1)它实现药物随时间的调释；(2)它有助于靶位点达到治疗效果所需的恒定药物量；以及(3)它在特定时间段内以预定速率将药物全身输送或输送到特定位点[Gautam Singhvi,RaviUkawala,Harish Dhoot,Suresh Jain，esign and characterization of controlledrelease tablet of metoprolol(美托洛尔控释片的设计和表征)，J.Pharm.Bioall.Sci.(药学与生物联盟科学杂志)，4(5)(2012年)，第90页，10.4103/0975-7406.94152]。通过修改释放速率以降低吸收速率，可以增加给药间期，或者考虑到通过胃肠道的转运时间，药物将因为较低的C最大和较高的C最小(C谷)而具有更好的PK曲线。这种方法的结果是与速释配制品相比血浆药物浓度波动更小，可能导致治疗结果的改善。事实上，为了维持药物的有效稳态血浆水平，常规的速释药物口服剂型通常需要频繁施用，存在错误风险和降低的药物治疗依从性。
美沙酮由于半衰期长而被认为是μ阿片受体的长效激动剂。美沙酮在世界大部分地区以含有两种对映异构体的外消旋50/50混合物销售：(1)艾美沙酮，也称为右美沙酮、d-美沙酮、S-美沙酮和(+)-美沙酮；以及(2)左美沙酮，也称为R-美沙酮、L-美沙酮和(-)-美沙酮。外消旋美沙酮的阿片激动剂活性归因于左美沙酮，而艾美沙酮是阿片无活性的右旋异构体，并且是低亲和力、低效的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)阻断剂。NMDAR是谷氨酸门控离子通道，在中枢神经系统(CNS)中的突触功能的调节中发挥着关键作用。艾美沙酮通过结合MK-801位点以低微摩尔半数抑制浓度(IC50)值发挥其对NMDAR的阻断活性[Gorman AL,Elliott KJ,Inturrisi CE，The d-and l-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor in rat forebrainand spinal cord.Neurosci Lett.1997Feb 14；223(1):5-8.doi:10.1016/s0304-3940(97)13391-2.PMID:9058409]。艾美沙酮与其他已知的无竞争性NMDA受体拮抗剂如苯环利定、苯基环己基哌啶(PCP)、氯胺酮和右美沙芬等共享与通道孔内的MK-801位点结合的能力。如上所述，艾美沙酮实际上是阿片无活性的，对阿片类受体的亲和力比左美沙酮低20倍(Codd,E.E.,R.P.Shank,J.J.Schupsky,and R.B.Raffa.1995.'Serotonin andnorepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics:structural determinants and role in antinociception',J Pharmacol Exp Ther,274:1263-70)，并且似乎不会以有意义的方式促进外消旋美沙酮的阿片类物质作用，这是由于其对映异构体左美沙酮(Drug Enforcement Administration(DEA).DiversionControl Division.Drug&Chemical Evaluation Section.Methadone.December 2019).https://www.deadiversion.usdoj.gov/drug_chem_info/methadone/methadone.pdf-search＝methadone)。
本发明的发明人一直在开发用于各种适应症的外消旋美沙酮及其异构体(艾美沙酮和左美沙酮)及其衍生物，并进行了多项新颖的体外和体内临床前研究，以及在患者中进行的临床研究，以评估外消旋美沙酮及其异构体的活性、毒性和药理学特征，导致了几十年来美沙酮、其异构体及其衍生物的科学知识的进步。就其治疗用途而言，外消旋美沙酮是合成的阿片类物质，具有70多年的临床使用，主要用于治疗阿片类物质使用障碍和疼痛治疗。此外，仅含有左美沙酮的片剂和/或糖浆已在一些国家获得批准，用于治疗阿片类物质使用障碍和治疗疼痛。艾美沙酮目前正在进行治疗重度抑郁症(MDD)的3期临床试验。艾美沙酮用于MDD的2期试验结果最近已发表，表明功效良好，并证实治疗结束后不存在特征性阿片类物质效应或戒断[Fava M,Stahl S,Pani L,De Martin S,Pappagallo M,Guidetti C,Alimonti A,Bettini E,Mangano RM,Wessel T,de Somer M,Caron J,Vitolo OV,DiGuglielmo GR,Gilbert A,Mehta H,Kearney M,Mattarei A,Gentilucci M,Folli F,Traversa S,Inturrisi CE,Manfredi PL.REL-1017(Esmethadone)as AdjunctiveTreatment in Patients With Major Depressive Disorder:A Phase 2a RandomizedDouble-Blind Trial.Am J Psychiatry.2022；179(2):122-131.doi:10.1176/appi.ajp.2021.21020197]。虽然普遍认为外消旋美沙酮是其他阿片类物质的有用替代品，但许多意外死亡与使用外消旋美沙酮有关，可能是由于心电图(ECG)上的校正QT间期(QTc)延长。
外消旋美沙酮及其异构体的半衰期约为24-36小时，这对于本领域技术人员表明调释配制品不是必要的。事实上，对于阿片类物质使用障碍，速释外消旋美沙酮和左美沙酮每天施用一次，而对于艾美沙酮治疗MDD和其他神经精神疾病的研究用途，速释艾美沙酮也每天施用一次。对于疼痛，美沙酮和左美沙酮可以每天施用，但通常施用频率更高，因为剂量结束时无法提供24小时有效镇痛。
发明内容
下面阐述本发明的某些示例性方面。应当理解，呈现这些方面仅仅是为了向读者提供本发明可能采取的某些形式的简要概述，并且这些方面并不旨在限制本发明的范围。事实上，本发明可以涵盖下面未明确阐述的多个方面。
如上所述，迄今为止，由于美沙酮及其异构体的调释配制品(例如，缓释配制品)的缺点，并且由于外消旋美沙酮及其异构体的半衰期较长从而传统观点认为不需要此类配制品，因此尚未生产或使用美沙酮及其异构体的调释配制品。对于本领域技术人员来说，这种24-36小时的长半衰期对于每日一次的配制品来说似乎是理想的。然而，与由于美沙酮及其异构体的半衰期长而不需要美沙酮及其异构体的调释配制品的一般假设相反，本发明人几十年来一直在研究美沙酮及其对映体的PK和PD，得出了意想不到的结论：虽然外消旋美沙酮及其异构体的半衰期很长，但调释配制品可能会降低在C最大下发生有意义的副作用的可能性，并改善C最小(C谷)浓度下的治疗效果。这种考虑是基于发明人获得的新的药代动力学和药效学知识，包括艾美沙酮的新的药代动力学和药效学发现。
鉴于这些考虑，美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的缓释配制品可以实现更安全、更有效的治疗，其特点是改善血浆治疗水平的稳定性并可能减少个体间的变异性。
本发明人由于他们在使用美沙酮及其异构体方面的综合经验，得出以下结论：对于患者亚组，具有较低的C最大、较长的T最大和较高的C最小(C谷)的配制品可能具有有意义的安全性和功效优点，包括峰值浓度时副作用较少，例如较少的欣快、较少的镇静、较少的呼吸抑制(外消旋美沙酮和左旋美沙酮)和较少的QTc延长(外消旋美沙酮、左美沙酮和艾美沙酮)、以及较少的剂量结束(C最小、C谷)治疗失败(外消旋美沙酮、左美沙酮和艾司美沙酮)。
因此，本发明的某些方面提供一种或多种用于递送外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的调释配制品。这些调释配制品可以是口服的，但也可以是适合通过其他施用途径递送的配制品，例如透皮或跨粘膜配制品或储库注射配制品。这些调释口服配制品包括口服调释配制品，其实现药代动力学(PK)参数的修改，导致与速释配制品相比，C最大降低至少10％、T最大延迟至少10％和/或C最小(C谷)高至少10％。在另一个实施方案中，调释配制品具有的C最大、T最大和C最小与速释配制品相比的差异为至少低20％(C最大)、长20％(T最大)或高20％(C最小)。在一个实施方案中，这些调释口服配制品是水凝胶制剂。在另一个实施方案中，这些调释配制品还包括具有类似有利的药代动力学特征的透皮制剂：与目前可用的口服速释配制品相比，C最大低至少10％，T最大延长至少10％，和/或C最小高至少10％。
此外还可理解的是，每位患者在施用后的药物处置方面都有所不同。因此，本发明的另一方面包括首先获得患者的口服速释配制品(外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮)的C最大、T最大和C最小，然后施用口服调释配制品，产生与口服速释配制品获得的C最大、T最大和C最小相比，C最大至少低10％，T最大延迟至少10％，和/或C最小(C谷)至少高10％。该方面的另一个实施方案包括首先获得患者的口服速释配制品(外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮)的C最大、T最大和C最小，然后施用经皮控释配制品，其导致与针对口服速释配制品获得的C最大、T最大和C最小相比，C最大低至少10％，T最大延迟至少10％和/或C最小(C谷)高至少10％。在另一个实施方案中，与针对口服速释配制品获得的C最大、T最大和C最小相比，透皮配制品导致C最大低至少20％、T最大延迟至少10％和/或C最小(C谷)高至少10％。
此外，在某些实施方案中，当通过美国药典XXVI(2003)的标准USP药物释放试验测量时，配制品的体外溶出率在约6小时内小于约50％并且在约24小时内小于约90％，并且具有每小时约5％至约20％的最大释放速率(以及在另一个实施方案中，具有每小时约8％至约10％的最大释放速率)。在某些实施方案中，体外释放速率在约8小时内小于约20％并且在约24小时内至少约90％，并且具有每小时约5％至约20％的最大释放速率，(并且在另一个实施方案中，具有约8％至约12％每小时的最大释放速率)。
本发明的其他方面提供一种口服剂型，其包含外消旋美沙酮、左旋美沙酮或艾美沙酮、或其一种或多种盐，其呈调释形式，在稳态时，其提供施用后约3-6小时的最大血浆浓度(C最大)的体内血浆曲线或比速释配制品长约10％的T最大。
因此，多种因素以复杂的方式相互作用，基于对某些特定药代动力学参数的某些特定修改，确定与美沙酮及其异构体的调释配制品相关的潜在优点。如上所述，无论给药途径和配制品如何，对这些特定药代动力学参数的具体修改可以量化为与速释配制品相比，C最大低至少10％、T最大高至少10％和/或C最小高至少10％。在这种相互作用中发挥关键作用的因素包括对潜在患者群体和适应症的深入了解(另请参见发明人之前对外消旋美沙酮、其异构体、其代谢物及其衍生物的申请)，还包括这些新配制品中公开的药物的物理、结构、药代动力学、药效学特征，包括但不限于：
-脂溶性和水溶性
-分配系数
-结构
-结构活性关系
-肠道转运蛋白，包括P糖蛋白
-BBB转运蛋白，包括P糖蛋白
-新陈代谢，包括CYP450酶，包括受害者和犯罪者的行为，包括相关的特定酶途径，例如CYP4502B6，和其他相关的酶途径
-美沙酮代谢物，包括EDDP和EMDP
-与血浆蛋白的结合，包括与alfa-1-糖蛋白的结合以及炎症对特定患者的alfa-1-糖蛋白水平的影响
-与组织结合，包括中枢神经系统和中枢神经系统以外的组织
-与不同受体结合
-不同受体的活性
-不同通道的阻断
-负荷剂量作为提高功效和/或获得快速功效的手段
-突破剂量是改善功效的手段
-不同的影响和对这些影响的不同耐受性
-安全耐受性和对不同适应症的影响
-对不同适应症的功效和意义：负荷剂量和剂量失败结束
-QTc效应及其与C最大和心律失常的关系
-QTc延长药物导致心脏风险的个体倾向
-阿片类物质使用障碍的个体倾向
发明人研究并公开了他们关于美沙酮及其异构体的多种特征的发现，包括上面列出的那些。总而言之，这一知识体系促使发明人公开了这些分子的调释配制品，旨在实现当前临床使用中的速释配制品的特定改性，与速释配制品相比，可能具有临床上有意义的安全性、耐受性和功效优势。这些优点对于本领域技术人员来说并不是显而易见的，主要是因为美沙酮及其异构体的长半衰期向本领域技术人员表明调释配制品不会有意义地提高安全性、耐受性和功效。具体而言，本领域技术人员普遍认为，降低美沙酮、左美沙酮和艾美沙酮的C最大、延长T最大和提高C最小(C谷)不会产生有意义的益处，因为这些药物的半衰期较长，并且因此选择这些药物的调释制备品，与以前没有公开或研究过的速释配制品相比，导致C最大低至少10％，和/或T最大延长至少10％，和/或C最小(C谷)高至少10％。本发明人的主张是，与口服速释配制品相比，这些药物的配制品导致C最大低至少10％，和/或T最大延长至少10％，和/或C最小(C谷)高至少10％，可能会为某些需要美沙酮或其异构体的患者带来有意义的益处，这些患者面临C最大引起的副作用(包括心脏风险)的高风险，或者处于C最小(C谷)引起的剂量结束治疗失败的高风险，包括物质使用障碍或抑郁症复发。速释配制品的治疗失败或副作用也可能是由于药物水平波动超出由耐受C最大和有效C最小界定的治疗窗所致。
基于他们关于美沙酮及其异构体和它们的衍生物的联合知识体系，发明人已经确定，与速释配制品相比，C最大低10％，和/或T最大延长10％，和/或C最小(C谷)高10％，可以确定在安全性、耐受性和功效方面具有临床意义的改进。发明人公开了与速释配制品相比，实现C最大降低9％或更低、T最大延长9％或更低、以及C最小(C谷)提高9％或更低的调释配制品不太可能具有临床上有意义的影响。基于上述确定，发明人公开了如下所述的配制品及其用途。
