JP2002533413A - 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせ - Google Patents
心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせInfo
- Publication number
- JP2002533413A JP2002533413A JP2000590678A JP2000590678A JP2002533413A JP 2002533413 A JP2002533413 A JP 2002533413A JP 2000590678 A JP2000590678 A JP 2000590678A JP 2000590678 A JP2000590678 A JP 2000590678A JP 2002533413 A JP2002533413 A JP 2002533413A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- amount
- acid derivative
- bile acid
- therapeutic combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および高脂血症等の心血管疾患を予防ならびに治療するための、心血管治療用化合物の組み合わせを提供する。開示される組み合わせには、フィブリン酸誘導体と併用される回腸胆汁酸輸送阻害剤が含まれる。
Description
【０００１】 本出願は、1999年7月7日に出願された米国仮特許出願第60/142,603号、および
1998年12月23日に提出された米国仮特許出願第60/113,955号の優先権を主張する
ものである。
1998年12月23日に提出された米国仮特許出願第60/113,955号の優先権を主張する
ものである。
【０００２】発明の背景 本発明は、心血管疾患を治療する方法、具体的には、医学、特に、哺乳動物に
おけるアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、およびその他の冠状動
脈疾患などに関連する、高脂血症状態の予防および治療において、化合物、組成
物、およびそれらの使用法を組み合わせることに関する。より具体的には、本発
明は、回腸胆汁酸輸送体（IBAT）阻害化合物に関する。本発明は、フィブリン酸
誘導体（フィブラート）にも関する。
おけるアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、およびその他の冠状動
脈疾患などに関連する、高脂血症状態の予防および治療において、化合物、組成
物、およびそれらの使用法を組み合わせることに関する。より具体的には、本発
明は、回腸胆汁酸輸送体（IBAT）阻害化合物に関する。本発明は、フィブリン酸
誘導体（フィブラート）にも関する。
【０００３】関連技術の説明 総コレステロール濃度および低比重リポタンパク質（LDL）コレステロール濃
度の上昇に伴う高脂血症状態が、冠状動脈性心疾患、特に、アテローム性動脈硬
化症の主要な危険因子であるということは定説となっている。LDLコレステロー
ルが高レベルになると、アテローム性動脈硬化症の危険性が増大するため、血漿
HDLコレステロールを増加させる方法は、アテローム性動脈硬化症、および血管
内の脂質蓄積に関連したその他の疾病を治療する上で有益であると考えられる。
このような疾患には、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、脳卒中が含まれるが、
これらに限定されることはない。
度の上昇に伴う高脂血症状態が、冠状動脈性心疾患、特に、アテローム性動脈硬
化症の主要な危険因子であるということは定説となっている。LDLコレステロー
ルが高レベルになると、アテローム性動脈硬化症の危険性が増大するため、血漿
HDLコレステロールを増加させる方法は、アテローム性動脈硬化症、および血管
内の脂質蓄積に関連したその他の疾病を治療する上で有益であると考えられる。
このような疾患には、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、脳卒中が含まれるが、
これらに限定されることはない。
【０００４】 アテローム性動脈硬化症によって、現代社会における罹病および死亡の主要な
原因である多くの冠状動脈性疾患（CAD）が引き起こされている。高LDLコレステ
ロール（約180 mg/dlを上回る）および低HDLコレステロール（35 mg/dlを下回る
）が、アテローム性動脈硬化症発生の重要な原因であることが示されている。そ
の他の疾患または危険因子、例えば、末梢血管疾患、脳卒中、および高コレステ
ロール血症などは、有害なHDL/LDS比によってマイナスの影響を受ける。
原因である多くの冠状動脈性疾患（CAD）が引き起こされている。高LDLコレステ
ロール（約180 mg/dlを上回る）および低HDLコレステロール（35 mg/dlを下回る
）が、アテローム性動脈硬化症発生の重要な原因であることが示されている。そ
の他の疾患または危険因子、例えば、末梢血管疾患、脳卒中、および高コレステ
ロール血症などは、有害なHDL/LDS比によってマイナスの影響を受ける。
【０００５】 腸管の管腔からの胆汁酸の再循環を妨害することと、血清コレステロール値の
低下との間には因果関係があることが見出されている。この低下がアテローム性
動脈硬化症の病状の改善をもたらすことを示す、疫学的データが蓄積されている
。ステドロンスキー（Stedronsky）は、「胆汁酸およびコレステロールと、低コ
レステロール血症性非全身性物質との相互作用（Interaction of bile acids an
d cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic propert
ies）」、Biochimica et Biophysica Acta, 1210, 255-287 (1994)において、胆
汁酸およびコレステロールの周囲の生化学、生理学、および既知の活性化物質に
ついて考察している。
低下との間には因果関係があることが見出されている。この低下がアテローム性
動脈硬化症の病状の改善をもたらすことを示す、疫学的データが蓄積されている
。ステドロンスキー（Stedronsky）は、「胆汁酸およびコレステロールと、低コ
レステロール血症性非全身性物質との相互作用（Interaction of bile acids an
d cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic propert
ies）」、Biochimica et Biophysica Acta, 1210, 255-287 (1994)において、胆
汁酸およびコレステロールの周囲の生化学、生理学、および既知の活性化物質に
ついて考察している。
【０００６】 ヘウビら(Heubi, J. E.)によって報告されているように、一過的な病理生理学
的変化はIBAT活性の遺伝的欠損を有するヒトにおける胆汁酸の腸肝循環の妨害に
一致することが示されている。「初期胆汁酸代謝：回腸の活性な防御的インビト
ロ胆汁酸輸送（Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal
Active Bile Acid Transport）」、Gastroenterology, 83, 804-11(1982)を参照
。
的変化はIBAT活性の遺伝的欠損を有するヒトにおける胆汁酸の腸肝循環の妨害に
一致することが示されている。「初期胆汁酸代謝：回腸の活性な防御的インビト
ロ胆汁酸輸送（Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal
Active Bile Acid Transport）」、Gastroenterology, 83, 804-11(1982)を参照
。
【０００７】 胆汁酸の再循環を低下する別の方法において、回腸の胆汁酸輸送系は、特異的
な輸送阻害剤による腸肝循環の妨害に基づいた、高コレステロール血症の治療の
薬学的な標的であると推定される(Kramerら、「腸内胆汁酸吸収（Intestinal Bi
le Acid Absorption）」、The Journal of Biological Chemistry, 268(24), 18
035-46(1993)。
な輸送阻害剤による腸肝循環の妨害に基づいた、高コレステロール血症の治療の
薬学的な標的であると推定される(Kramerら、「腸内胆汁酸吸収（Intestinal Bi
le Acid Absorption）」、The Journal of Biological Chemistry, 268(24), 18
035-46(1993)。
【０００８】 いくつかの個々の特許出願において、ヘキスト・アクティエンゲセルシャフト
（Hoechst Aktiengesellschaft）は、LDLコレステロール濃度を薬剤、詳細には
高コレステロール血症剤として使用するのに十分に有効であるように低下する目
標により、生理的な胆汁酸輸送を阻害する、胆汁酸を含む、腸肝循環系の種々の
天然型構成成分およびそれらの誘導体のポリマーを開示している。このような胆
汁酸輸送阻害化合物を開示している個々のヘキスト（Hoechst）の特許出願を以
下に各々別個に掲載する。 R1. カナダ特許出願第2,025,294号 R2. カナダ特許出願第2,078,588号 R3. カナダ特許出願第2,085,782号 R4. カナダ特許出願第2,085,830号 R5. 欧州特許出願第0 379 161号 R6. 欧州特許出願第0 549 967号 R7. 欧州特許出願第0 559 064号 R8. 欧州特許出願第0 563 731号
（Hoechst Aktiengesellschaft）は、LDLコレステロール濃度を薬剤、詳細には
高コレステロール血症剤として使用するのに十分に有効であるように低下する目
標により、生理的な胆汁酸輸送を阻害する、胆汁酸を含む、腸肝循環系の種々の
天然型構成成分およびそれらの誘導体のポリマーを開示している。このような胆
汁酸輸送阻害化合物を開示している個々のヘキスト（Hoechst）の特許出願を以
下に各々別個に掲載する。 R1. カナダ特許出願第2,025,294号 R2. カナダ特許出願第2,078,588号 R3. カナダ特許出願第2,085,782号 R4. カナダ特許出願第2,085,830号 R5. 欧州特許出願第0 379 161号 R6. 欧州特許出願第0 549 967号 R7. 欧州特許出願第0 559 064号 R8. 欧州特許出願第0 563 731号
【０００９】 選択されたベンゾチエピンは、脂肪酸代謝および冠状血管疾患を含む数多くの
用途について、国際公開公報第93/321146号に開示されている。
用途について、国際公開公報第93/321146号に開示されている。
【００１０】 他の選択されたベンゾチエピンは、欧州特許出願第508425号に開示されている
ように高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するために、特にアテ
ローム性動脈硬化症を治療または予防するために知られている。フランス特許出
願第2661676号は、高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するため
の別のベンゾチエピンを開示している。さらに、国際公開公報第92/18462号は、
高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するための他のベンゾチエピ
ンを掲載している。米国特許第5,994,391号(Leeら)。これらの個々の特許出願に
記載されているベンゾチエピン系高脂血症および高コレステロール血症剤の各々
は、融合したビシクロベンゾチエピン環のフェニル環に隣接する炭素に結合した
アミドによって制限される。
ように高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するために、特にアテ
ローム性動脈硬化症を治療または予防するために知られている。フランス特許出
願第2661676号は、高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するため
の別のベンゾチエピンを開示している。さらに、国際公開公報第92/18462号は、
高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するための他のベンゾチエピ
ンを掲載している。米国特許第5,994,391号(Leeら)。これらの個々の特許出願に
記載されているベンゾチエピン系高脂血症および高コレステロール血症剤の各々
は、融合したビシクロベンゾチエピン環のフェニル環に隣接する炭素に結合した
アミドによって制限される。
【００１１】 高コレステロール血症および高脂血症の治療に有用なさらに別のベンゾチエピ
ンは特許出願PCT/US95/10863号に開示されている。高コレステロール血症および
高脂血症を予防および治療するのに有用なより多くのベンゾチエピン並びにこの
ようなベンゾチエピンの薬学的組成物はPCT/US97/04076号に記載されている。高
コレステロール血症および高脂血症を予防および治療するのに有用なよりさらに
別のベンゾチエピンおよびそれらの組成物は米国特許出願第08/816,065号に記載
されている。
ンは特許出願PCT/US95/10863号に開示されている。高コレステロール血症および
高脂血症を予防および治療するのに有用なより多くのベンゾチエピン並びにこの
ようなベンゾチエピンの薬学的組成物はPCT/US97/04076号に記載されている。高
コレステロール血症および高脂血症を予防および治療するのに有用なよりさらに
別のベンゾチエピンおよびそれらの組成物は米国特許出願第08/816,065号に記載
されている。
【００１２】 インビトロにおける胆汁酸輸送阻害は、「脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物
（Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds）」についてのウェルカム・ファ
ウンデーション・リミテッド（Wellcome Foundation Limited）の国際公開公報
第93/16055号の開示に脂質低下作用と相関するよう開示されている。その公報は
数多くの脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物を記載している。別の脂質低下性ベ
ンゾチアゼピン化合物（詳細には、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ-1-チ-4-アゼピ
ン化合物）は国際公開公報第96/05188号に開示されている。国際公開公報第96/0
5188号に開示されている特に有用なベンゾチアゼピンは式B-2の化合物である。
さらに別の脂質低下作用を有するベンゾチアゼピン化合物は国際公開公報第96/1
6051号に記載されている。
（Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds）」についてのウェルカム・ファ
ウンデーション・リミテッド（Wellcome Foundation Limited）の国際公開公報
第93/16055号の開示に脂質低下作用と相関するよう開示されている。その公報は
数多くの脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物を記載している。別の脂質低下性ベ
ンゾチアゼピン化合物（詳細には、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ-1-チ-4-アゼピ
ン化合物）は国際公開公報第96/05188号に開示されている。国際公開公報第96/0
5188号に開示されている特に有用なベンゾチアゼピンは式B-2の化合物である。
さらに別の脂質低下作用を有するベンゾチアゼピン化合物は国際公開公報第96/1
6051号に記載されている。
【化５】 (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-フェニル
-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキサイド
-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキサイド
【００１３】 コレステロールを管理するのに有用な他のベンゾチアゼピン化合物は国際公開
公報第99/35135号に記載されている。式B-7の化合物はその記載に含まれる。
公報第99/35135号に記載されている。式B-7の化合物はその記載に含まれる。
【化６】
【００１４】 さらに別のIBAT阻害剤化合物はJ. Pharmacol. Exp.Ther., 284(1), 43-50(199
8)にイチハシら(T. Ichihashi)によって記載されているナフタレン化合物のクラ
スを含む。このクラスには、S-8921(メチル1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-
エチルバレリル)-4-ヒドロキシ-6,7,8-トリメトキシ-2-ナフトエート)が特に有
用である。S-8921の構造は式B-20で示される。高脂血症またはアテローム性動脈
硬化症を治療または予防するのに有用なさらに別のナフタレン化合物またはリグ
ニン誘導体は国際公開公報第94/24087号に記載されている。
8)にイチハシら(T. Ichihashi)によって記載されているナフタレン化合物のクラ
スを含む。このクラスには、S-8921(メチル1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-
エチルバレリル)-4-ヒドロキシ-6,7,8-トリメトキシ-2-ナフトエート)が特に有
用である。S-8921の構造は式B-20で示される。高脂血症またはアテローム性動脈
硬化症を治療または予防するのに有用なさらに別のナフタレン化合物またはリグ
ニン誘導体は国際公開公報第94/24087号に記載されている。
【化７】
【００１５】 フィブリン酸誘導体はリポタンパク質濃度に対する影響を有する別のクラスの
薬剤を含む。開発されたこれらの薬剤の最初のクラスは、参照として本明細書に
組み入れられている米国特許第3,262,850号に開示されているクロフィブラート
であった。クロフィブラートはp-クロロフェノキシイソブチル酸のエチルエステ
ルである。このクラスにおいて広範に使用されている薬剤は、参照として本明細
書に組み入れられている米国特許第3,674,836号に開示されているゲムフィブロ
ジル(gemfibrozil)である。ゲムフィブロジル(gemfibrozil)はトリグリセリド濃
度を低下するまたはHDLコレステロール濃度を増加するために使用されることが
多い(The Pharmacological Basis of Therapeutics, p 893)。フェノフィブラー
ト( 米国特許第4,058,552号)はゲムフィブロジル(gemfibrozil)と同様の作用を有す
るが、さらにLDL濃度を低下する。シプロフィブラート(米国特許第3,948,973号)
はフェノフィブラートと同様の作用を有する。このクラスの別の薬剤はベザフィ
ブラートである(米国特許第3,781,328号)。フィブリン酸誘導体を使用すること
による副作用の警告には胆嚢疾患（胆石症）、横紋筋融解症および急性腎不全が
挙げられる。これらの作用のいくつかは、フィブラートをHMG CoAレダクターゼ
阻害剤と併用すると、肝臓に対するそれらの併用作用により悪化する。
薬剤を含む。開発されたこれらの薬剤の最初のクラスは、参照として本明細書に
組み入れられている米国特許第3,262,850号に開示されているクロフィブラート
であった。クロフィブラートはp-クロロフェノキシイソブチル酸のエチルエステ
ルである。このクラスにおいて広範に使用されている薬剤は、参照として本明細
書に組み入れられている米国特許第3,674,836号に開示されているゲムフィブロ
ジル(gemfibrozil)である。ゲムフィブロジル(gemfibrozil)はトリグリセリド濃
度を低下するまたはHDLコレステロール濃度を増加するために使用されることが
多い(The Pharmacological Basis of Therapeutics, p 893)。フェノフィブラー
ト( 米国特許第4,058,552号)はゲムフィブロジル(gemfibrozil)と同様の作用を有す
るが、さらにLDL濃度を低下する。シプロフィブラート(米国特許第3,948,973号)
はフェノフィブラートと同様の作用を有する。このクラスの別の薬剤はベザフィ
ブラートである(米国特許第3,781,328号)。フィブリン酸誘導体を使用すること
による副作用の警告には胆嚢疾患（胆石症）、横紋筋融解症および急性腎不全が
挙げられる。これらの作用のいくつかは、フィブラートをHMG CoAレダクターゼ
阻害剤と併用すると、肝臓に対するそれらの併用作用により悪化する。
【００１６】 心血管疾患を治療するための併用療法が、いくつか文献に記載されている。心
血管疾患の治療に有用な、IBAT阻害剤とHMG CoAレダクターゼ阻害剤との組み合
わせが、米国特許出願第09/037,308号において開示されている。
血管疾患の治療に有用な、IBAT阻害剤とHMG CoAレダクターゼ阻害剤との組み合
わせが、米国特許出願第09/037,308号において開示されている。
【００１７】 フルバスタチン（fluvastatin）とニセリトロールの併用療法が、J.ササキ（S
asaki）ら（前記）によって開示されている。この研究者らは、フルバスタチン
とニセリトロールの組み合わせを「750 mg/日で投薬すると、フルバスタチンの
有利な効果を増強も減衰もさせないようである」と結論づけている。
asaki）ら（前記）によって開示されている。この研究者らは、フルバスタチン
とニセリトロールの組み合わせを「750 mg/日で投薬すると、フルバスタチンの
有利な効果を増強も減衰もさせないようである」と結論づけている。
【００１８】 L.カシン-ヘムフィル（Cashin-Hemphill）ら（J. Am. Med. Assoc., 264(23),
3013-17 (1990)）は、冠状動脈のアテローム性動脈硬化症に対する、コレスチ
ポールとナイアシンの併用療法の有利な効果について記載している。そこに記載
されている効果には、生来の冠状動脈損傷の非進行および退行が含まれる。
3013-17 (1990)）は、冠状動脈のアテローム性動脈硬化症に対する、コレスチ
ポールとナイアシンの併用療法の有利な効果について記載している。そこに記載
されている効果には、生来の冠状動脈損傷の非進行および退行が含まれる。
【００１９】 アシピモクス（acipimox）とシンバスタチン（simbastatin）の併用療法は、
トリグリセリドレベルが高い患者において有利なHDL効果を示す（N. Hoogerbrug
geら, J. Inernal Med., 241, 151-55 (1997)）。
トリグリセリドレベルが高い患者において有利なHDL効果を示す（N. Hoogerbrug
geら, J. Inernal Med., 241, 151-55 (1997)）。
【００２０】 シトスタノールエステルマーガリンとプラバスタチンの併用療法について、H.
