TW200916446A - Chiral cis-imidazolines - Google Patents

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TW200916446A TW097138773A TW97138773A TW200916446A TW 200916446 A TW200916446 A TW 200916446A TW 097138773 A TW097138773 A TW 097138773A TW 97138773 A TW97138773 A TW 97138773A TW 200916446 A TW200916446 A TW 200916446A
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dimethyl
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David Joseph Bartkovitz
Jianping Cai
Xin-Jie Chu
Hongju Li
Allen John Lovey
Binh Thanh Vu
Chunlin Zhao
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Hoffmann La Roche
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Description

200916446 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於至少:一種化合物，選自心化合物
或其藥學上可接受之鹽’其中x，y，z，Vi，v2，r1，r2，r3，r4 及R均描述於本申請案中。咸認此等化合物會抑制MDM2 蛋白質與似p-53肽之交互作用，且具有抗增生活性。 【先前技術】 P53為-種腫瘤抑制劑蛋白質，其在保護以抵抗癌症之發 展上，係扮演-項中樞角色。其係防護細胞完整性，且藉 $誘發生長遏制或細胞)周零而預防永久地受到傷害之細： 热性繁瘦系之傳播。在分子級次下，p53為一種轉錄因子， 其可活化牽連細胞循環與細胞凋零調節之基因試驗組。的3 ϋ 為一種有效細胞循環抑制劑，其係緊密地在細胞級次下， 藉由MDM2調節。MDM2與ρ53係形成—個回授控制圈環。 MDM2可結合Ρ53 ’且抑制其轉移活化ρ53_調節基因之能力。 此外，MDM2會媒介Ρ53之泛素依賴性降解。ρ53可活化mdm2 基因之表現，因此提升MDM2蛋白質之細胞含量。此回授控 制圈環係確保MDM2與P53兩者於正常增生細胞中被保持在 低含量下。MDM2亦為E2F之辅因子，其在細胞循環調節中 係扮演一項中植角色。 134559 200916446 MDM2對p53 (E2F)之比例係在許多癌症中調節不良。例 如，在pl6INK4/pl9ARF位點頻繁地發生之分子缺陷，已被証 實會影響MDM2蛋白質降解。在具有野生型p53之腫瘤細胞 中抑制MDM2-p53交互作用，應會導致p53之蓄積，細胞循環 遏制及/或細胞凋零。因此，MDM2拮抗劑可提供一種達到 癌症療法之新穎途徑，作為單一藥劑或併用寬廣範圍之其 他抗腫瘤療法。此策略之可行性已被証實，利用不同巨分 子工具，以抑制MDM2-p53交互作用（例如抗體、反有意義募 核苷酸、肽）。MDM2亦會經過作為p53之保守結合區域結合 E2F，並活化環素A之E2F-依賴性轉錄，這指出MDM2拮抗劑 在p53突變細胞中可能具有作用。
Well 等人，乂 C/^m·，1972, 37, 2158-2161 係報告咪唑啉之 合成。Hunter 等人，Can. J. C/iem., 1972,第 50 卷，第 669-77 頁係 報告三苯咪唑啉與異三苯咪唑啉化合物之製備，其已於先 前針對化學發光進行研究（McCapra等人，尸imc? 尸/zotoWo/. 1965, 4, 1111-1121)。Zupanc 等人，βΜΖ/· &C. C/iem. ά 及以. (Yugoslavia) 1980-81，27/28, 71-80 係報告三芳基咪唑啉在 EDTA 衍 生物製備上作為起始物質之用途。 頒予Matsumoto之EP 363 061係報告可作為免疫調制劑使用 之咪。坐啉衍生物。此等化合物顯示具有低毒性。風濕性關 節炎、多發性硬化、系統性狼瘡、紅斑及風濕熱之治療及/ 或預防係為有關聯。頒予Choueiry等人之w〇 00/78725係報告 一種製造經取代脒化合物之方法，且表示味唑淋型化合物 可用於治療糖尿病或涉及經減弱葡萄糖處理之相關疾病。 134559 200916446 2003年9月9日頒予之邯6,617,346 m與2〇〇4年$月^日頒 予之US 6,734,302 B2係揭示相關外消旋順式-咪唑啉。 本發明係提供順式米唑啉，其係為MDM2_p53交互作用之 小分子抑制劑。在不含細胞及以細胞為基礎之檢測中，本 發明化合物係經証實會抑制MDM2蛋白質與似？53肽之交互 作用，具有大約100倍大於p53_衍生肽之功安丈。在以細胞為 基礎之檢測中，此等化合物展現機制活性。癌細胞以野生 型P53之培養，會導致p53蛋白質之蓄積，於3，節之p2i基 因之誘發，及在G1與G2期中之細胞循環遏制，而造成於活 體外抵抗野生型P53細胞之有效抗增生活性。對照上而古， 此等活性並未被發現於具有可比擬化合物濃度下之突變 p53之癌細胞中。 因此，MDM2拮抗劑之活性係可能連結至其作用機制 此等化合物可為有效且選擇性之抗癌劑。 【發明内容】 本發明係提供至少一種式（I)化合物，其中
其中X、Y及Z為碳或氮， 其附帶條件是，X、Y及z之至少一個為氮；
Vi與V2係選自包括鹵素、乙炔、氰基、三氟曱基及硝基； R1 與 R2 為-H 或-CH3， 134559 200916446 其附帶條件是，R1與R2不皆為-Η ; R3 為-Η 或-C(=0)-R6 ; R4 為-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3 或 -OCH(CH3)2 ; R5係選自包括： i) _H， ii) -鹵素， iii) -CH3， ； iv) -CF3， V) -OCH3 或-COCH2CH3， vi) -C(CH3 )2， vii) -氰基， viii) -C(CH3)3， ix) -C(CH3 )2 -OR (其中 R 為-H、-CH3 或-CH2 CH3)， x) -C(CH3 )2CH-OR (其中 R 為-H、-CH3、-CH2CH2OH 或 -CH2CH2OCH3)， xi) -C(CH3)2CN， xii) -C(CH3)2COR (其中 R 為-CH3)， xiii) -C(CH3)2COOR (其中 R 為-H、-CH3 或-CH2CH3)， xiv) -C(CH3 )2 CONRa Rb (其中 Ra 為-H 或-CH3，且 Rb 為-H 或-CH3)， xv) -SCH3 或-S02CH3， xvi) -NRaRb(其中 或-CH3，且 Rb 為-H 或-CH3)，及 xvii) 4-嗎福p林基；且 R6係選自包括： 134559 200916446 i) _低碳烧基' ii) -環丙基或環丁基， iii) -苯基或被氯基、-〇CH3或氰基取代之苯基， iv) 4-嗎福ρ林基、1-(3-酮基六氳ρ比p井基）、1-六氫p比咬基、4-硫代嗎福啉基、4-硫代嗎福啉基-1，1-二氧化物或1-(1,4-二氮七 圜烯基-5-酮基）， v) -NRC2(其中 Rc 為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、 -CH2 CH2 OCH3 或-CH2 CH(OH)CH2 OH)， vi) -下式經取代六氫吡畊：
R ，其中 R係選自包括： a) 氫， b) 低碳烧基’
c) -CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2CH(OH)CH2OH 或 4 四氫 2H U 硫代哌喃基-1,1-二氧化物， d) -CH2CH2Rd (其中 Rd 為-OH、-OCH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2CH2OCH3、-CN、-CF3、-so2ch3、-so2nh2、 -S02N(CH3)2、-CONH2、-CON(CH3)2、-NH2、-NHCOCH3、 -NHS〇2CH3、-N(CH3)2、1-四氫吡咯基、1-六氫吡咬基或4-嗎福p林基）， e) -CH2CH2CH2Re (其中 Re 為-OH、-OCH3、-S02CH3、 -S02CH2CH3、-S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、1-四氫吡咯基、 134559 -10- 200916446 1-六氫吡啶基、4-嗎福啉基、-COOCH3、-COOCH2CH3、 -COOC(CH3 )3、-CON(CH3 )2、-CO-Rf (其中 Rf 為-CH3、 -CH2CH3、環丙基、苯基、2-違吩基、3-邊吩基、2-呋喃基 或 3-呋喃基）、-COCH2-Rg(其中 Rg 為-H、-NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、1-六氫吡啶基、1-(六 氳吡啶基-4-曱醇）、4-嗎福啉基或-N(CH3 )-(3-(1-甲基四氫吡 咯基）)）， f) -CH2-CO-Rh (其中Rh為經取代或未經取代之低碳烷基、 -OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、經-(CH2)n取代或未經取 代之雜芳基，其中η為0或1，-NH環烷基、-N(低碳烷基)n， 其中 η 為 1 或 2，-NHCH2C(OH)CH2OH、-NHCH2CF3、 -NHCH2CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(CH2CH2OCH3)2、 -N(CH3)CH2CH2OH 、 -NH(CH2 OH)(CH3 )CH2 ch2 oh 、 -NH(CH2OH)(CH3)CH3、-CH2CH2CH2S02NH2、-N(CH2CH3)雜 芳基、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NH(CH2)n 單-或二取代之雜芳基，其中n為0或1，經-NHCH2CH2取 代或未經取代之雜芳基、-NH單-或二取代之芳基、 -NH(CH2)n雜環，其中 η為 0 或1，-NH(CH2)n-OH，其中 η為 2或3，經-(CH2)n取代或未經取代之雜環，其中η為1或2， 或-N(CH2CH3)單-或二取代之雜芳基）， g) -SC^R1(其中 Ri 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、4-曱基苯基、4-丙基苯基、-CF3、2-ρ塞吩基、3-p塞吩基、-NH2、 -NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH2CH2OCH3)2、 1-四氫P比洛基、1-六氫P比咬基、4-嗎福p林基、1-六款P比p井 134559 200916446 基-4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或1-(3-酮基六氫吡畊 基)）， h) -CORj (其中Rj為低碳烷基，其係為經取代或未經取 代，環烷基、2-四氫呋喃基、2-嘧吩基、3-噻吩基、-NH2、 CH3、-N(CH3)2、1-四氳吡咯基、1-六氳吡啶基、4-嗎福 啉基、1-六氫吡畊基-4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或 1-(3-酮基六氫p比p井基）），及 i) 經取代或未經取代之雜芳基或雜環； 、 vii)下式經取代六氫吡啶： *
NIR 中 其 R 為氫、低碳烷基、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2CH(OH)-CH2OH或4-四氫-2Ή-硫代哌喃基-1，1-二氧化物， -CH2CH2Rd(其中 Rd 為-OH、-OCH3、-OCH2CH2OH 、 -OCH2CH2OCH3、-CN、CF3、-S02CH3' -S02NH2、-S02N(CH3)2 、-conh2、-con(ch3)2、-nh2、-nhcoch3、-nhso2ch3、 -N(CH3 )2、1-四氫p比略基、1-六氫p比咬基或4-嗎福p林基）， -CH2CH2CH2Re(其中 Re 為-OH 、-OCH3 、-S02CH3 、 -S02CH2CH3、-S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、1-四氫吡咯基、 六氫吡啶基、4-嗎福啉基、-COOCH3、-COOCH2CH3、 -COOC(CH3)3 、-CON(CH3)2、-CO-Rf (其中 Rf 為-CH3 、 CH3、ί衷丙基、苯基、2-11塞吩基、3-p塞吩基、2-p夫喃基 或 3-呋喃基）、-COCH2-Rg (其中 Rg 為 Η、-NHCH2CH2OH、 134559 -12- 200916446 -NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、1-六氫吡啶基、1-(六 氫吡啶基-4-曱醇）、4-嗎福啉基或-N(CH3 )-(3-(1-曱基四氫吡 咯基））， -CH2 -CO-Rh (其中Rh為經取代或未經取代之低碳烧基、 -OH、_OCH3、_OCH2CH3、_NH2、-(CH2)n 雜芳基，其中 η 為 0或1，-ΝΗ低碳烷基、-ΝΗ環烷基、-Ν(低碳烷基）η，其中 η為 1 a2，-NHCH2C(OH)CH2OH、-NHCH2CF3、-NHCH2CH2-CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(CH2CH2OCH3)2、-N(CH3)CH2- ch2oh、-nh(ch2oh)(ch3)ch2ch2oh、-nh(ch2oh)(ch3)ch3 、-ch2ch2ch2so2nh2、-N(CH2CH3)雜芳基、-风013)-CH2 CH2 OCH3、-NHCH2 CH2 OCH3、-NH(CH2 )n 單-或二取代之 雜芳基，其中n為0或1，經-NHCH2CH2取代或未經取代之 雜芳基、-NH單-或二取代之芳基、-NH(CH2)n雜環，其中 η為0或1，-NH(CH2 )n -0H，其中η為2或3，經取代或未經 取代之雜環或-N(CH2CH3)單-或二取代之雜芳基， -S02Ri(其中 R、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、4-甲 基苯基、4-丙基苯基、-CF3、2-ρ墓吩基、3-p塞吩基、-NH2、 -NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH2CH2OCH3)2、 1-四氫吡咯基、1-六氫吡啶基、4-嗎福啉基、1-六氫吡畊 基-4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或1-(3-酮基六氫吡畊 基)）， -CORj (其中Rj為低碳烷基、環烷基、2-四氫呋喃基、2-噻 吩基、3-嘧吩基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、1-四氫吡咯 基、1-六氫比咬基、4-嗎福淋基、1-六氫p比》井基-4-乙醇、 134559 -13- 200916446 1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或1-(3-酮基六氫吡畊基））， 經取代或未經取代之雜芳基或雜環， -NH2、-NHCOCH3、-NHCOCH2NH2、-NHCOCH2NHCH3、 -NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2、-NHCOCH2N-(ch2ch2och3)2、-NHCOCH2NHCH2CH2 OH、-NHCOCH2-(1-(4-乙醯基六氫吡畊基））、-NHCOCH2-(1-(3-酮基六氫吡畊 基））、-NHCOCH2 -NHCONHCH3、-NHCOO 低碳烷基、 -NHCHCH3、-NHCO低碳烷基、-NH(CH2)N-S02-CH3，其中 η 為 0-2，-NH(CH3)S02CH3、（1-六氫吡啶羧醯胺）、-nhcoch2-(N，N-二乙基-1-六氫吡啶基羧醯胺）、-NHCOCH2-(1-(3-羥基 六氫吡啶基））、-NHCOCH2-(l-(六氫吡啶基-4-甲醇））、 -NHCON(CH3)2、-NHCSNHCH3、-NHCSNHPh、-NHCH2CONH2 或-nhch2ch2so2ch3 ’ 及 viii)-下式經取代六氫p比咬：
其中 R 為-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH 或-C(0)NH2 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 在根據本發明之一項較佳具體實施例中，係提供如上文 所述之式（I)化合物，其中 X、Y及Z為碳或氮， 其附帶條件是，X、Y及Z之至少一個為氮；
Vi與乂2係選自包括鹵素、乙炔、氰基、三氟甲基及石肖基； R1與R2為Η或CH3， 134559 -14· 200916446 其附帶條件是，R1與R2不皆為Η ; R3 為-Η 或-C(=0)-R6 ; R4 為-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3 或 -OCH(CH3)2 ; R5係選自包括： -Η， _鹵素， -CH3， -CF3， -OCH3 或-COCH2CH3， -C(CH3)2， -CN， -C(CH3)3， -C(CH3 )2 OR (其中 R 為-H、-CH3 或-CH2 CH3)， -C(CH3 )2CH-OR (其中 r 為-h 、-ch3 、-ch2ch2oh 或 -CH2CH2OCH3)， -C(CH3)2CN， -C(CH3 )2 COR (其中 R 為-CH3)， -C(CH3)2COOR (其中 R 為-H、-CH3 或-CH2CH3)， -C(CH3 )2 CONRa Rb (其中 Ra 為-H 或-CH3，且 Rb 為-H 或-CH3)， -SCH3 或-S02CH3， -NRaRb(其中 Ra為-H 或-CH3，且 Rb 為-H 或-CH3)，及 -4-嗎福嚇·基·， 且R6係選自包括： 134559 • 15 - 200916446 i) -低碳烧基* ii) -環丙基或環丁基， iii) -苯基或被氣基、〇CH3或氰基取代之苯基， iv) -4-嗎福p林基、1-(3-酮基六氫p比畊基）、1-六氫吡啶基、4-硫代嗎福啉基、4-硫代嗎福啉基-1，1-二氧化物或1-(1,4-二氮七 園烯基-5-酮基）， v) -NRC2(其中 Rc 為氳、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、 -CH2 CH2 OCH3 或-CH2 CH(OH)CH2 OH)， vi) 下式經取代六氫吡畊：