意外死亡与单独使用外消旋美沙酮或更常见的是联合使用外消旋美沙酮有关。一般认为与阿片受体相关的呼吸抑制是导致这些死亡的原因，然而，本发明人和其他作者已经暗示药物诱导的QTc延长引起的心律失常。QT间期描述了心室电收缩(即左右心室心肌收缩)的持续时间，是从QRS波群开始到T波结束时测量的。心脏复极延长导致体表心电图QT间期延长。由于QT间期随心率而变化(高心率时减少，低心率时增加)，因此必须通过计算校正的QT间期或QTc来针对心率进行校正。在首次观察到美沙酮QTc延长效应后，最近的证据证实美沙酮施用与QTc延长和危及生命的室性心律失常(称为尖端扭转型室速(TdP))相关。这种特殊形式的多形性室性心动过速发生在先天性或药物引起的QT间期延长的患者中。其特点是快速且不规则的QRS波群，似乎围绕心电图基线扭曲。QT间期延长通过延长复极而诱发心律失常，并且这种心律失常可以自发停止或退化为心室颤动。在后一种情况下，它会导致严重的血流动力学损害，并常常导致死亡。因此，美沙酮带有有关此风险的黑框警告(美沙酮标签)。
有趣的是，如本发明人所指出的，美沙酮及其异构体药物诱导的QTc延长是剂量依赖性的。因此，美沙酮引起的QTc延长导致心律失常的风险是剂量依赖性的。艾美沙酮的副作用，包括恶心和呕吐，是剂量依赖性和浓度依赖性的[Bernstein G,Davis K,Mills C,Wang L,McDonnell M,Oldenhof J,Inturrisi C,Manfredi PL,VitoloOV.Characterization of the Safety and Pharmacokinetic Profile of D-Methadone,a Novel N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist in Healthy,Opioid-NaiveSubjects:Results of Two Phase 1Studies.J Clin Psychopharmacol.2019May/Jun；39(3):226-237]。外消旋美沙酮和左美沙酮的副作用具有剂量依赖性和浓度依赖性，如美沙酮标签和左美沙酮标签所示。外消旋美沙酮的阿片受体激动剂副作用(包括呼吸抑制)是由于左异构体左美沙酮所致(Pasternak GW,Pan YX.Mu opioids and their receptors:evolution of a concept.Pharmacol Rev.2013；65(4):1257-1317.Published 2013Sep27.doi:10.1124/pr.112.007138；Drug Enforcement Administration(DEA).DiversionControl Division.Drug&Chemical EvaluationSection.Methadone.December2019.https://www.deadiversion.usdoj.gov/drug_chem_info/methadone/methadone.pdf#search＝methado ne)。本发明人已经注意到，艾美沙酮以及左美沙酮和外消旋美沙酮的副作用，包括QTc延长，不仅是剂量依赖性的，而且是C最大依赖性的，因此，这些副作用可以通过可能潜在地减少C最大的调释配制品来减少，同时维持治疗药物水平。
值得注意的是，C最大和T最大呈负相关，并且与相同剂量的速释配制品相比，具有较长T最大的调释配制品的C最大较低，并且导致药物引起的QTc延长的风险较小。外消旋美沙酮、左美沙酮和艾美沙酮目前被配制成速释的BCS I类配制品。因此，与速释BCS I类配制品相比，具有更长T最大的调释配制品可能会导致较低的C最大，从而与速释配制品相比，降低QTc延长和TdP的风险。这可能与存在心律失常风险的一部分患者尤其相关，例如人类ether-à-go-go相关基因(hERG)突变的患者。hERG基因编码介导“快速”延迟整流钾电流的通道，在心室复极中发挥重要作用。对天然IKr和hERG通道的药理学抑制是与TdP相关的多种药物的共同特征。某些患者可能更容易受到外消旋美沙酮或左美沙酮的镇静或呼吸抑制作用，或外消旋美沙酮或左美沙酮的欣快作用的影响。亚群患者可能会出现与C最大相关的副作用，例如临床试验中使用初始75mg负荷剂量的艾美沙酮后出现恶心和呕吐。75mg剂量后的恶心和呕吐可能导致血清水平降低(与50mg剂量获得的血清水平相似(Bernstein 2019)。75mg速释配制品的这一潜在缺点在本申请中首次公开。与速释BCS I类配制品相比，具有较低C最大和较长T最大的调释配制品将导致较少的副作用，包括较少的恶心和呕吐。最后，亚群患者可能容易受到继发于低C最小(C谷)的剂量结束治疗失败。对于这部分患者，与速释BCS I类配制品相比，具有更高C最小的调释配制品将导致功效改善。
本发明人进行的研究证明艾美沙酮是BCS I类药物(参见下面的实施例1，完整的信息/数据支持艾美沙酮提出的药物物质/药品的高溶解度、高渗透性、胃稳定性和快速溶解，根据FDA的BCS指南)。基于异构体之间的物理化学和结构相似性，本发明人得出结论，这同样适用于左美沙酮并因此适用于外消旋美沙酮。本发明人进行的研究显示了艾美沙酮、左美沙酮和外消旋美沙酮以及主要代谢物EDDP的钾电流阻断(参见下面的实施例2，详细描述了手动贴片电生理学研究)。研究表明，C最大依赖艾美沙酮(和左美沙酮)QTc延长。基于异构体之间的物理化学和结构相似性，本发明人得出结论，这同样适用于左美沙酮，并因此适用于外消旋美沙酮(参见下面的实施例3，显示了QTc与C最大的相关性)。
艾美沙酮的调释药物配制品导致与相同药物的速释BCS I类配制品相比T最大至少长10％，将具有较低的C最大和较小的QTc延长效应，从而以有意义的方式潜在地降低心律失常的风险。
艾美沙酮的调释药物配制品的T最大至少长10％，其QTc延长作用较小，从而降低心律失常的风险。
艾美沙酮的调释药物配制品导致T最大长至少10％，并且C最大较低，并且不太可能诱发C最大依赖性副作用，如恶心、呕吐或其他副作用。
艾美沙酮的调释药物配制品导致C最小高至少10％，剂量结束时治疗失败的可能性较小。
由于遗传原因(hERG突变)，亚群受试者面临药物引起的QTc延长的较高风险。这些有遗传倾向的受试者也可能暴露于延长QTc的环境因素，包括伴随药物甚至食物的影响(高碳水化合物负荷可能会导致额外的QTc延长，从而增加风险)。当使用较高剂量的QTc延长药物时(例如，在负荷剂量时或当需要较高剂量时)，这种心律失常的风险对于受试者特别有意义。虽然艾美沙酮通常预计以相对较低的剂量使用(每天一次口服25mg片剂)，但75mg的负荷剂量已被证明可以对重度MDD患者产生快速的抗抑郁作用(Fava 2022)。MDD患者有自杀风险，因此需要快速起效的有效抗抑郁药来降低自杀风险。在此治疗方案中，预计在治疗第一天75mg负荷剂量后约150分钟，C最大最高，因此QTc延长和心律失常的风险最高。预计随后几天也会出现一定程度的QTc延长，并且这种QTc延长的峰值出现在每次每日给药后约150分钟的C最大处。虽然对于大多数具有平均心律失常风险的患者来说，不需要使用美沙酮或其异构体的调释配制品，但通过EKG或病史确定的患者亚群可能会受益于这些药物的C最大较低而降低的风险的药物。
为了不失去功效，可能需要较高的C最小(谷水平)。虽然艾美沙酮剂量结束失败对MDD或其他适应症的影响尚不清楚，但更平衡的峰谷曲线(具有较低的C最大和较高的C最小的AUC)可能是改善或维持功效所需要的。
虽然对于MDD，如最近的证据(Fava等人，2022)所建议的，25mg可能是足够的治疗剂量，但艾美沙酮可能对多种其他疾病和病症有用，如发明人先前在不同相关申请中所公开的那样披露中引用。对于这些疾病和病症，可能需要不同的艾美沙酮剂量，包括每日高于25mg的剂量或高于75mg负荷剂量的剂量。当施用较高剂量时，C最大较高，并且QTc延长效应可能会获得越来越多的临床相关性，使得调释配制品与速释配制品相比更安全，特别是对于QTc相关心律失常风险较高的患者亚群。此外，当给药剂量较高时，C最大较高，并且C最大依赖性副作用(例如恶心和呕吐)的可能性增加，使得与速释配制品相比，调释配制品不仅更安全而且更有效(恶心和呕吐可能会减少吸收并阻碍达到治疗血清水平)，特别是对于更容易出现副作用的患者亚群。
一小部分患者(可能不到总群体的0.1％)可能面临药物引起的QTc延长相关心律失常的风险增加。对于这些患者，调释外消旋美沙酮、左美沙酮和艾美沙酮治疗可能更好。
本发明人基于每点百分比降低至少1ms的C最大降低来计算QTc的降低。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图示出了本发明的实施方案，并且与上文给出的本发明的一般描述和下文给出的实施方案的详细描述一起用于解释本发明的原理。
图1是通过统计模型(心动力群体)显示随时间点变化的基线QTcF(ΔQTcF)的图。LS平均值和90％ CI基于线性混合效应模型：ΔQTcF＝时间+治疗+治疗*时间+基线QTcF。非结构化协方差结构用于指定重复测量(患者体内的时间)。
图2是显示每个时间点的安慰剂校正QTcF相对于基线QTcF的变化(ΔΔQTcF)的图，其具有统计模型(心动力群体)。LS平均值和90％ CI基于线性混合效应模型：ΔQTcF＝时间+治疗+治疗*时间+基线QTcF。非结构化协方差结构用于指定重复测量(患者体内的时间)。
图3是显示几何平均艾美沙酮血浆浓度随时间变化的图(C-QTc群体)。图3显示了描述性统计的平均值和±SD。如果平均值-SD低于0，则用0代替，因为低于0的浓度在生物学上不合理。
图4是显示治疗的QTcF相对于RR的散点图(心动力群体)的图。黑色实线表示所有(RR,QTc)对的简单线性回归。这条线基于等式：QTcF＝379.87+0.030×RR，其中斜率的P值<0.0001。
图5是显示治疗的QTcF-RR十分位数图(心动力群体)的图。具有深灰色和浅灰色阴影区域的实线表示线性混合效应模型QTcF＝截距+斜率×RR的90％ CI。带竖条的圆形和正方形分别表示安慰剂和艾美沙酮在每个十分位内的中位RR处显示的观察到的平均QTcF，其中90％ CI。安慰剂的斜率为0.0063，P值为0.2993。艾美沙酮的斜率为0.018，P值<0.0001。
图6是显示按患者(C-QTc群体)观察到的艾美沙酮血浆浓度和ΔQTcF的散点图的图。浅灰色线和深灰色阴影区域表示LOESS回归和90％置信限。黑色实线表示简单线性回归线。绘制的点表示多对观察到的艾美沙酮血浆浓度和ΔQTcF。
图7是显示单独使用艾美沙酮的模型(C-QTc群体)在几何平均艾美沙酮峰值浓度下的预测ΔΔQTcF间期的图。带灰色阴影区域的黑色实线表示模型预测的平均值ΔΔQTcF(置信区间为90％)，其计算公式为ΔΔQTcF(ms)＝3.11(ms)+0.014(ms/ng/mL)×艾美沙酮血浆浓度(ng/毫升)。须线(即，在正方形和三角形上方和下方延伸的垂直线)表示估计平均值(90％ CI)ΔΔQTcF，并在艾美沙酮的几何平均值C最大处绘制点。
图8是显示对数变换模型预测的ΔQTcF和观察到的艾美沙酮血浆浓度的十分之一的ΔQTcF的图。该分析基于PK/QTc群体。带竖条的方块表示观察到的平均ΔΔQTcF，其中每个十分位内的中位血浆浓度显示为90％ CI。带灰色阴影区域的黑色实线表示模型预测的平均值ΔΔQTcF(置信区间为90％)。带凹口的水平浅灰色线显示了艾美沙酮的浓度范围，划分为十分位。
图9是显示跨艾美沙酮血浆浓度的十分之一的线性模型(排除异常值)预测的ΔQTcF和观察到的ΔQTcF的图。该分析基于PK/QTc群体。带竖条的方块表示观察到的平均ΔΔQTcF，其中每个十分位内的中位血浆浓度显示为90％ CI。带灰色阴影区域的黑色实线表示模型预测的平均值ΔΔQTcF(置信区间为90％)。带凹口的水平浅灰色线显示了艾美沙酮的浓度范围，分为十分位数。
具体实施方式
以下将描述本发明的一个或多个具体实施方案。为了提供这些实施方案的简明描述，实际实现的所有特征可能不在说明书中描述。应当理解，在任何此类实际实现的开发中，如在任何工程或设计项目中一样，必须做出许多特定于实现的决策以实现开发人员的特定目标，例如遵守系统相关和业务相关的约束，这可能因一种实现而异。此外，应当理解，这样的开发工作可能是复杂且耗时的，但是对于受益于本公开的普通技术人员来说仍然是设计、制造和制造的例行任务。
如上所述，迄今为止，美沙酮及其异构体的调释配制品(例如，缓释配制品)尚未被生产或使用，这是由于其已知的缺点，并且由于传统观念认为不需要此类配制品，因为外消旋美沙酮及其异构体的半衰期较长。然而，与美沙酮及其异构体由于半衰期长而不需要美沙酮及其异构体的调释配制品的一般假设相反，本发明人几十年来一直在研究美沙酮及其对映异构体的PK和PD，得出了意想不到的结论，即调释配制品可以降低C最大时副作用的可能性，并提高C最小(C谷)浓度下的治疗效果。
鉴于这些考虑，美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的缓释配制品可以实现更安全、更有效的治疗，其特点是改善血浆治疗水平的稳定性并可能减少个体间的变异性。
由于他们使用美沙酮及其异构体的综合经验，本发明人得出以下结论：对于患者亚组，具有较低的C最大、较长的T最大和较高的C最小(C谷)的配制品可能具有重要的安全性和有效性优势，包括峰值浓度时副作用较少，例如较少的欣快、较少的镇静作用、较少的呼吸抑制(外消旋美沙酮和左美沙酮)和较少的QTc延长(外消旋美沙酮、左美沙酮和艾美沙酮)，以及较少的剂量结束(C最小、C谷)治疗失败(外消旋美沙酮、左美沙酮和艾美沙酮)。
