KR20010102964A - 심장혈관 징후를 위한 회장 담즙산 수송 억제인자 및피브린산 유도체의 조합물 - Google Patents

심장혈관 징후를 위한 회장 담즙산 수송 억제인자 및피브린산 유도체의 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고콜레스테롤혈증, 아테로마성 동맥경화증 또는 고지질혈증을 포함하는 심장혈관 질환의 예방 또는 치료를 위한 심장혈관 치료 화합물의 조합물을 제공한다. 여기에 개시된 조합물은 피브린산 유도체와 조합된 회장 담즙산 수송 억제인자를 포함한다.

Description

심장혈관 징후를 위한 회장 담즙산 수송 억제인자 및 피브린산 유도체의 조합물{COMBINATIONS OF ILEAL BILE ACID TRANSPORT INHIBITORS AND FIBRIC ACID DERIVATIVES FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS}
총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 농도의 증가와 연관된 과지질혈증 상태는 관상 심장 질환, 특히 동맥경화증의 주요 위험 인자라는 사실은 잘 알려져 있다. 높은 LDL 콜레스테롤 수치는 동맥경화증의 위험을 증가시키므로,혈장 LDL 콜레스테롤을 낮추는 방법은 동맥경화증 및 혈관내 지질의 축적과 관련된 기타 질병의 치료에 있어서 치료적으로 유효할 것이다. 이들 질병은 관상 심장 질환, 말초 순환 질병 및 졸증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
동맥경화증은 현대 사회에서 이병률과 사망률의 주된 원인이 되는 대부분의 관상 동맥 질환(CAD)에 잠재한다. 높은 LDL 콜레스테롤치(약 180 mg/dl 이상) 및 낮은 HDL 콜레스테롤치(35 mg/dl 이하)는 동맥경화증으로 발전하는 데 크게 기여하는 것으로 밝혀졌다. 역 HDL/LDL 비는 말초 혈관 질환, 졸증 및 고콜레스테롤혈증과 같은 기타 질병 또는 위험 인자에 대하여 부정적인 영향을 미친다.
장관 내강으로부터 담즙산의 재순환을 방해하는 것이 인과 관계에 있는 혈청 콜레스테롤 수치를 감소시킨다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 감소가 동맥경화증의 질병 상태를 호전시킴을 의미한다는 유행병학적 데이타가 축적되었다. 스테드론스키(Stedronsky)의 문헌["Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties, "Biochimica et Biophysica Acta,1210, 255-287 (1994)]에서는 담즙산 및 콜레스테롤과 관계된 생화학, 생리학 및 알려진 작용제에 대하여 논의한다.
휴비(Heubi, J.E) 등에 의해 보고된 바와 같이, 일시적인 병리학적인 변화는 선천성 IBAT 활성 결핍증을 가진 인간에서 담즙산의 장간순환 중단(방해)와 일치하는 것으로 나타났다. 문헌["Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport",Gastroenterology,83, 804-11 (1982)] 참조.
담즙산의 재순환을 감소시키는 다른 접근법에서는, 특정 수송 저해제에 의한장관순환의 중단에 근거하여, 회장 담즙산 수송계를 고콜레스테롤혈증의 치료에 대한 약학적 표적으로 추정한다[Kramer, et al., "Intestinal Bile Acid Absorption"The Journal of Biological Chemistry,268(24), 18035-46 (1993)].
몇가지 각각의 특허 출원에서, 획스트 악티엔게젤샤프트는 담즙산을 비롯하여 장간순환계의 다양한 자연발생적 구성성분의 중합체 및 이의 유도체에 대하여 개시하고 있는데, 이들은 생리학적 담즙산 수송을 저해하여, 궁극적으로는 약물, 특히 저콜레스테롤혈증제 약물로서 충분히 유효한 정도로 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시킨다. 이러한 담즙산 수송을 저해하는 화합물에 대하여 개시하는 획스트의 특허 출원 각각을 하기에 제시한다.
R1. 캐나다 특허 출원 2,025,294호
R2. 캐나다 특허 출원 2,078,588호
R3. 캐나다 특허 출원 2,085,782호
R4. 캐나다 특허 출원 2,085,830호
R5. EP 출원 0 379 161호
R6. EP 출원 0 549 967호
R7. EP 출원 0 559 064호
R8. EP 출원 0 563 731호
지방산 대사 및 관상 혈관 질환을 비롯한 다양한 용도에 대하여 선택된 벤조티에핀류가 국제 특허 출원 번호 WO 93/321146에 개시되어 있다.
저지질혈증제 및 저콜레스테롤혈증제로서의 용도, 특히 출원 EP 508425호에개시된 것과 같은 동맥경화증의 치료 및 예방에 대하여 다른 선택된 벤조티에핀류가 알려져 있다. 프랑스 특허 출원 FR 2661676호는 저지질혈증제 및 저콜레스테롤혈증제로서 사용하기 위한 추가의 벤조티에핀류를 개시하고 있다. 또한, 특허 출원 WO 92/18462호는 저지질혈증제 및 저콜레스테롤혈증제로서 사용하기 위한 다른 벤조티에핀류를 제시하고 있다. 미국 특허 제5,994,391호(리 등) 참조. 이들 각각의 특허 출원에 기재된 벤조티에핀 저지질혈증제 및 저콜레스테롤혈증제 각각은 융합된 바이사이클로벤조티에핀 고리의 페닐 고리에 인접한 탄소에 결합된 아미드에 의해 제한된다.
고콜레스테롤혈증 및 과지질혈증의 치료에 유용한 또다른 벤조티에핀류가 특허 출원 PCT/US95/10863호에 개시되어 있다. 고콜레스테롤혈증 및 과지질혈증의 치료 및 예방에 유용한 추가의 벤조티에핀류 및 이러한 벤조티에핀류의 약학 조성물들이 PCT/US97/04076호에 기재되어 있다. 고콜레스테롤혈증 및 과지질혈증의 치료 및 예방에 유용한 또다른 벤조티에핀류 및 이의 조성물들이 미국 특허 출원 08/816,065호에 기재되어 있다.
시험관내 담즙산 수송 저해는 더 웰컴 파운데이션 리미티드의 "저지질혈증 벤조티아제핀류 화합물"이란 명칭의 특허 출원 WO 93/16055호에서 저지질혈증 활성과 관련하여 개시되어 있다. 이 공보는 다수의 저지질혈증 벤조티아제핀 화합물을 개시하고 있다. 추가의 저지질혈증 벤조티아제핀 화합물(특히, 2,3,4,5-테트라히드로벤조-1-티-4-아제핀 화합물)은 특허 출원 WO 96/05188호에 개시되어 있다. WO 96/05188호에 개시된 특히 유용한 벤조티아제핀은 화학식 B-2로 표시되는 화합물이다. 추가의 저지질혈증 벤조티아제핀 화합물은 특허 출원 WO 96/16051호에 기재되어 있다.
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1-4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드
콜레스테롤의 제어에 유용한 기타 벤조티아제핀 화합물이 PCT 국제 특허 출원 WO 99/35135에 기재되어 있다. 여기에는 화학식 B-7로 표시되는 화합물이 포함되어 있다.
다른 IBAT 저해제 화합물은 티. 이치하시(T. Ichihashi) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther.,284(1), 43-50 (1998)]에 개시된 나프탈렌 화합물류를 포함한다. 이 부류의 화합물 가운데, S-8921(메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트)가 특히 유용하다. S-8921의 구조는 화학식 B-20로 표시된다. 과지질혈증 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방에 유용한 다른 나프탈렌 화합물 또는 리그닌 유도체가 PCT 특허 출원 WO 94/24087호에 기재되어 있다.
피브린산(fibric acid) 유도체는 리포단백질 레벨에 영향을 미치는 다른 부류의 약제를 포함한다. 이러한 것중 처음으로 개발된 것은 시클로피브레이트였는데, 이것은 여기서 참고문헌으로 통합된 미국 특허 제3,262,850호에 개시되었다. 시클로피브레이트는 p-클로로페녹시이소부티르산의 에틸 에스테르이다. 이 부류에서 널리 사용되는 의약은 겜피브로질이며, 이것은 여기서 참고문헌으로 통합된 미국 특허 제3,674,836호에 개시되어 있다. 겜피브로질은 흔히 트리글리세라이드 레벨을 감소시키거나 또는 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는데 사용된다(ThePharmacological Basis of Therapeutics, p.893). 페노피브레이트(미국 특허 제 4,058,552호)는 겜피브로질과 유사한 효과를 갖지만, 부가적으로 LDL 레벨을 감소시킨다. 시프로피브레이트(미국 특허 제3,948,973호)는 페노피브레이트와 유사한 효과를 갖는다. 이 부류의 다른 약제는 벤자피브레이트(미국 특허 제3,781,328호)이다. 피브린산 유도체 사용의 부작용 경고는 담낭 질환(담석증), 횡문근변성 및 급성 신부전을 포함한다. 이들 효과의 일부는 간에 대한 조합 효과때문에 피브레이트를 HMG CoA 리덕타제 억제인자와 조합할 때 악화된다.