其中R係選自包括： a) 氫， b) 低碳烧基’ c) -CH,CH(OH)CH2OH、-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-硫代哌喃基-l,l-二氧化物， d) -CH2CH2Rd(其中 Rd 為-OH、-OCH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2CH2OCH3、-CN、-CF3、-S02CH3、-so2nh2、-S02N(CH3)2 、-conh2、-con(ch3)2、-nh2、-nhcoch3、-nhso2ch3、 -N(CH3)2、1-四氫p比咯基、1-六氫P比咬基或4-嗎福琳基）， e) -CH2CH2CH2Re (其中 Re 為-OH、-OCH3、-S02CH3、 -so2ch2ch3、-so2n(ch3)2、-CN、-N(CH3)2、1-四氫吡咯基、 1-六氫吡啶基、4-嗎福啉基、-COOCH3、-COOCH2CH3、 134559 -16- 200916446 -COOC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CO-Rf(其中 Rf 為-CH3、CH2CH3、 丙基、本基、2-p塞吩基、3-f塞吩基、2-咬喃基或3-咬喃 基）、-COCH2-Rg(其中 Rg 為-H ' -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、1-六氫吡啶基、1-(六 氫吡啶基斗甲醇）、4-嗎福啉基或-N(CH3 )-(3-(1-曱基四氫吡 咯基））， f) -CH2-CO-Rh (其中 Rh 為-〇CH3、-OCH2CH3、-NH2、 -NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CF3、-NH-環丙基、-NH-第三-丁 基、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2 、-N(CH2CH3)2 、 -N(CH2CH2OH)2、-N(CH2CH2OCH3)2、-N(CH3)CH2CH2OH、 -N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、1-四氫吡咯基、1-六氫p比11定基、1-(六氫p比咬基-4-曱醇）、1-(六氫p比咬基-3-羧醯胺）、4-嗎福琳基、4-硫代嗎福琳基、4-硫代嗎福琳 基-1,1-二氧化物、1-六氫吡畊基、1-(4-乙醯基六氫吡畊基） 或1-(3-酮基六氫吡畊基）， g) -S02Ri(其中 θ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、4-甲基苯基、4-丙基苯基、CF3 ' 2-噻吩基、3-噻吩基、-NH2、 -NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH2CH2OCH3)2、 1-四氩p比略基、1-六氫p比咬基、4-嗎福淋基、1-六氫P比畊 基-4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或1-(3-酮基六氫吡畊 基)）， h) -CORj (其中 Rj 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3 )2、2-四氫呋喃 基、2-«•塞吩基、3-嘧吩基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、1-四氫说°各基、1-六氫1^ β定基、4-嗎福'^林基、1-六氫ρ比p井基 134559 -17- 200916446 -4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或1-(3-酮基六氫吡畊 基）），及 i) 4-四氫-2H-硫代哌喃基-1，1-二氧化物、4-六氫吡啶基-1-乙醢基、4-六氫吡啶基-1-二曱基羧醯胺或3-四氫-硫苯基 -1，1_二氧化物； vii) 下式經取代六氫吡啶·· * Λ
, R 其中 R 為-Η、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-ΟΗ、 -CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-(1-六氫吡 畊基）、CH2-(l-(3-酮基六氫吡畊基：)）、-NH2、-NHCOCH3、 -NHCOCH2NH2、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CH3)2 ' -NHCOCH2 N(CH2 CH2 OH)2 、-NHCOCH2 N(CH2 ch2 och3 )2、 -NHCOCH2NHCH2CH2OH、-NHCOCH2-(1-(4-乙醯基六氫吡畊 基））、-NHCOCH2-(l-(3-酮基六氫吡畊基））、-NHCOCH2-(l-六 , 氫吡啶羧醯胺）、-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-六氫吡啶基羧 醯胺）、-NHCOCH2-(l-(3-羥基六氫吡啶基））、-NHCOCH2-(1-(六氫吡啶基-4-甲醇））、-nhcon(ch3)2、-nhcsnhch3、 -NHCSNHPh、-NHCH2CONH2、1-四氫 p比口各基、1-六氫吡咬 基、1-(4-甲基六氮p比p井基）、4-嗎福ρ林基、1-(1,4-二氮七圜 稀基-5-酮基）或4-經基六氫峨咬，及 viii) 下式經取代六氫p比咬： 134559 -18- 200916446
其中 R 為-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH 或-C(0)NH2 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 更佳化合物為其中其他Vi與v2為氯基者。 更佳化合物為其中其他R3為-C(=〇)-R6者。 更佳化合物為以下者，其中進一步 R4 為-OCH3、-〇CH2CH3 或-OCH(CH3)2，且
R5 為-c(ch3 )3、-C(CH3 )2 OR (其中 R 為 Η 或 ch3 )、-C(CH3 )2CH-OR (其中 R 為 Η 或 CH3)、-C(CH3)2CN 或-C(CH3)2COR (其中 R 為 CH3)。 亦更佳化合物為以下者’其中R6為下式經取代六氫吡畊： *
R 其中 R 為-CH2CORh。 又更佳化合物為其中Rh為4-嗎福啦基、1-四氫π比π各基、1_ 六氫吡啶基、NH2或N(CH3)2者。 更佳化合物為以下者，其中R6為下式經取代六氫吡畊： *
I R 其中R為-CH2CH2Rd。 又更佳化合物為其中Rd為-S02CH3、-NHS02CH3、-NHCOCH3 或cf3者。 更佳化合物為以下者，其中R6為下式經取代六氫吡畊： 134559 •19- 200916446 其中 R 為 _CH2CH2CH2Re。 又更佳化合物為其中Re為-S〇2珥或為cH2碑者。 更4土化合物為以下者，其中R6 ： 马下式經取代六氫吡鳴 Μ
N—R /、中R為％咖h，其中Rh係如上述，4-四氫_2H-硫代, 南基-U-—氧化物或1-(1，4_二a七圜稀基_5_嗣基）。 進-步較佳為其中妒為随2之化合物。 3佳化合物為其"嗤啉環之與R2為對彼此呈^ 二。此等化合物可呈外消旋形式，且可為光學活性c 在咪。坐琳環之4盥5仂署_ + > ^ - 置处之較彳土絕對立體化學係個別為 與R。 巧 尤佳化合物為例如： 2-{4-[(4S,5R)-2-(2-m ^ .-r # Λ ^ ^ —丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙令 本基)-4,5-一曱基_4,5·二氫_咪唑羰基]_六氫吡畊小基 胺， 陶 [(4S，5R)-2-(2-第三.丁基_4_乙氧基鳴。定_5_基X雙錢 基H，5-二甲基_4,5_二氫_咪i•基h4_(u_:酮基_六氫-硫代 喃-4-基）-六氫吡畊+基]-甲_， [(4S，5R)-2H · 丁基_4_乙氧基嘴^定&基）_4,5_雙♦氣^ 基μ’5-一曱基m嗅小基]_[4_(3_曱烧伽基_丙基）、? 氫p比ρ井-1-基]-曱酮， Α 134559 >2〇, 200916446 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4,乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-味唑_ι_基H4-(3-甲烷磺醯基-丙基）-六 氫比畊-1-基]-曱酮， 外消旋-[(45*，51^)-2-(6-第三-丁基_2_乙氧基吡啶-3-基>4,5-雙 -(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_。米唑小基]_[4-(3-曱烷磺醯基_ 丙基）-六氫峨畊-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）_2_(2,4-二甲氧基-哺啶_5_ 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-喃唑_ι_基H4-(3_甲烷磺醯基_丙基六 氫吡畊-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(2-二曱胺基-4-乙氧基 嘧啶-5-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小基；]_[4-(3-曱烷磺醯基_ 丙基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮， 外消旋_[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-被咬-3-基- 嘧咬-5-基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小基]-[4-(3-曱烧磺醯基-丙基六鼠p比p井-1-基]-甲顚I， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-μ基H4-(3-曱烷磺醯基丙基）-六 氫吡畊-1-基]-曱酮， 4-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊_2_酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基_4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙 -(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫』米唑_ι·基]44-(2-羥基-乙基）-六 氫叶1：p井-1-基]-曱酮， 2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5·基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二 134559 *21 - 200916446 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-六氫吡畊-1-基-曱酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((R)-3,4-二羥基-丁基）-六氫吡畊-1-基]-曱酮， 4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氮-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-羧酸二曱基醯胺， N-(2-{4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-·一曱基-4,5-·一鼠-。米°坐-1-#炭基]-六鼠p比p井-l-基}-乙基）_ 乙酿胺， 1- {4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-乙酮， [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-H-[2-(2-羥基-乙氧基）-乙 基]-六氫吡畊-1-基}-甲酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-羥基-丙基）-六氫吡畊-1-基]-甲 酉同， 2- {4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N,N-二 曱基-乙醯胺， [1,4']雙六氫吡啶基-Γ-基-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-曱酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-[1，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基）-曱 134559 -22- 200916446 烧基， [2-(2-弟二-丁基-4-乙氧基°密σ定-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-[1,4’]雙六氫吡啶基-Γ-基）-甲 酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥曱基_[1，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基）-甲酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-基）-甲 酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-六氫吡啶-1-基）-曱酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥甲基-六氫吡啶-1-基）-曱酮， 1-{1-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基HM]二 氮七圜烧-5-¾， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二 甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-六氫吡啶-1-基）-曱酮， 1-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺， 1-[2-(2-弟二-丁基-4-乙氧基^密α定-5-基）-4,5-雙-(4-氣笨基）-4,5_ 二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-3-羧酸醯胺， [(4S,5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯 134559 -23- 200916446 基）-4,5-二甲基_4,5-二氫米唑-1-基]-[4-((S)-2,3-二羥基·丙基）_六 氮口比。井-1-基]-甲嗣， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）_4,5-雙 -(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-曱烷磺醯基· 乙基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）_4,5-雙 -(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基）_ 六氫吡畊-1-基]-曱酮， 外消旋-N-第三-丁基-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-第三-丁基_4_乙氧基 哺啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_ 六氫吡畊-l-基}-乙醯胺， 外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_ 基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-幾基]-六氫吡 11 井-l-基}-1-嗎福淋-4-基-乙嗣， 外消旋-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_ 基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-羰基]-六氫吡 畊-1-基}-丁腈， 外消旋_[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基)-2-(4-乙氧基-2-曱硫基_嘴 啶-5-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙 基）-六氫吡p井-1-基]-甲酮， 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(4-乙氧基-2-曱硫基-嘧啶-5-基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-13米唑-1-羰基]-六氫吡畊-2-酮， 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(4-乙氧基-2-嗎福啉 -4-基-嘧啶-5-基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊 -24- 134559 200916446 -2-酮， 外消旋-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧基-σ密啶-5_ 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米。坐-1-基Η4-(3-甲烧石黃醯基-丙基）-六 氫吡畊-1-基]-曱酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-曱氧基-2-甲硫基密 啶-5-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-六氫口比_ -1-基]-曱酮， 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基}-乙醯 胺， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙 -(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2,3-二羥基 _ 丙基）-六氫p比17井-1-基]-甲酮， l-[(4S，5R)-2-(2-弟二-丁基-4-乙氧基 °密 °定-5-基）-4,5-雙-(4-氣本 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫』米唑-1-羰基]-[1，4]二氮七圜烷-5-酮， l-{l-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氩吡啶-4-基HM] 二氮七園烷-5-酮， [(4S，5R)-2-(6-弟二-丁基-4-乙氧基？比 π定-3-基）-4,5-雙-(4-氮本 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-咪。