因此，本发明的某些方面提供一种或多种用于递送外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的调释配制品。这些调释配制品可以是口服的，但也可以是适合通过其他施用途径递送的配制品，例如经皮或经粘膜配制品。这些调释口服配制品包括口服调释配制品，其实现药代动力学(PK)参数的修改，导致与速释配制品相比C最大低至少10％、T最大延迟至少10％和/或C最小(C谷)提高至少10％。在另一个实施方案中，释放配制品在C最大、T最大和C最小方面的差异与速释配制品相比至少低20％(C最大)、长20％(T最大)或高20％(C最小)。在一个实施方案中，这些调释口服配制品是水凝胶配制品。在另一个实施方案中，这些调释配制品还包括具有类似有利的药代动力学特征的透皮配制品：与口服速释配制品(BCS)相比，C最大降低至少10％，T最大延长至少10％和/或C最小高至少10％(BCS-1配制品)。
此外可以理解的是，每位患者在给药后的药物处置方面都有所不同。因此，本发明的另一方面包括首先获得患者的口服速释配制品(外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮)的C最大、T最大和C最小，然后施用口服调释配制品，其导致与针对口服速释配制品获得的C最大、T最大和C最小相比，C最大至少低10％，T最大延迟至少10％和/或C最小(C谷)至少高10％。该方面的另一个实施方案包括首先获得患者的口服速释配制品(外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮)的C最大、T最大和C最小，然后施用经皮控释配制品，其导致与针对口服速释配制品获得的C最大、T最大和C最小相比，C最大降低至少10％，T最大延迟至少10％和/或C最小(C谷)提高至少10％。
此外，在某些实施方案中，当通过美国药典XXVI(2003)的标准USP药物释放试验测量时，配制品的体外溶出率在约6小时内小于约50％并且在约24小时内至少约90％，并且具有每小时约5％至约20％的最大释放速率(在另一个实施方案中，具有每小时约8％至约10％的最大释放速率)。在某些实施方案中，体外释放速率优选在约8小时内小于约20％并且在约24小时内至少约90％，并且具有每小时约5％至约20％的最大释放速率，(在另一个实施方案中，具有约8％至约12％每小时的最大释放速率)。
本发明的其他方面提供一种口服剂型，其包含外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮、或其一种或多种盐，其为调释形式，在稳态时，其提供给药后约3-6小时的最大血浆浓度(C最大)的体内血浆曲线或比速释配制品长约10％的T最大。
具有0至12小时释放曲线的口服剂型是本领域已知的，具有12-24小时释放曲线的口服剂型也是本领域已知的。人们普遍认为，美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮等药物由于其循环时间长(半衰期长)，不需要改性的控释剂型。本发明详述的调释剂型可以提供上述药物的基本恒定或治疗上一致的水平，避免效应中有意义的强度峰值，例如恶心、呕吐或嗜睡，这些效应通常与这些药物的高血液水平和峰值浓度C最大相关。本发明的调释配制品的目的是降低上述副作用的强度或程度。在某些实施方案中，该剂型对于处于进食或禁食状态的人是有效的。
对于艾美沙酮，多剂量参数的PK线性得到了最终证明(Bernstein 2019)。这些结果与外消旋美沙酮给药后报告的结果一致(Foster DJR,Somogyi AA,White JM等人。Population pharmacokinetics of(R)-,(S)-and rac-methadone in methadonemaintenance patients.Br J Clin Pharmacol.2004；57:742–755)。因此，根据Bernstein2019和Foster 2004的数据，三种分子口服给药后的剂量比例和线性是预期的。因此，施用5mg速释艾美沙酮后的实际C最大和施用5mg左美沙酮或外消旋美沙酮后的预期C最大为53.3ng/ml。
如上所述，本发明的一个方面包括艾美沙酮、左美沙酮或外消旋美沙酮的调释配制品，其导致C最大与相应的速释配制品达到的C最大相比低至少10％。因此，在5mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为48ng/ml或更低，而不是速释配制品的53.3ng/ml。
在另一个实施例中，在20mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为147ng/ml或更低，而不是速释配制品的163.3ng/ml。
在另一个实施例中，在60mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为363ng/ml或更低，而不是速释配制品的403.73ng/ml。
在另一个实施例中，在100mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为664ng/ml或更低，而不是速释配制品的738.7ng/ml。
在另一个实施例中，在150mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为952ng/ml或更低，而不是速释配制品的1057ng/ml。
在另一个实施例中，在200mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为1377ng/ml或更低，而不是速释配制品的1530ng/ml。
如上所述，在另一个实施方案中，艾美沙酮、左美沙酮或外消旋美沙酮的调释配制品导致C最大与相应的速释配制品达到的C最大相比降低至少20％。因此，在5mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为42.6ng/ml或更低，而不是上述速释配制品的53.3ng/ml。
因此，在20mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为130.6ng/ml或更低，而不是速释配制品的163.3ng/ml。
在另一个实施例中，在60mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为323ng/ml或更低，而不是速释配制品的403.7ng/ml。
在另一个实施例中，在100mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为591ng/ml或更低，而不是速释配制品的738.7ng/ml。
在另一个实施例中，在150mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为845.6ng/ml或更低，而不是速释配制品的1057ng/ml。
在另一个实施例中，在200mg剂量的情况下，调释配制品的C最大为1224ng/ml或更低，而不是速释配制品的1530ng/ml。
本发明的另一个方面包括艾美沙酮、左美沙酮或外消旋美沙酮的调释配制品，其导致T最大与用相应的速释配制品达到的T最大相比长至少10％。在5mg剂量的情况下，调释配制品的T最大为至少165分钟或更长，而不是速释配制品的150分钟。
在另一个实施方案中，艾美沙酮、左美沙酮或外消旋美沙酮的调释制剂导致与相应的速释制剂达到的T最大相比长至少20％的T最大。因此，在5mg剂量的情况下，调释配制品的T最大为至少180分钟或更长，而不是速释配制品的150分钟。
此外，对于Bernstein等人2019年定义的PK群体中25mg、50mg和75mg d-美沙酮，的首次给药后第1天测量的C最后分别为43.23、87.60和108.3ng/ml。稳态C谷浓度(第10天测量)分别为142.7、326.2和338.8ng/ml。
因此，施用25mg、50mg和75mg速释艾美沙酮后的实际C最小以及施用25mg、50mg和75mg左美沙酮或25mg、50mg或75mg外消旋美沙酮后的预期C最小的浓度分别为43.23、87.60和108.3ng/ml。
虽然10％的差异可能具有临床意义，例如，对于因QTc延长药物导致QTc延长而导致致命性心律失常的高风险的特定患者，替代的调释配制品在C最大、T最大和C最小方面的差异为与速释配制品相比，至少低(C最大)、更长(T最大)或更高(C最小)20％。
因此，施用25mg、50mg和75mg调释艾美沙酮后所要求的C最小，以及施用25mg、50mg和75mg左美沙酮后所要求的C最小，以及施用25mg、50mg或75mg外消旋美沙酮后所要求的C最小分别为47.46、96.36和119.1ng/ml，或在另一个实施方案中，分别为51.876、105.12、129.96ng/ml。这种调释配制品将减少剂量结束时的治疗失败，并有助于在多剂量方案中更快地达到稳态浓度。
据了解，每位患者在给药后的药物处置方面有所不同，并且上面报告的值是来自研究群体的平均值，因此个体值将与平均值不同。然而，调释配制品旨在确定每个患者的C最大、T最大和C最小差异，与速释配制品相比，该差异低(C最大)、长(T最大)或高(C最小)至少10％，旨在确定每个患者的C最大、T最大和C最小差异，与速释配制品相比，C最大、T最大和C最小低(C最大)、长(T最大)或高(C最小)至少20％。外消旋美沙酮、左美沙酮和艾美沙酮的改良或控释配制品可以是口服配制品，但也可以是透皮配制品或储库配制品。
本文所用的“口服剂型”是指规定或预期用于口服施用的单位剂型。
本文所用的“调释”意指包括以这样的速率释放药物(即，美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮)，使得在施用后至少约24小时血液水平维持在治疗范围内但低于毒性水平术语“控释”可以互换使用。术语“稳态”是指已经达到给定药物的平衡血浆水平，并且通过随后的药物剂量将其维持在等于或高于给定药物的水平。最低有效治疗水平并且低于给定药物的最低毒性血浆水平，即在药物的治疗窗内。例如，在美沙酮维持计划(MMT)中描述的用于治疗阿片类物质使用障碍的目标治疗血浆左美沙酮浓度Mannaioni等人将浓度设定为80–250ng/mL(Mannaioni G,Lanzi C,Lotti M等人.Methadone Dose Adjustments,Plasma R-Methadone Levels and Therapeutic Outcome of Heroin Users:A RandomizedClinical Trial.Eur Addict Res.2018；24(1):9-18.doi:10.1159/000485029)。本领域普通技术人员应当理解，这些症状和效应在个体之间有所不同，并且结果测量是主观的。
如本文所用，“C最大”是指在最大浓度点处血浆中药物的测量浓度。
如本文所用，“C最小”是指在多剂量方案中施用下一个剂量之前，在最小浓度点处测得的血浆中药物浓度。
如本文所用，“C24”是指在约24小时时测得的血浆中药物浓度。
如本文所用，“C12”是指在约12小时时测得的血浆中药物浓度。
如本文所用，“AUC”是指从一次到另一次测量的曲线下面积，该曲线是从一段时间内的药物血浆浓度获得的。
美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的药学上可接受的盐包括但不限于金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
体内改性的释放可以与产生改性的药物吸收的剂型的溶出速率降低相关。通过研究体外溶出度，最终可以对不同剂型进行体外比较。最大溶出速率可以通过评估活性成分50％溶解时的溶出曲线相对于实现约50％溶出之前的半小时和之后的半小时的斜率来测量。测量溶解的活性成分的百分比可以通过光谱技术以及本领域的其他公知技术来完成。在本文提及的所有口服剂型的某些实施方案中，最大溶出速率为每小时约3％至约50％(在另一个实施方案中为每小时约5％至约40％；在另一个实施方案中为每小时约7％至约5％)。约30％每小时；并且在又一实施方案中约8％至约25％每小时)。体外溶出率按照美国药典的标准药物释放测试所述进行测量。
在又一个实施方案中，口服剂型在稳态时提供低10％的C最大、和/或延长10％的T最大、和/或高10％的C最小(C谷)，可以确定与速释配制品相比临床上有意义的安全性改善、耐受性和功效。同时，与速释配制品相比，调释配制品的C最大降低9％或更低，T最大延长9％或更低，C最小(C谷)高9％或更低，不太可能具有具有临床意义的影响。
美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮可以是与缓释材料组合的药物颗粒。延迟释放材料理想地是允许药物在水性介质中以持续速率释放的材料。可以选择性地选择缓释材料，以便与其他规定的性质相结合，实现期望的体内释放速率。
在某些实施方案中，本发明的口服剂型被配制为提供增加的药物活性持续时间，允许每日一次给药。一般而言，释放延迟材料是用于提供增加的治疗预期作用的持续时间。然而，应当理解，本发明的剂型可以提供更频繁的剂量方案，例如每天两次、每天三次等。
释放延迟材料包括但不限于丙烯酸类聚合物、纤维素、烷基纤维素、紫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油及其组合。
在本文讨论的口服剂型的某些实施方案中，缓释材料是药学上可接受的丙烯酸类聚合物，包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些实施方案中，丙烯酸类聚合物包含一种或多种甲基丙烯酸铵酯共聚物(ammonio methacrylate copolymer)。甲基丙烯酸铵酯共聚物是本领域公知的，并且在国家配制品XXI(“NF XXI”)中被描述为具有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
在其他实施方案中，缓释材料是纤维素材料(例如，纤维素聚合物)，例如烷基纤维素材料，例如乙基纤维素。本领域普通技术人员将理解，其他纤维素聚合物，包括其他烷基纤维素聚合物，可以代替部分或全部乙基纤维素。
缓释材料还可以包括侵蚀促进剂。可以使用任何合适的侵蚀促进剂。这种侵蚀促进剂的实例包括但不限于淀粉和树胶；在使用环境中形成微孔层的试剂，例如包含线性碳酸聚酯的聚碳酸酯，其中碳酸酯基团重新出现在聚合物链中；和/或半渗透聚合物。