심장혈관 질환의 치료를 위한 몇가지 병용 요법이 논문에 기재되어 있다. 심장혈관 질환의 치료에 유용한 HMG CoA 환원효소 저해제와 IBAT 저해제의 병용이 미국 특허 출원 09/037,308호에 기재되어 있다.
플루바스타틴과 니세리트롤의 병용 요법이 사사키(J. Sasaki) 등의 문헌(상동)에 기재되어 있다. 이 연구자들은 "750 mg/일 용량의 니세리트롤을 플루바스타틴과 병용하는 것이 플루바스타틴의 유리한 효과를 증가시키거나 약화시키는 것으로 보이지 않는다"라는 결론을 내리고 있다.
캐쉰-헴필(L. Cashin-Hemphill) 등의 문헌[J. Am. Med. Assoc.,264(23), 3013-17 (1990)]은 관상 동맥경화증에 있어서 콜레스티폴과 니아신 병용 요법의 유리한 효과에 대하여 설명하고 있다. 이 효과는 천연 관상 동맥 병변의 비진행과 퇴행을 포함한다.
아시피목스와 심바스타틴의 병용 요법은 높은 트리글리세라이드 수치를 가진 환자에 있어 유리한 HDL 효과를 나타낸다(N. Hoogerbrugge et al., J. InternalMed.,241, 151-55 (1997)).
시토스타놀 에스테르 마가린 및 프라바스타틴의 병용 요법이 길링(H. Gylling) 등의 문헌[J. Lipid Res.,37, 1776-85 (1996)]에 기재되어 있다. 이 요법은 인슐린-비의존성 당뇨병 환자에서 콜레스테롤 흡수를 저해하는 동시에 LDL 콜레스테롤을 유의성있게 감소시키는 것으로 보고되었다.
브라운(Brown) 등의 문헌[New Eng. J. Med.,323(19), 1289-1339 (1990)]은 동맥경화증 병변의 진행을 감소시키고 로바스타틴 단독에 비해 병변 퇴행을 증가시키는 콜레스티폴과 로바스타틴의 병용 요법에 대하여 설명하고 있다.
부취(Buch) 등의 PCT 특허 출원 WO 99/11263호는 협심증, 동맥경화증, 고혈압과 과지질혈증의 합병증을 앓고 있는 피검체를 치료하고 심박동 정지의 증상을 치료하는 스타틴계 화합물 및 암로디핀을 포함하는 병용 요법에 대하여 기재하고 있다. 부취 등은 PCT 특허 출원 WO 99/11259호에 암로디핀과 아토르바스타틴의 병용 요법에 대해서 기재하고 있다.
스코트(Scott) 등의 PCT 특허 출원 WO 99/11260호는 고혈압치료제와 아토르바스타틴을 포함하는 병용 요법에 대하여 기재하고 있다.
데트마르(Dettmar) 및 깁슨(Gibson)의 영국 특허 출원 GB 2329334호는 혈장 저밀도 지단백과 콜레스테롤 수치를 감소시키는 데 유용한 치료 조성물을 청구하고 있다. 상기 조성물은 담즙산 착제 및 HMG Co A 환원효소 저해제를 포함한다.
상기 참고 문헌들은 심장혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 안전하고 유효한 약제를 발견해야 할 지속적인 필요성을 보여준다.
본 출원은 1999년 7월 7일 출원된 미국 가출원 제60/142,603호 그리고 1998년 12월 23일 출원된 미국 가출원 제60/113,955호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 심장혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 아테로마성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 및 포유동물의 기타 관상동맥 질환과 연관된 것 같은 고지질혈증 상태의 예방 및 치료에 있어서 의약으로 사용하기 위한 화합물의 조합물, 조성물, 및 이들의 사용방법에 관한 것이다. 더 특이적으로, 본 발명은 회장(回腸) 담즙산 수송인자(ileal bile acid transporter;IBAT) 억제 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 피브린산(fibric acid) 유도체(fibrate;피브레이트)에 관한 것이다.
발명의 개요
심장혈관 질환의 예방과 치료를 위한 안전하고 유효한 약제를 발견할 지속적인 필요성을 해소하기 위하여, 현재 심장혈관 약물의 병용 요법이 보고되고 있다.
몇가지 구체예 가운데, 본 발명은 제1 양의 IBAT 저해제와 제2 양의 과지질혈증, 동맥경화증 또는 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방에 유용한 다른 심장혈관 치료제의 사용을 포함하는 병용 요법을 제공한다. 여기서, 상기 제1 양 및 제2 양은 함께 항-고지질혈증 상태에 유효한 양, 항-동맥경화증 상태에 유효한 양 또는 항-고콜레스테롤혈증 상태에 유효한 양의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 다수의 구체예 중 하나는 IBAT 저해제와 피브린산 유도체의 치료적 용량을 포함하는 병용 요법이다. 본 발명의 바람직한 구체예는 치료적 용량의 벤조티에핀 IBAT 저해제 및 피브린산 유도체를 포함하는 병용 요법이다.
본 발명의 다른 구체예는 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증 또는 과지질혈증의 치료 또는 예방을 위하여 본원에 기재된 임의의 심장혈관 병용 요법의 사용을 포함한다. 그러므로, 한가지 구체예에서 본 발명은 과지질혈증적 상태의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제1 양의 회장 담즙산 수송 저해 화합물 및 제2 양의 피브린산 유도체 화합물을 함유하는 단위 제형의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 과지질혈증 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 여기서, 제1 양과 제2 양은 함께 화합물의 항-과지질혈증 상태에 유효한 양을 구성한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 동맥경화증 상태의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 제1 양의 회장 담즙산 수송 저해 화합물 및 제2 양의 피브린산 유도체 화합물을 함유하는 단위 제형의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 동맥경화증 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 여기서, 제1 양과 제2 양은 함께 항-동맥경화증 상태에 유효한 화합물의 양을 구성한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제1 양의 회장 담즙산 수송 저해 화합물과 제2 양의 피브린산 유도체 화합물을 함유하는 단위 제형의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 여기서, 제1 양과 제2 양은 함께 항-고콜레스테롤혈증에 유효한 화합물의 양을 구성한다.
본 발명이 적용가능한 범위는 하기의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다. 그러나, 하기의 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 보여주고 있지만 단지 예시의 목적으로 제공된 것이며, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 다양한 변경과 개질은 이 발명의 상세한 설명을 읽은 당업자에게 명확할 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
하기의 상세한 설명은 당업자가 본 발명을 실시하는 것을 돕기 위해 제공된다. 또한, 당업자에 있어서 본 발명에 개시된 범위 또는 사상을 벗어남이 없이 본원에 논의된 구체예의 개질과 변형이 가능할 것이므로, 본 상세한 설명은 본 발명을 부당하게 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
이들 주요 문헌내에 인용된 참고 문헌의 내용을 비롯하여 본원에 인용된 참고 문헌 각각의 내용은 그 자체로 본원에 참고로 인용된다.
a. 정의
하기 정의는 본 발명의 상세한 설명을 읽는 독자의 이해를 돕기 위해 제공된다:
"회장 담즙산 수송체" 또는 "IBAT"는 정상의 나트륨 공의존성 담즙산 수송체 또는 ASBT와 동의어이다.
"벤조티에핀 IBAT 저해제"란 2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조를 가진 치료 화합물을 포함하는 회장 담즙산 수송 저해제를 의미한다.
"병용 치료"는 과지질혈증 상태, 예를 들어 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증의 치료용 치료제를 2종 이상 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여는 정해진 비율의 활성 성분을 보유한 단일 제형, 또는 각각의 저해제에 대하여 다중, 분할 제형과 같이 이들 치료제를 거의 동시에 함께 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 각각의 유형의 치료제를 연속적으로 사용하는 것을 포함한다. 어떤 경우에서도, 상기 치료법은 과지질혈증 상태를 치료하는 데 있어서 약물 병용의 유리한 효과를 제공할 것이다.
용어 "치료적으로 유효한"은 병용 요법에서 억제제의 혼합양이 적절함을 의미한다. 이 혼합양은 과지질혈증 상태를 감소시키거나 제거하는 목적을 달성할 것이다.