ギリング（Gylling）らが説明している（J. Lipid Res., 37, 1776-85 (1996)
）。この療法は、インシュリン非依存性糖尿病患者の男性において、有意にコレ
ステロールの吸収を阻害すると同時に、LDLコレステロールを低下させると報告
されている。
ギリング（Gylling）らが説明している（J. Lipid Res., 37, 1776-85 (1996)
）。この療法は、インシュリン非依存性糖尿病患者の男性において、有意にコレ
ステロールの吸収を阻害すると同時に、LDLコレステロールを低下させると報告
されている。
【００２１】 ブラウン（Brown）ら（New Eng. J. Med., 323 (19), 1289-1339 (1990)）は
、ロバスタチンだけの場合に較べて、アテローム性動脈硬化症障害の進行を低下
させ、損傷部の退行を促進させる、ロバスタチンとコレスチポールの併用療法に
ついて説明している。
、ロバスタチンだけの場合に較べて、アテローム性動脈硬化症障害の進行を低下
させ、損傷部の退行を促進させる、ロバスタチンとコレスチポールの併用療法に
ついて説明している。
【００２２】 ブーフ（Buch）ら（国際公開公報第9911263号）は、狭心症、アテローム性動
脈硬化症、複合性血圧症、および高脂血症を罹患した被験者を治療し、且つ心停
止症状を治療するための、アムロジピンとスタチン化合物を含む併用療法につい
て説明している。ブーフ（Buch）らは、国際公開公報第9911259号において、ア
ムロジピンとアトルバスタチン（atorvastatin）を含む併用療法について説明し
ている。
脈硬化症、複合性血圧症、および高脂血症を罹患した被験者を治療し、且つ心停
止症状を治療するための、アムロジピンとスタチン化合物を含む併用療法につい
て説明している。ブーフ（Buch）らは、国際公開公報第9911259号において、ア
ムロジピンとアトルバスタチン（atorvastatin）を含む併用療法について説明し
ている。
【００２３】 スコット（Scott）ら（国際公開公報第9911260号）は、アトルバスタチンと降
圧剤との併用療法について説明している。
圧剤との併用療法について説明している。
【００２４】 デットマー（Dettmar）およびギブソン（Gibson）（英国特許出願第GB 232933
4 A号）は、血漿中の低比重リポタンパク質およびコレステロールの量を低下さ
せるのに有用な治療用組成物における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤と胆汁組み
合わせ物質（bile complexing agent）を含む組成物について主張している。
4 A号）は、血漿中の低比重リポタンパク質およびコレステロールの量を低下さ
せるのに有用な治療用組成物における、HMG CoAレダクターゼ阻害剤と胆汁組み
合わせ物質（bile complexing agent）を含む組成物について主張している。
【００２５】 上述した参考文献は、心血管疾患を予防および治療するための安全で有効な薬
剤を見出す必要が依然として存在していることを示している。
剤を見出す必要が依然として存在していることを示している。
【００２６】発明の概要 心血管疾患を予防および治療するための安全で有効な薬剤を見出すことに対す
る必要が依然として存在していることに対処するための、心血管用薬剤の併用療
法をここで報告する。
る必要が依然として存在していることに対処するための、心血管用薬剤の併用療
法をここで報告する。
【００２７】 いくつかの態様において、本発明は、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量の
別の心血管治療物質を使用することを含む、高脂血症、アテローム性動脈硬化症
、または高コレステロール血症の予防および治療に有用な併用療法であって、該
第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテロー
ム性動脈硬化症状態に有効な量、または抗高コレステロール血症状態に有効な量
を含む併用療法を提供する。例えば、本発明における多くの態様の一つは、治療
用量のIBAT阻害剤およびフィブリン酸誘導体を含む併用療法である。本発明の好
ましい態様は、ベンゾチエピンIBAT阻害剤およびフィブリン酸誘導体の治療用量
を含む併用療法である。
別の心血管治療物質を使用することを含む、高脂血症、アテローム性動脈硬化症
、または高コレステロール血症の予防および治療に有用な併用療法であって、該
第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテロー
ム性動脈硬化症状態に有効な量、または抗高コレステロール血症状態に有効な量
を含む併用療法を提供する。例えば、本発明における多くの態様の一つは、治療
用量のIBAT阻害剤およびフィブリン酸誘導体を含む併用療法である。本発明の好
ましい態様は、ベンゾチエピンIBAT阻害剤およびフィブリン酸誘導体の治療用量
を含む併用療法である。
【００２８】 本発明のさらなる態様において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬
化症、または高脂血症を予防および治療するための、本明細書に開示された任意
の心血管併用療法を使用することを含む。したがって、一つの態様において、本
発明は、高脂血症状態の予防または治療を必要とする患者に、第1の量の回腸胆
汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィブリン酸誘導体化合物とを含み、該第1の量
と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量となる組み合わせを
単位剤形にして投与する段階を含む、高脂血症状態を予防または治療するための
方法を提供する。
化症、または高脂血症を予防および治療するための、本明細書に開示された任意
の心血管併用療法を使用することを含む。したがって、一つの態様において、本
発明は、高脂血症状態の予防または治療を必要とする患者に、第1の量の回腸胆
汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィブリン酸誘導体化合物とを含み、該第1の量
と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量となる組み合わせを
単位剤形にして投与する段階を含む、高脂血症状態を予防または治療するための
方法を提供する。
【００２９】 別の態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症状態の予防または治療
を必要とする患者に、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィブリ
ン酸誘導体化合物とを含み、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗アテロ
ーム性動脈硬化症状態に有効な量となる組み合わせを単位剤形にして投与する段
階を含む、アテローム性動脈硬化症状態を予防または治療するための方法を提供
する。
を必要とする患者に、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィブリ
ン酸誘導体化合物とを含み、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗アテロ
ーム性動脈硬化症状態に有効な量となる組み合わせを単位剤形にして投与する段
階を含む、アテローム性動脈硬化症状態を予防または治療するための方法を提供
する。
【００３０】 さらに別の態様において、本発明は、高コレステロール血症状態の予防または
治療を必要とする患者に、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィ
ブリン酸誘導体化合物とを含み、該第1の量と第2の量とが合わせて、化合物の抗
高コレステロール血症状態に有効な量となる組み合わせを単位剤形にして投与す
る段階を含む、高コレステロール血症状態を予防または治療するための方法を提
供する。
治療を必要とする患者に、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィ
ブリン酸誘導体化合物とを含み、該第1の量と第2の量とが合わせて、化合物の抗
高コレステロール血症状態に有効な量となる組み合わせを単位剤形にして投与す
る段階を含む、高コレステロール血症状態を予防または治療するための方法を提
供する。
【００３１】 本発明の利用可能なさらなる範囲は、以下に述べる詳細な説明から明らかにな
ると思われる。しかしながら、以下の詳細な説明および実施例は、発明の好まし
い態様を示すものではあるが、当業者には、発明の精神と範囲内において、以下
の説明からさまざまに変更や修正を行いうることが明らかであるため、例示のた
めのものにすぎないと解されるべきである。
ると思われる。しかしながら、以下の詳細な説明および実施例は、発明の好まし
い態様を示すものではあるが、当業者には、発明の精神と範囲内において、以下
の説明からさまざまに変更や修正を行いうることが明らかであるため、例示のた
めのものにすぎないと解されるべきである。
【００３２】好ましい態様における詳細な説明 以下の詳細な説明は、本発明を実施する上で当業者の参考となるよう提供され
るものである。当業者は、本発明における発見の精神および範囲から逸脱するこ
となく、本明細書で検討している態様の修正および変更を行うことができるため
、以下の詳細な説明が本発明を不当に制限するものであるとして解釈してはなら
ない。
るものである。当業者は、本発明における発見の精神および範囲から逸脱するこ
となく、本明細書で検討している態様の修正および変更を行うことができるため
、以下の詳細な説明が本発明を不当に制限するものであるとして解釈してはなら
ない。
【００３３】 本明細書が引用する各参考文献の内容は、これらの一次参考文献の中で引用さ
れている引用文献の内容も含め、その全体が参照として本明細書に組み入れられ
る。
れている引用文献の内容も含め、その全体が参照として本明細書に組み入れられ
る。
【００３４】a．定義 以下の定義は、本発明の詳細な説明の読み手が、その内容を理解する助けとな
るよう提供されたものである。
るよう提供されたものである。
【００３５】 「回腸胆汁酸輸送体」または「IBAT」はアピカルナトリウム共依存的胆汁酸輸
送体、すなわちASBTと同義である。
送体、すなわちASBTと同義である。
【００３６】 「ベンゾチエピンIBAT阻害剤」は、2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン1
,1-ジオキサイド構造を有する治療用化合物を含む回腸胆汁酸輸送阻害剤を意味
する。
,1-ジオキサイド構造を有する治療用化合物を含む回腸胆汁酸輸送阻害剤を意味
する。
【００３７】 「併用療法」とは、例えば、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール
血症など高脂血症状態を治療するために2種類またはそれ以上の治療物質を投与
することを意味する。このような投与には、有効成分を一定の割合で単一剤形に
して、または各阻害剤を複数の別個の剤形にして、これらの治療物質を実質的に
同時になるような様式で、同時投与することを含む。さらに、このような投与は
、それぞれの治療物質を連続した様式で用いることも含む。どちらの場合も、治
療レジメによって、高脂血症状態を治療する上で薬剤を併用することの有利な効
果が提供される。
血症など高脂血症状態を治療するために2種類またはそれ以上の治療物質を投与
することを意味する。このような投与には、有効成分を一定の割合で単一剤形に
して、または各阻害剤を複数の別個の剤形にして、これらの治療物質を実質的に
同時になるような様式で、同時投与することを含む。さらに、このような投与は
、それぞれの治療物質を連続した様式で用いることも含む。どちらの場合も、治
療レジメによって、高脂血症状態を治療する上で薬剤を併用することの有利な効
果が提供される。
【００３８】 「治療上有効な」という語句は、併用療法における阻害剤の併用量が適切であ
るということが意図される。この併用量によって、高脂血症状態を低下または消
失させるという目標が達成されると考えられる。
るということが意図される。この併用量によって、高脂血症状態を低下または消
失させるという目標が達成されると考えられる。
【００３９】 「治療用化合物」とは、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症
を含む高脂血症状態を予防または治療する上で有用な化合物を意味する。
を含む高脂血症状態を予防または治療する上で有用な化合物を意味する。
【００４０】b．組み合わせ 本発明の組み合わせには多くの使用法があると考えられる。例えば、用量の調
整および医学的モニタリングによって、本発明の組み合わせに用いる治療用化合
物の各用量を、治療用化合物を単剤療法で使用する場合の一般的な用量よりも減
少させることができると考えられる。用量の減少によって、単剤療法に較べて、
各治療用化合物の副作用が減少するなどの利点がもたらされると思われる。さら
に、単剤療法に較べて、併用療法には副作用が少ないため、より多くの患者に治
療レジメを適用することができる。
整および医学的モニタリングによって、本発明の組み合わせに用いる治療用化合
物の各用量を、治療用化合物を単剤療法で使用する場合の一般的な用量よりも減
少させることができると考えられる。用量の減少によって、単剤療法に較べて、
各治療用化合物の副作用が減少するなどの利点がもたらされると思われる。さら
に、単剤療法に較べて、併用療法には副作用が少ないため、より多くの患者に治
療レジメを適用することができる。
【００４１】 本発明において有用な化合物には、多様な治療用化合物が含まれる。本発明に
おいて有用なIBAT阻害剤のいくつかは、参照として本明細書に組み入れられる特
許出願PCT/US95/10863に開示されている。より多くのIBAT阻害剤が、参照として
本明細書に組み入れられているPCT/US97/04076号に記載されている。本発明に有
用なよりさらに別のIBAT阻害剤は、参照として本明細書に組み入れられている米
国特許出願第08/816,065号に記載されている。本発明に有用なさらに多くのIBAT
阻害化合物は、参照として本明細書に組み入れられている国際公開公報第98/403
75号に記載されている。本発明に有用な別のIBAT阻害化合物は参照として本明細
書に組み入れられている米国特許出願第08/816,065号に記載されている。本発明
に有用なさらに別のIBAT阻害化合物は、参照として本明細書に組み入れられてい
る米国特許第5,994,391号に開示されている。本発明において特に関心対象とな
るIBAT阻害剤には、表1に示す化合物、ならびに表1のIBAT阻害剤のジアステレオ
マー、鏡像異性体、ラセミ体、塩、および互変異性体などが含まれる。
おいて有用なIBAT阻害剤のいくつかは、参照として本明細書に組み入れられる特
許出願PCT/US95/10863に開示されている。より多くのIBAT阻害剤が、参照として
本明細書に組み入れられているPCT/US97/04076号に記載されている。本発明に有
用なよりさらに別のIBAT阻害剤は、参照として本明細書に組み入れられている米
国特許出願第08/816,065号に記載されている。本発明に有用なさらに多くのIBAT
阻害化合物は、参照として本明細書に組み入れられている国際公開公報第98/403
75号に記載されている。本発明に有用な別のIBAT阻害化合物は参照として本明細
書に組み入れられている米国特許出願第08/816,065号に記載されている。本発明
に有用なさらに別のIBAT阻害化合物は、参照として本明細書に組み入れられてい
る米国特許第5,994,391号に開示されている。本発明において特に関心対象とな
るIBAT阻害剤には、表1に示す化合物、ならびに表1のIBAT阻害剤のジアステレオ
マー、鏡像異性体、ラセミ体、塩、および互変異性体などが含まれる。
【００４２】
【表１】
【００４３】 本発明の組み合わせおよび方法において有用なフィブリン酸誘導体は、多様な
構造および機能性を含んでいる。本発明において好ましいフィブリン酸誘導体化
合物を表2に記載する。表2の治療用化合物は、酸や塩という形状、ラセミ体、鏡
像異性体、双性イオン、および互変異性体を含むさまざまな形態で、本発明にお
いて使用することができる。表2で参照している各特許書類はすべて、参照とし
て本明細書に組み入れられる。
構造および機能性を含んでいる。本発明において好ましいフィブリン酸誘導体化
合物を表2に記載する。表2の治療用化合物は、酸や塩という形状、ラセミ体、鏡
像異性体、双性イオン、および互変異性体を含むさまざまな形態で、本発明にお
いて使用することができる。表2で参照している各特許書類はすべて、参照とし
て本明細書に組み入れられる。
【００４４】
【表２】
【００４５】 本発明において有用な化合物（例えば、回腸胆汁酸輸送阻害化合物、またはフ
ィブリン酸誘導体化合物）は、不斉炭素分子を持たなくてもよく、あるいは、有
用な化合物は1つまたは複数の不斉炭素分子をもつことができる。有用な化合物
が1つまたは複数の不斉炭素分子をもつ場合には、当然ながら、それらは、ジア
ステレオマーや鏡像異性体などのラセミ体および立体異性体を純粋な形状および
混合物の形状で含む。このような立体異性体は、鏡像異性体の出発材料を反応さ
せるか、または本発明の化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、従来の
技術を用いて調製することができる。
ィブリン酸誘導体化合物）は、不斉炭素分子を持たなくてもよく、あるいは、有
用な化合物は1つまたは複数の不斉炭素分子をもつことができる。有用な化合物
が1つまたは複数の不斉炭素分子をもつ場合には、当然ながら、それらは、ジア
ステレオマーや鏡像異性体などのラセミ体および立体異性体を純粋な形状および
混合物の形状で含む。このような立体異性体は、鏡像異性体の出発材料を反応さ
せるか、または本発明の化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、従来の
技術を用いて調製することができる。