圭-1-基]-(4-甲烧石黃醯基甲基-六氫 吡啶-1-基）-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-弟二-丁基-4-乙氧基 p比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氣本 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫^米唑-1-基]-[4-(2-甲烷磺醯基-乙基）-六 氫吡啶-1-基]-曱酮， 134559 -25- 200916446 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4·乙氧基吡啶冬基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-—甲基-4,5-二氫―口米σ坐小基]_[4_(ι，ι_二酮基六氫i入6_ 硫代σ底喃冰基）-六氫P比1:7井-1-基]_甲酮， 3- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吨咬各基）_4,5_雙_(4_氣 苯基）-4,5-一甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊+基卜丙烷 §蓝胺， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小基曱烷磺醯基-乙基）_六 氫吡畊-1-基]-甲酮， 4- {4-[(4S’5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫_σ米唑小羰基]_六氫吡畊小基卜丁 腈， [(4S’5R)-2-(6-第二-丁基‘4-乙氧基吡啶_3-基）·4,5-雙-(4-氣苯 基H，5-二甲基-4,5-二氫-喷唑小基]_[4__(3,3,3_三氟_丙基）_六氫吡 畊-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基_4-乙氧基吡啶_3-基）_4,5_雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑小基]_[4_(3_乙烷磺醯基-丙基）六 氫吡畊-1-基]-甲酮， -(2]4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基⑷-雙_(4氣 笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小羰基]_六氫吡畊小基卜乙 基）-乙醯胺， l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基 _4_ 乙氧基吡。定各基）_4,5_雙 _(4_氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基六氫吡畊小基}_2_(嘧 唑-2-基胺基）-乙酮， 134559 -26- 200916446 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬各基）'_4,5_雙_(冬氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫唑-1-羰基]-六氫吡喷+基卜2_甲 基丙-1-顧]’ 1- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 u比咬 _3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唆—1-羰基]-六氫峨啡小基卜2,2_二 甲基-丙-1-酮， 2- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比。定 _3_基）_4,5_雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_六氫吡0井+基卜N_(2_ 甲氧基_乙基）_乙酿胺， 2- {4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比。定 _3_基）_4,5_雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪哇-1-幾基]-六氫峨啡小基卜N—環 丙基-乙酸胺’ (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咳_3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羧酸二曱基醯胺， 1- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_基）_4,5_雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唾-1-幾基]-六氫p比啡_ι_基卜2_四 唆-1-基-乙酮， 3- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_基）_4,5-雙-(4-氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪嗤-1-幾基]-六氫峨喷小基卜丙醯 胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-基]-[4-(1-曱基-1H-吡咯-2-羰基）-六氫p比p井-1-基]-曱酮， 2- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3-基）-4,5-雙-(4-氯 134559 »27- 200916446 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基]-六氫吡啩小基環 丙基-丙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶_3基）4,5雙_(4氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫_味唑小羰基]_六氫吡畊+基}_N_(四 氫-吱喃-2-基曱基）-乙醯胺， [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶！基）_4,5雙_(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑+基H4_(3_曱烷磺醯基-丙基）_六 氫峨。定-1-基]-曱酮， 1- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_《5_雙_(4_氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小基}_2_(4_ 甲基塞c坐-2-基）-乙酮， 9-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑+羰基]_3,9_二氮_螺[5 5]十一烷各 羧酸第三-丁酯， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_ 基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1·基]_(3,9_二氮-螺[5 5]十一冬基 甲酮， 2- {9-[(4S，5R)-：2-(6-弟二-丁基_4_乙氧基p比。定各基）_《5_雙并氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_3,9_二氮-螺[5.5]十一·3_ 基卜乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小基H4_(U_二酮基_四氫“ λ 6_ 喧吩-3-基）-六氫ρ比11 井-1-基]-甲酮， 3- {4-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶 _5_ 基）_4,5_雙 _(4_氯 -28- 134559 200916446 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基}-丙烷 -1-石黃酿^胺， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙 -(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-六氫吡啶-1-基-曱 酮， 2-{l-[(4S,5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-乙醯 胺， [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲烷磺醯基-乙基）-六 氫叶1： σ定-1-基]-曱酮， 夕卜消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙 -(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氳米唑-1-基]-[4-(1,2-二羥基-乙 基）-六氫11比咬-1-基]-曱_， [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-曱烷磺醯基甲基-六氫 吡啶-1-基）-甲酮， [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-六 氫p比11 定-1-基]-曱酮， 外消旋-[(45*,511*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,6-二甲氧基-嗒畊-4-基）-4,5-二曱基-4,5-二氳-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）-六 氫叶1： 11 井-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 134559 -29- 200916446 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小基H4-乙烷磺醯基-六氳吡畊 -1-基）-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基 乙氧基 u比 π定，基）_4,5_ 雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小基]_[4-(2-羥基_乙基）_六氫吡啶 -1-基]-曱酉同， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基_4_乙氧基吡啶_3_基）_4,5雙_(4_氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑基]-[4-(2-甲氧基_乙基）_六氫吡 畊-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡。定-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑_ι_基]-(4-四氫吡咯小基_六氫吡 啶-1-基）-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-異丙基-六氳吡畊-1-基）_ 曱酉同， [1，4]雙六氳吡啶基-Γ-基-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡 口定·3_基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米。坐-1-基]-甲 嗣， l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣 笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基卜乙 酉同， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二曱胺基-六氫吡啶-1-基）-曱酮， {4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 134559 -30- 200916446 基）-4,5-—甲基-4,5-_氫-味唾-ΐ·毅基]_六氫p比喷小基卜醋酸鹽 酸鹽， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比。定 _3_ 基）_4,5_雙 _(4-氯苯 基）-4,5-一甲基-4,5-—氫-0米唾-1-基]-[4—(四氫-吱喃_2_幾基）_六氫 吡畊-1-基]-曱酮， 4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基tr比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味嗤-1-幾基]-六氩p比啡小羧酸二曱基 醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基峨 °定-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-13米唾-1-基]-[4-(3-曱氧基-丙基）_六氫叶匕 畊-1-基]-曱酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 ρ比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊小基μκυ-二酮基-1又6-硫代嗎福啉-4-基）-乙酮， 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-幾基]-六氫吡畊小基卜乙 酉藍基）-六氫p比p井-2-酮， l-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-°米唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基卜乙 醯基）-[1，4]二氮七圜烷-5-酮， [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基]-(4-羥基-六氫吡啶小基）_曱 酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 134559 -31 · 200916446 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3-經基_六氫吡啶小基）·甲 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬_3_基）_4,5_雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-咪唑-1-基]-(4-羥曱基_六氫吡啶小基）_ 曱酮， 2-{4_[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 tr比咳 _3-基）_4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唾-1-幾基]-六氫p比畊小基}小四 鼠p比略^ -1-基-乙嗣， 1- [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比。定-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]_[1，4]二氮七圜烷-5-酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基ρ比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-基]-((R)-3-曱基-六氫吡畊-1-基）-甲酮， -{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-(2,3-二羥基-丙基）-乙醯胺， 2- {4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-異 丙基-N-甲基-乙酿胺， N-第三-丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡 畊-1-基}-乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基ρ比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基]-(4-甲烷磺醯基-六氫吡啡 134559 -32- 200916446 -1-基）-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米。坐-1-基]-{4-[2-(2-經基-乙氧基）-乙 基]-六氫吡畊-1-基}-曱酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-p米β坐-1-幾基]-六氫p比11 井-1-基卜1_(4- 甲基-六氫吡畊-1-基）-乙酮， 4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-基]-(4-環丙烷羰基-六氳吡呼 -1-基）-曱酮， 4-[4-(2-{4-[(4S，5R)-2_(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_基）-4,5-雙 -(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_ι_羰基]_六氫吡畊小基卜 乙酸基）-六氫p比畊-1-基]-苯甲腈， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基 乙氧基吡啶 _3 基）_4,5 雙 _(4 氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑_丨_羰基]_六氫吡畊小基}_N_(2_ 經基-1,1-二甲基-乙基）-乙酸胺， 2-{4-[(4S，5R)-2♦第三-丁基I乙氧基峨咬冬基）_4,5雙_(4_氣 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_咪唾小魏基]_六氫说_小基卜ν·(2_ 經基-1-經曱基-1-曱基-乙基）_乙醯胺， 4-{H(4S，5R)-2♦第三-丁 乙氧基七定·3_基）_4,5_雙普氣 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫♦坐4-幾基]_六氣峨。定本基卜六氫 p比p井-2-酮， 4-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁臬 4 7 备贫,^ 吞_4-乙虱基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫—口米地]呈山盆 不丄-1遍基]-六氫吡啶_4-基}小曱 134559 '33- 200916446 基-六氫p比p井-2-酮， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基_4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙-(4-氯笨 基）4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小基]_[4_(3,4_二羥基_丁基）_六氫 p比p井-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吡啶·3_基）_4,5_雙-(4-氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小基HU_二酮基4又6硫代嗎福 p林-4-基）-曱嗣’ 2-{4-[(4S’5R)-2-(6-第二-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑羰基六氫吡畊小基卜^六 氮咬基-乙嗣， 2-{4-[(4S’5R)-2-(6-第二-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊小基}_N_(2_ 羥基-乙基）-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4—氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑_ι_幾基]_六氫吡畊小基卜师，4] 二氧陸圜-2-基甲基-乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氡基吡咬各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-一甲基-4,5-一氫-味。