在一个实施方案中，释放调节剂还可以起到延迟活性物质释放的作用。该试剂可以是阴离子烷基盐，例如十二烷基硫酸钠、金属硬脂酸盐及其组合。
在某些实施方案中，呈调释形式的美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮可以包括多个包含活性成分的基质，所述基质涂覆有包含缓释材料的调释包衣。在某些其他实施方案中，缓释形式的美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮可包括多种基质，所述基质包含缓释基体中的镇痛剂。前述基质、基体和包衣的组合也被认为在本文提供的本发明的方面的范围内。
本发明多个方面中的调释制剂可以与任何多颗粒系统结合制备，例如珠子、离子交换树脂珠、球体、微球体、种子、丸剂、颗粒剂和其他多颗粒系统，以获得所需的美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的缓释效果。所述多颗粒系统可以存在于胶囊或任何其他合适的单位剂型中。在某些实施方案中，可以使用多于一种多颗粒系统，每种多颗粒系统表现出不同的特征，例如释放的pH依赖性、在各种介质(例如，酸、碱、模拟肠液)中的释放时间、体内释放、尺寸和组成。
在本文所述的口服剂型的某些实施方案中，延迟释放材料是包含疏水性聚合物的水分散体的包衣的形式。在疏水性聚合物的水分散体中包含有效量的增塑剂将进一步改善膜的物理性能。例如，由于乙基纤维素具有较高的玻璃化转变温度，并且在正常包衣条件下不能形成柔性膜，因此在将其用作包衣材料之前需要将乙基纤维素塑化。一般而言，包衣溶液中包含的增塑剂的量基于成膜剂的浓度，例如最通常为成膜剂的约1重量％至约50重量％。然而，增塑剂的浓度可以通过常规实验来确定。
用于乙基纤维素和其他纤维素的增塑剂的实例包括但不限于癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精，但可以使用其他增塑剂(例如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。
用于丙烯酸类聚合物的增塑剂的实例包括但不限于柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯，以及可能的聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精，但也可以使用其他增塑剂(如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。
本发明各方面的配制品中药物释放的调释曲线(体内或体外)可被改变，例如，通过使用多于一种的延迟释放材料，改变延迟释放材料的厚度，改变所使用的具体延迟释放材料，改变延迟释放材料的相对量，改变增塑剂的添加方式(例如，当缓释包衣源自疏水性聚合物的水分散体时)，通过改变增塑剂相对于延迟材料的量，通过添加附加成分或赋形剂，通过改变制造方法，等等。
此外，调释基体还可以含有适量的其他材料，例如制药领域中常规的稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂。
如前所述，由于对μ阿片受体的激动作用，外消旋美沙酮和左美沙酮被批准用于治疗疼痛和阿片类物质使用障碍。艾美沙酮对NMDAR具有拮抗作用，目前正在研究用于治疗难治性重度抑郁症和其他神经精神疾病。
本发明的方面还提供一种方法，其包括每日一次向进食或未进食的人口服施用本发明方面的口服调释剂型，由此治疗所述人的疼痛。调释剂型的施用在单位剂量的给药间期内持续，以维持调释剂型的足够的药效学响应。在某些实施方案中，足够的药效学反应将持续约12至约24小时(在特定的实施方案中，约24小时)。在单位剂量的给药间期内持续施用调释单位剂型以维持调释剂型的足够的药效学响应。如果需要，重复上述步骤，直至确定调释单位剂型具有足够的药效学响应。
根据上述方法，可以用调释美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮剂型对患者进行滴定。随后的维持治疗可以采用相同的调释剂型来提供。在本发明的一个实施方案中，口服施用以治疗人的疼痛的如本文所述的口服缓释剂型还包含至少一种延迟释放剂。口服剂型还可包含至少一种延迟释放剂和至少一种增塑剂、以及任选存在的至少一种释放调节剂。选择的患者可以定期使用调释配制品，并根据需要使用速释配制品。
实施例
实施例1-艾美沙酮的平衡溶解度、渗透性和溶出度研究
1.平衡溶解度研究
进行平衡溶解度研究以评估37℃±1℃、1.2–6.8pH范围内盐酸艾美沙酮的溶解度。在pH 1.2、pH 4.5和pH 6.8下一式三份评估溶解度；其中pH 6.8代表该范围内的最低溶解度。
如USP<1236>(通过引用以其整体并入本文)中所述，在缓冲溶液中测定溶解度。根据USP缓冲溶液章节第4.1节(通过引用将其全部内容并入本文)制备缓冲液。本研究中使用的盐酸艾美沙酮原料药批次是使用建议的商业工艺生产的，并在使用前进行表征。对于每个pH水平，每个样品重复的最终pH值均被确认在每个相应缓冲液的初始缓冲液pH值的±0.1pH单位内。在整个研究期间，每种缓冲液中药物的稳定性被证实≤10％(未观察到杂质增加)。结果如下表1所示。
表1-盐酸艾美沙酮在37℃时的平衡溶解度
结论：
250mL中的75mg盐酸艾美沙酮浓度为0.3mg/mL盐酸艾美沙酮，该浓度代表需要证明溶解度的最低浓度，以便将盐酸艾美沙酮归类为高溶解度，以便确定BCS分类。所有平衡溶解度结果(mg/mL)均超过此最小浓度，在pH 6.8时观察到的最低溶解度结果为3.1mg/mL盐酸艾美沙酮。基于这些结果，为了根据ICH M9中提供的标准确定BCS分类，盐酸艾美沙酮可被归类为高度溶解的化合物。
2.Caco-2细胞渗透性测定研究
体外Caco-2渗透性模型评估艾美沙酮HCl的渗透性。该模型使用一组23种化合物在顶端到基底外侧(AB，pH 6.5/7.4)和基底外侧到顶端(B-A，pH 6.5/7.4)双向测定中进行了验证。这些化合物被选为代表从低到中到高的预期吸收百分比范围，如Annex I of theGuidance for Industry:M9 Biopharmaceutics Classification System-BasedBiowaivers(May 2021)中建议的那样。观察到的体外渗透性系数与所有化合物的预期吸收百分比之间的关系用于将测试化合物盐酸艾美沙酮分为低、中或高渗透性类别。
进行测定时，包括四种参考化合物(秋水仙碱、拉贝洛尔、普萘洛尔和雷尼替丁)。选择这些化合物以涵盖低至高渗透系数的范围，并包含至少一种P糖蛋白(Pgp)外排转运蛋白的底物(秋水仙碱)。根据该实验模型中获得的历史数据，每种参考化合物的平均渗透率值(Papp)预计会落在预定的规格范围内。
为了证明Pgp外排转运蛋白系统的功能表达，用于验证双向测定的附加规范是Pgp底物秋水仙碱的外排比率应>2，其中外排比率定义为在同一天进行的测定的Papp(BA)/Papp(AB)。
在所有Caco-2细胞测定中，荧光素用作零渗透性标记物，作为Caco-2单层完整性的质量控制。Annex I of the Guidance for Industry:M9 BiopharmaceuticsClassification System-Based Biowaivers(May 2021)中未明确列出荧光素。该标记物历史上已在渗透性模型中使用，并且存在大量数据集证明该标记物在Caco-2细胞中不具有渗透性。已经建立了明确的标准(本领域普通技术人员已知的或容易获得的)用于接受荧光素结果以验证单层完整性。
用于体外渗透性评估的测试浓度确定为溶解在250mL中的最高浓度的1％、10％和100％。研究中使用的测试浓度为1μg/mL、10μg/mL和100μg/mL。
结果：
如下表2所示，当在1、10和100μg/mL下测试时，测试化合物盐酸艾美沙酮显示出平均AB渗透系数分别为16.3、15.2和21.3×10-6cm/s。通过与AB验证数据集进行比较确定，所有浓度的盐酸艾美沙酮都被认为是高渗透性化合物。观察到的BA/AB外排比率不高于3.2，远低于验证运行中包含的参考转运蛋白底物的外排比率。(参考化合物的数据显示在下表3中)。因此，盐酸艾美沙酮似乎不是外排转运蛋白的底物，并且认为测得的体外渗透性与测试浓度无关。测定中的平均回收值在51-74％之间变化。在此测试系统中，由于细胞单层或跨孔板本身的吸附，观察到一些化合物损失是正常的。回收通常不是体外渗透性分类的并发症(complication)，除非回收极低(<20％)并且需要区分低渗透性和中渗透性。
表2-盐酸艾美沙酮渗透性结果
表3-参考化合物渗透率结果
胃肠道中的药物稳定性
为了支持渗透性研究，对模拟胃液和模拟肠液中目标浓度为100μg/mL盐酸艾美沙酮的溶液分别在37℃下储存1小时和3小时后进行降解评估，以代表预期时间药物与这些液体的体内接触。结果示于下表4和表5中。
表4-在37℃下的盐酸艾美沙酮的胃肠溶液稳定性
表5-参考化合物在37℃下的胃肠溶液稳定性
胃肠道溶液稳定性与Caco-2细胞渗透性测定研究一起进行。
结论
根据Caco-2细胞渗透性测定方法的结果，已证明盐酸艾美沙酮具有高渗透性，与测试浓度无关，并证实化合物不会发生主动外排。此外，已经证明了盐酸艾美沙酮在胃肠道中在代表药物与这些液体体内接触的一段时间内的稳定性。
基于本研究中盐酸艾美沙酮的高渗透性和高溶解度，盐酸艾美沙酮可被归类为BCS1类原料药。
3.溶出度研究
艾美沙酮速释片，25mg，根据FDAGuidance for Industry:M9 BiopharmaceuticsClassification System-Based Biowaivers进行分析。用于研究溶出度的方法的参数如下表6所示。
表6-溶出方法参数汇总
| 仪器 | USP<711>装置1(篮) |
| 篮速 | 100rpm |
| 溶出介质 | 0.1N HCl，醋酸盐缓冲液pH 4.5，磷酸盐缓冲液pH 6.8 |
| 体积 | 500mL |
| 温度 | 37±0.5℃ |
| 采样时间 | 3、5、15和30min. |
| 剂量单位数 | 12 |
| 筛选 | 所有样品均按照分析方法进行过滤 |
| 方法 | MET-000073535 |
溶出度结果总结
艾美沙酮速释片(25mg)在pH 1.2、pH 4.5和pH 6.8溶出介质中的结果表明溶出非常快(≤15分钟内的平均溶解百分比≥85％)，在所有时间点的平均结果溶解≥85％。根据这些结果，相似因子(f2)的计算被认为是不必要的(受试品和参比品均显示15分钟内溶解的药物量≥标示量的85％)。数据如下表7和表8所示。
表7-参考药品产品的溶出度：艾美沙酮速释片，25mg
表8-试验药品的溶出度：艾美沙酮速释片，25mg
结论
艾美沙酮25mg速释片的测试产品配制品和参比产品配制品均显示出在1.2至6.8的pH范围内非常快速的溶出(≤15分钟内的平均溶解百分比≥85％)，在1.2至6.8的pH范围内在3分钟时间点释放溶出度>85％。
实施例2-美沙酮及其对映异构体对心脏离子通道的影响
1.左美沙酮、外消旋美沙酮和EDDP的非GLP研究
本研究的目的是检查三种测试物品对hERG(人类ether-à-go-go相关基因)通道电流(快速激活延迟整流心脏钾电流IKr的替代品)的体外影响。在接近生理温度(35–37℃)下评估浓度-反应关系。
在测试的每一天(2022年3月18日、2022年3月22日和2022年3月24日)测量左美沙酮配制品浓度。0.3、1、3和10μM样品的合并测量浓度(pooled measured concentration)分别为0.366、1.12、3.32和11.33μM。标称0.3μM结果不符合验收标准(RE±15％)。因此报告测量值。
在测试的每一天(2022年3月30日和2022年3月31日)测量外消旋美沙酮浓度。0.3、1、3和10μM样品的合并测量浓度分别为0.271、1.00、3.10和9.67μM。这些结果在验收标准的范围内，表明配制品的制备是准确的。
EDDP浓度在测试当天(2022年3月29日)测量。10μM样品的平均值(n＝2)为10.7μM。该结果在验收标准的范围内，表明配制品是准确制备的。
左美沙酮在0.366μM(n＝5)时抑制hERG电流(平均值±SEM)36.0±4.9％、在1.13μM(n＝4)时抑制54.3±6.7％、在3.32μM(n＝4)时抑制73.6±1.5％以及在11.2μM时抑制90.0±0.5％。计算出左美沙酮对hERG钾电流抑制作用的IC50为0.828μM(希尔系数＝0.764)。
外消旋美沙酮在0.3μM时抑制hERG电流(平均值±SEM；n＝4)33.4±2.2％，在1μM时抑制43.6±4.3％，在3μM时抑制71.1±1.8％，在10μM时抑制86.9±1.0％。计算得出外消旋美沙酮对hERG钾电流抑制作用的IC50为1.00μM(希尔系数＝0.743)。
EDDP在10.7μM时抑制hERG电流(平均值±SEM；n＝3)43.7±6.9％。EDDP对hERG钾电流抑制作用的IC50未计算，但估计大于10μM。
阳性对照品维拉帕米在0.1μM浓度下抑制hERG电流(平均值±SD；n＝2)17.4±
1.6％，并且在1μM浓度下抑制83.0±0.3％。该结果与CR-CLE历史数据一致，从而验证了测定系统的性能。
2.艾美沙酮的GLP研究
生理温度下，在Good Laboratory Practice study(Charles River referencenumber 210112.XIJ)(通过引用以其整体并入本文)中检查艾美沙酮对hERG(人类ether-à-go-go相关基因)通道电流(IKr的替代物，快速激活的延迟整流心脏钾电流)的体外影响。所使用的方法遵循2019年9月18日发布的FDACiPA hERG协议(通过引用以其整体并入本文)。
在该方法验证研究期间证实了测试物品配制品的稳定性。将测试物品浓度应用于测试系统，并在经过验证的稳定性时间范围内进行剂量溶液分析。