【００４６】 異性体には、例えば、二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体など
の幾何異性体が含まれうる。このような異性体はすべて、本発明において有用な
化合物に含まれる。
の幾何異性体が含まれうる。このような異性体はすべて、本発明において有用な
化合物に含まれる。
【００４７】 本発明において有用な化合物には、互変異性体も含まれる。
【００４８】 以下で考察されているような、本発明において有用な化合物には、塩、溶媒化
合物、およびプロドラッグが含まれる。
合物、およびプロドラッグが含まれる。
【００４９】用量、製剤化、および投与経路 本発明に係る組成物は、これらの化合物を、それらが体内で作用する部位、例
えば、ヒトなどの哺乳動物の回腸の中、血漿、または肝臓などと接触させる何ら
かの方法によって、好ましくは経口で、高脂血疾患または症状を予防および治療
するために投与することができる。
えば、ヒトなどの哺乳動物の回腸の中、血漿、または肝臓などと接触させる何ら
かの方法によって、好ましくは経口で、高脂血疾患または症状を予防および治療
するために投与することができる。
【００５０】 上記症状を予防または治療するために、本発明に係る組成物および方法におい
て有用な化合物を、化合物それ自体として使用することができる。薬学的に許容
される塩は、これらの親化合物に較べて水溶性が高いため、医学的に応用するの
に特に適している。このような塩は、明確に、薬学的に許容される陰イオンまた
は陽イオンを持っていなければならない。本発明の化合物における薬学的に許容
される適当な酸付加塩は、可能な場合には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、無水リ
ン酸、硝酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸；酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息
香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イ
ソチオン酸、乳酸、ラクトバイオニック（lactobionic）、マレイン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフ
ルオロ酢酸などの有機酸に由来するものである。医療目的には、塩化物塩が特に
好ましい。薬学的に許容される適当な塩基性塩には、アンモニウム塩；ナトリウ
ム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩類；ならびにマグネシウム塩および
カルシウム塩などのアルカリ土類塩などがある。
て有用な化合物を、化合物それ自体として使用することができる。薬学的に許容
される塩は、これらの親化合物に較べて水溶性が高いため、医学的に応用するの
に特に適している。このような塩は、明確に、薬学的に許容される陰イオンまた
は陽イオンを持っていなければならない。本発明の化合物における薬学的に許容
される適当な酸付加塩は、可能な場合には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、無水リ
ン酸、硝酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸；酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息
香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イ
ソチオン酸、乳酸、ラクトバイオニック（lactobionic）、マレイン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフ
ルオロ酢酸などの有機酸に由来するものである。医療目的には、塩化物塩が特に
好ましい。薬学的に許容される適当な塩基性塩には、アンモニウム塩；ナトリウ
ム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩類；ならびにマグネシウム塩および
カルシウム塩などのアルカリ土類塩などがある。
【００５１】 本発明において有用な陰イオンは、当然ながら薬学的に許容されることが必要
とされることから、上記のリストの中から選択される。
とされることから、上記のリストの中から選択される。
【００５２】 本発明において有用な化合物は、許容される担体とともに、薬学的組成物の形
態で提供されうる。担体は、当然ながら組成物の他の成分に適合するものという
意味で許容されるものでなければならないし、且つ受容者に有害なものであって
はならない。担体は、固体もしくは液体であっても、またはその両方であっても
よく、化合物とともに、該有効化合物を重量にして0.05％から95％含むことので
きる、例えば錠剤などの単位投薬組成物として製剤化することが好ましい。本発
明に係る別の化合物を含む、その他の薬学的有効物質を含ませることもできる。
本発明の薬学的組成物は、本質的には、成分を混合することからなる公知の製薬
技術のいずれかを用いて調製することができる。
態で提供されうる。担体は、当然ながら組成物の他の成分に適合するものという
意味で許容されるものでなければならないし、且つ受容者に有害なものであって
はならない。担体は、固体もしくは液体であっても、またはその両方であっても
よく、化合物とともに、該有効化合物を重量にして0.05％から95％含むことので
きる、例えば錠剤などの単位投薬組成物として製剤化することが好ましい。本発
明に係る別の化合物を含む、その他の薬学的有効物質を含ませることもできる。
本発明の薬学的組成物は、本質的には、成分を混合することからなる公知の製薬
技術のいずれかを用いて調製することができる。
【００５３】 選択的には、本発明の組み合わせは、回腸胆汁酸輸送阻害化合物およびフィブ
リン酸誘導体を含む組成物を含むことができる。このような組成物では、回腸胆
汁酸輸送阻害化合物および胆汁酸隔離剤を、例えば、両化合物を含む丸剤、カプ
セル剤、または液剤などの単一剤形を含む形態で提供することができる。
リン酸誘導体を含む組成物を含むことができる。このような組成物では、回腸胆
汁酸輸送阻害化合物および胆汁酸隔離剤を、例えば、両化合物を含む丸剤、カプ
セル剤、または液剤などの単一剤形を含む形態で提供することができる。
【００５４】 別個の治療用化合物、または治療用化合物の組み合わせのいずれかとして、薬
剤とともに用いることができる通常の任意の手段によって、これらの化合物を投
与することができる。
剤とともに用いることができる通常の任意の手段によって、これらの化合物を投
与することができる。
【００５５】 所望の生物学的作用を達成するために必要とされる化合物量は、当然ながら、
選択された具体的な化合物、意図される用途、投薬方法、および受容者の臨床症
状などの多くの要素に依存する。
選択された具体的な化合物、意図される用途、投薬方法、および受容者の臨床症
状などの多くの要素に依存する。
【００５６】 一般的には、IBAT阻害剤の一日当たり服用総量は、約0.01 mg/日から約1000 m
g/日、好ましくは、約0.1 mg/日から約50 mg/日、より好ましくは、約1 mg/日か
ら約10 mg/日の範囲でありうる。
g/日、好ましくは、約0.1 mg/日から約50 mg/日、より好ましくは、約1 mg/日か
ら約10 mg/日の範囲でありうる。
【００５７】 フィブリン酸誘導体の1日総用量は、1回投与または分割投与として、一般に約
1000〜約3000 mg/日の範囲であってもよい。ゲムフィブロジル(Gemfibrozil)ま
たはクリノフィブラート(Clinofibrate)は、例えば、1200 mg/日用量で各々別個
に投与されることが多い。クロフィブラートは2000 mg/日用量で投与されること
が多い。ビニフィブラート(Binifibrate)は1800 mg/日用量で投与されることが
多い。
1000〜約3000 mg/日の範囲であってもよい。ゲムフィブロジル(Gemfibrozil)ま
たはクリノフィブラート(Clinofibrate)は、例えば、1200 mg/日用量で各々別個
に投与されることが多い。クロフィブラートは2000 mg/日用量で投与されること
が多い。ビニフィブラート(Binifibrate)は1800 mg/日用量で投与されることが
多い。
【００５８】 さまざまな治療用化合物について上記段落で説明した一日当たり用量は、単一
用量として患者に投与することもでき、複数回の用量に配分して投与することも
できる。配分用量（subdose）は、一日当たり2回から6回に分けて投与すること
ができる。投薬用量は、所望の結果を得るのに有効な徐放性形態にすることがで
きる。
用量として患者に投与することもでき、複数回の用量に配分して投与することも
できる。配分用量（subdose）は、一日当たり2回から6回に分けて投与すること
ができる。投薬用量は、所望の結果を得るのに有効な徐放性形態にすることがで
きる。
【００５９】 薬学的に許容される塩の場合には、上記の重量は、該塩に由来する治療用化合
物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【００６０】 本発明の組み合わせの経口送達には、当技術分野において公知のように、いく
つかのメカニズムにより、薬剤を胃腸管への延長的送達または持続的送達を行う
ための製剤が含まれうる。これらには、小腸のpH変化に基づき、pH感受性の放出
を剤形から行わせること、錠剤またはカプセルをゆっくりと溶かすこと、製剤の
物理的な性質によって胃の中で持続させること、腸管の粘膜内側に剤形を生物学
的に接着させること、または、剤形から有効薬剤を酵素的に放出させることが含
まれるが、これらに限定されることはない。本発明において有用な治療用化合物
（例えば、IBAT阻害剤またはフィブリン酸誘導体）の中には、意図した作用が、
剤形を操作することによって有効な薬剤分子が作用部位（例えば、回腸）に送達
されるまでの時間を延長することのあるものもある。このように、腸溶性、およ
び腸溶性制御放出性の製剤は、本発明の範囲内に含まれる。適した腸溶コーティ
ングには、酢酸セルロースフタル酸、ポリビニル酢酸フタル酸、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタル酸、ならびに、メタクリル酸およびメタクリル酸メ
チルエステルの陰イオンポリマーが含まれる。
つかのメカニズムにより、薬剤を胃腸管への延長的送達または持続的送達を行う
ための製剤が含まれうる。これらには、小腸のpH変化に基づき、pH感受性の放出
を剤形から行わせること、錠剤またはカプセルをゆっくりと溶かすこと、製剤の
物理的な性質によって胃の中で持続させること、腸管の粘膜内側に剤形を生物学
的に接着させること、または、剤形から有効薬剤を酵素的に放出させることが含
まれるが、これらに限定されることはない。本発明において有用な治療用化合物
（例えば、IBAT阻害剤またはフィブリン酸誘導体）の中には、意図した作用が、
剤形を操作することによって有効な薬剤分子が作用部位（例えば、回腸）に送達
されるまでの時間を延長することのあるものもある。このように、腸溶性、およ
び腸溶性制御放出性の製剤は、本発明の範囲内に含まれる。適した腸溶コーティ
ングには、酢酸セルロースフタル酸、ポリビニル酢酸フタル酸、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタル酸、ならびに、メタクリル酸およびメタクリル酸メ
チルエステルの陰イオンポリマーが含まれる。
【００６１】 本発明の組み合わせは、固体、半固体、または液体の形態のいずれかであって
、経口的に送達することができる。本発明の組み合わせを液状または半固形状に
する場合には、例えば、液剤、シロップ剤、またはゲル状カプセル（例えば、ゲ
ルキャップ）に入れた形状にすることができる。
、経口的に送達することができる。本発明の組み合わせを液状または半固形状に
する場合には、例えば、液剤、シロップ剤、またはゲル状カプセル（例えば、ゲ
ルキャップ）に入れた形状にすることができる。
【００６２】 本発明に係る薬学的組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、頬投与（例
えば、舌下投与）、および非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静
脈内への投与）に適した薬学的組成物が含まれるが、所与の場合にもっとも適し
た経路は、治療すべき症状の性質と重度に依存し、且つ使用すべき特定の化合物
の性質にも依存する。ほとんどの場合、好適な投与経路は経口投与である。
えば、舌下投与）、および非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静
脈内への投与）に適した薬学的組成物が含まれるが、所与の場合にもっとも適し
た経路は、治療すべき症状の性質と重度に依存し、且つ使用すべき特定の化合物
の性質にも依存する。ほとんどの場合、好適な投与経路は経口投与である。
【００６３】 経口投与に適した薬学的組成物は、予め決められた量の本発明において有用な
治療用化合物を少なくとも一つ含むカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または
錠剤など；粉剤または顆粒剤など；水性または非水性液中の溶液もしくは懸濁液
など；または水中油型もしくは油中水型乳化剤などを、個別単位で提供すること
ができる。本明細書で示しているように、このような組成物は、有効化合物と担
体（1種類またはそれ以上の補助成分を構成することができる）を会合させる段
階を含む適当な製薬法によって調製することができる。一般的に、組成物は、有
効化合物を、液体担体または細かく分割した固形担体、もしくはその両方と共に
均一かつ完全に混合してから、必要な場合には、製品を成形して調製することが
できる。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、選択的には、1種類また
はそれ以上の補助成分と共に圧縮または鋳型に流して調製することができる。圧
縮錠剤は、場合によっては、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および/または表
面活性/分散剤と混合した粉末または顆粒など、自由に流動する形状の化合物を
適当な機械で圧縮して調製することができる。鋳型で成形した錠剤は、不活性液
体希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な機械で成型して製造することができる。
治療用化合物を少なくとも一つ含むカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または
錠剤など；粉剤または顆粒剤など；水性または非水性液中の溶液もしくは懸濁液
など；または水中油型もしくは油中水型乳化剤などを、個別単位で提供すること
ができる。本明細書で示しているように、このような組成物は、有効化合物と担
体（1種類またはそれ以上の補助成分を構成することができる）を会合させる段
階を含む適当な製薬法によって調製することができる。一般的に、組成物は、有
効化合物を、液体担体または細かく分割した固形担体、もしくはその両方と共に
均一かつ完全に混合してから、必要な場合には、製品を成形して調製することが
できる。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、選択的には、1種類また
はそれ以上の補助成分と共に圧縮または鋳型に流して調製することができる。圧
縮錠剤は、場合によっては、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および/または表
面活性/分散剤と混合した粉末または顆粒など、自由に流動する形状の化合物を
適当な機械で圧縮して調製することができる。鋳型で成形した錠剤は、不活性液
体希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な機械で成型して製造することができる。
【００６４】 頬に（舌下）投与するのに適した薬学的組成物には、通常、ショ糖およびアラ
ビアゴムまたはトラガカントガムなどの香味基剤の中に本発明の化合物を含むト
ローチ剤、および、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴ
ムなどの不活性基剤の中に該化合物を含むトローチ剤などがある。
ビアゴムまたはトラガカントガムなどの香味基剤の中に本発明の化合物を含むト
ローチ剤、および、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴ
ムなどの不活性基剤の中に該化合物を含むトローチ剤などがある。
【００６５】 非経口投与するのに適した薬学的組成物は、本発明の化合物の滅菌水性調製剤
などを適宜含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉
内、または皮内への注射という手段によって投与することも可能である。このよ
うな製剤は、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にして適
宜調製することができる。本発明に係る注射用組成物は、一般的に、本明細書に
おいて開示されている化合物を0.1から5％（w/w）含むと考えられる。
などを適宜含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉
内、または皮内への注射という手段によって投与することも可能である。このよ
うな製剤は、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にして適
宜調製することができる。本発明に係る注射用組成物は、一般的に、本明細書に
おいて開示されている化合物を0.1から5％（w/w）含むと考えられる。
【００６６】 直腸投与するのに適した薬学的組成物は、好ましくは、単位用量の坐薬として
提供される。これらは、本発明の化合物を1種類またはそれ以上の通常の固形担
体、例えば、ココアバターなどと混合した後、得られた混合物を成型することに
より調製することができる。
提供される。これらは、本発明の化合物を1種類またはそれ以上の通常の固形担