"치료 화합물"은 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증을 비롯한 과지질혈증적 상태의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 의미한다.
b. 조합물
본 발명의 조합물은 다수의 용도를 가질 것이다. 예를 들면, 용량 조정 및 의학적 관찰을 통해 본 발명의 조합물에 사용되는 치료학적 화합물들의 개별적인 용량은 단일치료법(monotherapy)에서 사용되는 치료학적 화합물의 전형적인 용량보다 낮을 것이다. 낮아진 용량은 단일치료법과 비교할 때 개별적인 치료학적 화합물의 부작용을 감소시키는 등 장점을 제공할 것이다. 게다가, 단일치료법과 비교하여 더 낮은 부작용을 갖는 조합물 치료법은 치료 요양법에 대한 환자의 적응력을 더 우수하게 이끌 것이다.
본 발명에 유용한 화합물은 광범위한 치료학적 화합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 몇몇 IBAT 억제제들은 특허출원 PCT/US95/10863호에 개시되어 있으며, 본 명세서에 인용되어 있다. 더 많은 IBAT 억제제들은 특허출원 PCT/US97/04076호에 개시되어 있으며, 본 명세서에 인용되어 있다. 본 발명에 유용한 또다른 IBAT 억제제들은 미국출원 일련번호 제08/816,065호에 개시되어 있으며, 본 명세서에 인용되어 있다. 본 발명에 유용한 더 많은 IBAT 억제제 화합물들은 WO 98/40375호에 개시되어 있으며, 본 명세서에 인용되어 있다. 본 발명에 유용한 부가적인 IBAT 억제제 화합물들은 미국출원 일련번호 제08/816,065호에 개시되어 있으며, 본 명세서에 인용되어 있다. 본 발명에 유용한 IBAT 억제 화합물들은 미국특허 제5,994,391호에 개시되어 있으며, 본 명세서에 인용되어 있다. 본 발명에서 특히 관심있는 IBAT 억제제들은 표 1에 도시된 것들 뿐만 아니라 표 1의 IBAT 억제제들의 부분입체이성질체(diastereomer), 거울상이성질체(enantiomer), 라세미체, 염 및 상호이성질체(tautomer)를 포함한다.
[표 1]
본 발명의 조합물 및 방법에서 유용한 피브린산 유도체는 다양한 구조 및 작용기를 포함한다. 본 발명의 바람직한 피브린산 유도체 화합물은 표 2에 기재되어 있다. 표 2의 치료 화합물은 본 발명에서 다양한 형태로 사용될 수 있는데, 여기에는 산 형태, 염 형태, 라세미체, 거울상 이성체, 양성이온 및 상호이성질체가 포함된다. 표 2에 나열된 각 특허문헌은 각각 여기서 참고문헌으로 통합된다.
화합물 번호 속명(common name) CAS 등록 번호 특허 참고문헌
G-41 클로피브레이트 637-07-0 U.S. 3,262,850
G-70 페노피브레이트 49562-28-9 U.S. 4,058,552
G-38 시프로피브레이트 52214-84-3 U.S. 3,948,973
G-20 베자피브레이트 41859-67-0 U.S. 3,781,328
G-78 겜피브로질 25182-30-1 U.S. 3,674,836
G-40 클리노피브레이트 69047-39-8 U.S. 3,716,583
G-24 비니피브레이트 30299-08-2 BE 884722
본 발명에 유용한 화합물(예를 들면, 회장 담즙산 수송 억제 화합물 또는 피브린산 유도체 화합물)은 비대칭 탄소 원자를 갖지 않을 수 있고, 또는 유용한 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수도 있다. 유용한 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 때, 그것은 결과적으로 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 같은 입체이성질체와 라세메이트를 순수한 형태 뿐만아니라 혼합물로 포함한다. 그러한 입체이성질체는 본 발명의 화합물의 이성질체를 분리함으로써, 또는 거울상이성질체 출발 물질을 반응시킴으로써 종래 기술에 의해 제조할 수 있다.
이성질체는 이중결합을 가로질러서 기하이성질체, 예를 들면 시스-이성질체 또는 트랜스-이성질체를 포함할 수 있다. 모든 그러한 이성질체는 본 발명에 유용한 화합물 안에 포함되는 것으로 고려된다.
또한 본 발명에 유용한 화합물은 상호이성질체를 포함한다.
하기 논의된 바와 같이 본 발명에 유용한 화합물은 이들의 염, 용매화물 및 약물전구체(prodrug)를 포함한다.
투여 용량, 투여 제제화 및 투여 경로
본 발명의 조성물은 임의의 방식으로 바람직하게는 경구적으로, 과지질혈증 질환을 예방 또는 치료하기 위해 투여될 수 있으며, 이로 인해 이들 화합물은 포유류(예, 인간)의 신체내에서 예를들면, 회장, 혈장 또는 간에서 이들의 작용 부위와 접촉할 수 있다.
상기 언급한 질환들을 예방 또는 치료하기 위해, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 화합물은 화합물 그 자체로서 사용할 수 있다. 특히 약학적 허용염은 원래 화합물보다 수용성이 더 크기때문에 약학적으로 적용하는데 특히 바람직하다. 이러한 염은 확실히 약학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 가능한 경우 본 발명의 화합물들의 바람직한 약학적 허용 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 니트르산, 술폰산 및 황산과 같은 무기산, 그리고 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 것들도 포함한다. 염화 염은 특히 약학적 목적에 바람직하다. 적절한 약학적 허용 염기 염은 암모늄염, 나트륨염과 칼륨염과 같은 알칼리염, 및 마그네슘염과 칼슘염과 같은 알칼리 토류(土類) 염을 포함한다.
본 발명에 유용한 음이온도 역시 약학적으로 허용가능하여야 하고 상기 목록에서 선택된다.
본 발명에 유용한 화합물은 약학적 조성물의 형태로 허용 담체와 함께 제공될 수 있다. 담체는 조성물의 기타 성분들과 혼화성이 있는 의미에서 허용가능하여야 하고 수용체(recipient)에게 해로우면 않된다. 담체는 고형 또는 액상, 또는 이들 모두일 수 있으며, 활성 화합물 0.05∼95 중량%를 함유할 수 있는 단위-투여량 조성물(예, 정제)로서 화합물과 함께 제제화되는 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 화합물들을 비롯하여 약리학적으로 활성이 있는 기타 성분도 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 잘 알려진 임의의 제약 기술에 의해 제조될 수 있으며, 상기 기술은 주로 성분들을 혼합하는 단계로 구성된다.
선택적으로, 본 발명의 조합물은 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 피브린산 유도체을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물에서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 피브린산 유도체 화합물은 단일 투여 형태로 존재할 수 있으며, 예컨대, 상기 화합물 둘다를 함유하는 환약, 캡슐 또는 액상이 있다.
이들 화합물은 개별적인 치료학적 화합물로서 또는 치료학적 화합물들의 조합물로서 제약들과 공동으로 임의의 종래 방법으로 투여될 수 있다. 원하는 생물학적 효과를 얻기 위해 필요한 화합물의 함량은 물론 선택된 특정 화합물, 목적하고자 하는 용도, 투여 방식 및 수용체의 임상적 상태와 같은 다수의 인자들에 좌우된다.
일반적으로, IBAT 억제제의 총 일일 투여량은 약 0.01 내지 약 1000 ㎎/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 ㎎/일, 가장 바람직하게는 약 1 내지 10 ㎎/일 이다.
피브린산 유도체의 전체 일일 투여량은 일반적으로 단일 투여량으로 또는 여러개로 나눈 투여량으로 약 1000 내지 약 3000 ㎎/day의 범위일 수 있다. 예를 들면, 겜피브로질 또는 클리노피브레이트는 흔히 별도로 1200 mg/day 투여량으로 각각 투여된다. 클로피브레이트는 흔히 2000 mg/day 투여량으로 투여된다. 비니피브레이트는 흔히 1800 mg/day 투여량으로 투여된다.
각종 치료학적 화합물에 대해 앞서 기술한 일일 투여량은 단일 투여량으로 또는 균형있게 여러개로 나눈 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 나누어서 투여할 경우는 하루에 2 내지 6번으로 나누어 투여할 수 있다. 약은 원하는 결과를 얻기에 효과적인 서방성 방출 형식일 수 있다.
약학적 허용 염들의 경우, 상기 지적된 중량은 염 유래의 치료학적 화합물의산 당량 또는 염기 당량을 칭하는 것이다.
본 발명의 조합물의 경구적 전달은 임의의 다수 작용기작을 통해 위장 관에 지속성 또는 서방성 약물 전달을 제공하는, 당업계에 잘 알려진 제제화를 포함한다. 이들은 소장의 pH 변화에 기초하여 투여 형태로부터의 pH 민감성 방출, 정제 또는 캡슐의 완만한 침식, 제제의 물리적 성질에 기초한 위장에서의 정체(retension), 장관의 점막 내층에 투여 형태의 생물학적 부착, 또는 투여 형태로부터 활성 약물의 효소학적 방출을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 유용한 치료학적 화합물들 중 몇몇의 경우(예, IBAT 억제제들 또는 피브린산 유도체), 목적하는 효과는 투여 형태를 조작함으로써 작용 부위(예, 회장)로 활성 약물 분자가 전달되는 기간을 연장시킬 수 있다. 따라서, 장용제피의 제제 그리고 장용제피의 서방성 제제들은 본 발명의 범위안에 있다. 적절한 장용제피는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온 중합체를 포함한다.