从配制品储存器中收集用于均匀性测定的样品。样品分析表明所有配制品在测试开始时都是均匀的。分析从灌注装置的流出物收集的测试物品配制品溶液的样品以进行浓度验证。样品分析结果表明，所有测试浓度下艾美沙酮的测量浓度均在标称浓度范围内；最大％RE为3.7％，因而满足验收标准。
艾美沙酮对hERG电流的抑制(平均值±SEM；n＝4)：0.3μM时为27.3±1.6％，1μM时为48.8±3.4％，3μM时为68.6±0.3％，10μM时为88.6±0.7％，而在对照中为9.7±4.8％(n＝4)。与载体对照值相比，0.3、1、3和10μM的hERG抑制具有统计学显著性(P<0.05)。艾美沙酮对hERG钾电流的抑制作用的IC50为1.0μM(希尔系数＝0.8)。
阳性对照品维拉帕米对hERG钾电流的抑制(平均值±SEM；n＝4)：0.03μM时为7.5±4.2％，0.1μM时为23.6±3.4％，0.3μM时为50.0±2.6％，以及1μM时为83.4±0.8％。维拉帕米对hERG钾电流的抑制作用的IC50为0.3μM(希尔系数＝1.2)。
实施例3-艾美沙酮暴露和QTcF相关性：对重度抑郁症患者艾美沙酮2期研究数据
的子分析
本报告详细介绍了一项2a期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、三组研究的心脏动力学评估结果，该研究旨在评估艾美沙酮(25mg QD、50mg QD)或安慰剂在第1天分别服用75mg、100mg或安慰剂7天后的安全性、耐受性、药代动力学特征和症状反应，作为重度抑郁症患者的辅助治疗。
心电图的主要目标是通过使用暴露-反应模型评估浓度-QT关系来评估艾美沙酮对QTcF间期的影响。ECG和PK时间点集中在第1天，与初始负荷剂量后达到的最高暴露量相关。
浓度-QTc和按时间点分析表明艾美沙酮对心脏复极(QTcF)的影响很小。
线性浓度-QTc分析表明，浓度-QTc关系具有浅的、具有统计显著性的正斜率(斜率0.014ms/ng/mL[90％ CI：0.0072至0.0199])，具有较大且具有统计显著性的治疗效果特异性截距3.11毫秒。还探索了E最大模型，其总体结果相似，但AIC稍高，并且观察到治疗效果特异性截距不显著。还使用E最大模型进行了敏感性分析，排除了单个受试者中的5个异常PK值，结果提高了性能，并且AIC最小。虽然模型之间10msΔΔQTcF阈值的预测相似，但E最大模型与ΔΔQTcF平台一致。线性浓度-QTc模型预测，在75mg负荷剂量(265.2ng/ml)和100mg负荷剂量(337.8ng/ml)后，艾美沙酮的几何平均C最大下，QTcF分别增加6.7ms(90％ CI：3.9至9.5)和7.7ms(90％ CI：4.8至10.6)
按时间点分析还表明，艾美沙酮对QTcF有较小的剂量依赖性影响，其中25mg和50mg剂量组的安慰剂校正的QTcF相对于基线的最大变化分别为7.7ms(90％ UCI：3.7至11.7)和10.9ms(90％ UCI：6.2至15.6)。
总之，所研究剂量的艾美沙酮会产生适度的、剂量依赖性的QTc增加，并且对心率、PR或QRS没有临床显著影响。
1.ECG分析的目标和终点
主要目标
主要ECG目的是通过在给药后第1天使用暴露-反应模型评估浓度-QT关系来评估艾美沙酮对QTcF间期的影响。
次要目标
次要ECG目标是评估艾美沙酮对其他ECG参数(HR、PR和QRS间期)、T波形态、病理性U波的存在和其他ECG参数(例如束支传导阻滞)的影响。
主要终点
主要ECG终点是使用浓度-QTc分析(主要分析)进行安慰剂校正的基线QTcF变化(ΔΔQTcF)。
次要终点
次要ECG终点为：(1)使用按时间点分析的ΔΔQTcF；(2)使用按时间点分析的HR、PR和QRS间期相对于基线的变化(ΔHR、ΔPR和ΔQRS)；(3)使用按时间点分析进行安慰剂校正的ΔHR、ΔPR和ΔQRS(ΔΔHR、ΔΔPR和ΔΔQRS)；(4)QTcF、HR、PR和QRS的类别异常值；以及(5)治疗引起的T波形态和U波存在变化的频率。
2.研究设计
这是一项2期研究，62名MDD患者按1:1:1的比例随机接受艾美沙酮25mg QD、50mgQD或安慰剂，第1天负荷剂量为75mg、100mg或安慰剂，分别为7天。在第1天和第2天，进行强化心电图检查，并在随后的几天中，在给药后2小时，进行近似的T最大。在第1天和第1天给药后约23小时后进行定时PK评估，因此对于暴露反应分析，仅利用第1天的心电图数据。由于施用的负荷剂量，在给药第1天实现了最高PK值：25mg(第1天75mg)-254.5ng/mL，50mg(第1天100mg)-343.9ng/mL。
该研究共有62名患者被随机分配，其中19名患者分配至艾美沙酮25mg剂量组，21名患者分配至艾美沙酮50mg剂量组，22名患者分配至安慰剂组。57名患者(91.9％)完成了研究。在5名提前终止研究的患者中，失访是提前终止研究的最常见原因，有3名患者(4.8％)报告了失访。
通过监测不良事件、进行体检和临床实验室测试、测量生命体征和记录ECG，通过治疗结束或提前终止来评估安全性和耐受性。
ECG数据之前已由Core ECG实验室(ERT，费城，宾夕法尼亚州)测量，但除了描述性统计之外，没有进行任何统计分析，包括暴露反应模型。
3.研究群体
这项研究纳入了年龄在18岁至65岁(含)之间的MDD患者。Fava及其同事描述了纳入和排除标准(Fava M、Stahl S、Pani L等人，REL-1017(Esmethadone)as AdjunctiveTreatment in Patients With Major Depressive Disorder:A Phase 2a RandomizedDouble-Blind Trial.Am J Psychiatry.2022；179(2):122-131.doi:10.1176/appi.ajp.2021.21020197，通过引用以其整体并入本文)。
4.ECG和药代动力学样本采集
12导联数字ECG设备由Core ECG实验室供应商eResearch Technology,Inc.,ERT(宾夕法尼亚州费城)提供和支持。仰卧休息期后，在研究方案中指定的特定时间点一式三份收集ECG，如下所述。
安静躺下至少3分钟后，将在以下位置进行12导联ECG检查，一式三份，间期约1分钟：
-筛选
-报到(第-1天)
-第1天：第1天给药前1小时以及给药后2小时、4小时、6小时和8小时
-第2天：服药前1小时(相当于第1天服药后23小时)和服药后2小时、4小时、6小时和8小时
-第3-7天：服药后2小时
-第8天
-第9天出院前
-观察期结束(第14天)
ECG记录的标称时间用于心脏动力学分析。
在第1天给药前1小时和给药后0.5、1、2、4、6、8和12小时进行PK采样。第2天至第7天，在给药前1小时进行采样。第8天，在最后一次研究药物剂量(第7天)后约24小时进行采样。第9天，在最后一次给药(第7天)后约48小时进行采样。还在最后一次服用研究药物(第7天)后7天(±3天)(约168小时)的第14天进行了采样。
ECG间期由ECG实验室(ERT)使用半自动技术以盲法测量。在进行任何统计分析之前，ECG数据库已被锁定。
每个测量的心跳的QT和RR值用于HR校正。在每个时间点对每一个三次ECG测量三次心跳。计算每次三次重复追踪的平均值，然后将标称时间点的所有可用测量值的平均值用作患者在该时间点的可报告值。
5.ECG方法：中心实验室
ECG以数字方式传输至ERT，由对研究剂量不知情的中心心脏病专家进行高分辨率的心搏间期测量和形态学评估。在无法进行数字传输的情况下，还建立了接收和分析扫描或纸质ECG的流程。
数字ECG通过ERT经验证的数据管理系统EXPERT进行处理。使用计算机辅助卡尺放置在叠加的全局中位心跳上来收集间期持续时间测量值。通过算法创建叠加的全局中位节拍，其中为12条导联中的每一个选择并叠加1个代表性节拍。ERT技术人员可以在计算机屏幕上看到心电图仪自动算法的注释。技术人员在必要时手动调整注释。然后心脏病专家验证间期持续时间并进行形态分析。直接在中位心跳上进行屏幕上的HR、PR、QRS和QT间期持续时间测量，并计算衍生变量RR、QTc Fridericia和QTc Bazett(QTcF和QTcB)。标记每个基准点(P波起始点、Q波起始点、S波偏移量和T波偏移量)。原始ECG波形和此类注释以XML格式单独保存，以供独立审查。
6.统计方法
所有统计分析均使用Windows版本9.4或更高版本的统计软件SAS(SASInstitute,Inc.,Cary,NC)进行。从所有随机患者收集的数据均呈现在数据列表中。在适用的情况下，给出了每位患者的绝对值和相对于基线的变化值。所有连续数据均以与数据库中提供的相同精度列出。数据列表按治疗、患者ID和时间点排序。缺失值由空单元格表示，并且不进行插补。
对于连续ECG参数(即HR、QTcF、PR和QRS)的所有描述性统计数据，汇总数据包括患者数量(n)、平均值、中位数、标准差(SD)、标准误差(SE)、按治疗和时间点划分的2侧90％置信区间(CI)、最小值和最大值。对于连续ECG参数相对于基线值变化的按时间点分析的所有建模结果，均包括n、最小二乘(LS)平均值、SE和90％ CI。安慰剂校正的基线变化按时间点分析的建模结果还包括LS均值、SE和90％ CI。平均值和中值四舍五入到最接近的十分之一，或第一个非零小数。SD、SE和CI四舍五入到最接近的百分位。对于浓度-QTc分析，绝对值大于0.05的所有结果的所有效应估计均显示2位小数。每个绝对值≤0.05的效应估计值显示为2位有效数字。效果估计的CI比效果估计多显示1位小数。SE和P值以4位数字报告，P值小于0.0001报告为<0.0001。自由度(df)和t-值分别报告为最接近的十分之一和最接近的百分之一。百分比四舍五入至最接近的小数点后十分之几。
7.分析群体
心动力ECG评估的分析群体定义如下表9所示。
表9-心动力ECG评估的分析群体
8.基线
对于所有连续ECG参数，基线定义为从第1天给药前1小时开始测量的ECG间期的平均值。对于T波形态和U波存在，基线包括在给药前收集的任何重复数据中观察到的结果，包括筛查、登记(第1天)、在研究药物的第一剂之前以及第1天服药前1小时记录的计划外ECG。
9.QT间期和报告的QTc的心率校正
在方案中预先指定的每个标称时间点将十二导联ECG收集为一式三份ECG，如本实施例的第4节“ECG和药代动力学样本收集”(上文)所示。对于一式三份的ECG，将标称时间点的重复ECG的平均QTcF值用作患者在该时间点的可报告值。根据弗里德里西亚校正(QTcF)校正的QT定义为：
为了评估HR校正的QT间期，分别使用来自线性混合效应模型的简单线性回归线和平均拟合回归线(90％ CI)处理，创建了QTcF和RR间期的散点图和十分位数图。
10.术语和定义：安慰剂校正ΔQTcF和安慰剂调整ΔQTcF(ΔΔQTcF)
相对于基线QTcF的变化(ΔQTcF)被用作时间点分析和浓度QTc分析中的因变量。
按时间点分析
安慰剂校正ΔQTcF(ΔΔQTcF)
在按时间点分析中，使用QTcF间期的描述性分析和统计模型，计算每个活性剂量组以及在安慰剂组在每个基线后时间点的ΔQTcF。
浓度-QTc分析
安慰剂校正ΔQTcF(ΔΔQTcF)
在浓度-QTc分析中，术语安慰剂校正ΔQTcF(ΔΔQTcF)用于表示模型预测的不同浓度对群体水平的影响。
定义：每个活性剂量组的模型预测平均值ΔQTcF减去安慰剂组的模型预测平均值ΔQTcF，等于斜率估计值×浓度+治疗效果特异性截距。
术语安慰剂校正ΔQTcF(ΔΔQTcF)用于表示模型预测对浓度-QTc预测表中QTcF间期的影响以及浓度-QTc模型的散点图、十分位数图和预测图。
安慰剂调整ΔQTcF(ΔΔQTcF)
在浓度-QTc分析中，术语安慰剂调整ΔQTcF(ΔΔQTcF)用于说明患者和群体水平的基础数据。
患者水平上估计的安慰剂调整ΔQTcF的定义：对于每个患者(活性剂量组或安慰剂组)观察到的ΔQTcF减去估计的时间效应(即安慰剂组中模型预测的平均ΔQTcF)。
该术语用于说明浓度-QTc模型散点图中患者水平的基础数据。
群体水平上估计的安慰剂调整ΔQTcF项的定义：每个浓度十分位数内相关中位血浆浓度下单独估计的安慰剂调整ΔQTcF值的平均值。
该术语用于说明十分位数图中群体水平的基础数据。
11.分析
浓度-QTc分析(初步分析)
该分析是使用C-QTc群体进行的。此分析中不包括计划外的ECG。
艾美沙酮血浆浓度与ΔQTcF之间的关系通过线性混合效应建模方法进行量化，并使用第1天至约23小时的可用ECG和PK数据。该模型以ΔQTcF作为因变量，艾美沙酮血浆浓度作为探索变量(安慰剂为0)，中心基线QTcF(即个体患者的基线QTcF减去所有患者的群体平均基线QTcF)作为附加协变量，治疗(活性＝1或安慰剂＝0)和时间(即基线后时间点)作为固定效应，以及对每个患者的截距和斜率的随机效应(参见Garnett C,Bonate PL,DangQ,Ferber G,Huang D,Liu J等人，Scientific white paper on concentration-QTcmodeling.[已发表的修正出现在J Pharmacokinet Pharmacodyn.2018；45(3):399].JPharmacokinet Pharmacodyn.2018；45(3):383-397(通过引用以其整体并入本文)。在所有计算中，接受安慰剂的患者的浓度均设置为零。给药前低于可定量限的艾美沙酮血浆浓度设置为零，给药后设置为浓度-QTc分析中定量下限的1/2。
估计的df通过本领域普通技术人员已知的Kenward-Roger方法确定。为随机效应指定了非结构化协方差矩阵。如果即使在适当调整浓度后也无法实现收敛，则斜率和截距上的随机效应将按此顺序下降，直到实现收敛。根据模型，斜率(即艾美沙酮浓度的回归参数)和治疗效果特异性截距(定义为活性药物和安慰剂之间的差异)以及两侧90％ CI一起进行估计。时间效应的估计值用df和SE报告。