体、例えば、ココアバターなどと混合した後、得られた混合物を成型することに
より調製することができる。
【００６７】 局所投与するのに適した薬学的組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ロー
ション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油脂の形態をしている
。使用することのできる担体には、石油ゼリー（例えば、ワセリン）、ラノリン
、ポリエチレングリコール、アルコール類、およびこれらを2種類またはそれ以
上組み合わせたものなどがある。有効化合物は、一般的に組成物を0.1％から5％
（w/w）、例えば、0.5から2％の濃度で含んでいる。
ション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油脂の形態をしている
。使用することのできる担体には、石油ゼリー（例えば、ワセリン）、ラノリン
、ポリエチレングリコール、アルコール類、およびこれらを2種類またはそれ以
上組み合わせたものなどがある。有効化合物は、一般的に組成物を0.1％から5％
（w/w）、例えば、0.5から2％の濃度で含んでいる。
【００６８】 経皮投与も可能である。経皮投与するのに適した薬学的組成物は、長時間にわ
たって受容者の表皮と密接に接触したままであるように調整された一枚毎のパッ
チとして提供されうる。このようなパッチは、本発明の化合物を、接着剤に溶解
および/もしくは分散させた、またはポリマーの中に分散させた、選択的には緩
衝された水溶液の中に適宜含んでいる。有効化合物の濃度として適しているのは
、約1％から35％、好ましくは、約3％から15％である。一つの具体的な可能性と
しては、例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されてい
るように、電気輸送またはイオン泳動によって、パッチから化合物を送達するこ
とができる。
たって受容者の表皮と密接に接触したままであるように調整された一枚毎のパッ
チとして提供されうる。このようなパッチは、本発明の化合物を、接着剤に溶解
および/もしくは分散させた、またはポリマーの中に分散させた、選択的には緩
衝された水溶液の中に適宜含んでいる。有効化合物の濃度として適しているのは
、約1％から35％、好ましくは、約3％から15％である。一つの具体的な可能性と
しては、例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されてい
るように、電気輸送またはイオン泳動によって、パッチから化合物を送達するこ
とができる。
【００６９】 いずれの場合にも、単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることが
できる有効成分の量は、治療を受ける本人、および特定の投与方法によって変化
しうる。
できる有効成分の量は、治療を受ける本人、および特定の投与方法によって変化
しうる。
【００７０】 上記のカプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、ゲルキャップ、および顆粒剤を含む、
経口投与するための固体剤形は、ショ糖、乳糖、またはデンプンなどの少なくと
も1つの不活性希釈剤と混合された、本発明において有用な化合物を1種類または
それ以上含む。また、このような剤形は、通常の実施におけるように、不活性希
釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、または
、シクロデキストリンなどの溶解剤も含む。カプセル剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、
ゲルキャップ、および丸剤の場合には、剤形が緩衝剤を含んでいてもよい。さら
に、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングとともに調製することができる。
経口投与するための固体剤形は、ショ糖、乳糖、またはデンプンなどの少なくと
も1つの不活性希釈剤と混合された、本発明において有用な化合物を1種類または
それ以上含む。また、このような剤形は、通常の実施におけるように、不活性希
釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、または
、シクロデキストリンなどの溶解剤も含む。カプセル剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、
ゲルキャップ、および丸剤の場合には、剤形が緩衝剤を含んでいてもよい。さら
に、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングとともに調製することができる。
【００７１】 経口投与するための液状剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、
シロップ、および当技術分野において通常使用される不活性希釈剤である水など
を含むエリキシル剤などがありうる。また、このような組成物は、湿潤剤、乳化
剤および懸濁剤、ならびに、甘味料、風味料、および香料などのアジュバントも
含みうる。
シロップ、および当技術分野において通常使用される不活性希釈剤である水など
を含むエリキシル剤などがありうる。また、このような組成物は、湿潤剤、乳化
剤および懸濁剤、ならびに、甘味料、風味料、および香料などのアジュバントも
含みうる。
【００７２】 注射用調製物、例えば、滅菌した注射用の水性または油性の懸濁液を、適当な
分散剤または硬化剤および分散剤を用いて、既知の方法に従って製剤化すること
ができる。また、滅菌注射用調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液の
ように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶剤中の滅菌注射液または懸
濁液であってもよい。許容される賦形剤および溶剤で使用できるものには、水、
リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、滅菌した固
定油が、溶媒または懸濁培地として通常使用される。この目的には、合成モノグ
リセリドまたはジグリセリドを含む、無菌性の固定油を用いることができる。さ
らに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製に用いることができる。
分散剤または硬化剤および分散剤を用いて、既知の方法に従って製剤化すること
ができる。また、滅菌注射用調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液の
ように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶剤中の滅菌注射液または懸
濁液であってもよい。許容される賦形剤および溶剤で使用できるものには、水、
リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、滅菌した固
定油が、溶媒または懸濁培地として通常使用される。この目的には、合成モノグ
リセリドまたはジグリセリドを含む、無菌性の固定油を用いることができる。さ
らに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製に用いることができる。
【００７３】 薬学的に許容される担体には、前記の担体などが含まれる。
【００７４】 併用療法において、本発明において有用な治療物質の2種類以上の投与は、別
個の処方剤を連続的に投与するか、または単一製剤もしくは別個の製剤を同時に
投与して行うことができる。投与は、経口経路によって、または、静脈内注射、
筋肉内注射、もしくは皮下注射によって行うことができる。製剤は、ボーラスの
形状、または水性もしくは非水性の等張滅菌注射溶液もしくは懸濁液の形状にす
ることができる。これらの溶液および懸濁液は、1種類またはそれ以上の薬学的
に許容される担体もしくは希釈剤、またはゼラチンもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースなどの結合剤を、1種類またはそれ以上の潤滑剤、保存剤、表
面活性剤、または分散剤と共に含む滅菌粉剤もしくは顆粒剤から調製することが
できる。
個の処方剤を連続的に投与するか、または単一製剤もしくは別個の製剤を同時に
投与して行うことができる。投与は、経口経路によって、または、静脈内注射、
筋肉内注射、もしくは皮下注射によって行うことができる。製剤は、ボーラスの
形状、または水性もしくは非水性の等張滅菌注射溶液もしくは懸濁液の形状にす
ることができる。これらの溶液および懸濁液は、1種類またはそれ以上の薬学的
に許容される担体もしくは希釈剤、またはゼラチンもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースなどの結合剤を、1種類またはそれ以上の潤滑剤、保存剤、表
面活性剤、または分散剤と共に含む滅菌粉剤もしくは顆粒剤から調製することが
できる。
【００７５】 経口投与するには、薬学的組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、ま
たは液剤の形状にすることができる。カプセル剤や錠剤などは、当技術分野にお
いて公知の常法によって調製することができる。薬学的組成物は、好ましくは、
特定の1種類またはそれ以上の有効成分を含む用量単位の形状にする。用量単位
の例としては、錠剤またはカプセル剤である。これらは、1種類またはそれ以上
の治療用化合物を上記の量で含みうるという利点をもつ。例えば、IBAT阻害剤の
場合、用量範囲は、約0.01 mg/日から約500 mg/日、またはこれ以外の任意の用
量であってもよいが、当技術分野において知られているように、具体的な阻害剤
によって異なる。例における方法によっても、フィブリン酸誘導体の場合には、
用量範囲は、約0.01 mgから約500 mg、またはそれ以外の任意の用量であっても
よいが、当技術分野において知られているように具体的な阻害剤によって異なる
。
たは液剤の形状にすることができる。カプセル剤や錠剤などは、当技術分野にお
いて公知の常法によって調製することができる。薬学的組成物は、好ましくは、
特定の1種類またはそれ以上の有効成分を含む用量単位の形状にする。用量単位
の例としては、錠剤またはカプセル剤である。これらは、1種類またはそれ以上
の治療用化合物を上記の量で含みうるという利点をもつ。例えば、IBAT阻害剤の
場合、用量範囲は、約0.01 mg/日から約500 mg/日、またはこれ以外の任意の用
量であってもよいが、当技術分野において知られているように、具体的な阻害剤
によって異なる。例における方法によっても、フィブリン酸誘導体の場合には、
用量範囲は、約0.01 mgから約500 mg、またはそれ以外の任意の用量であっても
よいが、当技術分野において知られているように具体的な阻害剤によって異なる
。
【００７６】 有効成分は、例えば、食塩水、デキストロース、または水を適当な担体として
用いることのできる組成物として、注射によって投与することもできる。それぞ
れの有効な治療用化合物について一日当たりの適当な用量は、上述した経口投与
によって生じるのと同じ血液血清レベルを生じさせる用量である。
用いることのできる組成物として、注射によって投与することもできる。それぞ
れの有効な治療用化合物について一日当たりの適当な用量は、上述した経口投与
によって生じるのと同じ血液血清レベルを生じさせる用量である。
【００７７】 治療用化合物は、さらに、経口/経口、経口/非経口、または非経口/非経口の
経路を組み合わせて投与してもよい。
経路を組み合わせて投与してもよい。
【００７８】 本発明の治療法において使用する薬学的組成物は、経口で投与するか、または
静脈内投与することができる。経口投与による併用療法が好適である。経口投与
のための投薬は、一日一回の投薬を必要とするレジメ、または、一日おきに一回
投薬する必要のあるレジメ、または一日中間隔をおいて複数回投与する必要のあ
るレジメによって行うことができる。併用療法を成り立たせる治療用化合物は、
組み合わされた剤形で、または実質的に同時に経口投与するための分離した剤形
のいずれかで、同時に投与することができる。また、併用療法を成り立たせる治
療用化合物は、二段階の摂取を必要とするレジメによって、投与すべき治療用化
合物をそれぞれ連続して投与することもできる。すなわち、あるレジメにおいて
は、別々の有効薬剤を、間隔を開けて摂取して、治療用化合物を連続的に投与す
る必要がある。複数の摂取段階間の時間的な間隔は数分から数時間であるが、治
療用化合物の有効性、可溶性、生物学的利用能、血漿半減期、および動力学的プ
ロフィールといった各治療用化合物の性質、ならびに食物摂取の効果、および患
者の年齢および状態によって異なる。標的分子濃度の概日変化によっても、最適
な投薬間隔が決定される可能性がある。併用療法における治療用化合物で、同時
に投与されるか、実質的に同時に投与されるか、または連続的に投与されるもの
は、一方の治療用化合物を経口経路によって投与し、他方の治療用化合物を静脈
内経路によって投与する必要のあるレジメを含んでいてもよい。治療用化合物が
、経口経路によって、もしくは静脈内経路によって投与されようと、または別々
に投与されるか、もしくは同時投与されようと、治療用化合物はそれぞれ、薬学
的に許容される賦形剤、希釈剤、またはその他の製剤組成物からなる適当な薬剤
に含まれていると思われる。薬学的に許容される適当な、経口投与用の治療用化
合物を含む製剤は上記している。
静脈内投与することができる。経口投与による併用療法が好適である。経口投与
のための投薬は、一日一回の投薬を必要とするレジメ、または、一日おきに一回
投薬する必要のあるレジメ、または一日中間隔をおいて複数回投与する必要のあ
るレジメによって行うことができる。併用療法を成り立たせる治療用化合物は、
組み合わされた剤形で、または実質的に同時に経口投与するための分離した剤形
のいずれかで、同時に投与することができる。また、併用療法を成り立たせる治
療用化合物は、二段階の摂取を必要とするレジメによって、投与すべき治療用化
合物をそれぞれ連続して投与することもできる。すなわち、あるレジメにおいて
は、別々の有効薬剤を、間隔を開けて摂取して、治療用化合物を連続的に投与す
る必要がある。複数の摂取段階間の時間的な間隔は数分から数時間であるが、治
療用化合物の有効性、可溶性、生物学的利用能、血漿半減期、および動力学的プ
ロフィールといった各治療用化合物の性質、ならびに食物摂取の効果、および患
者の年齢および状態によって異なる。標的分子濃度の概日変化によっても、最適
な投薬間隔が決定される可能性がある。併用療法における治療用化合物で、同時
に投与されるか、実質的に同時に投与されるか、または連続的に投与されるもの
は、一方の治療用化合物を経口経路によって投与し、他方の治療用化合物を静脈
内経路によって投与する必要のあるレジメを含んでいてもよい。治療用化合物が
、経口経路によって、もしくは静脈内経路によって投与されようと、または別々
に投与されるか、もしくは同時投与されようと、治療用化合物はそれぞれ、薬学
的に許容される賦形剤、希釈剤、またはその他の製剤組成物からなる適当な薬剤
に含まれていると思われる。薬学的に許容される適当な、経口投与用の治療用化
合物を含む製剤は上記している。
【００７９】治療レジメ 例えば、アテローム性動脈硬化症など、疾患の要素として高脂血症を示す症状
を予防、緩和、または改善するための投薬レジメ、または本発明の化合物および
/もしくは組成物によって高コレステロール血漿もしくは血液に対する防御また
は更なる治療を行うための投薬療法を、さまざまな要素にしたがって選択する。
それらの要素には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および臨床症状、
疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効能、薬物動力学、
および毒物学的プロフィールなどの薬学的な判断要素、薬物送達システムを利用
するか否か、ならびに化合物が薬物組み合わせの一部として投与されるか否かが
含まれる。
を予防、緩和、または改善するための投薬レジメ、または本発明の化合物および
/もしくは組成物によって高コレステロール血漿もしくは血液に対する防御また
は更なる治療を行うための投薬療法を、さまざまな要素にしたがって選択する。
それらの要素には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および臨床症状、
疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効能、薬物動力学、
および毒物学的プロフィールなどの薬学的な判断要素、薬物送達システムを利用
するか否か、ならびに化合物が薬物組み合わせの一部として投与されるか否かが
含まれる。
【００８０】 高脂血症を罹患した患者の治療を、まず、先に示した用量で開始することがで
きる。一般的に、治療は、必要に応じ、高脂血症状態が抑制されるか消失するま
で数週間から数ヶ月、または数年の期間にわたって続けられるべきである。本明
細書で開示された化合物または組成物による治療を受けている患者を、例えば、
当技術分野において公知のいずれかの方法により血清中のLDL量および総コレス
テロール量を測定することによって、日常的にモニタリングして、併用療法の有
効性を判定する。このようなデータを継続的に解析することによって、治療中に
治療レジメを修正することが可能になり、その結果、いずれの時点でも、各タイ
プの治療用化合物をそれぞれ最も有効な量で投与することができるようになり、
また、治療期間を決定することも可能になる。このようにして、全治療コースに
わたって、治療レジメ/投薬スケジュールを合理的に修正することができるよう
になり、その結果、満足のゆく効果を合わせて示す最も低量の治療用化合物が投
与され、且つ高脂血症状態の治療に成功するのに必要な期間だけ投与を続けるこ
とができるようになる。
きる。一般的に、治療は、必要に応じ、高脂血症状態が抑制されるか消失するま
で数週間から数ヶ月、または数年の期間にわたって続けられるべきである。本明
細書で開示された化合物または組成物による治療を受けている患者を、例えば、