본 발명의 조합물은 고형, 반-고형, 또는 액상 형태로 경구적으로 전달될 수 있다. 액상 형태 또는 반-고형 형태의 경우, 본 발명의 조합물은 예를 들면, 액상, 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 젤 캡슐(예, 젤 덮개)에 수용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 직장, 국부, 구강(예, 설하) 그리고 비경구(예, 피하, 근육내, 내피, 정맥) 투여에 적절한 것들을 포함하나, 임의의 주어진 경우 대부분의 적절한 경로는 치료하고자 하는 병상태의 성질과 심각성 그리고 사용되는 특정 화합물의 성질에 좌우될 것이다. 대부분의 경우, 바람직한 투여 경로는 경구이다.
경구 투여에 적절한 약학적 조성물은 분리된 단위, 예를들면, 캡슐, 카셰, 로젠지, 또는 정제로 제공되며, 이들 각각은 본 발명에 유용한 하나이상의 치료학적 화합물을 미리 정해진 함량으로 분말 또는 과립으로써; 수성 또는 비-수성 액체의 용액 또는 서스펜젼으로써; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로써 포함한다. 지적된 바와 같이, 이러한 조성물은 제약계의 임의의 적절한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이 방법은 활성 성분(들) 및 담체(하나이상의 보조 성분을 함유할 수 있음)을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 액상 또는 미세하게 분할된 고형 담체 또는 이들 모두와 활성 화합물을 균일하게 잘 혼합시키고, 필요한 경우 이어서 생성물을 형상화시킴으로써 제조된다. 예를들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 선택적으로 하나이상의 보조성분과 함께 압축 또는 주조함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적당한 기계 내에서 자유-유동 형태(예, 분말 또는 과립)로 화합물을 선택적으로 결합제, 윤할제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)과 함께 혼합한 후 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적당한 기계내에서, 불활성 액체 희석제로 축축하게 만든 분말 화합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
구강(설하) 투여에 적절한 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 풍미가 있는 기재(통상 수크로즈) 및 아카시아 또는 트래거캔스 안에 포함하는 로젠지, 그리고 젤라틴과 글리세린과 같은 불활성 기재 또는 수크로즈 및 아카시아 안에 화합물을포함하는 환약을 포함한다.
비경구 투여에 적절한 약학적 조성물은 편리하게도 본 발명의 화합물의 살균 수성 조제품을 포함한다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥투여되나, 또한 피하, 근육내, 또는 내피 주사에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제제는 편리하게도 화합물을 물과 혼합시키고 그 결과 생성된 용액을 무균상태 그리고 혈액과 등장액이 되게 함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 주사가능한 조성물은 통상 0.1 내지 5 % w/w으로 본 명세서에 기재된 화합물을 함유할 것이다.
직장 투여에 적절한 약학적 조성물은 바람직하게는 단위-용량의 좌약으로서 제공된다. 이들은 본 발명의 화합물을 하나이상의 종래 고형 담체(예, 코코아 버터)와 혼합하고 이어서 형성된 혼합물을 형상화시킴으로써 제조될 수 있다.
피부에 국부 도포하기에 적절한 약학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 풀(paste), 젤, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취할 수 있다. 석유 젤리(예, 바셀린), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 및 둘 이상의 이들의 조합물을 포함한다. 활성 화합물은 통상 조성물 중 0.1 내지 50 % w/w, 예를들면 0.5 내지 2 %의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적절한 약학적 조성물은 분리된 패취로서 제공될 수 있으며, 이 패취는 연장된 기간 동안 수용체의 표피와 밀접하게 접촉하도록 적용된다. 이러한 패취는 적절히 본 발명의 화합물을 함유하며, 화합물은 선택적으로 완충 수용액 내에 용해되고/되거나 접착제에 용해되고/되거나 분산되거나 또는 중합체 내에 분산되어 있다. 활성 화합물의 적절한 농도는 약 1% 내지35%, 바람직하게는 3% 내지 15%이다. 가능성있는 것으로, 특히 화합물은 전자수송(electrotransport) 또는 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 패취로부터 전달될 수 있으며, 그 예는 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]에 기재되어 있다.
임의의 경우, 담체 물질과 결합하여 단일 투여 형태를 형성할 수 있는 활성 성분의 함량은 처리되는 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다.
경구 투여용 고형 투여 형태는 상기 지적한 캡슐, 정제, 환약, 분말, 젤 덮개 및 과립을 포함하며, 본 발명에 유용한 하나이상의 화합물을 하나이상의 불활성 희석제(예, 수크로즈, 락토즈, 또는 전분)와 혼합하여 포함한다. 이러한 투여 형태는 또한 통상 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 부가 성분, 예컨대, 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트) 또는 가용화제(solubilizing agents)(예, 시클로덱스트린)를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 분말, 과립, 젤 덮개 및 환약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환약은 부가적으로 장용제피로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 물과 같이 당업계에서 흔히 이용되는 불활성 부형제를 함유하는, 약학적 허용 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 그리고 감미제, 향미료 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
적절한 분산제 또는 유착제와 현탁제를 이용하여 당업계의 공지의 방법에 따라 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사용 제제를 만들 수도 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은, 비경구 투여용으로 허용가능한 비독성 부형제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다.이용될 수 있는 허용 부형제와 용매에는 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 기름이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯하여 임의의 완화성 지방유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 이용될 수 있다.
약학적 허용 담체는 전술한 모든 것 등을 포함한다.
병용 치료에서는, 본 발명에 유용한 치료제 둘 이상을 별도의 제제로 순차적으로 투여할 수도 있고, 또는 하나의 제제로 또는 별도의 제제로 동시 투여될 수도 있다. 투여는 경구 경로로 또는 정맥, 근육내, 또는 피하 주사에 의해 이루어질 수 있다. 제제는 환괴 형태, 또는 수성 또는 비수성 등장 멸균 주사 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 이들 용액과 현탁액은 하나 이상의 약학적 허용 담체 또는 부형제, 또는 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 결합제를 윤활제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제 하나 이상과 함께 갖는 멸균 파우더 또는 과립으로부터 제조될 수도 있다.
경구 투여를 위해서는, 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 캡슐, 정제 등은 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 특정 양의 활성 성분 또는 성분들을 함유하는 투여 단위 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 이들은 전술한 양으로 치료 화합물 하나 이상을 함유하는 것이 유리할 수도 있다. 예를 들면, IBAT 저해제의 경우, 투여량 범위는 약 0.01mg/일 내지 약 500mg/일 일 수 있거나, 또는 임의의 다른 투여량일 수 있으며 이는 당업계에 알려진 대로 이 특정 저해제에 따라 좌우된다. 또한, 실례로서, 피브린산 유도체의 경우, 투여량 범위는 약 0.01mg 내지 약 500mg 이거나, 또는 임의의 다른 투여량일 수도 있으며, 이는 당업계에 알려진 대로 이 특정 저해제에 따라 좌우된다.
활성 성분은 또한 조성물로서 주사에 의해 투여될 수도 있으며, 이때 예를 들어 식염수, 덱스트로스, 또는 물이 적합한 담체로 이용될 수도 있다. 각 활성 치료 화합물의 적절한 일일 투여량은 전술한 바와 같은 경구 투여에 의해 생성되는 것과 동일한 혈청 농도를 이루는 양이다.
치료 화합물은 또한 경구/경구, 경구/비경구, 또는 비경구/비경구 경로의 임의 조합에 의해 투여될 수도 있다.
본 발명의 치료 방법에 사용하기 위한 약학 조성물은 경구 형태로 또는 정맥내 투여에 의해 투여될 수도 있다. 조합 치료의 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여를 위한 약품 투여는 하루 한번 투여, 또는 이틀에 한번 투여, 또는 하루동안 간격을 두고 여러번 이루어지는 투여를 요구하는 섭생법으로 이루어질 수도 있다. 조합 치료를 구성하는 치료 화합물들은 실질적인 동시 경구 투여를 위한 별도 투여 형태로 또는 결합된 투여 형태로 동시에 투여될 수도 있다. 조합 치료를 구성하는 치료 화합물들은 또한 한 치료 화합물을 2단계 섭취를 요구하는 섭생법으로 투여하면서 순차적으로 투여될 수도 있다. 따라서, 섭생법은 분리된 활성 제제를 간격을 두고 섭취하면서 치료 화합물을 순차적으로 투여할 것을 요구할 수도 있다. 여러번의 섭취 단계 사이의 시간 간격은 몇분에서 몇 시간까지 이를 수 있으며, 치료 화합물의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일과 같은 각 치료 화합물의 특성 및 음식 섭취의 효과와 환자의 연령 및 상태에 좌우된다. 표적 분자 농도의 일주기성 변화가 또한 적절한 투여 간격을 결정할 수도 있다. 조합 치료의 치료 화합물들은 동시에 투여되든, 실질적으로 동시에 투여되든, 또는 순차적으로 투여되든, 하나의 치료 화합물은 경구 투여하고 다른 치료 화합물은 정맥 투여하는 것을 요구하는 섭생법을 수반할 수도 있다. 조합 치료법의 치료 화합물이 경구 또는 정맥 경로에 의해, 별도로 또는 함께 투여되든 간에, 각각의 그러한 치료 화합물은 약학적 허용 부형제, 희석제 또는 기타 제제 성분의 적절한 약학적 제제내에 함유될 것이다. 경구 투여를 위한 치료 화합물을 함유하는 적절한 약학적 허용 제제의 예가 상기에 주어진다.