垒-1-基]_(3_經基_四氫?比„各μ基）_甲 酮， {(S)-l-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑+羰基]_四氫吡咯_3_基卜胺曱 基酸第三-丁酯， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙-(4_氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑+羰基]_六氫吡畊小基}_N_p塞 134559 -34. 200916446 唑-5-基-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊小基卜N—吡 啶-3-基-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唾-1-裁基]-六氫p比u井小基卜N—苯 基-乙酿胺’ 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣 笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪+ -1-獄基]-六氫p比畊小基卜N-叶匕 啶-4-基-乙醯胺， (3-胺基-四氫吡咯-1-基）-[(4S，5R)-2-(6-第三~丁基-4-乙氧基吡 啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氳-咪唑-1-基]-甲 酉同， N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡咬-3-基）_4,5-雙-(4-氯 本基）-4,5- —曱基-4·，5-—鼠-咪。坐-1-幾基]-四氫p比。各_3_基}-草酿 胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶；基）_4,5_雙_(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫 Hi-基]_(2,3,4,5-四氫-苯并_1,4]二 氮七園-1-基）-曱酮， 2-{4_[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5-雙 _(4_氯 笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-μ羰基]_六氫吡畊]_基}小(3_ 藉·基-一氣四圜小基）-乙酮’ 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）-4,5-雙-(4-氣 笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基；μ六氫吡畊小基卜N_(四 134559 -35- 200916446 氫-喊喃-4-基）—乙醯胺， (lS,5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-弟二-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_基）_4,5_雙 -(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]各氮_雙環并 [3.1.0]己烧-6-緩酸乙酯， 2-{4_[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶基）々-雙_(4_氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_六氫吡畊小基}·Ν，Ν_ 雙-(2-曱氧基-乙基）-乙醯胺， 1- 一氮四圜-1-基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶 3基）4,5-雙-(4·-氣本基）-4,5-一甲基-4,5-二氫-咪σ坐_1_幾基]_六氫 叶匕畊-1-基}-乙酮， 2- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吨咬 _3_基）_4,5-雙 _(4_氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊基卜N，N_ 雙-(2-羥基-乙基）-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吹咬 _3_基）_4,5_雙-(4-氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_六氫吡_ + 基}-N-[2-(4-曱氧基-苯基）-己基]-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比。定 _3·基）_4,5_雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊 基}-队[2-(2-甲氧基-苯基）-乙基]-乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-苐三-丁基-4-乙氧基？比咬-3-基）·4,5-雙_(4_氯笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-基]-(7,8-二甲氧基^2,3,5-四氫_ 苯并[e][l，4]二氮七圜-4-基）-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4_氯笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-口米唑-1-基]-(7,8-二甲氧基—2,3,4,5-四氫_ 134559 -36- 200916446 苯并[e][l,4]二氮七圜-1-基）-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-味唑-1-基]-[(lS,5R)-6-(3-羥基-一氮四圜 -1-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-甲酮， (lS，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙 -(4-氣笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-口米唑-1-羰基]-3-氮-雙環并 [3.1.0]己烷-6-羧酸（2-羥基-乙基）-醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-一曱基-4,5-二氫-σ米σ坐-1-基]-[(lS，5R)-6-(3-經基-四氫u比〇各 -1-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-味0坐-1-基]-(4-甲基-[1，4]二氮七圜烧-1-基）_甲嗣， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬_3_基）_七5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_[1，4]二氮七園烷-1-基}-乙醯胺， 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 u比咬 _3_基）_4,5_雙-(4- 乳苯基）-4,5-二甲基-4,5-二虱-σ米唾-1-羰基]-[ι，4]二氮七圜炫-1-基}-乙醯基）-六氫吡畊-2-酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基比咬 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米哇-1-幾基]-六氫？比P井基卜n_(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基？比。定各基）_4,5_雙_(4-氣 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二風米0坐-1-幾基]-六氫？比味_ι_基卜n-(2- -37- 134559 200916446 甲基-峨σ定-3-基）-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三··丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-斗(2-曱氧基-吡啶-3-基）-乙醯胺， 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-乙 基-N-吡啶-3-基-乙醯胺， 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-沁(2,6-二甲基-吡啶-3-基）-乙醯胺， (S)-4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-2-羧酸第三 -丁基醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-六氫被唆-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶 -1-基)-曱酮， N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-乙醯 胺， [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-曱基-[1,4]雙六氫吡啶基 134559 -38- 200916446 -Γ-基）-曱酮， [(45,511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基竹1:咬-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5->一曱基-4,5-—氮-味坐-1-基]-[4-(4-乙基-六氫p比_ _ι_基）-六氫I7比咬-1-基]-曱酮， N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比 π定 _3_基）_4,5_雙-(4-氣 苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-味唑_ι_羰基]_六氫吡啶_4_基}_N_甲 基-甲烧續酿胺， N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基 p比啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯 笨基）-4,5-一曱基_4,5_一氫-π米嗤小幾基]_六氫p比。定_4_基卜甲烧 磺醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_ 基）_4,5_ 雙 _(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小基]_[4_(2_曱烷磺醯基乙胺基）_ 六氫峨°定-1-基]-曱酮， {l-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 比咬 _3_基）_4,5_雙 _(4-氣苯 基）-4,5-一曱基-4,5-一氫-味吨_ι_幾基]_六氫ρ比咬_4_基卜醋酸甲 酉旨， V : 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯 本基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑_ι_羰基]_六氫吡啶_4_基}小四 氫ϊ1比σ各-1-基-乙酮， 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基冬乙氧基？比啶 _3_基）_4,5_雙 _(4 氯 笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑·ι_羰基]-六氫吡啶_4_基卜N，N_ 二曱基-乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氡基吡啶各基）_4,5•雙并氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_ι_基]_(4_二乙胺基_六氫吡啶小 134559 -39- 200916446 基）-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氮-咪也小基]·{4_[(2、曱烷磺醯基-乙基）_ 甲基-胺基]-六氮。比淀-1-基}-曱g同， 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基—4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯 苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小獄基]_六氫終4_基卿_ 羥基-乙基）-乙醯胺， HH(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吨。定各基）_4,5_雙_(4氣 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡啶斗基}_3-甲 基-脲， -3-基）-4,5-雙-(4-氣笨 氫吡咯-1-羰基）-六氫 [(4S，5R)-2-(6-弟二-丁基-4-乙氧基 u比 π定 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-β东嗤小基]_[4_(四 口比σ定-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-畔唑小基]-[4-(六氳吡畊小羰基）_六氫 p比σ定-1-基]-曱酮， l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯 本基）-4,5-一曱基-4,5-一氫米唾小幾基]-六氫p比啡_ι_基卜3·甲 硫基-丙_ 1 -嗣， l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吡啶各基）_4,5雙_(4—氯 苯基）-4,5-—曱基-4,5-二氫-口米。坐_ι_羰基]-六氫咐p井小基卜3·甲 烧項酿基-丙-1-酮， l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）_4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑小羰基]-六氫吡啶斗羧酸（2_甲烷 134559 -40- 200916446 磺醯基-乙基）-醯胺， l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-羧酸（2-曱烷 磺醯基-乙基）-甲基-醯胺， 1- [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-羧酸（2-羥基 -乙基）-醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1,1-二酮基-1 λ 6-硫代嗎 福p林-4-缓基）-六鼠ρ比σ定-1-基]-甲嗣， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-曱烷磺醯基-乙氧基）-六氫p比σ定-1-基]-曱酮1， 外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-2- 酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙 -(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-基]-[4-(嗎福啉-4-羰基）-六氫p比p井-1-基]-曱i同， 4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-2-酮， 2- {l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-乙醯 胺， 134559 -41 - 200916446 外消旋-l-{l-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）， 4’5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基六氫p比咬 -4-基}-[1，4]二氮七圜烷-5-酮， 1- {l-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_基雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-羰基]_六氫p比啶_4_基卜[^4] 二氮七圜烷-5-酮， 2- {4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比 n定 _3_基）_4,5_雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米嗤-1-幾基]-六氫ρ比ρ井小基卜Ν-ϊτ比 啶-2-基-乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-σ米。坐-1-基]-六氫p比啩-1-基-甲酮， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣笨基）_ 4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸（⑸-3,4-二羥基-丁基）-醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）_4,5-二曱基-4,5-二氫-p米唑-1-基]-(3,6-二氳-2H-吡啶-1-基）_甲 酮， ^ [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶-3·基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）_4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小基]-(3,4-二羥基-六氳吡啶-1-基）-曱酮， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羧酸曱基-(淡，311，4尺,511)-2,3,4,5,6-五羥基-己基）-醯胺’ 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冬乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4-氣 苯基卜^-二甲基-^-二氫-味唆小幾基^六氫吡畊小基丨專吡 134559 -42- 200916446 啶-2-基甲基-乙醯胺， 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-吡 啶-3-基曱基-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-吡 啶-4-基甲基-乙醯胺， 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氳吡畊-l-基 }-N-呋 喃-2-基曱基-乙醯胺， {l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-醋酸， 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-斗吡 啶-2-基曱基-乙醯胺， 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氮-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-N-吡 啶-3-基-乙醯胺， 2-{1-[(43,511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-1-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙酮， 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-队斗 雙-(2-曱氧基-乙基）-乙醯胺， 134559 -43 - 200916446 4-[(4S’5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪。坐+幾基]_六氫吡喷+確酸二甲基 醯胺， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4.乙氧基 < 咬各基）_4,5_雙氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小羧酸（2_羥基-乙基）_醯胺， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶；基）_4,5_雙_(4-氣笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫砩唑小羧酸（2_羥基_乙基）_甲基-醯胺， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基 m 基 m，5_ 雙 _(4_氯| 基M，5-二曱基-4,5-二氫』米唾叛酸雙_(2_甲氧基-乙基）·酿胺， {l-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_…氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫砩唑小羰基六氫吡啶斗基卜胺甲基 酸第三-丁酯， (4-胺基-六氫吡啶小基）_[(4S，5R)冬(6_第三_丁基斗乙氧基吡 啶—3—基）-4,5—雙I氯笨基H，5-二甲基-4,5-二氫-咪唾+基]，甲 酮， (, 4 {[(4S，5R)_2_(6_ 第二-丁基 4-乙氧基峨咬-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）4,5 一甲基4,5-—氫_咪唾小幾基]_胺基卜六氫峨π定邊酸 第三-丁 1旨， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4’5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羧酸（1_曱烷磺醯基_六氫吡啶 -4-基）-酿胺， 4-{[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶_3—基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基]_胺基}_六氫吡啶小羧酸 乙基酿胺， 134559 •44- 200916446 (4S，5R)-2-(6-第三-丁基+乙氧基峨咬_3_基）_4,5_雙普氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫ϋ!邊酸（1_胺甲酿基甲基六氮峨 啶-4-基）-醯胺， l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙負美卜# 〇虱基吡义_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-〇米〇坐_ι難其·^ 1生1-叛暴j-八虱吡啶·4_酮， l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4 ,今 1 Λ、 乙乳基p比。疋-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-· —曱基-4,5-> —風-σ米。坐_ι势其1上 土卜叛基」-八虱吡啶_4_羧酸曱酯， l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4 7 > 4~乙乳基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）_4,5->一 曱基-4,5-·一 氣-σ米 η坐 1 ρ 且 1 _j_ & 土 -1-叛基]-/、虱u比咬_4-叛酸， 3-{1-[(4S，5R)-2鲁第三_丁 “乙氧基心絲M，5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫省基六氫4。定_4_基氧基卜 丙醢胺， 3-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三丁其 鸟坡， 暴-4-乙乳基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫_畔〇也】¥山立π丄产 木唾-1-奴基]•六氫吡啶斗基氧基}_ 丙腈， l-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁其/ 7 # ^ 基-4-乙乳基吡啶_3_基）_4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氳_啐¥山宜]丄产 、木唑-1-¾基]-六氫吡啶斗基卜3_異 丙基-脲， 1- {l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁其 1 7 紅甘， ^ 基-4-乙氧J基吡啶_3-基）_4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_畔- 、木唑-1-叛基]-六氫吡啶_4_基卜3_吡 咬-3-基-脲，及 2- {l-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁其 4 s 甘，、。w 丞-4-乙乳基吡啶_3_基）_4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氣_畔〇也¥山立丄好, l木唑-1-¾基]-六氫吡啶_4_基胺基卜 乙醯胺。 134559 45· 200916446 於本專利說明書中，在指示之情況下，各種基團可被1-5 個，或較佳為1-3個取代基取代，取代基獨立選自包括低碳 烷基、低碳烯基、低碳炔基、二酮基-低碳次烷基（形成例 如苯并二氧基）、鹵素、羥基、_CN、-CF3、-NH2、-N(H，低 碳烷基）、N(低碳烷基)2、胺基羰基、羧基、N02、低碳烷氧 基、硫代低碳烷氧基、-S02CH3、-SCH3、低碳烷基磺醯基、 胺基磺醯基' 低碳烷基羰基、低碳烷基羰基氧基、低碳烷 氧基羰基、低碳烷基-幾基-NH、氟-低碳烷基、I -低碳烷氧 基、低碳烷氧基-幾基-低碳烷氧基、羧基-低碳烷氧基、胺 曱酿基-低石反烧氧基、胺甲酸基-低碳環烧基、經基_低碳烧 氧基、-NH2-低碳烷氡基、-N(H,低碳烷基）-低碳烷氧基、_N(低 碳炫基)2_低碳烷氧基、苄氧基-低碳烷氧基、單-或二_低碳 院基取代之胺基-續醯基；及可視情況被上述取代基取代之 芳基、環烧基、雜環基；及可視情況被鹵素、羥基、_Nh2、 -N(H’低碳烧基）或_n(低碳烧基h取代之低碳烧基。對烧 基、芳基、雜芳基及雜環環之較佳取代基為鹵素、低碳烷 氧基、低碳烷基及胺基。 烷基’’ 一詞係指具有1至約2〇個碳原子之直鏈或分枝鏈 飽和烴基團，包括具有丨至約7個碳原子之基團。在某些具 體實施例中，烷基取代基可為低碳烷基取代基。”低碳烷基” -詞係指具有…個碳原子’而在某些具體實施例中為丄 至4個碳原子之垸基。烧基之實例包括但不限於甲基、乙 基 '正-丙基、異_丙基、正-丁基、第二-丁基、第三-丁基、 正-戍基及第一-戊基。 134559 -46- 200916446 夕吏：之#烷基”係意欲指稱任何安定單環狀或 :衣狀“，其僅包含碳原子，其中任何環係為飽和，而” 環烯基”-㈣意欲指餘何安定單環狀或多環狀系統，直 僅包含碳原子，具有其至少一個環係為部份不飽和。寶院 ，之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基: 環庚基、金鋼絲、環辛基，雙環烧基，包括雙環辛烧， 譬^2.2.2]雙環辛烧或[3·3Ό]雙環辛院，雙環壬烧，譬如阳·〇] 又玉衣壬燒’及雙環癸院，譬如[4·4 〇]雙環癸烧（十氣茶），或 螺狀化合物。環烯基之實例包括但不限於環戊稀基或 烯基。 於本文中使用之”烯基，，一詞係意謂不飽和直鍵或分枝狀 脂族烴基，含有—個雙鍵，且具有2至6個，較佳為…個 碳原子。此種'，烯基，，之實例為乙烯基、稀丙基、異丙稀基、 1- 丙稀基、2-曱基-μ丙烯基、μ 丁稀基、2叮稀基、3_丁稀基、
2- 乙基-1-丁烯基、3_甲基_2_ 丁烯基、μ烯基、2_戊稀基、^ 戊烯基、4-戊烯基、4_甲基_3_戊稀基、丨—己烯基、2_己烯基、 3- 己烯基、4-己烯基及5-己烯基。 於本文中使用之，，炔基”一詞係意謂不飽和直鏈或分枝狀 脂族烴基，含有一個參鍵，且具有2至6個，較佳為2至4個 碳原子。此種”炔基，，之實例為乙炔基、^丙炔基、2丙炔基、 1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、^戊炔基、2_戊炔基、3_戍 炔基、4-戊炔基、1_己炔基、厶己炔基、3_己炔基、4己炔基 及5-己快基。 當使用於定義中時，"齒素”一詞係意謂氟、氯、溴或碘 134559 -47- 200916446 較佳為氟與氣。 ”芳基”係意謂單價、單環狀或雙環狀 較佳為㈣員芳族環系統。較佳^ 方知石反環狀烴基， 萘基、甲苯基及二甲苯基。 但不限於苯基、 雜芳基係、意謂含有至高兩個環之 較佳雜芳基包括但不限於4吩基、p環狀環系統。 基、吡啶基、吡畊美、噚 土、吲哚基、吡咯 ㈣及四嗤基。1 土”塞。坐基、喳琳基、㈣基、 在雙環狀之芳基或雜芳基之情況 m μ. ，應明瞭的是，一個 %了為方基’而另—個為雜 取代。 且兩者為經取代或未經 …雜或:雜環垸基”係意謂經取代或未經取代之5至8 及又％狀非方族烴，其中1至3碳原子係被選自氮、 乳或&原子之雜原子置換。 一 貝例包括四氫吡咯基；四氫吡 基;/、風咐。定基；嗎福淋基、坐基；‘坐基四氯吱喃 ’’雜原子”係意謂選自Ν、〇及5之原子。 山”院氧基或低碳院氧基”係指連接至氧原子之任何上述低 石反坑基。典型低碳垸氧基包括曱氧基、乙氧基、異丙氧其 或丙氧基、丁氧基等。進一步包含在燒氧基之意義内衫 f董規減側鏈’例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲 氧基乙氧基乙氧基等，與經取代之烧氧基側鏈，例如二甲 月女基^乙氧基、二乙胺基乙氧基、二甲氧基-填醢基甲氧基等。 π予上可接受"，譬如藥學上可接受之載劑、賦形劑等， 134559 -48- 200916446 係意謂藥理學上可接受’且對特定化合物所投予之病患實 質上無毒性。 藥學上可接受之鹽”係指習用酸加成鹽或鹼加成鹽，其 係保持本發明化合物之生物有效性與性質，且係製自適當 無毒性有機或無機酸類或有機或無機鹼類。酸加成鹽實例 包括仿生自然機酸類者，無機酸譬如鹽酸、氫溴酸、氫碟 i、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸，及衍生自有機酸類者， 譬如對-曱苯磺酸、柳酸 '曱烷磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬 酉文、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、三氟醋酸等。鹼加成鹽 貫例包括衍生自錄、卸、納及四級域氧化物（例如氫氧化 四甲基銨）者。醫藥化合物（意即藥物）之化學改質成為鹽， 係為醫藥化學師所習知之技術，以獲得化合物之經改良物 理與化學安m、吸濕性、流動性及溶解度。I閱，例如
AnSd等人，醫藥劑型與藥物傳輸系統（第6版，1995)在第196 與 1456-1457 頁。 式I化口物以及其鹽，其具有至少_個不對稱碳原子，可 以外消旋混合物或不同立體異構物存在。不同異構物可藉 已知分離方法單離，例如層析。 於本文中所揭示及藉由上文幻所涵蓋之化合物，可顯示 互變異構現象或結構異構現象。所意欲的是，本發明係涵 盖此等化合物之任何互變異構或結構異構形式，或此種形 式之混合物’且並不限於上文式！中所騎之任—種互變里 構或結構異構形式。 〃 本發明化合物可用於治療或控制細胞增生病症，特別是 134559 -49- 200916446 腫瘤學病症。此等 δ物及含有該化合物之配方，可用於 治療或控制固態腫瘤 、 例如礼房、結腸、肺臟及前列腺腫 瘤。 根據本發明化合物 _ 之療上有效量，係意謂有效預防、 減輕或改善疾病之症妈_ 4、 徵或延長被治療病患存活期之化合物 量。治療上有效I夕、、日，丨+ y , 而疋係在此項技藝之技術範圍内。 根據本發明化合物之治療上有效量或劑量，可在寬廣範 圍内改變’且可以此項技藝中已知之方式測定。此種劑量 於各特定情況中係被調整至個別需要量，包括被投予之特 定化Μ’投藥途徑’被治療之症狀’以及被治療之病患。 般而° ’在口服或非經腸投予體重大約7G公斤成年人類 之情況中，曰服劑量約1〇毫克至約聊〇毫克，較佳為約· 毛克至 '.勺1,000笔克’應為適當，惟當需要時，可超過該上 限。日服劑量可以單—劑量或以分離劑量投予，或對非經 腸投藥而言，其可以連續灌注給予。 本發明之配方包括適合供口腔、鼻、局部(包括面頰與舌 下）、直腸、陰道及/或非經腸投藥者。此等配方可合宜地 以單位劑型呈現，且可藉任何製藥學技藝上所習知之方法 製成。可與載劑/賦形劑物質併用以產生單一劑型之活性成 份$ ’係依被治療之宿主’以及特定投藥模式而改變。可 與載劑物質併用以產生單一劑型之活性成份量， 會產生治療效果之式I化合物量。一般而言，在—百個百分 比之中，此量之範圍為約i百分比至約九十九百分比之活性 成份，較佳為約5百分比至約70百分比，最佳為約1〇百分比 134559 -50- 200916446 至約30百分比。 製備此等配方或組合物之方法包括使本 劑二情況選用之一或多種輔助成份產生結合之步驟載 又而。，此4配方係經由均句且密切地使本發明化 與液體載劑或細分固體載劑或兩者產 : 則使產物成形而製成。 …、後右必要 =於口服投藥之本發明配方可呈膠囊、扁囊劑、小藥囊、 =片J、鍵劑(使用橋味基料，經常為嚴糖與阿拉伯膠 於中作成二=粉末、顆粒之形式，或在水性或非水性液 丑^成洛液或懸浮液，或作成油在水中型或水在油中型 LI:二’或广成犧糖漿’或作成軟峨使用惰性 土、s 1膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠）及/ =:各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。本 舍月化5物亦可以大丸劑'舔劑或糊劑投予。 :曲"IC5。’’係指抑制50%特定度量活性所需要特定化合物之 /辰度IC5 〇可尤其是按後文所述度量。 本發明化合物可根據圖式M製成。簡言之，此方法係涉 ;;〜林5之形成’無論是藉由四取代之1,2-二胺2與芳族酸 3之縮合’以形成單酿㈣生物4，接著為環脫水作用（圖 式1)，或經由四取代之1>2·二胺2，與芳族酿6，於三甲基叙 存在下之反應（由M〇〇rmann，A E等人，乂 _㈤觸总 614 626所述之程序，圖式2)。或者，可使二胺2 ,與酸7， 於埃兵^酸鉀存在下反應（由1shihara, Μ·與Togo, H.加/故2006， 2’ 227-230 ’與苟券於韙之及加細⑽2007,纪，1474-1480所述之 134559 -51 - 200916446 私序’圖式3)，獲得„米α坐淋$。酸類3、酯類6及搭類7係為 無論是市購可得，或使用此項技藝中已知之程序製锡。
MeO^^O ,R4 R4
/)~-R5 2-
圖式3 :二胺類與醛類之偶合 11米。坐淋5 ’以光氣’於鹼譬如三乙胺存在下之處理，搏 知·外’肖旋氯化胺曱酿8 (圖式4)。外消旋氯化胺甲酿8與適 當R胺基之偶合’係提供式i化合物，為外消旋混合物。許 多R胺基類係為市購可得。若需要則R胺基可使用此項技藝 中已知之合成方法製成。關於製造此等R胺基之適當方法 係提供於實例中。 若需要製備式1光學活性化合物，則可使用對掌性層 析，分離外消旋氯化胺曱醢8之對掌異構物。所要之對掌異 構物8A與適當R胺基之偶合，係提供式i光學活性化合物。 134559 -52- 200916446 u光學活性化合物亦可藉由工之夕卜消旋混合 分離而獲得。 1之較佳對掌異構物之絕對立體化學係以1盥人類 MDM2乏複合物之晶體結構為基礎測定（Vassiiev等人，^ 2004, 30?，844-848。 ’ 以'
\ 【實施方式】 其真實 提供下述實例與參考資料，以幫助瞭解本發明 範圍係在卩逍文所附之請求項中提出。 實例1 外消旋-5-[(4S*，5R*)_4,5_雙 _(4_氯苯基）_4 s _ ，〜甲基-4,5-二氫，1H•咪 唑-2-基]-2-第三-丁基斗乙氧基嘧啶 134559 -53- 200916446
將4-羥基-2-第三-丁基-<»密啶_5-羧酸乙酯（3克，13·377毫莫 耳，以如關於2-乙基-4-羥基密啶-5-羧酸乙酯之製備，D〇stert P.等人，及/· Med C/im· 1982, i7, 437_444所述之類似方式穿 成）在二甲基曱酿胺（10毫升）中之溶液，慢慢添加至氫化鈉 (800毫克，60%，在礦油中，Aldrich)在二甲基甲醯胺中之已 冷卻至0°C之懸浮液内。於添加後，移除冰浴，並將反應混 合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於室溫下授拌4小 日τ ’然後’以飽和氣化铵溶液使其淬滅。將其以醋酸乙醋 卒取（2x)。將有機萃液以鹽水洗條（ιχ) ’以無水疏酸鈉脫水 乾燥’及濃縮。粗製殘留物藉急驟式管柱層析之純化（12〇 克矽膠’以5-60%醋酸乙酯在己院中之梯度液溶離），獲得 4-乙氧基-2-第三-丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯（1.12克，30%)。 於〇°C下，將内消旋-2,3-雙-(4-氣苯基)-2,3-丁二胺（1.838克， 5.95毫莫耳，按Ding，Q.等人，WO 2007063013中所述製成）以少 量分次添加至三曱基鋁（3毫升，在曱苯中之2M溶液，Aldrich) 在15毫升曱苯中之溶液内。將混合物於〇。〇下攪拌1〇分鐘， 在室溫下15分鐘，並於90°C下加熱30分鐘。在冷卻至〇°C 後’添加4-乙氧基-2-第三-丁基-嘴啶-5-羧酸乙酯（1.5克，5·95 毫莫耳）在5毫升曱苯中之溶液。將混合物加熱至回流，歷 經2天’然後冷卻至〇它，並藉由逐滴添加酒石酸鉀鈉之1Μ 134559 -54- 200916446 /谷液（50宅升）使反應淬滅。將混合物激烈授拌過夜，且以 醋酸乙酯萃取。將有機層以酒石酸鉀鈉之1M溶液、水及鹽 水洗滌。然後，使其以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮，獲得淡黃色固體。於矽膠上藉層析純化，以 己烷中之10-30%醋酸乙酯溶離’提供88〇毫克外消旋 -5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5_二曱基 _4,5_二氫-1H-咪唑-2- 基]-2-第三-丁基-4-乙氧基,咬。 實例2 (4S，5R)-2-(2-第三-丁基_4·乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基_4,5-二氫-味唑小氯化碳醯