当技術分野において公知のいずれかの方法により血清中のLDL量および総コレス
テロール量を測定することによって、日常的にモニタリングして、併用療法の有
効性を判定する。このようなデータを継続的に解析することによって、治療中に
治療レジメを修正することが可能になり、その結果、いずれの時点でも、各タイ
プの治療用化合物をそれぞれ最も有効な量で投与することができるようになり、
また、治療期間を決定することも可能になる。このようにして、全治療コースに
わたって、治療レジメ/投薬スケジュールを合理的に修正することができるよう
になり、その結果、満足のゆく効果を合わせて示す最も低量の治療用化合物が投
与され、且つ高脂血症状態の治療に成功するのに必要な期間だけ投与を続けるこ
とができるようになる。
【００８１】 本明細書に開示された併用療法の利点として考えられるのは、アテローム性動
脈硬化症や高コレステロール血症などの高脂血症状態を治療するのに有効な任意
の各種治療用化合物、またはすべての治療用化合物の量を減少させることができ
ることである。用量を減少させることによって、単剤療法と比較した場合に個々
の治療用化合物の副作用を減少させることを含む利点が提供されると思われる。
脈硬化症や高コレステロール血症などの高脂血症状態を治療するのに有効な任意
の各種治療用化合物、またはすべての治療用化合物の量を減少させることができ
ることである。用量を減少させることによって、単剤療法と比較した場合に個々
の治療用化合物の副作用を減少させることを含む利点が提供されると思われる。
【００８２】 本発明のいくつかの態様の一つは、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量の別
の心血管治療物質を使用することを含む、高脂血症またはアテローム性動脈硬化
症の予防および治療に有用な併用療法であって、該第1の量と第2の量が合わせて
、化合物の抗高脂血症状態に有効な量または抗アテローム性動脈硬化症状態に有
効な量を含む併用療法を含む。例えば、本発明における多くの態様の一つは、治
療用量のIBAT阻害剤およびフィブリン酸誘導体を含む併用療法である。本発明の
好ましい態様は、治療用量のベンゾチエピンIBAT阻害剤およびフィブリン酸誘導
体を含む組み合わせ療法である。
の心血管治療物質を使用することを含む、高脂血症またはアテローム性動脈硬化
症の予防および治療に有用な併用療法であって、該第1の量と第2の量が合わせて
、化合物の抗高脂血症状態に有効な量または抗アテローム性動脈硬化症状態に有
効な量を含む併用療法を含む。例えば、本発明における多くの態様の一つは、治
療用量のIBAT阻害剤およびフィブリン酸誘導体を含む併用療法である。本発明の
好ましい態様は、治療用量のベンゾチエピンIBAT阻害剤およびフィブリン酸誘導
体を含む組み合わせ療法である。
【００８３】 以下の非限定的な実施例は、本発明の種々の局面を説明するのに役立つ。
【００８４】c．実施例 表3は、本発明の組み合わせの例をいくつか例示したものであり、この組み合
わせは、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量のフィブリン酸誘導体を含み、該
第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、または抗ア
テローム性動脈硬化症状態に有効な量を含んでいる。
わせは、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量のフィブリン酸誘導体を含み、該
第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、または抗ア
テローム性動脈硬化症状態に有効な量を含んでいる。
【００８５】
【表３】
【００８６】生物学的アッセイ法 本発明の組み合わせの有用性を以下のアッセイ法によって示す。これらのアッ
セイ法は、本質的には、本発明の有用性を明らかにすると認められる方法を用い
て、インビトロ、および動物モデルで行なわれる。
セイ法は、本質的には、本発明の有用性を明らかにすると認められる方法を用い
て、インビトロ、および動物モデルで行なわれる。
【００８７】H14細胞において、IBATを介した[14C]-タウロコール酸（TC）の取り込みを阻害
する化合物のインビトロアッセイ法 生まれて間もないハムスターの腎細胞(BHK)をヒトIBATのcDNAで形質転換した
もの（H14細胞）を、96ウェルのトップカウント（Top-Count）組織培養プレート
に、播種後24時間以内にアッセイを行うため、60,000細胞/ウェルを播種し、48
時間以内にアッセイを行うためには30,000細胞/ウェルを播種し、および72時間
以内にアッセイを行うためには10,000細胞/ウェルを播種する。
する化合物のインビトロアッセイ法 生まれて間もないハムスターの腎細胞(BHK)をヒトIBATのcDNAで形質転換した
もの（H14細胞）を、96ウェルのトップカウント（Top-Count）組織培養プレート
に、播種後24時間以内にアッセイを行うため、60,000細胞/ウェルを播種し、48
時間以内にアッセイを行うためには30,000細胞/ウェルを播種し、および72時間
以内にアッセイを行うためには10,000細胞/ウェルを播種する。
【００８８】 アッセイを行う日に、100 μlのアッセイ緩衝液（4.5 g/Lグルコース＋0.2％
(w/v)脂肪酸を含有しないウシ血清アルブミン-(FAF)BSAを含むダルベッコ修正イ
ーグル培地）で一度細胞の単層を丁寧に洗浄する。各ウェルに、アッセイ緩衝液
中2倍濃度の被験化合物50 μlを、アッセイ緩衝液中6 μMの[14C]-タウロコール
酸50 μlに加える（最終濃度3 μMの[14C]-タウロコール酸）。細胞培養プレー
トを37℃で2時間インキュベートしてから、各ウェルを0.2％ (w/v) (FAF)BSAを
含む4℃ダルベッコのリン酸緩衝食塩水（PBS）100 μlで2回ずつ穏やかに洗浄す
る。(FAF)BSAを含まない4℃の100 μlのPBSにて1回、穏やかに洗浄する。それぞ
れに、200 μlの液体シンチレーション測定溶液を加え、プレートをヒートシー
ルしてから、室温で30分間振盪した後、パッカード（Pachard）トップカウント
装置上で、各ウェルの放射能量を測定する。
(w/v)脂肪酸を含有しないウシ血清アルブミン-(FAF)BSAを含むダルベッコ修正イ
ーグル培地）で一度細胞の単層を丁寧に洗浄する。各ウェルに、アッセイ緩衝液
中2倍濃度の被験化合物50 μlを、アッセイ緩衝液中6 μMの[14C]-タウロコール
酸50 μlに加える（最終濃度3 μMの[14C]-タウロコール酸）。細胞培養プレー
トを37℃で2時間インキュベートしてから、各ウェルを0.2％ (w/v) (FAF)BSAを
含む4℃ダルベッコのリン酸緩衝食塩水（PBS）100 μlで2回ずつ穏やかに洗浄す
る。(FAF)BSAを含まない4℃の100 μlのPBSにて1回、穏やかに洗浄する。それぞ
れに、200 μlの液体シンチレーション測定溶液を加え、プレートをヒートシー
ルしてから、室温で30分間振盪した後、パッカード（Pachard）トップカウント
装置上で、各ウェルの放射能量を測定する。
【００８９】[14C]-アラニンの取り込みを阻害する化合物のインビトロアッセイ法 標識タウロコール酸の代わりに標識アラニンを用いる以外はタウロコール酸ア
ッセイ法と同じ方法で、アラニン取り込みアッセイ法を行うことができる。
ッセイ法と同じ方法で、アラニン取り込みアッセイ法を行うことができる。
【００９０】ラットの糞便中の胆汁酸濃度（FBA）の測定 個体ごとに収容したラットから排泄された糞便を24時間または48時間の間、全
部集め、窒素気流下で乾燥させ、微粉砕し、混ぜ合わせてから重さを計測する。
約0.1グラムを量り取って、有機溶媒（ブタノール/水）に抽出させる。分離およ
び乾燥の後、残渣をメタノールに溶解し、NADを減少させる、胆汁酸との3α-ヒ
ドロキシステロイドステロイドデヒドロゲナーゼ反応を用いて、存在する胆汁酸
の量を酵素的に測定する。（参照として本明細書に組み入れられるMashige, F.
ら、Clin. Chem., 27, 1352 (1981)を参照のこと。）
部集め、窒素気流下で乾燥させ、微粉砕し、混ぜ合わせてから重さを計測する。
約0.1グラムを量り取って、有機溶媒（ブタノール/水）に抽出させる。分離およ
び乾燥の後、残渣をメタノールに溶解し、NADを減少させる、胆汁酸との3α-ヒ
ドロキシステロイドステロイドデヒドロゲナーゼ反応を用いて、存在する胆汁酸
の量を酵素的に測定する。（参照として本明細書に組み入れられるMashige, F.
ら、Clin. Chem., 27, 1352 (1981)を参照のこと。）
【００９１】ラットの胃管栄養アッセイ法 経口胃管栄養法を用いて、雄のウィスター（Wister）ラット（275〜300 g）に
IBAT阻害剤を投与する。薬剤または賦形剤（0.2％ TWEEN 80水溶液）をさまざま
な用量にし、最終容量が体重1キログラム当たり2 mLを4日間にわたり一日一回（
午前9〜10時）投与する。（TWEEN 80は、20モルのポリエチレンオキシドソルビ
タンモノオレイン酸（polyethyleneoxide sorbitan monooleate）の界面活性剤
であり、米国デラウエア州ウィルミントン（Wilmington）、ICIスペシャルティ
ケミカルズ社（ICI Specialty Chemicals）によって製造されている。）治療期
間の最後の48時間に、全部の糞便試料を集め、下述するような酵素アッセイ法を
用いて、胆汁酸含有量を分析する。治療されたラットの糞便中の胆汁酸（FBA）
濃度の上昇を、賦形剤群のラットにおける平均FBA濃度と比較して、化合物の有
効性を判定する。
IBAT阻害剤を投与する。薬剤または賦形剤（0.2％ TWEEN 80水溶液）をさまざま
な用量にし、最終容量が体重1キログラム当たり2 mLを4日間にわたり一日一回（
午前9〜10時）投与する。（TWEEN 80は、20モルのポリエチレンオキシドソルビ
タンモノオレイン酸（polyethyleneoxide sorbitan monooleate）の界面活性剤
であり、米国デラウエア州ウィルミントン（Wilmington）、ICIスペシャルティ
ケミカルズ社（ICI Specialty Chemicals）によって製造されている。）治療期
間の最後の48時間に、全部の糞便試料を集め、下述するような酵素アッセイ法を
用いて、胆汁酸含有量を分析する。治療されたラットの糞便中の胆汁酸（FBA）
濃度の上昇を、賦形剤群のラットにおける平均FBA濃度と比較して、化合物の有
効性を判定する。
【００９２】ウサギ刷子縁膜小胞（BBMV）における[3H]-タウロコール酸の取り込み マラティ（Malathi）ら（Biochimica Biophysica Acta, 554, 259 (1979)、参
照として本明細書に組み入れられる）に記載されているカルシウム沈殿法によっ
て、凍結された回腸粘膜からウサギ回腸の刷子縁膜を調製する。タウロコール酸
塩を測定する方法は、アッセイ容量が100 μlではなく200 μlになっているとこ
ろを除けば、本質的には、クレイマー（Kramer）ら（Biochimica Biophysica Ac
ta, 1111, 93 (1992)；参照として本明細書に組み入れられる）に記載されてい
るとおりである。要約すると、室温で、2 μMの[3H]-タウロコール酸（0.75 μC
i）、20 mMトリス、100 mM NaCl、100 mMマンニトール、pH 7.4を含む溶液190
μlを、10 μlの刷子縁膜小胞（60〜120 μgタンパク質）とともに5秒間インキ
ュベートする。インキュベーションは、ボルテックスをしながらBBMVを加えるこ
とによって開始し、氷冷した緩衝液（20 mM Hepes-tris、150 mM KCl）5 mlを加
えることによって停止するが、停止後、ナイロンフィルター（0.2 μm孔径）で
直ちに濾過し、さらに、5 mlの停止緩衝液でさらに洗浄する。
照として本明細書に組み入れられる）に記載されているカルシウム沈殿法によっ
て、凍結された回腸粘膜からウサギ回腸の刷子縁膜を調製する。タウロコール酸
塩を測定する方法は、アッセイ容量が100 μlではなく200 μlになっているとこ
ろを除けば、本質的には、クレイマー（Kramer）ら（Biochimica Biophysica Ac
ta, 1111, 93 (1992)；参照として本明細書に組み入れられる）に記載されてい
るとおりである。要約すると、室温で、2 μMの[3H]-タウロコール酸（0.75 μC
i）、20 mMトリス、100 mM NaCl、100 mMマンニトール、pH 7.4を含む溶液190
μlを、10 μlの刷子縁膜小胞（60〜120 μgタンパク質）とともに5秒間インキ
ュベートする。インキュベーションは、ボルテックスをしながらBBMVを加えるこ
とによって開始し、氷冷した緩衝液（20 mM Hepes-tris、150 mM KCl）5 mlを加
えることによって停止するが、停止後、ナイロンフィルター（0.2 μm孔径）で
直ちに濾過し、さらに、5 mlの停止緩衝液でさらに洗浄する。
【００９３】アシル-CoA；コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT） ハムスターの肝臓およびラットの腸ミクロソームを、前記（J. Biol. Chem.,
255, 90098 (1980)；参照として本明細書に組み入れられる）のように、組織か
ら調製し、ACAT酵素の供給源として用いる。アッセイ法は、50 mMのリン酸ナト
リウムと2 mM DTT pH 7.4の緩衝液で、0.25％ BSAおよび200 μgのミクロソーム
タンパク質を含む緩衝液の中に24 μMのオレオイル-CoA（0.05 μCi）を含む、2
.0 mlのインキュベーション液からなる。本アッセイ法は、オレイルCoAを添加す
ることによって開始する。反応は、37℃で5分間進行し、8.0 mlのクロロホルム
：メタノール（2:1）を添加することによって終結する。抽出液には、担体とし
て作用させるために、クロロホルムメタノール中の125 μgのコレステロールオ
レイン酸を加え、抽出液の有機相および水相を、完全にボルテックスした後に遠
心して分離する。クロロホルム相を取り出して乾燥させてから、シリカゲル60 T
LCプレートにスポットすると、ヘキサン/エチルエーテル（9:1）になる。発生す
るコレステロールエステルの量は、TLCプレート上のコレステロールオレイン酸
スポットに取り込まれた放射能量を、パッカードインスタイメージャー（Packar
d Instaimager）を用いて測定して決定することができる。
255, 90098 (1980)；参照として本明細書に組み入れられる）のように、組織か
ら調製し、ACAT酵素の供給源として用いる。アッセイ法は、50 mMのリン酸ナト
リウムと2 mM DTT pH 7.4の緩衝液で、0.25％ BSAおよび200 μgのミクロソーム
タンパク質を含む緩衝液の中に24 μMのオレオイル-CoA（0.05 μCi）を含む、2
.0 mlのインキュベーション液からなる。本アッセイ法は、オレイルCoAを添加す
ることによって開始する。反応は、37℃で5分間進行し、8.0 mlのクロロホルム
：メタノール（2:1）を添加することによって終結する。抽出液には、担体とし
て作用させるために、クロロホルムメタノール中の125 μgのコレステロールオ
レイン酸を加え、抽出液の有機相および水相を、完全にボルテックスした後に遠
心して分離する。クロロホルム相を取り出して乾燥させてから、シリカゲル60 T
LCプレートにスポットすると、ヘキサン/エチルエーテル（9:1）になる。発生す
るコレステロールエステルの量は、TLCプレート上のコレステロールオレイン酸
スポットに取り込まれた放射能量を、パッカードインスタイメージャー（Packar
d Instaimager）を用いて測定して決定することができる。
【００９４】肝臓コレステロール濃度（HEPATIC CHOL）の測定 肝臓組織の重さを計測した後、クロロホルム：メタノール（2:1）の中でホモ
ジナイズする。破砕して遠心分離した後、上清を分離して、窒素存在下で乾燥さ
せる。残渣をイソプロパノールに溶解させてから、アレイン（Allain）、C. A.
ら、Clin. Chem., 20, 470 (1974)（参照として本明細書に組み入れられる）に
記載されているように、コレステロールオキシダーゼとペルオキシダーゼを用い
て、コレステロール含量を酵素的に測定する。
ジナイズする。破砕して遠心分離した後、上清を分離して、窒素存在下で乾燥さ
せる。残渣をイソプロパノールに溶解させてから、アレイン（Allain）、C. A.
ら、Clin. Chem., 20, 470 (1974)（参照として本明細書に組み入れられる）に
記載されているように、コレステロールオキシダーゼとペルオキシダーゼを用い
て、コレステロール含量を酵素的に測定する。
【００９５】肝臓HMG CoAレダクターゼ活性（HMG COA）の測定 肝臓試料をリン酸/ショ糖緩衝液の中でホモジナイズした後に遠心分離によっ
て分離して、肝臓のミクロソームを調製する。最終的な沈殿物を緩衝液に再懸濁
し、アリコートを14C-HMG-CoA（デュポン-NEN社製）存在下、37℃で60分間イン
キュベートして、HMG CoAレダクターゼ活性を測定する。6 N HCLを加えて反応を
停止させた後、遠心分離する。上清のアリコートを薄層クロマトグラフィーによ
って分離し、酵素産物に対応したスポットをプレートから掻き取って抽出し、シ
ンチレーションカウントによって放射能を測定する。（参考文献：Akerlund, J.
およびBjorkhem, I. (1990) J. Lipid Res. 31, 2159）
て分離して、肝臓のミクロソームを調製する。最終的な沈殿物を緩衝液に再懸濁
し、アリコートを14C-HMG-CoA（デュポン-NEN社製）存在下、37℃で60分間イン
キュベートして、HMG CoAレダクターゼ活性を測定する。6 N HCLを加えて反応を
停止させた後、遠心分離する。上清のアリコートを薄層クロマトグラフィーによ
って分離し、酵素産物に対応したスポットをプレートから掻き取って抽出し、シ
ンチレーションカウントによって放射能を測定する。（参考文献：Akerlund, J.