치료 섭생법
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로, 동맥경화증과 같이 질병의 한 요소로서 과지질혈증을 갖는 질병 상태를 방지하거나, 이로부터 구제하거나 또는 개선시키기 위한, 또는 높은 혈장 또는 혈중 콜레스테롤 농도를 방지하거나 치료하기 위한 투여 섭생법은 다양한 인자에 따라 선택된다. 이들 인자는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식사 및 의학적 상태, 병의 심각도, 투여 경로, 이용되는 구체적 화합물의 활성, 효능, 약학동력학 및 독성학 프로파일과 같은 약리학적 고려 사항, 약제 전달 시스템의 이용 여부, 및 그 화합물이 약제 조합의 일부로서 투여되는 지 여부를 포함한다. 따라서, 실제로 이용되는 투여 섭생법은 매우 다양할 수 있으며 전술한바람직한 투여 섭생법으로부터 벗어날 수도 있다.
과지질혈증 상태에 있는 환자의 초기 치료는 전술한 투여로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 과지질혈증 질환 상태가 조절되거나 제거될 때까지 몇 주 내지 몇 달 또는 몇 년의 기간에 걸쳐 필요에 따라 계속되어야 한다. 본원에서 개시된 화합물 또는 조성물로 치료를 받는 환자는, 조합 치료의 효과를 결정하기 위하여, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 혈청 LDL 및 총 콜레스테롤 농도를 측정함으로써 상시적으로 감시될 수 있다. 그러한 자료의 연속적인 분석은, 각 유형의 치료 화합물의 적절한 유효량이 임의의 시간대에서 투여되고, 또한 치료의 지속 기간이 결정될 수 있도록 치료동안 치료 섭생법의 변형을 가능하게 한다. 이러한 방법에서, 치료 섭생법/약품 투여 스케쥴은, 함께 만족스러운 효과를 나타내는 최소량의 치료 화합물들이 투여되고, 과지질혈증 상태를 성공적으로 치료하는데 필요한 동안만 투여가 계속되도록 치료 과정에 걸쳐 합리적으로 변형시킨다.
본원에 개시된 조합 치료의 가능한 잇점은 아테로마성 동맥경화증과 고콜레스테롤혈증과 같은 과지질혈증 상태를 치료하는데 효과적인 개개의 치료 화합물 또는 모든 치료 화합물들의 투여량을 감소시킬 수 있다는 것이다. 이러한 투여량 감소는 단일 치료와 비교할 때, 개개의 치료 화합물의 부작용 감소를 포함하는 잇점들을 제공할 것이다.
본 발명의 몇 가지 구체예중의 하나는 IBAT 저해제 제1양과 과지질혈증 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용한 다른 심장혈관 치료제 제2양의 사용을 포함하는 조합 치료를 포함하며, 이때 상기 제1양과 제2양은 함께 상기 화합물들의 항-과지질혈증 상태 유효량 또는 항-아테로마성 동맥경화증 상태 유효량을 구성한다. 예를 들어, 본 발명의 많은 구체예중 하나는 IBAT 저해제와 피브린산 유도체의 치료학적 투여량을 포함하는 조합 치료이다. 본 발명의 바람직한 구체예는 벤조티에핀 IBAT 저해제와 피브린산 유도체의 치료학적 투여량을 포함하는 조합 치료이다.
다음의 비제한적 실시예는 본 발명의 다양한 양상을 보여준다.
표 3은 본 발명의 일부 조합의 예를 보여주며, 이때 이 조합들은 IBAT 저해제 제1양과 피브린산 유도체 제2양을 포함하며, 상기 제1양과 제2양은 함께 상기 화합물들의 항-과지질혈증 상태 유효량 또는 항-아테로마성 동맥경화증 상태 유효량을 구성한다.
실시예 번호 성분 1 성분 2
1 B-1 클로피브레이트
2 B-2 클로피브레이트
3 B-3 클로피브레이트
4 B-4 클로피브레이트
5 B-5 클로피브레이트
6 B-6 클로피브레이트
7 B-7 클로피브레이트
8 B-8 클로피브레이트
9 B-9 클로피브레이트
10 B-10 클로피브레이트
11 B-11 클로피브레이트
12 B-12 클로피브레이트
13 B-13 클로피브레이트
14 B-14 클로피브레이트
15 B-15 클로피브레이트
16 B-16 클로피브레이트
17 B-17 클로피브레이트
18 B-18 클로피브레이트
19 B-19 클로피브레이트
20 B-20 클로피브레이트
21 B-21 클로피브레이트
22 B-22 클로피브레이트
23 B-23 클로피브레이트
24 B-24 클로피브레이트
25 B-25 클로피브레이트
26 B-26 클로피브레이트
27 B-27 클로피브레이트
28 B-28 클로피브레이트
29 B-29 클로피브레이트
30 B-30 클로피브레이트
31 B-31 클로피브레이트
32 B-32 클로피브레이트
33 B-33 클로피브레이트
34 B-34 클로피브레이트
35 B-35 클로피브레이트
36 B-36 클로피브레이트
37 B-37 클로피브레이트
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272 B-38 비니피브레이트
273 B-39 비니피브레이트
생물학적 분석
본 발명의 조합의 유용성은 다음 분석에 의해 보여질 수 있다. 이들 분석은 본 발명의 유용성을 보여주기 위하여 인식된 과정을 이용하여 동물 모델에서 및 생체외에서 수행한다.
H14 세포에서 [ 14 C]-타우로콜레이트(TC)의 IBAT-매개 흡수를 억제하는 화합물의 시험관내 분석
인간 IBAT(H14 세포)의 cDNA로 형질감염된 베이비 햄스터 신장 세포(BHK)를 96 웰 탑-카운트(Top-Count) 조직배양 플레이트에서 접종 24시간 이내 분석용으로 60,000 세포/웰, 48시간 이내 분석용으로 30,000 세포/웰, 그리고 72시간 이내 분석용으로 10,000 세포/웰로 접종하였다.
분석하는 날에는 세포 단일층을 100㎕ 분석 완충액(4.5g/L 글루코스 + 0.2%(w/v) 지방산 제거 소 혈청 알부민 (FAF)BSA 이 보충된 둘베코 변형 이글 배지)으로 한번 천천히 세척하였다. 각 웰에 분석 완충액 중의 테스트 화합물의 2배 농축액 50㎕를 분석 완충액 중의 6 μM [14C]-타우로콜레이트 50㎕(최종 농도는 3μM [14C]-타우로콜레이트)와 함께 첨가하였다. 세포배양 플레이트를 37℃에서 2시간동안 배양한 후, 0.2% (w/v) (FAF)BSA를 함유하는 100㎕ 4℃ 둘베코 인산염-완충된 염수(PBS)로 두번 각 웰을 약하게 세척한다. 그 다음에는 (FAF)BSA 없는 100㎕ 4℃ PBS로 한번 약하게 세척한다. 각각에 200㎕의 액체 신틸레이션 카운팅액을 첨가하고, 플레이트를 열밀봉하고 실온에서 30분간 흔든 다음, 패커드 탑-카운트(Packard Top-Count) 장치로 각 웰의 방사능을 측정한다.
[ 14 C]-알라닌의 흡수를 저해하는 화합물의 시험관내 분석
알라닌 흡수 분석은 표지된 알라닌이 표지된 타우로콜레이트 대신 이용된다는 것을 제외하고는 타우로콜레이트 분석과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
래트 변 담즙산 농도(FBA)의 측정
개별적으로 거주하는 래트로부터 얻은 전체 변을 24시간 또는 48시간동안 수집하여, 질소 스트림하에서 건조시키고, 분쇄하고, 혼합하여 중량을 측정한다. 대략 0.1 그램을 측정하여 유기 용매(부탄올/물)중으로 추출하였다. 분리 및 건조 후, 잔여물을 메탄올에 녹이고, NAD를 환원시키는 3α-하이드록시스테로이드 스테로이드 디하이드로게나제와 담즙산의 반응을 이용하여 존재하는 담즙산 양을 효소적으로 측정한다(마쉬게, 에프. 등Clin.Chem., 27, 1352(1981) 참고, 본원에서 참고로 인용됨).
