CN117486788A - 一种2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑3‑溴‑6‑甲基吡啶的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。该技术方案采用2,6‑二氯吡啶与甲基硼酸偶联得到2‑氯‑6‑甲基吡啶，随后溴代得到2‑氯‑3‑溴‑6‑甲基吡啶，主要解决现有合成路线安全性、原料昂贵，适用性不广等技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
2-氯-3-溴-6-甲基吡啶广泛应用于医药中间体、农药中间体等、香料、表面活性剂等多个领域。2-氯-3-溴-6-甲基吡啶作为母核，其含有的吡啶邻位的甲基和卤素，均可以与其他基团的反应，进而增加官能团，得到各式各样的吡啶类化合物，由于吡啶环有较好的内吸性，因此生物活性更高、毒性更低。其中专利US2011/70189,2011,A1报道2-氯-3-溴-6-甲基吡啶用于合成丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。专利EP4019521,2022,A1报道采用2-氯-3-溴-6-甲基吡啶合成的化合物可用于治疗与EED蛋白和/或PRC2蛋白复合物的作用机制有关的疾病。
目前报道关于2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的合成方法主要为以下两种：
第一种方法，文献[Chemistry ofHeterocyclic Compounds,1996,vol.32,#10,p.1173-1177]报道，采用2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶与水合肼、雷尼镍还原硝基，随后重氮化溴代得到2-氯-3-溴-6-甲基吡啶，总收率48％。其中为了避免吡啶环卤素置换，采用更加危险的水合肼，雷尼镍还原，还有重氮化，均为危险反应，安全性不大，不适合规模化生产。其反应方程式表示如下：
第二种方法，文献[Journal ofthe American Chemical Society,2022]采用2-氯-6-甲基烟酸与四(乙腈)铜(I)四氟硼酸盐、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟化硼和溴氯甲烷在乙腈中反应，收率67％。采用试剂价格高昂，没有经济性。反应方程式表示如下：
针对在上述合成方法的安全性差、原料昂贵等缺点，本发明提出了一种2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的改进合成工艺，使原料价格降低，安全性提高，进而满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法。采用2,6-二氯吡啶与甲基硼酸偶联得到2-氯-6-甲基吡啶，随后溴代得到2-氯-3-溴-6-甲基吡啶，主要解决现有合成路线安全性、原料昂贵，适用性不广等技术问题。
本发明一种2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，技术方案采用反应方程式表示如下：
本发明所述一种2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将2,6-二氯吡啶、甲基硼酸、无机碱、四(三苯基磷)钯和有机溶剂混合偶联得到2-氯-6-甲基吡啶；
第二步：2-氯-6-甲基吡啶三苯基硼烷与有机溶剂混合，加入溴代试剂溴化，经后处理得到2-氯-3-溴-6-甲基吡啶。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述有机溶剂选1,4-二氧六环或乙腈。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述无机碱选自碳酸钾或磷酸钾。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述2,6-二氯吡啶、甲基硼酸、无机碱与四(三苯基磷)钯摩尔比为1.0-1.2:1:1.5-3.0:0.006-0.01。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述有机溶剂选自乙腈或二氯甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述溴代试剂选自NBS或溴素。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述2-氯-6-甲基吡啶、三苯基硼烷溴代试剂摩尔比例为1:0.1-0.3:1.1-1.2。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述后处理是在反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，产物在MTBE和二氯甲烷中与浓硫酸成盐，纯度可提高至99.0％以上，2-氯-6-甲基吡啶硫酸盐用氢氧化钠解离，正庚烷萃取，减压浓缩蒸干溶剂得到油状物2-氯-6-甲基吡啶，放置多天后可变为固体，或者解离后150-170℃减压蒸馏得到2-氯-6-甲基吡啶(白色固体)GC高达99.8％以上。
本发明技术方案具有：原料易得，操作连续，安全性得到增强；反应步骤短，得到的产品纯度高；采用三苯基硼烷催化剂起到定位作用，可有效是溴代在甲基对位；利用硫酸与吡啶成盐可以是产物纯度得到很大提升，可无需蒸馏就可得到产品。
说明书附图
图1为实施例5中得到2-氯-3-溴-6-甲基吡啶HNMR谱图。
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
氮气鼓吹保护下，将2,6-二氯吡啶56.9g(1.15eq)、甲基硼酸20g(1eq)、磷酸钾212.8g(3.0eq)、四(三苯基磷)钯2.3g(0.006eq)、1,4-二氧六环800mL和240mL水混合，升温至104℃反应6小时，降温，减压浓缩除去二氧六环，50-60℃加入甲苯萃取，有机相加入无水硫酸镁和少量硅胶搅拌，过滤，滤液浓缩至干得到2-氯-6-甲基吡啶45g。直接用于下一步，HPLC外标含量86.9％，收率91.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(dd,1H),7.13(d,1H),7.07(d,1H),2.53(s,3H).