およびBjorkhem, I. (1990) J. Lipid Res. 31, 2159）
【００９６】肝臓コレステロール7-α-ヒドロキシラーゼ活性の測定（7α-OHase） 肝臓試料をリン酸/ショ糖緩衝液中で破砕した後に、遠心分離によって分離し
て、肝臓のミクロソームを調製する。最終的な沈殿物を緩衝液に再懸濁し、アリ
コートを、NADPH存在下、37℃で5分間インキュベートして、コレステロール7-α
-ヒドロキシラーゼ活性を測定する。石油エーテル中で抽出した後、有機溶媒を
蒸発させ、残渣をアセトニトリル/メタノールに溶解させる。抽出液のアリコー
トをC18逆相HPLCカラム上に注入し、240 nmでのUV検出を用いて、溶出物の定量
を行うことによって、酵素産物を分離する。（参考文献：Horton, J.D.ら、(199
4) J. Clin. Invest. 93, 2084）
て、肝臓のミクロソームを調製する。最終的な沈殿物を緩衝液に再懸濁し、アリ
コートを、NADPH存在下、37℃で5分間インキュベートして、コレステロール7-α
-ヒドロキシラーゼ活性を測定する。石油エーテル中で抽出した後、有機溶媒を
蒸発させ、残渣をアセトニトリル/メタノールに溶解させる。抽出液のアリコー
トをC18逆相HPLCカラム上に注入し、240 nmでのUV検出を用いて、溶出物の定量
を行うことによって、酵素産物を分離する。（参考文献：Horton, J.D.ら、(199
4) J. Clin. Invest. 93, 2084）
【００９７】血清コレステロール（SER.CHOL, HDL-CHOL, TGIおよびVLDL + LDL）の測定 和光純薬（Wako Fine Chemicals）(バージニア州リッチモンド)由来の市販キ
ット；コレステロールC11、カタログ番号：276-64909を用いて、総血清コレステ
ロール（SER.CHOL）を酵素的に測定する。同じキットを用いて、HDLコレステロ
ール（HDL-CHOL）を、シグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）のHDLコレステ
ロール試薬、カタログ番号：352-3によって（デキストラン硫酸法で）VLDLおよ
びLDLを沈殿させた後に測定する。血清中の総トリグリセリド量（ブランク）（T
GI）を、シグマケミカル社のGPO-トリンダー（GPO-Trinder）、カタログ番号：3
37-Bによって酵素的に測定する。VLDLおよびLDL（VLDL + LDL）コレステロール
濃度は、総コレステロール量とHDLコレステロール量との間の差として計算する
。
ット；コレステロールC11、カタログ番号：276-64909を用いて、総血清コレステ
ロール（SER.CHOL）を酵素的に測定する。同じキットを用いて、HDLコレステロ
ール（HDL-CHOL）を、シグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）のHDLコレステ
ロール試薬、カタログ番号：352-3によって（デキストラン硫酸法で）VLDLおよ
びLDLを沈殿させた後に測定する。血清中の総トリグリセリド量（ブランク）（T
GI）を、シグマケミカル社のGPO-トリンダー（GPO-Trinder）、カタログ番号：3
37-Bによって酵素的に測定する。VLDLおよびLDL（VLDL + LDL）コレステロール
濃度は、総コレステロール量とHDLコレステロール量との間の差として計算する
。
【００９８】ハムスター糞便中の胆汁酸濃度(FBA)の測定 個別に飼育されているハムスターから排泄された総糞便を24〜48時間回収し、
窒素気流下で乾燥し、粉砕して、秤量する。約0.1グラムを秤量し、有機溶媒（
ブタノール/水）で抽出する。分離および乾燥後、残渣をメタノールに溶解し、
存在する胆汁酸の量を、3α-ヒドロキシステロイド・ステロイド・デヒドロゲナ
ーゼ反応を使用して胆汁酸をNADに還元することにより酵素的に測定する(Mashig
e, F.ら、Clin. Chem., 27, 1352(1981)、参照として本明細書に組み入れられる
)。
窒素気流下で乾燥し、粉砕して、秤量する。約0.1グラムを秤量し、有機溶媒（
ブタノール/水）で抽出する。分離および乾燥後、残渣をメタノールに溶解し、
存在する胆汁酸の量を、3α-ヒドロキシステロイド・ステロイド・デヒドロゲナ
ーゼ反応を使用して胆汁酸をNADに還元することにより酵素的に測定する(Mashig
e, F.ら、Clin. Chem., 27, 1352(1981)、参照として本明細書に組み入れられる
)。
【００９９】脂肪低下剤を評価するためのイヌモデル マーシャル牧場（Marshall farm）などの販売業者から入手した、体重6〜12 k
gの雄のビーグル犬に一日一回、2時間餌を与え、水は自由に飲ませておく。イヌ
たちは、それぞれ6匹から12匹のイヌからなる、例えば、賦形剤、i.g.；1 mg/kg
, i.g.；2 mg/kg, i.g.；4 mg/kg, i.g.；2 mg/kg, p.o.（カプセルに入った粉
剤）などの投薬群に無作為に振り分ける。水溶液（例えば、0.2％ Tween 80溶液
［ポリオキシエチレンモノオレイン酸塩、ミズーリ州セントルイス、シグマケミ
カル会社（Sigma Chemical Co.）］に溶解した治療用物質の胃内への投薬は、胃
管栄養チューブを用いて行うことができる。投薬を開始する前には、血清中のコ
レステロール（総コレステロールおよびHDL）およびトリグリセリドを評価する
ため、食餌を与える前の午前中に橈側皮静脈から血液試料を採取する。数日間継
続して、午前中、食餌を与える前に動物に投薬を行う。動物には、残った食べ物
を食べ終わるまで、2時間の食事時間を与える。実験の最後に、2日間にわたる糞
便を採集し、胆汁酸含有量または脂肪含量について解析を行うことができる。実
験前の血清中の脂肪レベルと比較するため、血液試料も治療期間の終わりに採取
する。標準的なスチューデントT検定を、p<.05で用いて統計的有意性を判定する
。
gの雄のビーグル犬に一日一回、2時間餌を与え、水は自由に飲ませておく。イヌ
たちは、それぞれ6匹から12匹のイヌからなる、例えば、賦形剤、i.g.；1 mg/kg
, i.g.；2 mg/kg, i.g.；4 mg/kg, i.g.；2 mg/kg, p.o.（カプセルに入った粉
剤）などの投薬群に無作為に振り分ける。水溶液（例えば、0.2％ Tween 80溶液
［ポリオキシエチレンモノオレイン酸塩、ミズーリ州セントルイス、シグマケミ
カル会社（Sigma Chemical Co.）］に溶解した治療用物質の胃内への投薬は、胃
管栄養チューブを用いて行うことができる。投薬を開始する前には、血清中のコ
レステロール（総コレステロールおよびHDL）およびトリグリセリドを評価する
ため、食餌を与える前の午前中に橈側皮静脈から血液試料を採取する。数日間継
続して、午前中、食餌を与える前に動物に投薬を行う。動物には、残った食べ物
を食べ終わるまで、2時間の食事時間を与える。実験の最後に、2日間にわたる糞
便を採集し、胆汁酸含有量または脂肪含量について解析を行うことができる。実
験前の血清中の脂肪レベルと比較するため、血液試料も治療期間の終わりに採取
する。標準的なスチューデントT検定を、p<.05で用いて統計的有意性を判定する
。
【０１００】 イヌの血清中の脂肪測定 絶食させたイヌの橈側皮静脈から血液を採取して、血清分離チューブの中に入
れる（バキュテナーSST（Vacutainer SST；ニュージャージー州フランクリンレ
イク、ベクトンディキンソン社）。血液を2000 rpmで20分間遠心して、血清をデ
カントする。
れる（バキュテナーSST（Vacutainer SST；ニュージャージー州フランクリンレ
イク、ベクトンディキンソン社）。血液を2000 rpmで20分間遠心して、血清をデ
カントする。
【０１０１】 比色定量的に測定できる過酸化水素を生じさせるコレステロールオキシダーゼ
反応を利用した和光の酵素診断キット（コレステロールCII）（和光純薬（Wako
Chemicals）、バージニア州リッチモンド)を用いて、96ウェルフォーマット上で
総コレステロールを測定することができる。0.5 μgから10 μgのコレステロー
ルから標準曲線をプレートの最初の2列で作成する。血清試料（20〜40 μl、予
想される脂肪濃度による）、または既知の血清対照試料を、反復して別々のウェ
ルに加える。水を加えて、それぞれのウェルを100 μlの容量にする。発色試薬
の100 μlのアリコートを各ウェルに加え、37℃で15分間インキュベートした後
、500 nmでプレートを読む。
反応を利用した和光の酵素診断キット（コレステロールCII）（和光純薬（Wako
Chemicals）、バージニア州リッチモンド)を用いて、96ウェルフォーマット上で
総コレステロールを測定することができる。0.5 μgから10 μgのコレステロー
ルから標準曲線をプレートの最初の2列で作成する。血清試料（20〜40 μl、予
想される脂肪濃度による）、または既知の血清対照試料を、反復して別々のウェ
ルに加える。水を加えて、それぞれのウェルを100 μlの容量にする。発色試薬
の100 μlのアリコートを各ウェルに加え、37℃で15分間インキュベートした後
、500 nmでプレートを読む。
【０１０２】 HDLコレステロールは、LDLとVLDLを選択的に沈殿させるためにデキストラン硫
酸とMgイオンとを利用する、シグマのキット番号：352-3（ミズーリ州セントル
イス、シグマケミカル会社（Sigma Chemical Co.））を用いてアッセイすること
ができる。各血清試料について150 μl容量を、各遠心チューブに加えた後、15
μlのHDLコレステロール試薬（シグマ352-3）を添加する。試料を混合して、500
0 rpmで5分間遠心する。次に、50 μlの上清アリコートを200 μlの食塩水と混
合して、総コレステロール量を測定する方法と同一の方法を用いてアッセイする
。
酸とMgイオンとを利用する、シグマのキット番号：352-3（ミズーリ州セントル
イス、シグマケミカル会社（Sigma Chemical Co.））を用いてアッセイすること
ができる。各血清試料について150 μl容量を、各遠心チューブに加えた後、15
μlのHDLコレステロール試薬（シグマ352-3）を添加する。試料を混合して、500
0 rpmで5分間遠心する。次に、50 μlの上清アリコートを200 μlの食塩水と混
合して、総コレステロール量を測定する方法と同一の方法を用いてアッセイする
。
【０１０３】 シグマのキット番号：337を用いて、96ウェルフォーマット上でトリグリセリ
ドを測定する。この方法では、トリグリセリドがリポタンパク質リパーゼと反応
してグリセロールを遊離した後に、グリセロールを測定する。1 μgから24 μg
の範囲のグリセロール標準溶液（シグマ339-11）を用いて、標準曲線を作成する
。血清試料（20〜40 μl、予想される脂肪濃度による）を反復してウェルに加え
る。水を加えて、各ウェルの容量を100 μlにし、100 μlの発色試薬も各ウェル
に加える。混合し、15分間インキュベートした後、540 nmでプレートを読み、標
準曲線からトリグリセリド値を計算する。複製したプレートも、酵素試薬をブラ
ンクに用いて実験を行い、血清試料中の内因性グリセロールについて補正する。
ドを測定する。この方法では、トリグリセリドがリポタンパク質リパーゼと反応
してグリセロールを遊離した後に、グリセロールを測定する。1 μgから24 μg
の範囲のグリセロール標準溶液（シグマ339-11）を用いて、標準曲線を作成する
。血清試料（20〜40 μl、予想される脂肪濃度による）を反復してウェルに加え
る。水を加えて、各ウェルの容量を100 μlにし、100 μlの発色試薬も各ウェル
に加える。混合し、15分間インキュベートした後、540 nmでプレートを読み、標
準曲線からトリグリセリド値を計算する。複製したプレートも、酵素試薬をブラ
ンクに用いて実験を行い、血清試料中の内因性グリセロールについて補正する。
【０１０４】 イヌの糞便中の胆汁酸測定 糞便試料を採集して、各動物ごとに糞便中の胆汁酸(FBA)濃度を決定すること
ができる。糞便の採集は、実験の最後の48時間の間、2つの連続する24時間の間
、投薬および餌を食べる前に、毎日午前9時から10時の間に行うことができる。
各動物からの2日分の採集物を別々にして、重さを計測し、プロセッサー（クウ
ィジナート（Cuisinart））の中で滅菌水とともにまとめて破砕して、均一なス
ラリーを作製する。約1.4 gのホモジェネートを、最終濃度50％の第3級ブタノー
ル/滅菌水（2：0.6）中、37℃の温水槽に入れ、45分間で抽出し、2000×gで13分
間遠心分離する。胆汁酸の濃度（mmoles/日）は、96ウェル酵素アッセイシステ
ム（1, 2）を用いて測定することができる。糞便抽出物の20 μlアリコートを、
3回反復（triplicate）ウェルの2組に加える。標準化されたタウロコール酸ナト
リウム溶液、および標準化された糞便抽出液（事前にプールされた試料から作製
され、その胆汁酸濃度について特徴付けられている）も、アッセイの品質管理に
ついて分析することができる。標準曲線を作成するために連続稀釈した、タウロ
コール酸ナトリウムの20ミリリットルアリコートも同様に、3回反復ウェルの2組
に加える。1 Mヒトラジン水和物、0.1 Mピロリン酸、および0.46 mg/mlのNADを
含む反応混合液230 μlを各ウェルに加える。次に、50 μlアリコートの3a-ヒド
ロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（HSD；0.8ユニット/ml）またはアッセ
イ緩衝液（0.1 Mピロリン酸ナトリウム）を、3回反復ウェル2組のうちの一つに
加える。試薬はすべて、ミズーリ州セントルイス、シグマケミカル社から入手す
ることができる。室温で60分間インキュベートした後、340 nmにおける吸光度を
測定し、3回反復試料の各セットの平均値を計算する。吸光度±HSD酵素における
差異を用い、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づいて、各試料の胆汁酸
濃度（mM）を測定する。抽出物の胆汁酸濃度、糞便ホモジェネートの重量（グラ
ム）、および動物の体重を用いて、各動物について対応するFBA濃度をmmoles/kg
/日として計算する。治療の結果としてFBA濃度が上昇した（デルタ値）ことを判
定するために、賦形剤群のFBA平均濃度（mmoles/kg/日）を、各治療群のFBA濃度
から差し引く。
ができる。糞便の採集は、実験の最後の48時間の間、2つの連続する24時間の間
、投薬および餌を食べる前に、毎日午前9時から10時の間に行うことができる。
各動物からの2日分の採集物を別々にして、重さを計測し、プロセッサー（クウ
ィジナート（Cuisinart））の中で滅菌水とともにまとめて破砕して、均一なス
ラリーを作製する。約1.4 gのホモジェネートを、最終濃度50％の第3級ブタノー
ル/滅菌水（2：0.6）中、37℃の温水槽に入れ、45分間で抽出し、2000×gで13分
間遠心分離する。胆汁酸の濃度（mmoles/日）は、96ウェル酵素アッセイシステ
ム（1, 2）を用いて測定することができる。糞便抽出物の20 μlアリコートを、
3回反復（triplicate）ウェルの2組に加える。標準化されたタウロコール酸ナト
リウム溶液、および標準化された糞便抽出液（事前にプールされた試料から作製
され、その胆汁酸濃度について特徴付けられている）も、アッセイの品質管理に
ついて分析することができる。標準曲線を作成するために連続稀釈した、タウロ
コール酸ナトリウムの20ミリリットルアリコートも同様に、3回反復ウェルの2組
に加える。1 Mヒトラジン水和物、0.1 Mピロリン酸、および0.46 mg/mlのNADを
含む反応混合液230 μlを各ウェルに加える。次に、50 μlアリコートの3a-ヒド
ロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（HSD；0.8ユニット/ml）またはアッセ
イ緩衝液（0.1 Mピロリン酸ナトリウム）を、3回反復ウェル2組のうちの一つに
加える。試薬はすべて、ミズーリ州セントルイス、シグマケミカル社から入手す
ることができる。室温で60分間インキュベートした後、340 nmにおける吸光度を
測定し、3回反復試料の各セットの平均値を計算する。吸光度±HSD酵素における
差異を用い、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づいて、各試料の胆汁酸
濃度（mM）を測定する。抽出物の胆汁酸濃度、糞便ホモジェネートの重量（グラ
ム）、および動物の体重を用いて、各動物について対応するFBA濃度をmmoles/kg
/日として計算する。治療の結果としてFBA濃度が上昇した（デルタ値）ことを判
定するために、賦形剤群のFBA平均濃度（mmoles/kg/日）を、各治療群のFBA濃度
から差し引く。
【０１０５】腸コレステロール吸収アッセイ法 さまざまな化合物が、腸管からのコレステロールの吸収を阻害することが示さ
れている。これらの化合物は、外因性の供給源（食物性コレステロール）および
内因性コレステロール（胆嚢から腸管に分泌される）の双方に由来するコレステ
ロールの腸による吸収も抑制することにより、血清中のコレステロール量を低下
させる。
れている。これらの化合物は、外因性の供給源（食物性コレステロール）および
内因性コレステロール（胆嚢から腸管に分泌される）の双方に由来するコレステ
ロールの腸による吸収も抑制することにより、血清中のコレステロール量を低下
させる。
【０１０６】 ハムスターにおいては、腸によるコレステロールの吸収を測定するための二重
同位体血漿比率法（dual-isotope palsma ratio）の使用法が、ターレイ（Turle
y）による記載（J. Lipid Res. 35, 329-339 (1994)）のように、改良され、評
価されている。
同位体血漿比率法（dual-isotope palsma ratio）の使用法が、ターレイ（Turle
y）による記載（J. Lipid Res. 35, 329-339 (1994)）のように、改良され、評
価されている。
【０１０７】 12時間間隔で明暗を繰り返す部屋の中で体重80〜100 gの雄のハムスターに自
由に食餌と水を与える。明期において4時間の時点で、各ハムスターに、イント
ラリピド（Intralipid）(20％)に懸濁した2.5 μCiの[1,2-3H]コレステロールの
静脈内投与量を初回投与し、次に、中鎖トリグリセリド（medium chain triglyc
erids: MCT）の油中の[4-14C]コレステロールの経口投与量を投与する。静脈内
投与（i.v.）用量は、0.4 ml容量のイントラリピド（Intralipid）混合液を遠位
の大腿静脈に注射することにより投与する。経口投与量は、0.6 ml容量のMCT油
脂混合物を、ポリエチレン製チューブを通して、胃内に導入する胃管栄養法によ
って投与する。72時間後、ハムスターを放血させて、血漿内における3Hおよび14 Cの量、および最初に投与された標識量を、液体シンチレーション分光測定法に
よって測定する。コレステロール吸収は、以下の等式に基づいて計算する。
由に食餌と水を与える。明期において4時間の時点で、各ハムスターに、イント
ラリピド（Intralipid）(20％)に懸濁した2.5 μCiの[1,2-3H]コレステロールの
静脈内投与量を初回投与し、次に、中鎖トリグリセリド（medium chain triglyc
erids: MCT）の油中の[4-14C]コレステロールの経口投与量を投与する。静脈内
投与（i.v.）用量は、0.4 ml容量のイントラリピド（Intralipid）混合液を遠位
の大腿静脈に注射することにより投与する。経口投与量は、0.6 ml容量のMCT油
脂混合物を、ポリエチレン製チューブを通して、胃内に導入する胃管栄養法によ
って投与する。72時間後、ハムスターを放血させて、血漿内における3Hおよび14 Cの量、および最初に投与された標識量を、液体シンチレーション分光測定法に
よって測定する。コレステロール吸収は、以下の等式に基づいて計算する。
【０１０８】ウサギにおける血漿脂質アッセイ法 血漿脂質は、参照として本明細書に組み入れられる、シュー（Schuh）ら、J.