래트 섭생 분석
경구 섭생 과정을 이용하여 수컷 위스터 래트(275-300g)에 IBAT 저해제를 투여한다. 약제 또는 부형제(물중의 0.2% TWEEN 80)를 4일동안 하루에 한번(9:00-10:00 a.m.) 최종 부피 2ml/체중kg 중의 다양한 투여량으로 투여한다. (TWEEN 80은 ICI Specialty Chemicals(윌밍턴, 델라웨어, 미국)에 의해 제조된 20몰 폴리에틸렌옥시드 소르비탄 모노올레이트 계면활성제이다) 총 변 샘플을 치료 기간의 마지막 48시간동안 수집하여, 하기되는 효소 분석을 이용하여 담즙산 함량을 분석한다. 화합물 효능은 처리된 래트에서 변 담즙산(FBA) 농도의 증가를 부형제 그룹의 래트의 평균 FBA 농도와 비교하여 결정한다.
토끼 브러시보더 막소포(BBMV)에서 [ 3 H]타우로콜레이트 흡수
말라티 등에 의해 개시된 칼슘 침전법(Biochimica Biophysica Acta, 554,259(1979), 본원에서 참고로 인용됨)에 의해 동결된 회장 점막으로부터 토끼 회장 브러시보더 막을 준비한다. 타우로콜레이트를 측정하는 방법은 분석 부피가 100㎕대신 200㎕라는 것을 제외하고는 크레이머 등에 의해 개시된 대로이다(Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93(1992), 본원에서 참고로 인용됨). 요약하면, 상온에서 2μM[3H]-타우로콜레이트(0.75μCi), 20mM Tris, 100mM NaCl, 100mM 만니톨 pH7.4를 함유하는 190㎕용액을 브러시보더 막소포(60-120㎍단백질) 10㎕와 5초동안 항온처리한다. 항온처리는 와류를 가하면서 BBMV를 첨가하여 시작하고, 빙냉 완충액(20mMHepes-tris, 150mM KCl) 5ml을 첨가하고 이어서 즉시 나일론 필터(0.2㎛ 세공)를 통해 여과시키고 정지 완충액 5ml로 한번 더 세척함으로써 반응을 중지시킨다.
아실-CoA; 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제(ACAT)
햄스터 간과 래트 장 마이크로좀을 전술한 대로(J.Biol.Chem., 255,9098(1980), 본원에서 참고로 인용됨) 조직으로부터 준비하여 ACAT 효소원으로 사용한다. 분석은 0.25% BSA와 200㎍ 마이크로좀 단백질을 함유하는 50mM 인산 나트륨, 2mM DTT pH7.4 완충액중의 24μM 올레오일-CoA(0.05μCi)를 함유하는 2.0ml 항온처리물로 구성될 것이다. 분석은 올레오일-CoA를 첨가함으로써 시작될 것이다. 반응은 37℃에서 5분동안 진행되며, 클로로포름/메탄올(2:1) 8.0ml 첨가로 종결될 것이다. 담체로 작용하도록 클로로포름 메탄올중의 콜레스테롤 올레이트 125㎍을 추출물에 첨가하며, 추출물의 유기상과 수성상을 완전한 와류혼합후에 원심분리에 의해 분리한다. 클로로포름 상을 취하여 건조시키고 실리카겔 60TLC 플레이트상에 점찍고 헥산/에틸 에테르(9:1)에서 전개시킨다. 형성된 콜레스테롤 에스테르 양은 TLC 플레이트상의 콜레스테롤 올레이트 부분내로 혼입된 방사능활성을 패커드 인스타이미저(Packard Instaimager)로 측정함으로써 결정될 것이다.
간 콜레스테롤 농도(HEPATIC CHOL)의 측정
간 조직을 중량 측정하여 클로로포름:메탄올(2:1)에서 균질화시킨다. 균질화와 원심분리 후, 상층액을 분리하여 질소하에서 건조시킨다. 잔여물을 이소프로판올에 용해시키고 콜레스테롤 함량을 알라인, 씨.에이.등의Clin.Chem., 20,470(1974)(본원에 참고로 인용됨)에 개시된 대로 콜레스테롤 옥시다제와 퍼옥시다제의 조합을 이용하여 효소적으로 측정한다.
간 HMG CoA-리덕타제 활성(HMG-COA)의 측정
인산염/슈크로즈 완충액중에 간 샘플을 균질화시키고 이어서 원심분리시킴으로서 간 마이크로좀을 준비한다. 최종 침전된 물질을 완충액에 재현탁시키고 일정량 분획을14C-HMG-CoA(Dupont-NEN) 존재하에서 37℃에서 60분동안 항온처리함으로써 HMG CoA 리덕타제 활성에 대해 분석한다. 반응은 6N HCl을 첨가하고 원심분리함으로써 중지시킨다. 상층액 일정분획을 박층 크로마토그래피에 의해 분리하고, 효소 생성물에 해당하는 부분을 플레이트로부터 긁어내어 추출하고 신틸레이션 카운팅에 의해 방사능활성을 결정한다(참고: 아커룬드, 제이. 및 브조르켐, 아이.(1990)J.Lipid Res.31,2159).
간 콜레스테롤 7-α-하이드록실라제 활성(7a-OHase)의 측정
인산염/슈크로즈 완충액중의 간 샘플을 균질화시키고 원심분리에 의해 분리함으로써 간 마이크로좀을 준비한다. 최종 펠릿화된 물질을 완충액중에 재현탁시키고 일정량의 분획을 NADPH 존재하에서 37℃에서 5분동안 항온처리함으로써 콜레스테롤 7-α-하이드록실라제 활성에 대해 분석한다. 페트롤륨 에테르내로 추출시킨 후, 유기 용매를 증발시키고 잔여물을 아세토니트릴/메탄올에 용해시킨다. 추출물의 일정량 분획을 C18역상 HPLC 컬럼상에 주입하고 용출된 물질을 240nm에서의 UV 검출로 정량함으로써 효소 생성물을 분리한다.(참고: 홀톤, 제이.디., 등.(1994)J.Clin.Invest.93, 2084).
혈청 콜레스테롤의 결정(SER.CHOL, HDL-CHOL, TGI 및 VLDL+LDL)
와코 화인 케미칼(리치몬드, 버지니아)에서 시판되는 키트; 콜레스테롤 C11, 카타로그 No.276-64909를 이용하여 총 혈청 콜레스테롤(SER.CHOL)을 효소적으로 측정한다. 시그마 케미칼 컴패니의 HDL 콜레스테롤 시약, 카타로그 No.352-3(덱스트란 설페이트 방법)으로 VLDL과 LDL을 침전시킨 후 동일한 키트를 이용하여 HDL 콜레스테롤(HDL-CHOL)을 분석한다. 총 혈청 트리글리세라이드(블랭크)(TGI)를 시그마 케미칼 컴패니의 GPO-Trinder, 카타로그 No.337-B로 효소적으로 분석한다. VLDL과 LDL(VLDL+LDL) 콜레스테롤 농도는 총 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤 사이의 차이로 계산된다.
햄스터 분변 담즙산(fecal bile acid;FBA) 농도의 측정
각각 수용된 햄스터의 전체 분변 배출물을 24시간 또는 48시간 동안 수거하고, 질소 가스류하에서 건조시키고, 분쇄시키고 무게를 쟀다. 대략 0.1 그램을 계량하여, 유기용매(부탄올/물)로 추출한다. 분리 및 건조후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, NAD를 환원시키는 담즙산과의 3α-히드록시스테로이드 스테로이드 탈수소효소 반응을 이용하여 존재하는 담즙산의 양을 효소적으로 측정한다(Mashige, F. et al.Clin. Chem., 27, 1352 (1981), 여기서 참고문헌으로 인용함).