於外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5-二曱基 _4,5-二氫 1H米哇-2-基1-2-第三-丁基_4_乙氧基喊咬（85〇毫克，1 ?!毫莫 耳）與二乙胺（600微升，4.28毫莫耳）在1〇毫升二氯甲烷中之 溶液内，在crc下，添加20%光氣在甲苯中之丨88毫升溶液 (Fluka)。於攪拌3〇分鐘後，使混合物在減壓下濃縮至乾涸。 於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之醋酸 乙酯溶離，提供861毫克外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基冬乙 氧基嘧啶-5-基）_4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基_4,5-二氫-σ米唑小 氣化碳醯，為灰白色固體。 外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基斗乙氧基嘧啶_5_基）_4,5-雙 134559 -55- 200916446 -(4-氯苯基)-4,5-二曱基-4,5-二氫米唾-1-氣化碳醯(449毫克）藉 超 S品界流體層析（Berger 儀益 Mulit-Gram Π，Daicel ChiralPak 3 χ 25公分，35°C，在100巴下，以二氧化碳中之15%乙腈溶 離）之對掌性分離’獲得標題化合物（前吸收峰，2〇〇毫克）。 實例3 2-{4-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘴咬 基）_4,5-雙-(4-氣苯 基）·4,5- —曱基-4,5- —氫-咪π坐-1-幾基]-六氫ρ比呼_ι_基卜乙酸胺
於0°C下，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基斗乙氧基嘧啶 -5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑_丨_氯化碳醯 (110毫克，0.2毫莫耳）添加至三乙胺（14〇微升，ί ο毫莫耳） 與2-六風？比喷-1-基-乙驗胺二鹽酸鹽（52毫克；0.24毫莫耳， Matrix Scientific)在3毫升二氣甲烷中之混合物内。使混合物 反應16小時’然後在減壓下濃縮至乾涸。粗製殘留物藉急 驟式管柱層析之純化（40克石夕膠’以5至100%之9:1醋酸乙醋 -曱醇與醋酸乙酯之梯度液溶離），提供1〇5毫克外消旋 -2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙—(4—氣 本基）-4,5-一曱基-4,5-二氫-咪。坐-1-獄基]-六氫p比啡_ι_基卜乙酿 胺，為白色固體。 95毫克對掌異構物藉超臨界流體層析（Berger儀器 134559 •56- 200916446
Multi-Gram II ’ Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 公分，35°C，在 100 巴下，以二氧化碳中之35%曱醇溶離）之對掌性分離，獲得 標題化合物（後吸收峰，46毫克）。對C34H42N703C12[(M+H)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 666.2721，發現值 666.2723. 實例4 [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基_4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙普氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_ι_基H4-(l，l-二酮基_六氫-硫代哌 喃-4-基）-六氫吡畊+基]_曱酮
以類似貝例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)-2_(2_ 第三-丁基-4-乙氧基嘧啶！基m，5^4氯苯基）4,5二曱基 4,5 一氫米坐-i_氯化碳醯與-二酮基-六氫-硫代哌喃 基）/、氫吡畊一鹽酸鹽（按Ding，q·等人，w〇 2〇〇7〇63〇13中所 述製成）反應，而得標題化合物，為外消旋混合物。然後， 使對掌異構物藉超臨界流體層析分離_於儀器藝_〇顧 f，ted ChiralPak 〇D们χ 25公分，3宂在蘭巴下，以二 氧化石厌中之4〇%曱醇溶離）。對C37HuCl2N6〇4S [(Μ+Η)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 741 2751，發現值 741 2751. 實例5 134559 -57- 丁基-4义氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯
200916446 [(4S,5R)-2-(2-第三 _ 氫p比哜-1-基]-曱酮
第二-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5_二甲基 -4,5-二氫-喷唑小氣化碳醯與4_[3_(甲磺醯基）丙基]-六氫吡畊 (按Fotouhi，N.等人，W0 200511〇996中所述製成）反應，而得標 題化合物，為外消旋混合物。然後，使對掌異構物藉超臨 界 k 體層析刀離（Berger 儀器 Multi-Gram II，Daicel ChiralPak 0D-H 3 x 25公分’ 35°C，在100巴下，以二氧化碳中之35%甲醇溶 離）。對匸36叫7(：12>16045[〇1+11)+]之册-^«阳，11^)計算值 729.2751，發現值 729.2749. 實例6 外消旋-5-[(4S'5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）·4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪 σ坐-2-基]-2-弟二-丁基-4-乙氣基p比σ定
134559 -58- 200916446 將6-第二-丁基_4-酮基-4H-哌喃-3-羧酸乙酯（300毫克，1.34 毫莫耳，根據 McCombie，S. W·等人，义 〇r<g. C/^· 1991，舐 4963_ 4967之文獻程序製成）與醋酸銨（3〇〇毫克，416毫莫耳）在乙 醇/水（8笔升/3毫升）中合併。添加醋酸，並將反應混合物於 95°C下加熱30分鐘。使其濃縮，且以氫氧化鈉水溶液鹼化， 及以一氯曱燒（2 X 20耄升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得6_第三·丁基冰羥基-於鹼酸 乙酯，為白色固體（230 毫克，76%)。LR_MS : 224 [(M+H)+] 使6-第二-丁基-4-經基-於驗酸乙酯（11〇毫克’ 〇 5毫莫耳） 溶於二甲基曱醯胺（6毫升）中。添加碳酸鉀，接著逐滴添加 乙基碘（0.13毫升，1.5毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜。將其以水與鹽水稀釋，並以乙醚（2 χ 3〇毫升）萃取。 將合併之有機物質以鹽水/水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而 得6-第二-丁基-4-乙氧基於驗酸乙酯，為黏稠油（丨⑻毫克， 80%)。LR-MS : 251 [(M+H)+] 使6-第三-丁基-4-乙氧基菸鹼酸乙酯（1〇〇毫克，〇·4毫莫耳） 溶於乙醇中。添加1毫升水中之氫氧化鉀（46毫克，〇·8毫莫 耳）。將其在80 C下攪拌1小時，藉薄層層析法及LC_MS確認， 直到反應完成為止。使混合物於高真空下濃縮，並乾燥過 仗，獲彳于6-第二-丁基_4-乙氧基於驗酸，為白色固體，將其 使用於下一反應，無需進一步純化。將6_第三_ 丁基_4_乙氧 基菸鹼酸在7(TC下於3毫升SOC12中加熱2小時。使含有氯化 6-第三-丁基-4-乙氧基菸鹼醯之反應混合物濃縮至乾涸，然 後與0.1毫升三乙胺一起懸浮於四氫呋喃（6毫升）中，並立即 134559 -59- 200916446 使用於下一反應。 於内消旋-2,3-雙（4-氣苯基）-丁烷_2,3-二胺（309毫克’1毫莫 耳，按Ding, Q.等人，WO 2〇〇7〇63013中所述製成）在四氫吱喃 (6毫升）中之溶液内，在-KTc (鹽水/冰）下’添加二異丙基 乙胺（0.7毫升，4毫莫耳），接著逐滴添加四氫呋喃（6毫升） 中之氯化6-第三-丁基-4-乙氧基菸鹼醯（280毫克，1.2毫莫 耳）。將其在-10°C下攪拌50分鐘，然後以鹽水（8毫升）與水 (10毫升）稀釋。以醋酸乙酯（2 X 15毫升）萃取反應混合物。 分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。藉層析 純化（二氣甲烷至50%醋酸乙酯/二氣甲烷），獲得外消旋 -N-[(lS*，2R*)-2-胺基-1,2-雙-(4-氯苯基）-1-甲基-丙基]-6-第三-丁 基-4-乙氧基菸驗醯胺，為半固體（440毫克，85%)。LR-MS : 514 [(M+H)+] 使外消旋-N-[(lS*，2R*)-2-胺基-l，2-雙-(4-氣苯基）-1-甲基-丙 基]-6-第三-丁基-4-乙氧基菸鹼醯胺（200毫克，0.4毫莫耳）溶 於甲苯（8毫升）中’並添加氯化磷醯(0.2毫升，〇·83毫莫耳）。 使反應混合物在氮氣下回流過夜。使其冷卻至室溫，且倒 入冰水中’以飽和硫酸納溶液（1〇毫升）驗化。以醋酸乙酯（2 X 20毫升）與二氣曱烷（2 X 1〇毫升）萃取反應混合物。將合併 之有機層以鹽水與水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 蒸發。藉層析純化（矽膠，以0—30%醋酸乙酯/二氯甲烷，然 後以5%甲醇/二氯甲烧溶離），而得外消旋_5_[(4s*，5R*)_d -(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪嗤-2-基]-2-第三-丁基-4-乙氧基吡。定’為固體（20毫克）。LR-MS : 496 [(M+H)+ ] 134559 •60- 200916446 實例7 外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）4,5_雙_(4_ 氯苯基M，5-二曱基_4,5_二氫』米唑小氣化碳醯
於外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5_二曱基 _4,5_二氫 -1H-咪唑-2-基]-2-第三-丁基_4·乙氧基吡啶（2〇毫克）與三乙胺 (200微升，L43毫莫耳）在5毫升二氣甲烷中之溶液内，於〇 °C下，添加0.3毫升在甲苯溶液中之19M光氣（Fluka)。在攪 拌30分鐘後，使混合物溶於二氯甲烷中，並以水洗滌，以 無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得外消旋_(4S*，5R*)_ 2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）_4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲 基-4,5-二氫-味唾-1-氣化碳醯’為白色固體（22毫克）。將其使 用於下一反應’無需純化。
實例8 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）_4,5->一曱基-4,5-二氮-味°坐-1-基]-[4-(3-甲炫1石黃酿基··丙基）-六 氫p比p井-1-基]-甲酮 134559 -61 - 200916446
使1-(3-甲烧石黃醯基-丙基）-六氫p比畊（30毫克，0.11毫莫耳， 按Fotouhi，N·等人，WO 2005110996中所述製成）懸浮於5毫升 一氣甲炫》中’並冷卻至0°C。添加三乙胺’接著逐滴添加2 宅升二氣甲烧中之外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 17比17定-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-π米。坐_ι_氣化 碳醯。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，然後溶於二氯甲燒 中’且以10%碳酸氫鈉與水連續洗滌。使二氣曱烧相以無 水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。於带膠上藉 層析純化’以二氣甲烷/曱醇（95:5)溶離，獲得外消旋 -[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）_4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米。坐-μ基]_[4_(3_甲院石黃酿基_丙基）_六 氫？比p井-1-基]-甲_，為白色固體（16毫克）。對q 7叫8 SC12 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 728.2799,發現值 728.2793. 然後，使對掌異構物藉超臨界流體層析分離（Berger儀器
Multi-Gram II ’ Daicel ChiralPak OD-H 3 X 25 公分，35。。，在 100 巴下，以二氧化碳中之20%乙醇/乙腈溶離）。對 C3 7 H4 8 N5 〇4 SC12 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 728.2799，發 現值 728.2798. 實例9 •62- 134559 200916446 外消旋-[(4S*,5R*)-2-(6-第三-丁基-2-乙氧基吡啶-3-基）_4,5-雙_(4-氣苯基）-4,5-二曱基·4,5-二氫』米唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基·丙 基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮
S. .0 將6-第三-丁基_2_乙氧基菸鹼腈（1·10克，53毫莫耳，根據
Youngdale，G. A.與 T. F. Oglia «/. Med. CTzem. 1985, 28，1791 之文獻程 序製成）與氫氧化鉀（1.80克，32.3毫莫耳）在乙醇/水(30毫升 /7毫升）中合併’並於9(TC下加熱過夜。使反應物濃縮，以 2N鹽酸溶液（2〇毫升）酸化’且以氣仿萃取。將合併之有機 層以水洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得6_第 二-丁基-2-乙氧基菸驗酸，為白色固體（ι·〇〇克，95%)。LR-MS : 222 [(M-H)+] 自6-第三-丁基-2-乙氧基菸鹼酸開始，並按照實例6-8之圖 式’外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-2-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯 基·丙基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮係以類似方式製成。對 C3 7 H4 8 N5 04 SC12 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 728.2799，發 現值 728.2797. 實例10 外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基)·4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪 134559 -63- 200916446 唑-2-基]-2,4-二甲氧基-喷啶
標題化合物係使用由Ishihara, M.與Togo, H.办《/故2006, 2, 227-230及序ϋ於遽·之洲2007, <53，1474-1480所述之程序 製成。 使碘（172毫克，0.68毫克）溶於第三_丁醇⑼毫升）中，並 添加碳酸鉀（300毫克，2.2毫莫耳）。將2,4_二曱氧基_5_曱醯基 °迭'啶（100耄克，0.6毫莫耳，Frontier)與（外消旋）2,3_雙（4氯苯 基）-丁烷-2,3-二胺（200毫克，〇·65毫莫耳）添加至混合物中。 使其溫熱至65°C，歷經2小時。使其冷卻，以乙醚（5〇毫升） 稀釋，且經過矽藻土過濾。在蒸發至乾酒後，將殘留物藉 急驟式管柱層析純化（矽膠，以2_5%甲醇/二氯曱烷溶離）， 而得外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫 -m-咪唑_2_基]_2,4_二甲氧基_瘤啶。 實例11 外消旋-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基)_2_(2,4_二甲氧基令定_5_ 基）-4’5-二甲基_4,5_二氫-咪唑小基]_[4_(3_甲烷磺醯基·丙基）_六 氫吡畊-1-基]-甲酮 134559 -64- 200916446
以類似實例2之方式’使用光氣與三乙胺，使外消旋 -5-[(4S*，5R*)_4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑 _2_ 基]-2,4-二曱氧基_嘧啶轉化成其相應之氣化碳醯。然後，按 照如實例3中所述之合成程序，使氯化碳醯與4_[3_(甲項酸 基）丙基]-六氫吡畊（按Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述 製成）反應，而得標題化合物。對C32H38N6〇5Scl2[(M+H)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 689.2074，發現值 689.2072. 實例12 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙普氯苯基）-2-(2-二曱胺基-4-乙氧基喷 咬-5-基）-4,5-一甲基-4,5-二氫-味唾-1-基]-[4-(3-曱烧石黃醯基_丙 基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮
使4-乙氧基-2-曱烷磺醯基_嘧啶_5羧酸乙酯（6〇毫克，〇 22 毫莫耳）溶於乙腈中。添加二曱胺（〇 6毫升，2 〇M，在曱醇 中），並將反應混合物於密封管件中在8〇°c下攪拌3小時。 134559 -65· 200916446 反應進展係藉LC-MS確認。於反應完成後，使其濃縮，而 得2-二曱胺基-4-乙氧基嘧咬-5-羧酸乙酯，為白色固體（5〇毫 克）。LR-MS : 239 [(M+H)+] 自2-二甲胺基-4-乙氧基嘧啶-5-羧酸乙酯開始，並按照如實 例6-8之相同圖式，外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基二 甲胺基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唾q 基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）_六氫吡畊小基]-曱酮係以類似方 式製成。LR-MS : 716 [(M+H)+] 實例13 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-吡啶-3-基_。密 。定-5-基）_4,5_二甲基_4,5_二氫』米唑小基]_[4_(3_甲烷磺醯基-内 基）-六氫吡畊-1-基]-曱酮
4經基-2-p比咬-3-基 (Yurugi，S.等人，㈤· P -吡啶-3-基-嘧啶-5_羧酸乙酯係根據文獻程序 人，Chem. Pharm. Bull. 1971，19, 2354)合成。