Clin. Invest., 91, 1453-1458 (1993)によって報告されているような方法を用
いて測定することができる。ニュージーランドシロウサギの雄の群に、0.3％コ
レステロールおよび2％コーン油（ザイグラーブラザーズ社、ペンシルバニア州
ガードナー（Gardner））を添加した標準的な食餌（100 g/日）を与える。水は
自由に与える。対照群および処理動物群は、処理後1ヶ月後および3ヶ月後に屠殺
する。アテローム性動脈硬化症の病変部の特徴を調べるために組織を除去する。
血漿脂質濃度を測定するために血液試料を採取する。
Clin. Invest., 91, 1453-1458 (1993)によって報告されているような方法を用
いて測定することができる。ニュージーランドシロウサギの雄の群に、0.3％コ
レステロールおよび2％コーン油（ザイグラーブラザーズ社、ペンシルバニア州
ガードナー（Gardner））を添加した標準的な食餌（100 g/日）を与える。水は
自由に与える。対照群および処理動物群は、処理後1ヶ月後および3ヶ月後に屠殺
する。アテローム性動脈硬化症の病変部の特徴を調べるために組織を除去する。
血漿脂質濃度を測定するために血液試料を採取する。
【０１０９】 血漿脂質 脂質分析のための血漿は、耳の静脈からEDTAを含むチューブ（バキュテナー（
Vacutainer ；ニュージャージー州ラザフォード（Rutherford）、ベクトン・デ
ィキンソン社（Becton Dickinson））の中に血液を取り出した後、遠心分離して
細胞を分離する。コレステロールオキシダーゼ反応（C.A. Allainら、Clin. Che
m.,20, 470-475 (1974)；参照として本明細書に組み入れられる）を用いて総コ
レステロール量を酵素的に測定した。HDLコレステロールも、マグネシウムを含
むデキストラン硫酸によってLDLとVLDLを選択的に沈殿させた後、酵素的に測定
した（G.R. Warnickら、Clin. Chem., 28, 1379-1388（1982）；参照として本明
細書に組み入れられる）。血漿中のトリグリセリド量は、リポタンパク質リパー
ゼによって遊離されるグリセロール量を酵素結合アッセイ法（G. Bucoloら、Cli
n. Chem., 19, 476-482 (1973)；参照として本明細書に組み入れられる）により
測定することによって決定される。
Vacutainer ；ニュージャージー州ラザフォード（Rutherford）、ベクトン・デ
ィキンソン社（Becton Dickinson））の中に血液を取り出した後、遠心分離して
細胞を分離する。コレステロールオキシダーゼ反応（C.A. Allainら、Clin. Che
m.,20, 470-475 (1974)；参照として本明細書に組み入れられる）を用いて総コ
レステロール量を酵素的に測定した。HDLコレステロールも、マグネシウムを含
むデキストラン硫酸によってLDLとVLDLを選択的に沈殿させた後、酵素的に測定
した（G.R. Warnickら、Clin. Chem., 28, 1379-1388（1982）；参照として本明
細書に組み入れられる）。血漿中のトリグリセリド量は、リポタンパク質リパー
ゼによって遊離されるグリセロール量を酵素結合アッセイ法（G. Bucoloら、Cli
n. Chem., 19, 476-482 (1973)；参照として本明細書に組み入れられる）により
測定することによって決定される。
【０１１０】 アテローム性動脈硬化症 動物をペントバルビタール注射により屠殺する。胸大動脈を速やかに切り取り
、10％中性緩衝ホルマリンに浸漬して固定し、オイルレッド0（0.3％）にて染色
する。動脈口の反対側の壁に沿って縦に切り込みを一つ入れた後、病斑領域を評
価するために、血管を開いてピンで留める。解剖用顕微鏡に搭載されたカラー写
真用カメラ（東芝3CCD）を接続しているカラー画像解析装置（ビデオメトリック
150（Videometric 150；カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカンイノビジョ
ン社（American Innovision））を用いる閾値解析によって、調べた領域全体に
関する値および染色した領域に関する値から、病斑の被覆率％を決定する。組織
中のコレステロールは、フォルク（Folch）ら、（J. Biol. Chem., 226, 497-50
9 (1957)；参照として本明細書に組み入れられる）の方法に従い、クロロホルム
：メタノール（2:1）混合物で抽出した後、既述したように酵素的に測定する。
、10％中性緩衝ホルマリンに浸漬して固定し、オイルレッド0（0.3％）にて染色
する。動脈口の反対側の壁に沿って縦に切り込みを一つ入れた後、病斑領域を評
価するために、血管を開いてピンで留める。解剖用顕微鏡に搭載されたカラー写
真用カメラ（東芝3CCD）を接続しているカラー画像解析装置（ビデオメトリック
150（Videometric 150；カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカンイノビジョ
ン社（American Innovision））を用いる閾値解析によって、調べた領域全体に
関する値および染色した領域に関する値から、病斑の被覆率％を決定する。組織
中のコレステロールは、フォルク（Folch）ら、（J. Biol. Chem., 226, 497-50
9 (1957)；参照として本明細書に組み入れられる）の方法に従い、クロロホルム
：メタノール（2:1）混合物で抽出した後、既述したように酵素的に測定する。
【０１１１】 インビトロにおける血管応答 ペントバルビタールナトリウムを注射した後、腹大動脈を速やかに切り出して
、酸素添加したクレブス重炭酸緩衝液の中に入れる。血管周囲の組織を取り除い
た後、3 mmの環状セグメントを切り出して、クレブス重炭酸溶液を入れた37℃の
筋肉用温水槽に入れ、1本がフォース・トランスデューサー（force transducer
）（マサチューセッツ州クインシー（Quincy）、グラスインスツルメント社（Gl
ass InstrumentCo., MA））に接触している2本のステンレス製ワイヤの間に吊す
。温水槽にアンギオテンシンIIを加えると、それに応答して、力（force）が変
化し、それがチャート記録装置に記録される。
、酸素添加したクレブス重炭酸緩衝液の中に入れる。血管周囲の組織を取り除い
た後、3 mmの環状セグメントを切り出して、クレブス重炭酸溶液を入れた37℃の
筋肉用温水槽に入れ、1本がフォース・トランスデューサー（force transducer
）（マサチューセッツ州クインシー（Quincy）、グラスインスツルメント社（Gl
ass InstrumentCo., MA））に接触している2本のステンレス製ワイヤの間に吊す
。温水槽にアンギオテンシンIIを加えると、それに応答して、力（force）が変
化し、それがチャート記録装置に記録される。
【０１１２】フィブリン酸誘導体活性のインビトロPPAR-αアッセイ法 ムラカミら(K. Murakami)（Diabetes, 47, 1841-1847(1998), 1842ページ)に
よって肝臓における脂質代謝およびアシル-CoAオキシダーゼの酵素活性並びにノ
ーザンブロット法について記載されている方法を使用して、フィブリン酸誘導体
の活性をインビボでアッセイすることができる。
よって肝臓における脂質代謝およびアシル-CoAオキシダーゼの酵素活性並びにノ
ーザンブロット法について記載されている方法を使用して、フィブリン酸誘導体
の活性をインビボでアッセイすることができる。
【０１１３】 インビトロにおける血管応答 ペントバルビタールナトリウムを注射した後、腹大動脈を速やかに切り出して
、酸素添加したクレブス重炭酸緩衝液の中に入れる。血管周囲の組織を取り除い
た後、3 mmの環状セグメントを切り出して、クレブス重炭酸溶液を入れた37℃の
筋肉用温水槽に入れ、1本がフォース・トランスデューサー（force transducer
）（マサチューセッツ州クインシー（Quincy）、グラスインスツルメント社（Gl
ass InstrumentCo., MA））に接触している2本のステンレス製ワイヤの間に吊す
。温水槽にアンギオテンシンIIを加えると、それに応答して、力（force）が変
化し、それをチャート記録装置に記録される。
、酸素添加したクレブス重炭酸緩衝液の中に入れる。血管周囲の組織を取り除い
た後、3 mmの環状セグメントを切り出して、クレブス重炭酸溶液を入れた37℃の
筋肉用温水槽に入れ、1本がフォース・トランスデューサー（force transducer
）（マサチューセッツ州クインシー（Quincy）、グラスインスツルメント社（Gl
ass InstrumentCo., MA））に接触している2本のステンレス製ワイヤの間に吊す
。温水槽にアンギオテンシンIIを加えると、それに応答して、力（force）が変
化し、それをチャート記録装置に記録される。
【０１１４】 本明細書における実施例は、前記実施例で用いた治療用化合物または不活性成
分の代わりに、一般的または具体的に記述された治療用化合物または不活性成分
を用いて実施することができる。
分の代わりに、一般的または具体的に記述された治療用化合物または不活性成分
を用いて実施することができる。
【０１１５】 以上、本発明を説明してきたが、同一発明が多様な方法において変化すること
があるのは明らかである。このような変化は、本発明の精神と範囲に逸脱するも
のとしては見なされるべきではなく、当業者に明らかな改変や同等なものはすべ
て特許請求の範囲内に含まれるものである。
があるのは明らかである。このような変化は、本発明の精神と範囲に逸脱するも
のとしては見なされるべきではなく、当業者に明らかな改変や同等なものはすべ
て特許請求の範囲内に含まれるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/4178 31/4178 31/4436 31/4436 31/4995 31/4995 31/554 31/554 31/77 31/77 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュー ジョセフ アール． アメリカ合衆国 ミズーリ州 セント ル イス ルーライン ドライヴ 2055 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA05 NA14 NA15 ZA451 ZA752 ZC332 ZC412 ZC751 4C086 AA01 AA02 BB01 BC17 BC38 BC62 BC92 CB09 GA04 GA07 GA08 GA16 MA02 MA04 MA09 NA05 NA14 NA15 ZA45 ZA75 ZC33 ZC41 ZC75 4C206 AA01 AA02 DA28 DA30 DA35 DB15 DB25 DB43 KA01 KA04 MA02 MA04 NA05 NA14 NA15 ZA45 ZA75 ZC33 ZC41 ZC75
Claims (16)
- 【請求項１】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィブリン
酸誘導体化合物を含み、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状
態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、または抗高コレステ
ロール血症状態に有効な量を含む治療用組み合わせ。 - 【請求項２】 回腸胆汁酸輸送阻害剤が、以下の式B-2の構造を有する化合
物またはその鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項1記載の治療用組み合
わせ。 【化１】 - 【請求項３】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、以下の式B-12の構造を有する
、またはその鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項1記載の治療用組み合
わせ。 【化２】 - 【請求項４】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、以下の式B-29の構造を有する
、またはその鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項1記載の治療用組み合
わせ： 【化３】 式中、PEGは約3000〜約4000分子量のポリエチレングリコールポリマー鎖である
。 - 【請求項５】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、以下の式B-7の構造を有する
、またはその鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項1記載の治療用組み合
わせ。 【化４】 - 【請求項６】 フィブリン酸誘導体化合物がクロフィブラートである、請求
項1記載の治療用組み合わせ。 - 【請求項７】 フィブリン酸誘導体化合物がゲムフィブロジル(gemfibrozil
)である、請求項1記載の治療用組み合わせ。 - 【請求項８】 フィブリン酸誘導体化合物がフェノフィブラートである、請
求項1記載の治療用組み合わせ。 - 【請求項９】 フィブリン酸誘導体化合物がシプロフィブラート(ciprofibr
ate)である、請求項1記載の治療用組み合わせ。 - 【請求項１０】 フィブリン酸誘導体化合物がベザフィブラート(bezafibra
te)である、請求項1記載の治療用組み合わせ。 - 【請求項１１】 フィブリン酸誘導体化合物がクリノフィブラート(clinofi
brate)である、請求項1記載の治療用組み合わせ。 - 【請求項１２】 フィブリン酸誘導体化合物がビニフィブラート(binifibra
te)である、請求項1記載の治療用組み合わせ。 - 【請求項１３】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物とフィブリン酸誘導体化合物と
を含有する組成物を含む、請求項1記載の治療用組み合わせ。 - 【請求項１４】 予防または治療が必要な患者に、第1の量の回腸胆汁酸輸
送阻害化合物と第2の量のフィブリン酸誘導体化合物とを含有する組み合わせを
単位剤形で投与することを含む、高脂血症状態を予防または治療するための方法
であって、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量
を含む方法。 - 【請求項１５】 予防または治療が必要な患者に、第1の量の回腸胆汁酸輸
送阻害化合物と第2の量のフィブリン酸誘導体化合物とを含有する組み合わせを
単位剤形で投与することを含む、アテローム性動脈硬化症状態を予防または治療
するための方法であって、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗アテロー
ム性動脈硬化症状態に有効な量を含む方法。 - 【請求項１６】 予防または治療が必要な患者に、第1の量の回腸胆汁酸輸
送阻害化合物と第2の量のフィブリン酸誘導体化合物とを含有する組み合わせを
単位剤形で投与することを含む、高コレステロール血症を予防または治療するた
めの方法であって、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高コレステロー
ル血症状態に有効な量を含む方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11395598P | 1998-12-23 | 1998-12-23 | |
| US60/113,955 | 1998-12-23 | ||
| US14260399P | 1999-07-07 | 1999-07-07 | |
| US60/142,603 | 1999-07-07 | ||
| PCT/US1999/027948 WO2000038727A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-17 | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002533413A true JP2002533413A (ja) | 2002-10-08 |
Family
ID=26811676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000590678A Pending JP2002533413A (ja) | 1998-12-23 | 1999-12-17 | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6638969B1 (ja) |
| EP (2) | EP1336413A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002533413A (ja) |
| KR (1) | KR20010102964A (ja) |
| CN (1) | CN1342090A (ja) |
| AR (1) | AR022023A1 (ja) |
| AT (1) | ATE240120T1 (ja) |
| AU (1) | AU776658B2 (ja) |
| BR (1) | BR9916565A (ja) |
| CA (1) | CA2356607A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20012342A3 (ja) |
| DE (1) | DE69907960T2 (ja) |
| DK (1) | DK1140189T3 (ja) |
| EA (1) | EA200100707A1 (ja) |
| ES (1) | ES2200588T3 (ja) |
| HK (2) | HK1040926B (ja) |
| HU (1) | HUP0104793A2 (ja) |
| IL (1) | IL143947A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA01006472A (ja) |
| NO (1) | NO20013162L (ja) |
| NZ (1) | NZ512537A (ja) |
| PL (1) | PL348580A1 (ja) |
| PT (1) | PT1140189E (ja) |
| WO (1) | WO2000038727A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005082874A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 新規なベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン化合物 |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2002329387B2 (en) | 2001-09-08 | 2007-06-07 | Albireo Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| AU2005311930B9 (en) | 2004-12-03 | 2009-09-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperazines as CB1 antagonists |
| KR20080097426A (ko) | 2006-01-18 | 2008-11-05 | 쉐링 코포레이션 | 칸나비노이드 수용체 조절제 |
| BRPI0621942A2 (pt) | 2006-08-04 | 2011-10-18 | Aska Pharm Co Ltd | preparação que reduz uma concentração de um ácido graxo livre e/ou fibrinogênio no sangue, agente para redução da quantidade de um ácido graxo livre no sangue, agente para redução da quantidade de fibrinogênio no sangue, método de prevenção ou tratamento de hiper-acidemia de ácido graxo livre, sìndrome metabólica, diabetes tipo ii, complicações causadas por diabetes tipo ii, lipotoxicidade, metabolismo anormal de lipìdeos, intoleráncia à glicose, secreção prejudicada de insulina, gordura hepática, lipoproteinemia de hipo-alta densidade, ou trombose, e uso de uma preparação |
| JP2011500727A (ja) | 2007-10-22 | 2011-01-06 | シェーリング コーポレイション | Ｇｐｒ１１９の活性のモジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびその使用 |
| AU2009249237A1 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators |
| AU2009270971A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic Heterocycle Derivatives and use thereof as GPR119 modulators |
| US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
| US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| CA2747809A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Joel M. Harris | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
| US8722882B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidine derivatives as GPCR modulators for use in the treatment of obesity and diabetes |
| WO2010075273A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
| WO2010114957A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Schering Corporation | Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders |
| AR076024A1 (es) | 2009-04-03 | 2011-05-11 | Schering Corp | Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos |
| CA2778684A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Schering Corporation | Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof |
| EP2504010A4 (en) | 2009-11-23 | 2013-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor |
| WO2011062889A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Schering Corporation | Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof |
| US9301929B2 (en) | 2009-11-24 | 2016-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof |
| EP3593802A3 (en) | 2010-05-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| PL2637646T3 (pl) | 2010-11-08 | 2017-01-31 | Albireo Ab | Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe |
| AU2011326871B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-02-12 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
| JP2012171911A (ja) | 2011-02-22 | 2012-09-10 | Kao Corp | Ｐｐａｒ活性化剤 |
| PL2771003T3 (pl) | 2011-10-28 | 2017-10-31 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby |
| BR112014010228B1 (pt) | 2011-10-28 | 2020-09-29 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Uso de inibidores de reciclagem de ácido biliar para o tratamento de hipercolemia e doença hepática colestática |
| BR112015023646A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Lumena Pharmaceuticals Inc | inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino |
| RU2015139732A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-24 | ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи | Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения пищевода барретта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| WO2015199147A1 (ja) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 味の素株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| WO2017138877A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| ES2874546T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
| CN111032019B (zh) | 2017-08-09 | 2022-07-05 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| MX2020013774A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-02 | Albireo Ab | Modificaciones de cristales de odevixibat. |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| PT3921028T (pt) | 2019-02-06 | 2023-02-15 | Albireo Ab | Compostos de benzotiadiazepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar |
| CA3127408A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AU2020221834A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-09-02 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134222A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120676A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4069361B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| BR112022010505A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-09-06 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar |
| CN116157389A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| CA3196488A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