确定每个活性剂量组中患者的个体C最大值的几何平均值。获得了在此几何平均值C最大下的模型预测效果及其ΔΔQTcF的2侧90％ CI(即斜率估计×浓度+治疗效果特异性截距)。如果在临床相关的艾美沙酮血浆浓度下ΔΔQTcF的预测效果的2侧90％ CI上限小于10ms，则可以得出结论，艾美沙酮在观察到的血浆浓度范围内不会引起临床相关的QTc延长
为了评估模型拟合相对于线性假设的充分性，使用了根据模型估计的群体时间效应调整的观察到的ΔQTcF值。这些个体安慰剂调整的ΔQTcFi,k(ΔΔQTcFi,k)值等于在时间点k服用活性药物或安慰剂的患者i观察到的个体ΔQTcFi,k减去在时间点k估计的群体平均安慰剂效应(即，时间效应)。给出了观察到的药物浓度和平均安慰剂调整的ΔQTcF(ΔΔQTcF)和每个十分位内中位浓度的90％ CI的十分位图。添加呈现模型预测的ΔΔQTcF的回归线，如及其同事所述(/> CW,Garnett CE,Wang Y,Florian J,Li M,GobburuJV.Creation of a knowledge management system for QT analyses.J ClinPharmacol.2011；51(7):1035-1042(通过引用以其整体并入本文))，以评估线性模型的拟合度并可视化浓度-反应关系。
其他探索性分析(通过图形显示和/或模型拟合)包括考虑延迟效应(滞后)和选择药效模型的合理性(线性与非线性)——这两者都将在下面的部分中讨论。
滞后现象的研究
基于来自时间点分析(使用统计模型)的每个基线后时间点的LS平均值ΔΔQTcF的联合图形显示和相同时间点艾美沙酮的几何平均浓度来评估滞后现象。此外，还给出了LS平均ΔΔQTcF和艾美沙酮几何平均浓度的滞后图。如果满足以下所有3个条件，则可以探索其他浓度-QTc模型，例如具有效应室的模型：
(1)如果在艾美沙酮25和50mg剂量组(分别为75和100mg负荷剂量)的时间点分析中，通过统计模型无法排除QT效应(ΔΔQTc)>10ms；
(2)如果在统计模型的时间点分析中，25mg和50mg剂量的艾美沙酮在同一时间点观察到平均峰值ΔΔQTcF效应；
(3)如果对于25和50mg剂量的艾美沙酮，以一致的方式观察到图中峰值ΔΔQTcF和峰值血浆浓度之间的延迟(ΔΔQTcF与艾美沙酮)超过1小时。
根据上述规定，如果滞后图的曲线显示逆时针环，则假定存在滞后。显著的治疗效果特异性截距在生物学上不合理，因此如果不能用非线性关系来解释，则可能表明滞后或模型错误指定。
线性模型的适当性
为了评估线性模型的适当性，标准化残差和随机效应的正态分位数-分位数(QQ)图、标准化残差与浓度的散点图、ΔQTcF的模型拟合值和中心基线QTcF以及标准化的箱线图产生了残差与标称时间和积极治疗的关系。在这些图中，标准化残差与浓度和中心基线QTcF的散点图还包括LOESS(即局部加权散点图平滑，如Cleveland所描述的(ClevelandWS.Robust locally weighted regression and smoothing scatterplots.J Am StatAssoc.1979；74(368):829-836(通过引用以其整体并入本文))具有通过Akaike信息准则选择的最佳平滑参数并进行校正的线(Hurvich CM、Simonoff JS和Tsai CL。Smoothingparameter selection in nonparametric regression using an improved AkaikeInformation Criterion.J R Stat Soc Series BStat Methodol.1998；60(2):271-293(通过引用以其整体并入本文)。观察到的浓度和ΔQTcF与LOESS线的散点图还提供了90％CI和线性回归线来检查线性浓度-QTc关系的假设。由于有迹象表明线性模型可能不合适，因此还拟合了E最大模型。然后对发现最能适应检测到的潜在非线性的模型重复进行浓度-QTc分析。
12.分类分析_
使用相应的心脏动力学群体进行分类异常值分析。该分析中包括了计划外的心电图。
分类异常值的结果总结在频率表中，其中包含患者数量和时间点数量的计数和百分比。使用属于该类别的不同患者的计数和患者总数的百分比来汇总患者数据。使用评估属于该类别的时间点计数以及进行评估的时间点总数的百分比来汇总时间点数据。除非另有说明，计数(患者数量或时间点数量)用作计算百分比的分母。
如果ECG间期的标准(单独评估)符合表10中所述，则将患者或时间点确定为异常值。
表10-确定患者或时间点异常值的标准
根据发生率总结了每个剂量的所有异常值。如果患者经历了超过1次特定异常事件，则该患者仅对该事件进行一次计数。时间点总数基于剂量组内所有患者观察到的时间点数量。
13.形态分析
进行形态学分析，重点检测T波形态的变化和异常U波的出现。该分析评估了相对于基线的变化(即治疗引起的变化)。该分析是使用相应的心脏动力学群体进行的。该分析中包括了计划外的ECG。
T波形态和U波存在的分析结果总结在频率表中，其中包含患者数量和时间点数量的计数和百分比。总结了每个剂量组中相对于基线发生变化(代表形态学异常的出现)的患者的数量和百分比。基于剂量组内所有患者观察到的时间点的数量，以数量和百分比的形式总结具有特定变化事件的时间点的总数。
14.按时间点分析
此外，还进行了艾美沙酮对HR、PR、QRS和QTcF影响的时间点分析，作为基于心动力群体的二次分析。此分析中不包括计划外的ECG。
ECG分析基于将所有ECG间期参数变化(HR、QTcF、PR和QRS)的集中趋势定义为相对于基线的变化。将基线ECG数据与给药后ECG进行比较。
为了支持下面描述的按时间点统计建模，使用描述性统计(例如频率、百分比、平均值、SD、SE、中值、最大值和最小值)来总结ECG间期参数的绝对值和相应的变化。按剂量组(包括25mg剂量的艾美沙酮、50mg剂量的艾美沙酮和安慰剂)在每个给药后时间点的基线值。还使用艾美沙酮剂量组在每个给药后时间点的描述性统计数据总结了ECG间期参数的安慰剂校正相对于基线的变化(ΔΔ)值。也就是说，对于安慰剂调整，从每个个体相对于基线ECG的变化中减去在特定时间点计算的安慰剂组中相对于基线ECG间期参数的平均变化(ΔHR、ΔQTcF、ΔPR和ΔQRS)。患者在同一时间点服用艾美沙酮，生成个体安慰剂校正的基线ECG变化(ΔΔHR、ΔΔQTcF、ΔΔPR和ΔΔQRS)。仅针对相对于基线的变化和安慰剂校正的相对于基线的变化数据总结了基于数据(即不是基于模型)的平均值的两侧90％ CI。
使用统计模型进行按时间点分析如下：QTcF的按时间点分析基于混合效应重复测量模型，以ΔQTcF作为因变量、时间(即基线后时间点：分类)、治疗(25mg剂量的艾美沙酮、50mg剂量的艾美沙酮和安慰剂)和治疗时间相互作用作为固定效应，基线QTcF作为协变量。指定非结构化协方差矩阵用于患者给药后时间点的重复测量。如果具有非结构化协方差矩阵的模型无法收敛，则将考虑其他协方差矩阵，例如复合对称和自回归。根据该分析，分别计算每个基线后时间点每个剂量的艾美沙酮对比“艾美沙酮相对于基线的变化”的LS均值、SE和两侧90％ CI。
对于HR、PR和QRS间期，分析基于给药后ΔHR、ΔPR和ΔQRS。使用与上述QTc相同的模型。表中列出了基线变化值和安慰剂校正的基线变化值的统计模型的LS平均值、SE和90％ CI，并以图形方式显示。
15.结果
浓度-QTc分析被认为是主要分析，而集中趋势(按时间点)、分类异常值和形态分析被认为是次要分析。本申请的表格(如下)和附图详细介绍了统计结果中选定的数据。
注意，为了简洁起见，在整个实施例中，包括所有表格和图，均参考25和50mg剂量组。然而，在这些组中，第1天的剂量分别为75和100mg(负荷剂量)，因此在第1天(即进行强化PK和ECG收集的同一天)达到最高暴露量。
六十二(62)名患者被随机纳入该研究，其中19名患者被分至艾美沙酮25mg剂量组，21名患者被分至艾美沙酮50mg剂量组，以及22名患者被分至安慰剂组。57名患者(91.9％)完成了研究。在提前终止研究的5名患者中，失访是提前终止的最常见原因，有3名患者(4.8％)报告了失访(参见临床研究报告)。
本次分析和报告使用心脏动力学群体，分别纳入了25mg和50mg每日一次艾美沙酮组和安慰剂组中19名、21名和22名患者的数据。各剂量组的基线心电图参数相似，且符合患者群体的预期，各剂量组的平均HR介于64至66bpm之间，平均QTcF介于401至411ms之间，平均PR介于161至162ms之间，平均QRS介于91至94之间。浓度-QTc分析基于C-QTc群体，其中25mg和50mg QD艾美沙酮剂量组各有17名患者。
对心脏复极的影响：QTcF间期
按时间点(中心趋势)结果
研究剂量的艾美沙酮具有轻微的、剂量依赖性的QTcF延长作用。LS平均相对于基线QTcF的变化(ΔQTcF)值报告如下(并参考图1和2)。第1天给药后时间点的LS平均值ΔΔQTcF范围在25mg和50mg剂量组分别为1.8至6.1ms和4.9ms至10.9ms。在第1天、8小时时间点观察到50mg剂量组的最大LS平均值ΔΔQTcF：10.9ms(90％ CI：6.23至15.56ms)。25mg剂量组中的最大LS平均值ΔΔQTcF在第2天观察到，给药前时间点：7.7ms(90％ CI：3.70至11.71ms)。
浓度-QTc结果(线性混合效应模型)
药代动力学特征
艾美沙酮血浆浓度的时间进程显示在图3-5中。在艾美沙酮25mg和50mg剂量组中，第1天服药后2小时观察到艾美沙酮的最高平均血浆浓度。正如预期的那样，第一天艾美沙酮负荷剂量后暴露量最高，但由于第一天后仅收集了血浆谷浓度，因此无法获得重复给药后的血浆峰值浓度。
线性浓度-QTc关系
艾美沙酮浓度对ΔQTcF的散点图与线性回归线和LOESS回归线(90％ CI)显示在图6中。除低浓度水平外，在观测浓度范围内，线性回归线和LOESS回归线彼此接近。这表明浓度-QTc关系的线性模型(如图7所示)适当地捕获了观察到的数据。
表11艾美沙酮的浓度-QTc分析和相关的ΔQTcF延长(C-QTc群体)
| 参数 | 估计 | SE | df | t-值 | P值 | 90％CI |
| 治疗效果(ms) | 3.11 | 1.7757 | 74.3 | 1.75 | 0.0835 | 0.157,6.072 |
| 艾美沙酮斜率(ms/ng/mL) | 0.014 | 0.0039 | 438.1 | 3.52 | 0.0005 | 0.0072,0.0199 |
| 中心基线效应(ms) | -0.17 | 0.0418 | 57.1 | -3.99 | 0.0002 | -0.236,-0.097 |
| 第1天2小时给药后效应(ms) | -1.53 | 1.6144 | 131.5 | -0.95 | 0.3458 | -4.202,1.147 |
| 第1天4小时给药后效应(ms) | -0.21 | 1.6033 | 129.4 | -0.13 | 0.8983 | -2.861,2.451 |
| 第1天6小时给药后效应(ms) | 0.53 | 1.5957 | 128.1 | 0.33 | 0.7401 | -2.113,3.174 |
| 第1天8小时给药后效应(ms) | -0.20 | 1.5897 | 126.9 | -0.12 | 0.9010 | -2.832,2.436 |
| 第2天给药前效应(ms) | -1.38 | 1.6039 | 124.0 | -0.86 | 0.3922 | -4.035,1.281 |
| 第8天24小时给药后效应(ms) | -6.34 | 1.6108 | 125.9 | -3.94 | 0.0001 | -9.012,-3.674 |
| 第9天48小时给药后效应(ms) | -5.44 | 1.6210 | 127.8 | -3.36 | 0.0010 | -8.128,-2.756 |
| 第14天168小时给药后效应(ms) | -1.38 | 1.6777 | 139.8 | -0.82 | 0.4127 | -4.156,1.400 |
基于线性混合效应模型，以ΔQTcF作为因变量，时间匹配的艾美沙酮血浆浓度作为解释变量，中心基线QTcF作为附加协变量，治疗(活性＝1或安慰剂＝0)和时间作为固定效应，以及每个患者的随机截距。
表12-艾美沙酮几何平均峰值浓度下的预测ΔΔQTcF间期(C-QTc群体)
| 治疗组 | 艾美沙酮的几何平均值(ng/mL)C最大 | ΔΔQTcF估计值(ms)(90％CI) |
| 25mg QD | 265.2 | 6.71(3.94，9.48) |
| 50mg QD | 337.8 | 7.69(4.80,10.58) |
| 10mg阈值 | 300 | 7.18(4.36,10.00) |
基于线性混合效应模型，以ΔQTcF作为因变量，时间匹配的艾美沙酮血浆浓度作为解释变量，中心基线QTcF作为附加协变量，治疗(活性＝1或安慰剂＝0)和时间作为固定效应，以及每个患者的随机截距。
注：25mg和50mgQD组别中的第1天负荷剂量分别为75mg和100mg。
浓度-QTc结果总结
在浓度-QTc分析中，针对血浆浓度拟合了具有治疗效果特异性截距的线性模型；该模型没有提供ΔQTcF和艾美沙酮血浆浓度之间关系的最佳拟合。
浓度-QTc关系的估计斜率为正且具有统计显著性(0.014ms/ng/mL[90％ CI：0.0072至0.0199])，统计显著截距为3.11ms。
根据主要线性模型，在75mg负荷剂量(265.2ng/mL)后的25mg组别和100mg负荷剂量后的50mg剂量组别中，在艾美沙酮的几何平均C最大对ΔQTcF的影响预计分别为6.71ms(90％ CI：3.94至9.48)和7.69ms(90％ CI：4.80至10.58)。
然而，线性模型的拟合优度图表明，在高浓度下，对ΔΔQTcF的影响可能会被低估或高估。为了进一步探索这一点，还探索了E最大模型。该模型的截距有所改进，但AIC稍高。还使用E最大模型进行了敏感性分析，排除了单个受试者中的5个异常PK值，并提高了性能。虽然模型之间10msΔΔQTcF阈值的预测相似，但E最大模型与ΔΔQTcF平台一致。