式製成。 -2-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸乙酯開始，並按照如實 同圖式’外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙 1 σ疋-3-基-¾ 〇定-5-基）-4,5-二曱基-4,5-二氣米唾 _ι. 燒石黃趨基-丙基）-六氫ρ比Ρ井-1-基]-甲g同係以類似方 重士 c37 H4 2 N7 04 SC12 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 134559 -66- 200916446 750.2391，發現值 750.2389. 實例14 外消旋-[(45*，511*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基）-4,5-一曱基-4,5-二氫东唾-1-基]-[4-(3-曱烧石黃酸基丙基）-六 氫ι1比畊-1-基]-甲酮
以2,6-二甲氧基-3-甲醯基tJ比咬（Frontier)開始，外消旋 -[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,6-二甲氧基13比。定-3-基）-4,5-二曱 基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基丙基）_六氫吡畊小 基]-曱酮係使用類似實例10—1〗之圖式製成。對 C3 3 H3 9 N5 05 SC12 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 688.2122，發 現值 688.2116. 實例15 4-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基—4,5-二氫-σ米唑小羰基]-六氫吡畊_2_酮
以類似實例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)-2-(2- 134559 -67- 200916446 第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基 _4,5-—虱-味唾-1-氣化礙醯與2-六氫ρ比11 井酮（Avocado Organics)反 應’而得標題化合物，為外消旋混合物。然後，使對掌異 構物藉超臨界流體層析分離（Berger儀器Multi-Gram II，Daicel ChimlPak OD-H 3 x 25公分，35°C，在100巴下，以二氧化碳中 之 35% 甲醇溶離）。對 C32H37N603C12[(M+H)+]之 HR-MS (ES， m/z)計算值 623.2299，發現值 623.2298. 實例16 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基_4,5_二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基）-六氫 吡畊-1-基]-曱酮
^-OH 以類似貫例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5r*)_2_(2_ 第三-丁基斗乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基 -4,5-二氫-味。坐-1-氯化碳醯與2_六氫吡畊小基-乙醇（Chemical Dynamics)反應，而得標題化合物。對^4&2n6〇3Cl2 [(M+H)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 653·2768，發現值 653.2766. 實例17 [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5_二曱 基氫-味°坐-1-基]-六氫p比P井-1-基-甲酮 134559 •68- 200916446
以類似實例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*,5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基 -4,5-一氫-17米唾-i_氯化;5炭醯與六氫吡畊（Aidrich)反應，而得標 題化合物。對 c3 2 H3 9 N6 02 Cl2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算 值 609.2506，發現值 609.2509. 實例18 [2-(2-第三-丁基斗乙氧基嘧啶_5_基)_4,5_雙_(4_氣苯基)_4,5_二曱 基 _4,5_—氫·_。坐-1-基]-[4-((R)-3,4-二經基-丁基）-六氫 p比畊-1- 基]-甲酮
將[2-(2-第三-丁基_4_乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4·氯苯基）_4,5_ 二甲基-4,5-二氫—味唑小基]_六氫吡p井小基-曱酮（8〇毫克，〇13 毫莫耳）、曱烷磺酸2-((R)-2,2-二曱基-[1，3]二氧伍圜-4-基）-乙酯 (437毫克’ 1.95毫莫耳，於三乙胺存在下，製自2_叹)_2,2_二 甲基-[1,3]二氧伍圜_4_基乙醇與氯化曱烷磺醯）及二異丙基 134559 -69- 200916446 乙胺（110微升’ 0.65宅莫耳）在無水二曱基曱醯胺（3毫升）中 之混合物，於微波中’在180。(：下加熱20分鐘。於冷卻至室 溫後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水（5χ)與鹽水洗 滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 粗製殘留物藉急驟式管柱層析之純化（石夕膠，以醋酸乙醋與 己烧溶離），獲得外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基斗乙氧基嘴 咬-5-基）4,5-雙-(4_氣苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氫_味。圭小 基]-{4-[2-((R)-2,2-二曱基-[1，3]二氧伍圜斗基）_乙基]_六氫吡啡 -l-基}-曱酮（45毫克）。
於外消旋-[(4S*，5R，2-(2-第三-丁基冰乙氧基嘧啶_5_基）4,5_ 雙-(4_氯笨基）-4,5-二曱基-4，：5-二氫 _σ米唑小基]_{4_[2_((r)_2 2_: 曱基-[1，3]二氧伍圜-4-基）-乙基]，六氫吡畊*基卜曱酮（3〇毫 克）在四氫呋喃（1毫升）中之溶液内，添加1〇滴三氟醋酸。 將混合物於室溫下攪拌2天，及濃縮。粗製殘留物藉逆相 HPLC之純化（C18-矽膠，以水與乙腈溶離），獲得標題化合 物，為白色固體（6.6 毫克）。對 c36h47N6〇4C12 [(M+H)+]之 HR_MS (ES，m/z)計算值 697.3031，發現值 697.3027· 實例19 4-[2-(2-第二-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）·4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二 甲基-4’5-二氫-味唑+羰基六氫吡畊小羧酸二曱基醯胺 134559 -70- 200916446
以類似實例3中所述方 <力去之方式，使外消旋_(4S*，5R*)-2-(2- 第三-丁基-4-乙氧基嘧 $ ^ -5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基 -4,5-二氮-。米〇圭·1-教4卜石山右 … 灭I與六氫吡畊-1-羧酸二甲基醯胺 (Oakwood)反應，而得桿顳 丁加对化合物。對C35H44N703C12[(M+H)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計 1 估 <ΟΓν μ Τ 弄值 680.2877，發現值 680.288. 實例20 _丁基_4_乙氧基α密咬各基风$雙普氣苯 基)-4,5-—曱基4,5-二氫_咪唾七幾基]-六氫峨ρ井小基卜乙基)_ 乙醯胺
以類似實倒3中所述方法之方式，使外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5-二曱基 -4,5-二氫-咪唑-1-氯化碳醯與沐(2_六氫吡畊_1_基_乙基）_乙醯 胺二鹽酸鹽（按Fotouhi, N.等人，WO 2005110996中所述製成）反 134559 -71 200916446 應，而得標題化合物。對 C：3 6 Η# 6N7 〇3 Cl2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES， m/z)計算值 694.3034，發現值 694.3035. 實例21 l-{4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯基)_4,5_ 一甲基-4,5-二氫-哺唾-1-幾基]-六氫p比畊小基卜乙酮
以類似實例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)_2_(2_ 第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5-基）_4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基 4,5 —虱_咪α坐-l-氣化奴酿與1_乙酿基-六氫峨_ (Aidrich)反 應，而得標題化合物。對 C3 4 h4 0 N6 03 Cl2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES， π^ζ)汁异值 651.2612，發現值 651.2615. 實例22 [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5-雙-(4-氯苯 基)-4,5·二曱基'4,5_二氫-咪吨-1-基]-{4-[2-(2-經基-乙氧基）-乙 基]-六氫p比啡-1_基}-甲g同
134559 ^72- 200916446 以類似貫例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*) 2_(2_ 第二-丁基_4_乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基 -4,5-二氮-味唾+氣化碳醯與μ[2_(2_·乙氧基）_乙基]_六氫吡 井（Aldrich)反應，而得標題化合物，為外消旋混合物。然後， 使對¥ /、構物藉超故界流體層析分離（丑沉阶儀器Muiti_Gram H ’ Daicd ChiralPak 〇D_H 3 χ 25 公分，坑，在 ι〇〇 巴下，以二 氧化碳中之30%甲醇溶離） HR-MS (ES，m/z)計算值的7 3〇31， 對 C36H46N604C12[(M+H)+]之 發現值697.3026. 實例23 [2-(2-第二-丁基冰乙氧基嘧啶；基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5•二甲 基-4’5-二氫-咪唑+基H4_(3_羥基_丙基）_六氫吡啩小基]-曱酮
、類似貫例3中所述方法之方式n;肖旋_(撕，肥 第三-丁 I斗乙氧基喷啶_5_基)_4,5_雙，'氯苯基)_4,5_二甲基 -4,5-二氫-咪唾+氯化碳酿與3-六氫桃啡小基_丙小醇 反應，而得標題化合物，為外料混合物。對C35H45N6〇3Cl2 [(M+H) 1 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 667.2925，發現值 667·2923· 實例24 2-{4-[2-(2-第 二曱基-4,5- ^丁基冰乙氧基嘧啶-5-基)-4>雙-(4-氯苯基Μ，5_ 虱米唑小羰基]•六氫吡畊-1-基}-Ν，Ν-二甲基-乙 134559 -73- 200916446
以類似實例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)-2-(2- 第三·丁基-4-乙氧基嘧啶_5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基 _4,5_二氫-味唑+氯化碳醯與N，N_二曱基_2_六氫吡畊小基_乙 醯胺（Oakwood Products)反應，而得標題化合物，為外消旋混 合物。對（：36^146%03(^2[(]\4+1{)+]之1^-]\^田5，11^)計算值 694.3034，發現值 694 3〇35 實例25 二-丁基-4-乙氧基嘧啶_5 _4,5-二氫_味唑小基]甲_ [ΜΊ雙六氫吡啶基_1，_基_[2_(2_第三_丁 基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基 _4,5_二 以類似實例3中所述方法 第三-丁基-4-乙 之方式， -4,5-二氫-咪唑-1- ，使外消旋-(4S'5R*)-2-(2-
氯化碳醯與4-六氫吡啶基_ 不丞M，5-二甲基 六氫吡啶（Aldrich)
134559 -74- 200916446 反應，而得標題化合物，為外消旋混合物。對c3 8 h4 8 n6 〇2 Cl2 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 691.3289,發現值 691.3291. 實例26 [2-(2-第三-丁基_4_乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二曱 基_4,5_一氫』米。坐基]-(4-經基-[1，4’]雙六氫p比咬基_1，_基）_曱酮
HO >以颂似只例3中所述方法之方式，使外消旋_(4s*,5R*)_2_(2 第二-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基m，5_雙普氣苯基二甲基 4,5 一氣米°坐-1-氯化碳醯與4_羥基雙六氫吡啶 (ChemBridge)反應’而得標題化合物，為外消旋混合物。對 C：3 8 H4 9 03 C：l2 ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 707.3238,發 現值 707.3232. 實例27 [2 (2第一^_丁基斗乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱 土，5氫米坐基]'(3_經基-[1，4，]雙六氫峨唆基-1'-基）-曱酮 134559 -75- 200916446
以類似實例3中所奸· + 1逆方法之方式，使外消旋-(4S*,5R*)-2-(2- 第三-丁基-4-乙氧其a % & $咬-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基 4,5-二虱-口米〇坐小氦/μ山 乳化奴醯與3-羥基-[1,4]雙六氫吡啶 (ChemBridge)反庳，a 比 ' 仔知^題化合物，為外消旋混合物。對 c3 8 Η4 9 Ν6 03 Cl2 [(Μ+Η)+ ]之 HR_MS (ES，Wz)計算值 7〇7 3238，發 現值 707.3232. 實例28 M2-第二、丁基_4_乙氧基嘧啶咎基）_4,5_雙普氯苯基）4,5_ 甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3-經曱基-[1，4，]雙六氫吡啶基-Γ- 基）-曱酉同
以類似實例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)_2_(2-第三-丁基-4-乙氣基嘧啶-5-基）_4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基 134559 -76- 200916446 -4,5-二氫-咪唑-1-氣化碳醯與3-羥甲基_[ι，4，]雙六氫吡啶 (ChemBridge)反應’而得標題化合物，為外消旋混合物。對 C3 9 H5 丨 N6 03 Cl2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 721.3394，發 現值 721.3392. 實例29 [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4·氯苯基）_4,5_二甲 基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-四氫吡咯小基_六氫吡啶基曱酮
以類似貫例3中所试古、、上^ ^ 文方法之方式，使外消旋-(4S*,5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧某< 甘、^ 土 ώ疋-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5_二曱基 -4,5-二氫-咪唾小素仆山 虱化反fe與4-四氫吡咯小基_六氫吡啶
(Aldrich)反應，而得炉 寸心喊化合物，為外消旋混合物。對 C3 7 H4 7 N6 〇2 Cl2 [(^+ΤΤΛ+Π 之 HR-Ms (ES, m/z)計算值 677.3132，發 現值 677.3132.
[2-(2-第三-丁基 _4_r 氧 # + 孔基。密啶-5-基M，5-雙-(4-氣苯基）_4,5_二甲 基#二氫-味唾+基]_(3_經基-六氫心小基甲酮 134559 -77· 200916446
以類似Λ例3中所述方法之方式，使外消旋-(4S*,5R*)-2-(2-第一-丁基乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基 ， 虱米丄-I-氣化石反醯與3-經基-六氫u比咬（TCI America)反 應，而仔標題化合物，為外消旋混合物。對C33H4〇N5〇3Cl2 [(M+H)]之 HR~MS (ES，_ 計算值 624.2503,發現值 624.2502. 實例31 [2-(2-第三-丁基_4_乙氧基嘧啶_5_基）_4,5-雙_(4_氯苯基）4,5_二甲 基-4,5-二氫米唑小基]_(3_經甲基六氫吡啶小基甲酮
N >
N
卜Ο N
\-OH 以類似實例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)_2_(2_ 第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）_4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基 -4,5-二氫-σ米β坐-1-氯化破醯與3-羥甲基-六氳峨咬（Aldrich)反 應’而得標題化合物’為外消旋混合物。對C3 4 H4 2 N5 03 Cl2 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 638.2659，發現值 638.266. 實例32 1-{1-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙-(4-氯苯基）_4,5- 134559 -78- 200916446 甲土 4,5、一氫_咪唾小羰基六氫吡啶基卜[I〆]二氮七圜 烧-5-酮
、 <、貫例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)-2-(2- 第 丁基4_乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基 ’ 氮米生-1_氯化碳醯與1-六氫吡咬冰基_[ι，4]二氮七園 烧-5-嗣（ChemBridge)反應’而得標題化合物，為外消旋混合 物。對 C：3 s %8 〇3 a: [(M+H)+ ]之取_霞（ES,蜗計算值 72〇 319, 發現值720.3196.