Family Cites Families (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB860303A (en) | 1958-06-20 | 1961-02-01 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª |
| US3253157A (en) | 1963-02-08 | 1966-05-24 | Robotron Corp | Timing circuit for actuating a load in accurate relationship to two inputs |
| US3389144A (en) | 1965-06-08 | 1968-06-18 | Mcneilab Inc | 5-pyridyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzothiepin-5-ols |
| US3287370A (en) | 1965-06-08 | 1966-11-22 | Mcneilab Inc | Tetrahydrobenzothiepins |
| DE1593760A1 (de) | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
| US3444176A (en) | 1967-04-28 | 1969-05-13 | Mcneilab Inc | Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof |
| US3674836A (en) | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
| US4058552A (en) | 1969-01-31 | 1977-11-15 | Orchimed Sa | Esters of p-carbonylphenoxy-isobutyric acids |
| FR2077733B1 (ja) | 1970-02-10 | 1973-03-16 | Roussel Uclaf | |
| US3694446A (en) | 1970-02-24 | 1972-09-26 | William J Houlihan | 5-(substituted-benzyl)-benzocycloheptenes and-1-benzthiepines |
| US3692895A (en) | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
| DE2230383C3 (de) | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US4002750A (en) | 1972-04-28 | 1977-01-11 | Carlo Erba S.P.A. | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation |
| US3948973A (en) | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
| US3962261A (en) | 1974-02-04 | 1976-06-08 | Warner-Lambert Company | 2,3,4,5-tetra hydro-5-oxo-1-benzothiepi n-4-carboxamide 1,1-dioxides |
| FR2260569B1 (ja) | 1974-02-08 | 1978-06-16 | Ugine Kuhlmann | |
| JPS5612114B2 (ja) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| SE420725B (sv) | 1974-09-26 | 1981-10-26 | Ciba Geigy Ag | Sett att framstella 2,3-dihydro-1-benstiepin-4-karboxylsyraamider |
| US4251526A (en) | 1977-10-31 | 1981-02-17 | Mccall John M | 2-Benzothiepins and compositions and methods of use therefore |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| DE2928096A1 (de) | 1979-07-12 | 1981-02-05 | Basf Ag | Magnetischer aufzeichnungstraeger |
| AU548996B2 (en) | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| AU548253B2 (en) | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
| US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4559332A (en) | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| EP0244364A3 (en) | 1986-04-30 | 1992-04-01 | Sandoz Ag | Preparation of olefinic compounds |
| AU597671B2 (en) | 1986-06-20 | 1990-06-07 | Suntory Limited | 2-Phenylbenzoxepin derivative |
| AU2301988A (en) | 1987-08-19 | 1989-03-09 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing sulfonylurea salts |
| DE3835291A1 (de) | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Bayer Ag | 1,3-disubstituierte pyrrolidine |
| US5158943A (en) | 1988-11-21 | 1992-10-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfur-containing heterocyclic compounds |
| DE3901527A1 (de) | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Alkylierte polyethyleniminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| DE3930696A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| US5075293A (en) | 1989-10-10 | 1991-12-24 | The Dow Chemical Company | ((N-heterocyclyl)carbonyl)phosphoramidothioate ester insecticides |
| US5153184A (en) | 1989-10-10 | 1992-10-06 | Dowelanco | ((N-heterocyclyl)carbonyl)phosphoramidothioate ester insecticides |
| GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
| FR2661676A1 (fr) | 1990-05-02 | 1991-11-08 | Lipha | Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| WO1992017467A1 (en) | 1991-04-06 | 1992-10-15 | Dr Lo. Zambeletti S.P.A. | Substituted azacyclic compounds, process for their preparation and their use as analgesics |
| EP0508425A1 (en) | 1991-04-12 | 1992-10-14 | Schering Corporation | Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase |
| WO1992018115A1 (en) | 1991-04-18 | 1992-10-29 | Dr Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
| DE69127207T2 (de) | 1991-05-03 | 1998-01-22 | Raision Tehtaat Oy Ab | Substanz zur absenkung eines hohen cholesterolspiegels im serum und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5260316A (en) | 1991-07-30 | 1993-11-09 | Ciba-Geigy Corporation | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives |
| US5350761A (en) | 1991-07-30 | 1994-09-27 | Ciba-Geigy Corporation | Indolyl substituted hydroxylamine derivatives |
| DE69224115T2 (de) | 1991-07-30 | 1998-08-20 | Ciba Geigy Ag | Heteroaryl substituierte Hydroxylaminderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren |
| US5334600A (en) | 1991-07-30 | 1994-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives |
| US5356897A (en) | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
| EP0534316A1 (de) | 1991-09-21 | 1993-03-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von alkylierten Polyethyleniminderivaten zur Anreicherung von Gallensäuren |
| US5519001A (en) | 1991-12-19 | 1996-05-21 | Southwest Foundation For Biomedical Research | CETP inhibitor polypeptide antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments |
| FI108451B (fi) | 1991-12-20 | 2002-01-31 | Hoechst Ag | Menetelmõ polymeeristen ja oligomeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| DE59209709D1 (de) | 1991-12-20 | 1999-07-15 | Hoechst Ag | Polyaspartamidderivate als Adsorptionsmittel für Gallensäuren, mit Gallensäuren beladene Polyaspartamidderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Anwendung als Arzneimittel |
| NZ245504A (en) | 1991-12-20 | 1995-08-28 | Hoechst Ag | Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping |
| US5244887A (en) | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
| GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| DK0559064T3 (da) | 1992-02-29 | 2001-10-08 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Komplekser indeholdende glycosyl-phosphatidylinositol-proteiner og cholansyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse |
| DE59300925D1 (de) | 1992-03-28 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Arzneimittel aus Polyhydroxymethylenderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung. |
| CA2133587C (en) | 1992-04-22 | 2008-11-18 | Marcus F. Boehm | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
| CA2093577C (en) | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
| FR2698873B1 (fr) | 1992-12-07 | 1995-02-24 | Lipha | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. |
| WO1994009774A1 (en) * | 1992-10-26 | 1994-05-11 | Merck & Co., Inc. | Biologically active compounds and process therefor |
| IL108633A (en) | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1994024087A1 (en) | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing lignan compound |
| TW289021B (ja) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| TW289020B (ja) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| US5703188A (en) | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| IT1273751B (it) | 1994-02-11 | 1997-07-10 | Smithkline Beecham Farma | Derivati azaciclici |
| ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| CN1084741C (zh) | 1994-09-13 | 2002-05-15 | 孟山都公司 | 具有回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐摄入抑制剂作用的新的苯并硫杂䓬 |
| US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5705524A (en) | 1994-11-04 | 1998-01-06 | Gilead Sciences, Inc. | Thiepane compounds |
| US6034118A (en) | 1994-11-04 | 2000-03-07 | Gilead Sciences, Inc. | Thiepane compounds |
| GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| AU6039296A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | G.D. Searle & Co. | Method to treat cardiofibrosis with a combination therapy of an angiotensin ii antagonist and an epoxy-steroidal aldoste rone antagonist |
| EP0848703B1 (de) | 1995-07-21 | 2000-09-27 | Nycomed Austria GmbH | Derivate von benzosulfonamiden als hemmer des enzym cyclooxygenase ii |
| GB2305665A (en) | 1995-09-26 | 1997-04-16 | Merck & Co Inc | Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity |
| DE19610932A1 (de) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
| EP0801060A1 (en) | 1996-04-09 | 1997-10-15 | Pfizer Inc. | Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists |
| HRP970330B1 (en) | 1996-07-08 | 2004-06-30 | Bayer Ag | Cycloalkano pyridines |
| DE19627430A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Bicyclisch kondensierte Pyridine |
| DE19627431A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridine |
| GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE69815180T2 (de) | 1997-03-14 | 2004-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Hypolipidemische 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxide |
| JPH10287662A (ja) | 1997-04-08 | 1998-10-27 | Kitasato Inst:The | Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法 |
| US5929062A (en) | 1997-06-19 | 1999-07-27 | University Of Western Ontario | Oxysterol inhibition of dietary cholesterol uptake |
| GB2329334A (en) | 1997-09-18 | 1999-03-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Cholesterol-lowering agents |
| GB9800428D0 (en) * | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
-
1999
- 1999-12-17 HU HU0104793A patent/HUP0104793A2/hu unknown
- 1999-12-17 DE DE69907960T patent/DE69907960T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 CN CN99816270A patent/CN1342090A/zh active Pending
- 1999-12-17 IL IL14394799A patent/IL143947A0/xx unknown
- 1999-12-17 WO PCT/US1999/027948 patent/WO2000038727A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 PL PL99348580A patent/PL348580A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 NZ NZ512537A patent/NZ512537A/en unknown
- 1999-12-17 BR BR9916565-1A patent/BR9916565A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 CA CA002356607A patent/CA2356607A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-17 US US09/465,642 patent/US6638969B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 DK DK99965903T patent/DK1140189T3/da active
- 1999-12-17 KR KR1020017008084A patent/KR20010102964A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 MX MXPA01006472A patent/MXPA01006472A/es unknown
- 1999-12-17 CZ CZ20012342A patent/CZ20012342A3/cs unknown
- 1999-12-17 AT AT99965903T patent/ATE240120T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 JP JP2000590678A patent/JP2002533413A/ja active Pending
- 1999-12-17 EP EP03009706A patent/EP1336413A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-17 EA EA200100707A patent/EA200100707A1/ru unknown
- 1999-12-17 EP EP99965903A patent/EP1140189B1/en not_active Revoked
- 1999-12-17 PT PT99965903T patent/PT1140189E/pt unknown
- 1999-12-17 AU AU21579/00A patent/AU776658B2/en not_active Ceased
- 1999-12-17 ES ES99965903T patent/ES2200588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 AR ARP990106754A patent/AR022023A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-22 NO NO20013162A patent/NO20013162L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-10 HK HK02102722.9A patent/HK1040926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 HK HK02106673.9A patent/HK1045114A1/zh unknown
-
2003
- 2003-09-02 US US10/652,306 patent/US20040048846A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005082874A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 新規なベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン化合物 |
| JPWO2005082874A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2008-01-17 | 旭化成ファーマ株式会社 | 新規なベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン化合物 |
| JP4711953B2 (ja) * | 2004-02-27 | 2011-06-29 | 旭化成ファーマ株式会社 | 新規なベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン化合物 |
| US7973030B2 (en) | 2004-02-27 | 2011-07-05 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Benzothiazepine and benzothiepine compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1140189E (pt) | 2003-09-30 |
| US6638969B1 (en) | 2003-10-28 |
| ES2200588T3 (es) | 2004-03-01 |
| PL348580A1 (en) | 2002-06-03 |
| HK1045114A1 (zh) | 2002-11-15 |
| HK1040926B (zh) | 2003-10-17 |
| WO2000038727A1 (en) | 2000-07-06 |
| DE69907960D1 (de) | 2003-06-18 |
| IL143947A0 (en) | 2002-04-21 |
| HK1040926A1 (en) | 2002-06-28 |
| AU776658B2 (en) | 2004-09-16 |
| EP1140189B1 (en) | 2003-05-14 |
| EP1336413A1 (en) | 2003-08-20 |
| CZ20012342A3 (cs) | 2001-12-12 |
| CN1342090A (zh) | 2002-03-27 |
| CA2356607A1 (en) | 2000-07-06 |
| EP1140189A1 (en) | 2001-10-10 |
| DE69907960T2 (de) | 2004-02-26 |
| BR9916565A (pt) | 2002-01-29 |
| NO20013162D0 (no) | 2001-06-22 |
| DK1140189T3 (da) | 2003-09-15 |
| EA200100707A1 (ru) | 2001-12-24 |
| NZ512537A (en) | 2003-11-28 |
| KR20010102964A (ko) | 2001-11-17 |
| MXPA01006472A (es) | 2004-03-10 |
| NO20013162L (no) | 2001-08-21 |
| AR022023A1 (es) | 2002-09-04 |
| HUP0104793A2 (en) | 2002-06-29 |
| US20040048846A1 (en) | 2004-03-11 |
| ATE240120T1 (de) | 2003-05-15 |
| AU2157900A (en) | 2000-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002533413A (ja) | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせ | |
| JP2002533415A (ja) | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびニコチン酸誘導体の組み合わせ | |
| JP2002533414A (ja) | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ | |
| JP2002533412A (ja) | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の組み合わせ | |
| US6890958B2 (en) | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications | |
| JP2002533411A (ja) | 心臓血管に適用するための組み合わせ | |
| EP1140186B1 (en) | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications | |
| JP2002533409A (ja) | 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ | |
| EP1293211A1 (en) | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050412 |