지질 감소 약제를 평가하기 위한 개 모델(Dog Model)
마샬 농장 같은 판매업체로부터 구입한 6-12 kg 중량의 수컷 비글 개를 2시간 동안 하루에 한번 먹이를 주고, 물은 마음대로 마시게 했다. 개들을 각각 6 내지 12 마리의 개로 구성되는 투여군으로 임의로 나눌 수 있다. 투여군은 다음과 같다: 부형제(vehicle), 위내(intragastric) 투여; 1mg/kg, 위내 투여; 2mg/kg, 위내 투여; 4mg/kg, 위내 투여; 2mg/kg, 경구투여(powder in capsule;캡슐내의 파우더). 수용액(가령, 0.2% Tween 80 용액[폴리옥시에틸렌 모노-올레에이트, Sigma Chemical Co., 미국 미주리주 세인트루이스])에 용해된 치료 물질의 위내 투여는 위관(gavage tube)을 이용하여 수행할 수 있다. 투여를 개시하기전에, 혈청 콜레스테롤(전체 및 HDL)과 트리글리세라이드를 평가하기 위해서 먹이를 주기전에 아침에 머리 정맥으로부터 혈액 샘플을 취할 수 있다. 연속으로 수일동안 먹이공급전에 아침에 동물에 투여한다. 어떤 남아있는 먹이를 제거하기 전에 동물이 2시간동안 먹이를 먹게 한다. 이 연구의 종결시 2일간의 분변을 수거하고 담즙산 또는 지질 함량에 대해서 분석할 수 있다. 또한, 치료 기간의 종결시, 연구전 혈청 지질 레벨과 비교하기 위해, 혈액 샘플을 취한다. 통계적 유의성은 표준 스튜던트 T-테스트(student's T-test)(p〈 0.05)를 사용하여 결정할 수 있다.
개 혈청 지질 측정
혈청 분리기 관(Vacutainer SST, Becton Dickinson and Co., 미국 뉴저어지주 프랭클린 레이크스)으로 먹이를 주지 않은 개의 머리 정맥으로부터 혈액을 수거한다. 혈액을 2000 rpm에서 20분간 원심분리하고 혈청을 따라낸다.
전체 콜레스테롤은 와코 효소 진단 키트(콜레스테롤 CII)(Wako Chemicals, Richmond, VA)를 이용하는 96 웰 포맷으로, 비색정량적으로 측정되는 과산화수소를 생성하게 되는 콜레스테롤 옥시다제 반응을 이용하여 측정할 수 있다. 플레이트의 첫번째 2 컬럼에서 0.5 내지 10 ㎍ 콜레스테롤의 표준곡선이 얻어지게 된다. 혈청샘플(예측되는 지질 농도에 따라 20-40㎕) 또는 알려진 혈청 콘트롤 샘플을 별도의 2개의 웰에 첨가하였다. 각 웰에서 부피가 100㎕가 되도록 물을 첨가하였다. 각 웰에 발색 시약 100㎕ 분액을 첨가하고 섭씨 37도에서 15분동안 항온처리한 후에 500nm에서 플레이트를 계측할 것이다.
HDL 콜레스테롤은 시그마 키트 번호 352-3(Sigma Chemical Co., 미국 미주리주 세인트루이스)을 이용하여 분석할 수 있는데, 이것은 덱스트란 설페이트 및 Mg 이온을 이용하여 LDL과 VLDL을 선택적으로 침전시킨다. 각 마이크로원심분리 튜브에 각 혈청 샘플 150㎕ 을 첨가한 후, HDL 콜레스테롤 시약(Sigma 352-3) 15㎕를 첨가하였다. 샘플을 혼합하고 5000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 그다음 상층액 50㎕ 분액을 염수 200㎕와 혼합하고 전체 콜레스테롤 측정의 경우와 동일한 방법을 이용하여 분석하였다.
트리글리세라이드는 96 웰 플레이트 포맷으로 시그마 키트 번호 337을 이용하여 측정하였다. 이 방법은 글리세롤을 측정하고, 그 다음 리포단백질 리파제와 트리글리세라이드의 반응에 의해 글리세롤의 방출을 측정할 것이다. 표준 곡선을 생성하기 위해서는 1 내지 24 ㎍ 범위의 글리세롤 표준용액(Sigma 339-11)을 이용한다. 혈청 샘플(예측되는 지질농도에 따라 20-40 ㎕)을 2개의 웰에 첨가하였다. 각 웰에서 부피가 100㎕가 되도록 물을 첨가하고, 또한 각 웰에 100㎕의 발색 시약을 첨가하였다. 혼합하고 15분 항온처리한 후에, 플레이트를 540nm에서 판독하고 표준곡선으로부터 트리글리세라이드 값을 계산하였다. 또한 혈청 샘플내의 내인성 글리세롤에 대해서 보정하기 위해 블랭크(blank) 효소시약을 이용하여 복제 플레이트를 준비하여 실험하였다.
개 분변 담즙산 측정
각 동물에 있어서 분변 담즙산(FBA) 농도를 측정하기 위해 분변 샘플을 수거할 수 있다. 분변 수거는 투여 및 먹이공급전에, 이 연구의 최종 48시간동안, 두번의 연속적인 24시간 기간중에 매일 오전 9시부터 오전 10시 사이에 행할 수 있다. 각 동물의 별도의 이틀간의 수거물을 무게를 재고, 모아서, 처리장치(Cuisinart)에서 증류수와 함께 균질화시켜서 균질한 슬러리를 만들었다. 약 1.4g의 균질물을 최종 농도 50%의 3차 부탄올/증류수(2:0.6)에서, 37℃ 수조에서 45분간 추출시키고 2000 x g에서 13분간 원심분리하였다. 담즙산의 농도(mmole/day)는 96-웰 효소분석 시스템(1,2)을 이용하여 결정할 수 있다. 분변 추출물 20㎕ 분액을 96-웰 분석 플레이트에서 각각 3개의 웰로 된 두 세트에 첨가하였다. 표준화된 소듐 타우로콜레이트 용액 및 표준화된 분변 추출물 용액(사전에 수거된 샘플로부터 만들어져서 담즙산 농도에 대해서 특정화됨)은 또한 분석 품질 관리를 위해 분석될 것이다. 표준곡선을 생성하도록 순차적으로 희석된 소듐 타우로콜레이트의 20 ㎕ 분액을 3개 웰로 구성된 두 세트에 유사하게 첨가한다. 1M 히드라진 하이드레이트, 0.1M 피로포스페이트 및 0.46 mg/ml NAD를 포함하는 반응 혼합물 230㎕를 각 웰에 첨가하였다. 그 다음 3α-히드록시스테로이드 탈수소 효소(HSD;0.8 유니트/ml) 또는 분석 완충액(0.1M 소듐 피로포스페이트)의 50㎕ 분액을 3개의 웰로 구성된 2세트중 하나에 첨가하였다. 모든 시약은 미국 미주리주 세인트루이스 Sigma Chemical Co.로부터 구입할 수 있다. 실온에서 60분간의 항온처리후, 340nm에서 광학밀도를 측정하고3개 샘플 각 세트의 평균을 계산한다. 광학밀도 차이 ±HSD 효소는 소듐 타우로콜레이트 표준곡선에 기초하여 각 샘플의 담즙산 농도(mM)를 결정하는데 사용되었다. 추출물의 담즙산 농도, 분변 균질화물의 중량(그램) 및 동물의 체중이 각 동물에 있어서 상응하는 FBA 농도(mmole/kg/day)를 계산하는데 사용되었다. 각 처리군의 FBA 농도로부터 부형제 군의 평균 FBA 농도(mmole/kg/day)를 빼서, 그 처리의 결과로서 FBA 농도의 증가분(델타 값)을 결정하게 된다.
장내 콜레스테롤 흡수 분석
다양한 화합물들이 장관(intestinal tract)으로부터 콜레스테롤 흡수를 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 외인성 공급원(음식 섭취에 의한 콜레스테롤) 및 내인성 콜레스테롤(담낭에 의해 장관으로 분비됨)로부터 콜레스테롤의 장내 흡수를 감소시켜서 혈청 콜레스테롤 레벨을 감소시킨다.
햄스터에서 장내 콜레스테롤 흡수를 측정하기 위해 이중-동위원소 혈장 비율 방법을 사용하는 것이 터얼리 등에 의해 개시된 바와 같이 체계화되고 평가되었다(Turley et al., J. Lipid Res. 35, 329-339 (1994), 여기서 참고문헌으로 인용됨).