根据线性浓度QTc分析，预计艾美沙酮血浆浓度为300ng/mL时，对ΔQTcF的具有90％UCI的影响将超过10ms。
16.讨论与结论
艾美沙酮-202是2a期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3组研究，旨在评估25mgQD和50mg QD艾美沙酮7天给药的安全性、耐受性、PK特征和症状反应QD作为治疗MDD患者的辅助疗法。患者按照1:1:1的比例随机接受艾美沙酮25mg QD、50mg QD或安慰剂，第1天分别接受75mg、100mg或安慰剂的负荷剂量，持续7天。在第1天和第2天进行强化心电图检查，随后的几天在给药后2小时进行强化心电图检查，这是近似的T最大。在第1天(给药后2、4、6、8小时)和第1天给药后约23小时后(第2天给药前时间点)进行时间匹配的ECG-PK评估。
主要ECG目的是通过使用给药后前23小时第1天的暴露反应模型评估浓度-QT关系，来评估艾美沙酮对QTcF间期的影响。
数据分别来自25和50mg QD艾美沙酮组和安慰剂组的19、21和22名患者。在艾美沙酮25mg和50mg剂量组中，第1天服药后2小时达到最高暴露量。
艾美沙酮对心率、PR间期或QRS持续时间没有临床显著影响。没有临床上显著的ECG形态变化。
艾美沙酮对心脏复极影响较小，对QTcF影响较小，且呈剂量依赖性。根据时间点和分类分析，所研究剂量的艾美沙酮具有轻微的、剂量依赖性QT延长作用，第1天负荷剂量后，25mg和50mg剂量组中的最大LS平均ΔΔQTcF分别为7.7ms(90％UCI：3.7至11.7)和10.9ms(90％ UCI：6.2至15.6)(几何平均C最大分别为265.2ng/mL和337.8ng/mL)。
浓度-QTc分析表明，浓度-QTc与线性模型的关系具有浅的、统计显著的正斜率(斜率0.014ms/ng/mL[90％ CI：0.0072至0.0199])，具有较大且统计显著的治疗效果特异性截距为3.11ms。还探索了E最大模型，其总体结果相似，但AIC稍高，观察到治疗效果特异性截距不显著。还使用E最大模型进行了敏感性分析，排除了单个受试者中的5个异常PK值，结果提高了性能并实现了最小的AIC。虽然模型之间10msΔΔQTcF阈值的预测相似，但E最大模型与ΔΔQTcF平台一致。线性浓度-QTc模型预测，在第1天时25和50mg剂量组的艾美沙酮几何平均C最大时，QTcF分别增加6.7ms(90％CI：3.9至9.5)和7.7ms(90％ CI：4.8至10.6)。
可以得出结论，当观察到的艾美沙酮血浆浓度高达300ng/mL时，可以排除具有90％UCI的超过10ms对ΔQTcF的影响。每天口服25mg剂量×10天的稳态C最大为273ng/ml。
总之，所研究剂量的艾美沙酮会产生适度的、剂量依赖性的QTc增加，并且对心率、PR或QRS没有临床显著影响。
健康志愿者艾美沙酮一期研究数据的子分析摘要.(BernsteinG、Davis K、MillsC等人描述了患者群体。Characterization of the Safety and PharmacokineticProfile of D-Methadone,aNovel N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist inHealthy,Opioid-Naive Subjects:Results of Two Phase 1Studies.J ClinPsychopharmacol.2019；39(3):226-237.doi:10.1097/JCP.0000000000001035，通过引用整体并入本文)。
艾美沙酮-112研究中的三次ECG收集时间与PK采样相匹配，从而可以进行浓度-QTc建模。暴露反应分析表明，比较艾美沙酮浓度和QTcF的数据是非线性的，并且对数转换可以准确地对数据进行建模。继浓度积累后，稳态下的QTcF效应比第一天更大。该模型证实了艾美沙酮的QTcF延长效应，血浆浓度和QTcF之间的关系斜率具有统计显著性。两种对数转换模型最好地描述了数据，一种使用所有数据(模型B，图8)，另一种排除了50mg组中PK值高于75mg组的3名受试者(模型C，图9)。在25、50和75mg QD剂量下，第10天稳态观察到的三个剂量的几何平均艾美沙酮血浆浓度的预测ΔΔQTcF效应分别为11-12ms、16-19ms和16-21ms。
第10天(当艾美沙酮平均血浆浓度处于稳态时)基于时间的集中趋势分析表明，25mg组中ΔΔQTcF在11.5ms处达到峰值，超治疗50mg QD和75mg QD组中的ΔΔQTcF在26.8ms和28.8ms处达到峰值，其值大于暴露反应模型的预测值。分类分析表明，任何治疗组中均没有受试者出现明显的QTcF延长(即QTcF>60ms或绝对QTcF>480ms)。此外，虽然在第10天观察到心率轻度减慢，且没有明显的剂量依赖性，但对PR或QRS间期没有临床意义的影响。
实施例4-美沙酮
本实施例描述了美沙酮片剂和调释美沙酮片剂的制备和比较。
每片含美沙酮5mg的片剂的制备：首先将所有成分过30目筛。将乳糖(17％wt/wt)和美沙酮(1％wt/wt)在V型搅拌机中以25RPM混合约5分钟。将微晶纤维素(51％wt/wt)和预胶化淀粉(30％wt/wt)单独在V型混合机中混合，在25RPM下混合约2分钟。然后将两种混合物合并，在V型搅拌机中以25RPM混合几分钟，然后添加硬脂酸镁(1％wt/wt)，并以25RPM混合约2分钟。然后，使用具有8mm直径模具的液压机并结合标准凹形上冲头和下冲头，通过直接压缩，将该最终混合物用于制造片剂(片剂重量：100mg)。
制备含有美沙酮10mg/片、丙烯酸聚合物包衣的缓释片剂：将药物(2％wt/wt)与以下赋形剂混合：淀粉(62％wt/wt)、预胶化淀粉(20％wt/wt)、硬脂酸镁(1％wt/wt)、海藻酸盐(15％wt/wt)，然后通过湿法制粒法制备美沙酮颗粒。将适量的干珠用特定仪器压制成片剂。片剂用增重5％的延迟释放包衣混合物包衣，所述延迟释放包衣混合物包含一种或多种衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物。这种延迟释放包衣混合物的例子包括以Eudragit名称提供的那些，并且该实施例4中的延迟释放包衣使用了Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D的混合物，其中RS与RL的比例为90:10。Eudragit悬浮液中还添加了柠檬酸三乙酯(增塑剂)和滑石粉(抗粘剂)。一旦延迟释放包衣完成，片剂就被赋予所需保护性包衣的最终外衣。在体外释放研究中对片剂进行了测试，以证明与相同药物的速溶片剂配制品相比，其药物释放较慢，所述快速溶解片剂配制品没有预胶化淀粉且没有包衣而制备(参见下表13)。
表13：实施例4的溶出试验
每片含美沙酮25mg的调释配制品的制备：在美沙酮片剂的造粒中使用以下材料：盐酸美沙酮、聚乙烯醇(PVA)和纯化水。在造粒过程中添加润滑剂(Compritol 888)以完成配制品。
将美沙酮装入流化床并开始造粒，然后干燥颗粒。接着将颗粒压制以获得片剂。
片剂用增重5％的Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D(RS与RL比例为90:10)的延迟释放包衣混合物进行包衣。Eudragit悬浮液中还添加了柠檬酸三乙酯(增塑剂)和滑石粉(抗粘剂)
实施例5——左美沙酮
本实施例描述了左美沙酮片剂和调释左美沙酮片剂的制备和比较。
每片含左美沙酮5mg的片剂的制备：首先将所有成分过30目筛。将乳糖(17％wt/wt)和左美沙酮HCl(1％wt/wt)在V型搅拌机中以25RPM混合约5分钟。将微晶纤维素(51％wt/wt)和预胶化淀粉(30％wt/wt)单独在V型混合机中混合，在25RPM下混合约2分钟。然后将两种混合物合并，在V型搅拌机中以25RPM混合几分钟，然后添加硬脂酸镁(1％wt/wt)，并以25RPM混合约2分钟。然后，使用具有8mm直径模具的液压机并结合标准凹形上冲头和下冲头，通过直接压缩，将该最终混合物用于制造片剂(片剂重量：100mg)。
制备每片含有丙烯酸聚合物包衣的左美沙酮10mg的调释片剂：将药物(2％wt/wt)与以下赋形剂混合：淀粉(62％wt/wt)、预胶化淀粉(20％wt/wt)、硬脂酸镁(1％wt/wt)、海藻酸盐(15％wt/wt)，然后通过湿法制粒法制备左美沙酮颗粒。。将适量的干珠用特定仪器压制成片剂。片剂用增重5％的延迟释放包衣混合物包衣，所述延迟释放包衣混合物包括一种或多种衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物。此类延迟释放包衣混合物的示例包括以Eudragit名称提供的那些，并且本实施例4中的延迟释放包衣使用了以下物质的混合物：Eudragit RS 30D和Eudragit RL30D，其中RS与RL的比例为90:10。Eudragit悬浮液中还添加了柠檬酸三乙酯(增塑剂)和滑石粉(抗粘剂)。一旦延迟释放包衣完成，片剂就被赋予所需保护性包衣的最终外衣。在体外释放研究中测试片剂，以证明与相同药物的速溶片剂配制品相比，其药物释放较慢，所述速溶片剂配制品没有预胶化淀粉且没有包衣而制备(参见下表14)。
表14：实施例5的溶出试验
制备每片25mg的左美沙酮调释配制品：左美沙酮片剂的制粒中使用以下材料：盐酸左美沙酮、聚乙烯醇(PVA)和纯化水。在造粒过程中添加润滑剂(Compritol 888)以完成配制品。
将美沙酮装入流化床并开始造粒，然后干燥颗粒。接着将颗粒压制以获得片剂。
片剂用增重5％的Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D(RS与RL比例为90:10)的延迟释放包衣混合物进行包衣。Eudragit悬浮液中还添加了柠檬酸三乙酯(增塑剂)和滑石粉(抗粘剂)。
实施例6-艾美沙酮
本实施例描述了艾美沙酮片剂和调释艾美沙酮片剂的制备和比较。
每片含艾美沙酮5mg的片剂的制备：首先将所有成分过30目筛。将乳糖(17％wt/wt)和艾美沙酮HCl(1％wt/wt)在V型搅拌机中以25RPM混合约5分钟。将微晶纤维素(51％wt/wt)和预胶化淀粉(30％wt/wt)单独在V型混合机中混合，在25RPM下混合约2分钟。然后将两种混合物合并，在V型搅拌机中以25RPM混合几分钟，然后添加硬脂酸镁(1％wt/wt)，并以25RPM混合约2分钟。然后，使用具有8mm直径模具的液压机并结合标准凹形上冲头和下冲头，通过直接压缩，将该最终混合物用于制造片剂(片剂重量：100mg)。
含有艾美沙酮10mg/片、丙烯酸聚合物包衣的改性缓释片剂的制备：将药物(2％wt/wt)与以下赋形剂混合：淀粉(62％wt/wt)、预胶化淀粉(20％wt/wt)、硬脂酸镁(1％wt/wt)、海藻酸盐(15％wt/wt)，然后通过湿法制粒法制备艾美沙酮颗粒。将适量的干珠用特定仪器压制成片剂。片剂用增重5％的延迟释放包衣混合物包衣，所述延迟释放包衣混合物包括一种或多种衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物。此类延迟释放包衣混合物的示例包括以Eudragit名称提供的那些，并且本实施例4中的延迟释放包衣使用了以下物质的混合物：Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D，其中RS与RL的比例为90:10。Eudragit悬浮液中还添加了柠檬酸三乙酯(增塑剂)和滑石粉(抗粘剂)。一旦延迟释放包衣完成，片剂就被赋予所需保护性包衣的最终外衣。在体外释放研究中测试片剂，以证明与相同药物的速溶片剂配制品相比，其药物释放较慢，所述速溶片剂配制品没有预胶化淀粉且没有包衣而制备(见下表15)。
表15：实施例6的溶出试验
每片含有25mg艾美沙酮的调释片剂的制备：艾美沙酮片剂的造粒中使用以下材料：盐酸艾美沙酮、聚乙烯醇(PVA)和纯化水。在造粒过程中添加润滑剂(Compritol 888)以完成配制品。
将艾美沙酮装入流化床并开始造粒，然后干燥颗粒。然后，将颗粒压制以获得片剂。
片剂用增重5％的Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D(RS与RL的比例为90:10)的延迟释放包衣混合物进行包衣。Eudragit悬浮液中还添加了柠檬酸三乙酯(增塑剂)和滑石粉(抗粘剂)
艾美沙酮、外消旋美沙酮和左美沙酮各自的调释配制品的另外实例报告于下表16、17和18中：
表16：艾美沙酮的调释(25mg/片)
a在干燥过程中通过蒸发去除。
表17：外消旋美沙酮的调释(10mg/片)
表18：左美沙酮的调释(5mg/片)
虽然这些配制品实施例是用特定成分制成的，但可以使用许多其他成分来实现3种分子的调释配制品。附加成分在该专利的详细描述中描述，并且包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些实施方案中，丙烯酸类聚合物包含一种或多种甲基丙烯酸铵酯共聚物。甲基丙烯酸铵酯共聚物是本领域公知的，并且在National Formulary XXI(“NF XXI”)中被描述为具有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
虽然已经通过参考本发明的各种实施例的细节公开了本发明，但是应当理解，本公开旨在作为说明性的而不是限制性的，因为可以预期的是，本领域技术人员可以在本发明的精神和修改后的权利要求的范围内容易地进行修改。
Claims (90)
1.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有比包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的C最大、T最大和C最小低至少10％的C最大、长至少10％的T最大、和高至少10％的C最小(C谷)。