实施例2
氮气鼓吹保护下，将2,6-二氯吡啶56.9g(1.15eq)、甲基硼酸20g(1eq)、碳酸钾97g(2.1eq)、四(三苯基磷)钯2.3g(0.006eq)、乙腈600mL和200mL水混合，升温至85℃反应14小时，降温，减压浓缩除去乙腈，50-60℃加入甲苯萃取，有机相加入无水硫酸镁和少量硅胶搅拌，过滤，滤液浓缩至干得到2-氯-6-甲基吡啶45.3g。直接用于下一步，HPLC外标含量85.3％，收率90.6％。
实施例3
将2-氯-6-甲基吡啶40g(外标含量86.9％)、三苯基硼13.2g(0.2eq)与乙腈400mL混合，降温至15-20℃，分批加入NBS 53.4g(1.1eq)，室温反应16小时，减压浓缩至不流液，加入含有硫代硫酸钠水溶液中，加入MTBE 300mL萃取，碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液降温至-5～0℃，加入50mL二氯甲烷，缓慢滴加98％浓硫酸27.2g(1eq)，0℃搅拌2小时，过滤，滤饼用MTBE淋洗，滤饼重新投入釜内，加入正庚烷100mL，用5％氢氧化钾水溶液调pH＝11.5-12.5，静置分层，有机相减压浓缩蒸干得到2-氯-3-溴-6-甲基吡啶49.8g，收率88.6％，HPLC 99.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,1H),6.96(d,1H),2.48(s,3H)。
实施例4
将2-氯-6-甲基吡啶40g(外标含量85.3％)、三苯基硼16.2g(0.25eq)与二氯甲烷500mL混合，降温至0℃，滴加溴素47.1g(1.1eq)，随后升温室温反应4小时，加入含有硫代硫酸钠水溶液中，碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩至剩余2V，加入300mL MTBE，并降温至-5～0℃，加入50mL二氯甲烷，缓慢滴加98％浓硫酸26.7g(1eq)，0℃搅拌2小时，过滤，滤饼用MTBE淋洗，滤饼重新投入釜内，加入正庚烷100mL，用5％氢氧化钾水溶液调节pH＝11.5-12.5，静置分层，有机相减压浓缩蒸干得到2-氯-3-溴-6-甲基吡啶49.9g，收率90.4％，HPLC99.7％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，其反应方程式表示如下：
包括如下步骤：
第一步：将2,6-二氯吡啶、甲基硼酸、无机碱、四(三苯基磷)钯和有机溶剂混合偶联得到2-氯-6-甲基吡啶；
第二步：2-氯-6-甲基吡啶三苯基硼烷与有机溶剂混合，加入溴代试剂溴化，经后处理得到2-氯-3-溴-6-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选1,4-二氧六环或乙腈。
3.根据权利要求1所述2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：第一步中，所述无机碱选自碳酸钾或磷酸钾。
4.根据权利要求1所述2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：第一步中，所述2,6-二氯吡啶、甲基硼酸、无机碱与四(三苯基磷)钯摩尔比为1.0-1.2:1:1.5-3.0:0.006-0.01。
5.根据权利要求1所述2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自乙腈或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：第二步中，所述溴代试剂选自NBS或溴素。
7.根据权利要求1所述2-氯-3-溴-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：第二步中，所述2-氯-6-甲基吡啶、三苯基硼烷溴代试剂摩尔比例为1:0.1-0.3:1.1-1.2。
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