80-100g의 수컷 햄스터에게 12시간동안 교대로 명암이 제공되는 방에서 먹이와 물을 마음대로 먹게 했다. 명(light) 기간중 4시간째에 각 햄스터에게 먼저 인트라리피드(Intralipid)(20%)에 현탁된 2.5 μCi의 [1,2-3H]콜레스테롤을 정맥내 투여하고, 그 다음에는 중간쇄 트리글리세라이드(MCT)의 오일 중의 [4-14C]콜레스테롤의 경구투여를 하였다. 정맥내 투여는 인트라리피드 혼합물 0.4ml을 말초 대퇴정맥내에 주사함으로써 행하였다. 경구투여는 MCT 오일 혼합물 0.6ml을 폴리에틸렌 튜브를 통해서 위내로 도입함으로써 행하였다. 72시간후에 햄스터의 혈액을 채취하고 투여된 표지의 처음 양과 혈장에 있어서3H 및14C의 양을 액체 신틸레이션 분광측정법에 의해 결정하였다. 콜레스테롤 흡수는 하기 식에 따라 계산한다:
콜레스테롤의 흡수율(퍼센트) =
72 시간 혈장 샘플의 ml 당 경구 투여량의 %x 100
72 시간 혈장 샘플의 ml 당 정맥내 투여량의 %
토끼에서의 혈장 지질 분석
혈장 지질은 J.R.Schuh et al. [J. Clin. Invest., 91, 1453-1458 (1993), 여기서 참고문헌으로 인용됨]에 의해 발표된 바와 같은 표준 방법을 이용하여 분석할 수 있다. 수컷 뉴질랜드 백색 토끼의 그룹에 0.3% 콜레스테롤과 2% 옥수수기름(Zeigler Bothers, Inc., 미국 펜실바니아 Gardners)으로 보충된 표준 먹이(100g/day)를 제공하였다. 물은 마음대로 마시게 했다. 1개월 및 3개월간의 처리후 콘트롤 그룹 및 처리된 동물의 그룹을 죽였다. 아테로마성 동맥경화증 징후의 특정화를 위해 조직을 제거하였다. 혈장 지질 농도의 결정을 위해서 혈액 샘플을 취하였다.
혈장 지질
지질 분석을 위한 혈장은 귀의 정맥으로부터 EDTA-함유튜브(Vacutainer;Becton Dickenson & Co., 미국 뉴저어지 Rutherford)로 혈액을 방출시키고 원심분리에 의해 세포들을 분리시켜서 얻어졌다. 전체 콜레스테롤은 콜레스테롤 옥시다제 반응을 이용하여 효소적으로 결정되었다. (C.A. Allain et al.,Clin. Chem., 20, 470-475 (1974), 여기서 참고문헌으로 인용됨). 또한 HDL 콜레스테롤은 마그네슘과 덱스트란 설페이트에 의한 LDL 및 VLDL의 선택적 침전 이후에 효소적으로 측정되었다. (G.R. Warnick et al.,Clin. Chem., 28, 1379-1388 (1982), 여기서 참고문헌으로 인용됨). 혈장 트리글리세라이드 레벨은 효소-결합 분석법을 통해서 리포단백질 리파제에 의해 방출되는 글리세롤의 양을 측정함으로써 결정될 것이다. (G. Bucolo et al.,Clin. Chem.,19, 476-482 (1973), 여기서 참고문헌으로 인용됨).
아테로마성 동맥경화증
펜토바르비탈 주사에 의해 동물을 죽였다. 흉부 대동맥을 급히 제거하고, 10% 중성 완충된 포르말린으로 침지 고정시킨 후, 오일 레드 O (0.3%)로 염색시켰다. 동맥 소공 반대편의 벽을 따라서 단일의 세로방향 절개를 한 후에, 플라크(plaque) 영역의 평가를 위해 혈관을 개방된 상태로 핀으로 고정시켰다. 플라크 범위(%)는, 해부 현미경에 장착된 칼라 카메라(Toshiba 3CCD)에 접속된 진정 칼라 이미지 분석기(true color image analyzer)(Videometric 150;American Innovision, Inc., 미국 캘리포니아 San Diego)를 이용하는 한계(threshold) 분석에 의하여, 전체 영역과 염색된 영역의 수치로부터 결정되었다. 조직 콜레스테롤은 Folch et al.(J. Biol. Chem. 226, 497-509 (1957), 여기서 참고문헌으로 인용됨)의 방법에 따라 클로로포름/메탄올 혼합물(2:1)로의 추출후에 기술된대로 효소적으로 측정될 수 있다.
시험관내 혈관 반응
소듐 펜토바르비탈의 주사후에 복부 동맥을 급히 절개하고, 산소처리된 크렙스-중탄산염 완충액 중에 위치시켰다. 혈관주위 조직을 제거한 후, 3-mm 링 부분을 절단하고, 크렙스-중탄산염 용액을 포함한 37℃ 근육 수조에 넣고, 하나가 힘 트랜스듀서(Grass Instrument Co., 미국 매사추세츠 Quincy)에 부착된 두개의 스테인레스 스틸 와이어 사이에 매달았다. 수조에 첨가된 안기오텐신 II에 대한 반응으로 힘의 변화가 차트 기록기상에 기록될 것이다.
피브린산 유도체 활성에 대한 생체내 PPAR-α 분석
간에서 아실-CoA 옥시다제의 효소활성 및 지질 대사와 노던 블로팅에 대하여 K.Murakami et al.(Diabetes,47, 1841-1847 (1998))에 의해 1842 면에서 설명된 방법은 피브린산 유도체 활성에 대하여 생체내에서 분석하는데 사용될 수 있다.
시험관내 혈관 반응
소듐 펜토바르비탈의 주사후에 복부 동맥을 급히 절개하고, 산소처리된 크렙스-중탄산염 완충액 중에 위치시켰다. 혈관주위 조직을 제거한 후, 3-mm 링 부분을 절단하고, 크렙스-중탄산염 용액을 포함한 37℃ 근육 수조에 넣고, 하나가 힘 트랜스듀서(Grass Instrument Co., Quincy, MA)에 부착된 두개의 스테인레스 스틸 와이어 사이에 매달았다. 수조에 첨가된 안기오텐신 II에 대한 반응으로 힘의 변화가 차트 기록기상에 기록될 것이다.
여기서 실시예들은 상기 실시예들에 사용된 것들 대신에 포괄적으로 또는 특이적으로 기술된 치료 화합물 또는 불활성 성분들을 사용함으로써 수행될 수 있다.
지금까지 본 발명을 기술하였지만, 본 발명이 많은 방식으로 변화될 수 있다는 것은 명백하다. 그러한 변화는 본 발명의 정신 및 영역으로부터 벗어난 것으로 간주되어서는 아니되며, 당업자에게 명백한 그러한 모든 변경 및 균등은 하기 특허청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (16)

  1. 제 1 양의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제 2 양의 피브린산 유도체 화합물을 포함하는 치료 조합물로서, 제 1 양과 제 2 양이 함께 상기 화합물들의 항-고지질혈증 상태 유효량, 항-아테로마성 동맥경화증 상태 유효량 또는 항-고콜레스테롤혈증 상태 유효량을 구성하는 치료 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물이 하기 식 B-2의 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 거울상 이성질체 또는 라세메이트인 치료 조합물:
  3. 제1항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물이 하기 식 B-12의 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 거울상 이성질체 또는 라세메이트인 치료 조합물:
  4. 제1항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물이 하기 식 B-29의 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 거울상 이성질체 또는 라세메이트인 치료 조합물:
    상기 식중, PEG는 약 3000 내지 약 4000 분자량의 폴리에틸렌글리콜 중합체 사슬이다.
  5. 제1항에 있어서, 회장 담즙산 수송 억제 화합물이 하기 식 B-7의 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 거울상이성질체 또는 라세메이트인 치료 조합물:
  6. 제1항에 있어서, 피브린산 유도체 화합물이 클로피브레이트인 치료 조합물.
  7. 제1항에 있어서, 피브린산 유도체 화합물이 겜피브로질인 치료 조합물.
  8. 제1항에 있어서, 피브린산 유도체 화합물이 페노피브레이트인 치료 조합물.
  9. 제1항에 있어서, 피브린산 유도체 화합물이 시프로피브레이트인 치료 조합물.
  10. 제1항에 있어서, 피브린산 유도체 화합물이 베자피브레이트인 치료 조합물.
  11. 제1항에 있어서, 피브린산 유도체 화합물이 클리노피브레이트인 치료 조합물.
  12. 제1항에 있어서, 피브린산 유도체 화합물이 비니피브레이트인 치료 조합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조합물은 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 피브린산 유도체 화합물을 함유한 조성물을 포함하는 치료 조합물.
  14. 고지질혈증 상태의 예방 또는 치료 방법으로서, 제 1 양의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제 2 양의 피브린산 유도체 화합물을 포함하는 조합물로서 제 1 양과 제 2 양이 함께 화합물들의 항-고지질혈증 상태 유효량을 구성하는 조합물을 단위 투여 형태로 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 아테로마성 동맥경화증 상태의 예방 또는 치료 방법으로서, 제 1 양의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제 2 양의 피브린산 유도체 화합물을 포함하는 조합물로서 제 1 양과 제 2 양이 함께 화합물들의 항-아테로마성 동맥경화증 상태 유효량을 구성하는 조합물을 단위 투여 형태로 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 고콜레스테롤혈증 상태의 예방 또는 치료 방법으로서, 제 1 양의 회장 담즙산 수송 억제 화합물 및 제 2 양의 피브린산 유도체 화합물을 포함하는 조합물로서 제 1 양과 제 2 양이 함께 화합물들의 항-고콜레스테롤혈증 상태 유효량을 구성하는 조합물을 단위 투여 형태로 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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