2.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的C最大相比低至少10％的C最大。
3.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的T最大相比长至少10％的T最大。
4.一种艾美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量艾美沙酮的速释配制品的C最小相比高至少10％的C最小(C谷)。
5.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于C最大相关的副作用、C最大相关的功效丧失或C最小(C谷)剂量结束治疗失败之风险的患者。
6.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于发生C最大相关的副作用的风险的患者，所述副作用包括与QTc延长相关的心律失常。
7.根据权利要求1-4所述的艾美沙酮配制品，其用于处于发生剂量结束治疗失败风险的患者。
8.根据权利要求1-7所述的艾美沙酮配制品，其作为调释配制品，包括水凝胶配制品。
9.根据权利要求2所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及48ng/ml或更低的C最大。
10.根据权利要求2所述的配制品，其包含20mg剂量的艾美沙酮、以及147ng/ml或更低的C最大。
11.根据权利要求2所述的配制品，其包含60mg剂量的艾美沙酮、以及363ng/ml或更低的C最大。
12.根据权利要求2所述的配制品，其包含100mg剂量的艾美沙酮、以及664ng/ml或更低的C最大。
13.根据权利要求2所述的配制品，其包含150mg剂量的艾美沙酮、以及952ng/ml或更低的C最大。
14.根据权利要求2所述的配制品，其包含200mg剂量的艾美沙酮、以及1377ng/ml或更低的C最大。
15.根据权利要求2所述的配制品，其包含与速释配制品相比低至少20％的C最大。
16.根据权利要求15所述的配制品，其包含20mg剂量的艾美沙酮、以及130.6ng/ml或更低的C最大。
17.根据权利要求15所述的配制品，其包含60mg剂量的艾美沙酮、以及323ng/ml或更低的C最大。
18.根据权利要求15所述的配制品，其包含100mg剂量的艾美沙酮、以及591ng/ml或更低的C最大。
19.根据权利要求15所述的配制品，其包含150mg剂量的艾美沙酮、以及845.6ng/ml或更低的C最大。
20.根据权利要求15所述的配制品，其包含200mg剂量的艾美沙酮、以及1224ng/ml或更低的C最大。
21.根据权利要求3所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及165分钟或更长的T最大。
22.根据权利要求3所述的配制品，其包含5mg剂量的艾美沙酮、以及180分钟或更长的T最大。
23.根据权利要求4所述的配制品，其包含25mg剂量的艾美沙酮、以及47.46ng/ml或更高的C最小。
24.根据权利要求4所述的配制品，其包含50mg剂量的艾美沙酮、以及96.36ng/ml或更高的C最小。
25.根据权利要求4所述的配制品，其包含75mg剂量的艾美沙酮、以及119.1ng/ml或更高的C最小。
26.根据权利要求4所述的配制品，其包含25mg剂量的艾美沙酮、以及51.876ng/ml或更高的C最小。
27.根据权利要求4所述的配制品，其包含50mg剂量的艾美沙酮、以及105.12ng/ml或更高的C最小。
28.根据权利要求4所述的配制品，其包含75mg剂量的艾美沙酮、以及129.96ng/ml或更高的C最小。
29.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有比包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的C最大、T最大和C最小低至少10％的C最大、长至少10％的T最大、和高至少10％的C最小(C谷)。
30.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的C最大相比低至少10％的C最大。
31.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的T最大相比长至少10％的T最大。
32.一种左美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量左美沙酮的速释配制品的C最小相比高至少10％的C最小(C谷)。
33.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品，其用于处于C最大相关的副作用、或C最大相关的功效丧失或C最小(C谷)剂量结束治疗失败之风险的患者。
34.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品，其用于处于发生心律失常、镇静、呼吸抑制、欣快的风险的患者。
35.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品，其用于处于复发风险之具有阿片类物质使用障碍的患者。
36.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品，其用于处于爆发性疼痛风险的具有难以控制疼痛的患者。
37.根据权利要求29-32所述的左美沙酮配制品及其在权利要求34-36中的用途，其是作为水凝胶调释配制品。
38.根据权利要求30所述的配制品，其包含5mg剂量的左美沙酮、以及48ng/ml或更低的C最大。
39.根据权利要求30所述的配制品，其包含20mg剂量的左美沙酮、以及147ng/ml或更低的C最大。
40.根据权利要求30所述的配制品，其包含60mg剂量的左美沙酮、以及363ng/ml或更低的C最大。
41.根据权利要求30所述的配制品，其包含100mg剂量的左美沙酮、以及664ng/ml或更低的C最大。
42.根据权利要求30所述的配制品，其包含150mg剂量的左美沙酮、以及952ng/ml或更低的C最大。
43.根据权利要求30所述的配制品，其包含200mg剂量的左美沙酮、以及1377ng/ml或更低的C最大。
44.根据权利要求30所述的配制品，其包含与速释配制品相比低至少20％的C最大。
45.根据权利要求44所述的配制品，其包含20mg剂量的左美沙酮、以及130.6ng/ml或更低的C最大。
46.根据权利要求44所述的配制品，其包含60mg剂量的左美沙酮、以及323ng/ml或更低的C最大。
47.根据权利要求44所述的配制品，其包含100mg剂量的左美沙酮、以及591ng/ml或更低的C最大。
48.根据权利要求44所述的配制品，其包含150mg剂量的左美沙酮、以及845.6ng/ml或更低的C最大。
49.根据权利要求44所述的配制品，其包含200mg剂量的左美沙酮、以及1224ng/ml或更低的C最大。
50.根据权利要求31所述的配制品，其包含5mg剂量的左美沙酮、以及165分钟或更长的T最大。
51.根据权利要求31所述的配制品，其包含5mg剂量的左美沙酮、以及180分钟或更长的T最大。
52.根据权利要求32所述的配制品，其包含25mg剂量的左美沙酮、以及47.46ng/ml或更高的C最小。
53.根据权利要求32所述的配制品，其包含50mg剂量的左美沙酮、以及96.36ng/ml或更高的C最小。
54.根据权利要求32所述的配制品，其包含75mg剂量的左美沙酮、以及119.1ng/ml或更高的C最小。
55.根据权利要求32所述的配制品，其包含25mg剂量的左美沙酮、以及51.876ng/ml或更高的C最小。
56.根据权利要求32所述的配制品，其包含50mg剂量的左美沙酮、以及105.12ng/ml或更高的C最小。
57.根据权利要求32所述的配制品，其包含75mg剂量的左美沙酮、以及129.96ng/ml或更高的C最小。
58.一种外消旋美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有比包含相同剂量外消旋美沙酮的速释配制品的C最大、T最大和C最小低至少10％的C最大、长至少10％的T最大、和高至少10％的C最小(C谷)。
59.一种外消旋美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量外消旋美沙酮的速释配制品的C最大相比低至少10％的C最大。
60.一种外消旋美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量外消旋美沙酮的速释配制品的T最大相比长至少10％的T最大。
61.一种外消旋美沙酮的调释配制品，其中所述配制品具有与包含相同剂量外消旋美沙酮的速释配制品的C最小相比高至少10％的C最小(C谷)。
62.根据权利要求58-61所述的外消旋美沙酮配制品，其用于处于C最大相关的副作用、或C最大相关的功效丧失或C最小(C谷)剂量结束治疗失败之风险的患者。
63.根据权利要求58-61所述的外消旋美沙酮配制品，其用于处于发生心律失常、镇静、呼吸抑制、欣快的风险的患者。
64.根据权利要求58-61所述的外消旋美沙酮配制品，其用于处于复发风险之具有阿片类物质使用障碍的患者。
65.根据权利要求58-61所述的配制品，其用于处于爆发性疼痛风险的具有难以控制疼痛的患者。
66.根据权利要求60-64所述的配制品及其在权利要求62-65中的用途，其是作为水凝胶调释配制品。
67.根据权利要求59所述的配制品，其包含5mg剂量的外消旋美沙酮、以及48ng/ml或更低的C最大。
68.根据权利要求59所述的配制品，其包含20mg剂量的外消旋美沙酮、以及147ng/ml或更低的C最大。
69.根据权利要求59所述的配制品，其包含60mg剂量的外消旋美沙酮、以及363ng/ml或更低的C最大。
70.根据权利要求59所述的配制品，其包含100mg剂量的外消旋美沙酮、以及664ng/ml或更低的C最大。
71.根据权利要求59所述的配制品，其包含150mg剂量的外消旋美沙酮、以及952ng/ml或更低的C最大。
72.根据权利要求59所述的配制品，其包含200mg剂量的外消旋美沙酮、以及1377ng/ml或更低的C最大。
73.根据权利要求59所述的配制品，其包含与速释配制品相比低至少20％的C最大。
74.根据权利要求73所述的配制品，其包含20mg剂量的外消旋美沙酮、以及130.6ng/ml或更低的C最大。
75.根据权利要求73所述的配制品，其包含60mg剂量的外消旋美沙酮、以及323ng/ml或更低的C最大。
76.根据权利要求73所述的配制品，其包含100mg剂量的外消旋美沙酮、以及591ng/ml或更低的C最大。
77.根据权利要求73所述的配制品，其包含150mg剂量的外消旋美沙酮、以及845.6ng/ml或更低的C最大。
78.根据权利要求73所述的配制品，其包含200mg剂量的外消旋美沙酮、以及1224ng/ml或更低的C最大。
79.根据权利要求60所述的配制品，其包含5mg剂量的外消旋美沙酮、以及165分钟或更长的T最大。
80.根据权利要求60所述的配制品，其包含5mg剂量的外消旋美沙酮、以及180分钟或更长的T最大。
81.根据权利要求61所述的配制品，其包含25mg剂量的外消旋美沙酮、以及47.46ng/ml或更高的C最小。
82.根据权利要求61所述的配制品，其包含50mg剂量的外消旋美沙酮、以及96.36ng/ml或更高的C最小。
83.根据权利要求61所述的配制品，其包含75mg剂量的外消旋美沙酮、以及119.1ng/ml或更高的C最小。
84.根据权利要求61所述的配制品，其包含25mg剂量的外消旋美沙酮、以及51.876ng/ml或更高的C最小。
85.根据权利要求61所述的配制品，其包含50mg剂量的外消旋美沙酮、以及105.12ng/ml或更高的C最小。
86.根据权利要求61所述的配制品，其包含75mg剂量的外消旋美沙酮、以及129.96ng/ml或更高的C最小。
87.一种方法，其包括：
获得患者体内的外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的口服速释配制品的C最大、T最大和C最小，以及
随后施用外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的口服调释配制品，其产生与对于所述口服速释配制品获得的C最大、T最大和C最小相比低至少10％的C最大、延迟至少10％的T最大、以及高至少10％的C最小。
88.一种方法，其包括：
获得患者体内的外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的口服速释配制品的C最大，以及
随后施用外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的口服调释配制品，其产生与对于所述口服速释配制品获得的C最大相比低至少10％的C最大。
89.一种方法，其包括：
获得患者体内的外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的口服速释配制品的T最大，以及
随后施用外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的口服调释配制品，其产生与对于所述口服速释配制品获得的T最大相比延迟至少10％的T最大。
90.一种方法，其包括：
获得患者体内的外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的口服速释配制品的C最小，以及
随后施用外消旋美沙酮、左美沙酮或艾美沙酮的口服调释配制品，其产生与对于所述口服速释配制品获得的C最小相比高至少10％的C最小。
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