[2-(2-第三-丁基_4_乙 實例33 氧丞0岔咬-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲 基4,5 —氫-咪。坐_1_基]_(4_羥基_六氫吡啶小基）_曱酮
HO 以頒似貝例3中所述方法之方式，使外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-第一丁基4'乙氧基嘧啶_5_基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基 ’ 立米上'1'氯化碳酿與4-經基-六氫p比咬（Aldrich)反應， 134559 -79- 200916446 而知標題化合物，為外消旋混合物。對c33H4〇N5〇3Cl2 [(M+H)]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 624.2503，發現值 624.2505. 實例34 1-[2-(2-第二-丁基-4-乙氧基嘧啶基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二 甲基-4,5-二氫羰基]_六氫吡啶_4_羧酸醯胺
〇 以$員似貝例3中所述方法之方式，使外消旋_(4s*，5R；i；)_2_(2_ 第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氣苯基）4,5_二甲基 -4,5-—氫-味唑-1-氯化碳醯與六氫吡啶_4_羧酸醯胺（六氫異 菸鹼醯胺，Aldrich)反應，而得標題化合物，為外消旋混合 物。對 CwanN^C^IXM+Hr]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 651.2612，發現值 651.2613. 實例35 1-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氣笨基）_4,5_二 甲基-4’5-二氫-η米唑小羰基]_六氫吡啶各羧酸醯胺
134559 -80- 200916446
第二-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5_二甲基 -4,5-一氫-啼唑小氯化碳醯與六氫吡啶各羧酸醯胺（六氫菸 鹼醯胺，Aldrich)反應，而得標題化合物’為外消旋混合物。 對 C34H41N603a2[(M+Hn 之 HR_MS (咫，計算值 651 2612, 發現值651.2616. 實例36
氫吡畊-1-基]-曱酮
將[2-(2-第三-丁基冬乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯笨基)_4,5_ 一曱基-4,5-—氫-0米°坐-1-基]-六氫p比11 井-1-基-曱酮（17〇毫克， 0.28笔莫耳）與尺_縮水甘油（63毫克，〇_84毫莫耳）在乙醇（丨毫 升）中之混合物’於微波中’在12〇。(：下加熱10分鐘。於冷 卻至至/JDL後’在減壓下濃縮反應混合物。粗製殘留物藉糸 驟式管柱層析之純化（矽膠，以醋酸乙酯中之0-20%曱醇溶 離），獲得順式-2-(2-第三-丁基-4-乙氡基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_ 氣笨基）-4,5-二曱基_4,5_二氫-咪唑-1-基]_[4_(⑸_2,3_二羥基-丙 基）-六氫吹畊+基]_曱酮（98毫克）。然後’使非對映異構物 134559 • 81 · 200916446 藉超臨界流體層析分離（Berger儀器Multi-Gram II , Daicel ChimlPak OD-H 3 x 25公分，35°C，在100巴下，以二氧化碳中 之25%乙酵溶離）’而传標題化合物（後吸收峰，4〇毫克）。 對 C35H45N604C12[(M+H)+]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 683.2874, 發現值683.2871. 實例37 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基。密咬_5_基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(2-甲烷磺醯基-乙 基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮
以類似實钶3中所述方法之方式，使外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基 -4,5-二氫-味唑-1-氯化碳醯與1-(2-甲烷磺醯基-乙基）-六氫吡 畊（按Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述製成）反應，而得 標題化合物。對 C3 5 H4 5 N6 〇4 SC12 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計 算值 715.2595，發現值 715.259. 實例38 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-鼠苯基）-4,5-二曱基-4,5-二乱米。生基]_[4-(2-曱氧基-乙基）-六 134559 -82- 200916446 氫吡畊-1-基]-甲酮
以類似實例3 φ #、+、+ 1 ^ 斤述方法之方式，使外消旋-(4S'5R*)_2-(^ 第三-丁基+乙氧基嘧啶-5-基K5-雙-(4-氯苯基H，5_二甲基 -4,5-二氫-咪唾小氯化碳醯與4_(2_甲氧基-乙基）_六氫吨^ (〇ak_d)反應’而得標題化合物。對C35H45N603C12[(m+h)+] 之HR MS (ES，m/z)計算值667 2925，發現值亂2919
V 實例39 外消旋-N-第三_丁基_2_{4_[(4S*，5R於&第三丁基冰乙氧基鳴 定5基）4,5又（4-氣苯基）_4,5_二曱基_4,5-二氫-口米唑小羰基]-六 氫吡畊-1-基卜乙醯胺
以類似貝例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*) 2_(2_ 第二-丁基_4'乙氧基嘧啶_5_基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基 -4,5-二氫-味唑小氯化碳醯與N_第三_丁基_2_六氳吡畊小基_乙 134559 -83- 200916446 醯胺（Enamine-BB)反應’而得標題化合物。對q8%〇N7〇3α2 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 722.3347,發現值 722.3341. 實例40
雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-羰基]-六氫吡畊
以類似貫例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)_2_(2_ 第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）4,5_雙_(4_氯苯基）4,5二甲基 -4,5-二氫-味唑-1-氯化碳醯與4_(1•六氫吡畊基乙醯基）_嗎福啉 (Oakwood Products)反應，而得標題化合物。對& 8 7 % 〇4 % [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 736 314，發現值 736 3134 實例41
基丁腈 134559 -84 - 200916446
以類似實例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)_2_(2、 第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯基M,5_二甲基 -4,5-—氫-α米唑-1-氣化碳醯與4_六氫吡畊·丨_基_丁腈（〇akw〇〇d Products)反應，而得標題化合物。對 C3 6 h4 4 % 〇2 Cl2 [(m+h)+ ] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 676.2928，發現值 676.2925. 實例42 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）_2♦乙氧基_2_曱硫基_鳴咬 各基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）_ 六氫吡畊-1-基]-曱酮
使用實例1中所述之程序，於三曱基鋁（在甲苯中之2M溶 液，Aldrich)存在下’使乙氧基-2-甲烷磺醯基-嘴啶-5-羧酸乙 酯（1.880克，7.76毫莫耳）與内消旋-2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3-丁二 胺（2.0 克，6.467 毫莫耳，按 Ding，Q.等人，W0 2007063013 中所 述製成）反應，獲得外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5- 134559 -85- 200916446 二甲基-4,5-二氣-ΙΗ-味°坐 基]-4-乙氧基_2-曱硫基-嘴啶，為黃 色泡沫物（1.024克，32%)。
物。對 C3 3 H4 〗N6 04 S2 Cl2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 719.2003,發現值 719.2005. 實例43 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）_2_(4_乙氧基冬曱硫基_。密 咬-5-基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑·卜羰基]-六氫吡畊_2_酮
以類似實例2-3中所述方法之方式，使外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基 -2-曱硫基-嘧啶與2-六氫吡畊酮（Alfa)偶合，而得標題化合 物。對 C29H31N603SC12[(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 613.155，發現值 613.1549. 實例44 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(4-乙氧基-2-嗎福啉 -4-基-嘧啶-5-基）-4,5-二曱基_4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊 134559 •86- 200916446
於外消旋_4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(4-乙氧基-2-甲硫 基密啶-5-基）-4’5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊_2_ 酮（160亳克’ 0.261毫莫耳）在二氣甲烷中之已冷卻至之溶 液内’添加100毫克間-氯基過氧苯甲酸（$ 77%，Aldrich)。1〇 分鐘後’添加亞硫酸氫鈉溶液，以使反應淬滅。以二氯甲 炫萃取產物。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗務， 以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗製亞颯，為淡黃色泡 /末物。使粗製亞颯/砜溶於2〇毫升四氫呋喃中，並添加嗎福 啉（200微升，3·34毫莫耳，Aldrich)。將混合物在回流下加熱 過夜。於冷卻至室溫後，使反應混合物在減壓下濃縮。粗 製殘留物藉急驟式管柱層析之純化（矽膠，以己烧中之 U 50-100%醋酸乙酯，然後以醋酸乙酯中之〇_5%甲醇溶離），獲 得標題化合物（94毫克，55%)。對C32H36N7〇4Cl2[(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 652.2201,發現值 652 22〇2 實例45 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙_(4_氯笨基）_2_(2,4_二乙氧基密啶士 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-味唑小基]_[4_(3_曱烷磺醯基-丙基 >六 氫吡啩-1-基]-曱酮 134559 -87- 200916446
於外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基 _4,5_二氮 -1H-咪唑_2_基]斗乙氧基-2-甲硫基-嘧啶（250毫克，〇·513毫莫 耳）在曱醇（10毫升）中之溶液内，添加曱醇鈉（4.1毫升，在 曱醇中之0·5Μ溶液，Aldrich)。將混合物於室溫下授拌過夜， 然後在減壓下濃縮。使粗製殘留物溶於醋酸乙酯中，並以 水與鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過淚， 及在減壓下濃縮，而得外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-味唾-2-基]-2,4-二曱氧基-鳴σ定（~2〇〇 宅克）。然後，使其溶於乙醇（15毫升）中，並添加乙醇鈉（581 I克，Fluka)。將反應混合物留在電冰箱中過夜，接著於減 壓下〉農縮。使粗製殘留物溶於醋酸乙酯中，且以水與鹽水 洗膝。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。粗製殘留物藉急驟式管柱層析之純化（12克矽膠， 以己燒中之20-100%醋酸乙酯，然後以醋酸乙酯中之3%甲醇 溶離），獲得外消旋-5-[(4S*，5R*)-4,5-雙_(4_氯苯基）_4,5_二曱基 4’5-—氫-1H-味唑-2-基1-2,4-二乙氧基密啶，為灰白色泡沫物 (132 毫克 ’ 62%)。對 C25H27N402C12[(M+H)+]之 HR-MS (ES, m/z) 計算值485.1506，發現值485.1508· 以類似實例2-3中所述方法之方式，使外消旋 134559 •88· 200916446 -5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5-二甲基 _4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2,4-二乙氧基-喊啶（100毫克，0.206毫莫耳）與4-〇(甲磺醯 基）丙基]-六氫u比p井（86.3毫克’ 0.309宅莫耳’按F〇t〇uhi，N.等 人，WO 2005110996中所述製成）偶合，而得標題化合物，為 灰白色固體（133_0毫克，90%)。對〔341143]^6〇53(：12[(]\/1+11)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 717.2387，發現值 717.2387. 實例46 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基-2-甲硫基密咬 -5-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-0米唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）_ 六氫p比p井-1-基]-曱酮
以類似實例46中所述方法之方式，使外消旋-5-[(4S*，5R> 4.5- 雙-(4-氯苯基）_4,5_二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基 -2-甲硫基-嘧啶轉化成外消旋_5_[(4S*，5R：i：)_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4’5-二甲基·4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-曱氧基-2-甲硫基·喷 °定。對 C23H23N4〇2Cl2[(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 457.1193，發現值457.1192. 以類似實例2-3中所述方法之方式，使外消旋_5-[(4S*，5R*)- 4.5- 雙-(4-氯笨基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_m-咪唑_2基]_4_甲氧基 -2-甲硫基-嗔啶與4_[3_(曱磺醯基）丙基]六氫吡畊（按恤〇碰， 134559 -89- 200916446 N.等人，WO 2005110996中所述製成）偶合，而得標題化合 物。對（：321139乂0432(：12[_+印+]之1»-1^出3，11^)計算值 705.1846,發現值 705.1847. 實例47 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-乙醯胺
以類似實例8中所述方法之方式，使外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基 -4,5-.一鼠-味°坐-1-氣化$炭酿（貫例7)與2-六氮p比11井-1-基-乙酿胺 二鹽酸鹽（Matrix Scientific)偶合，而得標題化合物，為外消旋 混合物=對(：351143乂03(：12[(^+11)+]之1汉-%3([3,11^)計算值 665.2768,發現值 665.2767. 然後，使對掌異構物藉超臨界流體層析分離（Berger儀器 Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3 X 25 公分，35°C，在 1〇〇 巴下，以二氧化碳中之30%曱醇溶離）。對C35H43N603C12 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 665.2768,發現值 665.2765. 實例48 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((3)-2,3-二羥基-丙 134559 -90- 200916446 基）-六氫p比'^井小基]-曱酮
於1〇毫升壓力容器中，將對-甲笨磺酸⑸_(+)_2,2_二曱基-1，3- 一氧伍園-4-基甲酯（286毫克，1.0毫莫耳，Aldrich)及六氫p比 p井-1-羧酸苄酯（235毫克，1.1毫莫耳，Aldrich)與碳酸鉀（148 克，1.1毫莫耳）在無水曱苯（6毫升）中合併。將其充分攪拌， 並加熱至127°C，歷經20小時。使反應物冷卻，以乙醚（2〇 毫升）與20毫升水稀釋。將有機物質以水、鹽水洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4) ’及蒸發，而得4-(S)-(-)-(2,2-二甲基-[1,3]二氧伍 圜-4-基甲基）-六氫吡畊小羧酸芊酯，為濃稠油，使其藉急驟 式管柱層析純化（矽膠，以3%三乙胺與1:1醋酸乙酯：己烧 至醋酸乙酯溶離）。LR MS : 334 [(M+H)+1」.使4⑸㈠_(2,2_二曱基 -[1，3]二氧伍圜-4-基甲基）_六氫吡畊小羧酸苄酯（22〇毫克，〇幻 耄莫耳）溶於20毫升乙醇與10%鈀/碳（5〇毫克，Aldrich)中。 使混合物在帕爾反應器中於4〇 psi下氫化18小時。經過矽藻 土過濾反應混合物，並蒸發，而得油狀物。使油狀物大部 份溶於己烷中，以蘇長石處理，過濾，及自冷己烷結总: 獲得1-(SH-M2,2-二甲基-[U]二氧伍圜斗基甲基）_六氣吡^。 LR-MS ： 200 [(M+H)+], 以類似實例8中所述方法之方式，使外消旋泠 134559 91 200916446 第二-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基 -4,5-二氳米唾-1-氯化碳醯（實例7)與μ(⑸_2,2_二甲基-阳]二 氧伍圜-4-基甲基）·六氫吡畊偶合，在以2Ν鹽酸去除保護 後’獲得標題化合物。對 C：3 6 % 6 % 〇4 Cl2 [(Μ+Η)+ ]之 HR-MS (ES， m/z)計算值 682.2926，發現值 682.2922. 實例49 l-[(4S’5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧咬_5_基）_4,5_雙_(4_氣笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑小羰基H1，4]二氮七園烷_5_酮
以類似實例3中所述方法之方式’使（4S，5R)_2_(2_第三_丁基 -4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5_二曱基_4,5_二氫_味 唑-1-氯化碳醯與[1，4]-二氮七圜烷_5_酮（〇akw〇〇d pr〇ducts)反 應’而得標題化合物。對 C3 3 H3 9 Ν6 〇3 α2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES， m/z)計算值 637.2455，發現值 637.2452.
實例SO l-{l-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶 _5_基）_4,5_雙 _(4_氣苯 基）-4,5-一甲基-4,5-二氫米唑-1-羰基]_六氫吡啶_4_基卜[!，4]二 氮七圜烷-5-酮 134559 -92- 200916446
以類似實例3中所述方法之方式，使⑽，擊(2_第三-丁基 -4-乙氧基嘴。定越>4,5_雙_(4_氯笨基)_4,5_二甲基_4,5_二氫味 唾小氣化碳酸與μ六氫吡。定基-[M]二氮七圜烷_5_酮 (ChemBridge)反應、，而得標題化合物。對C38H48N7〇3Cl2 [(M+H)]之 HR-MS (ES，m/z) rf·算值 72α319()，發現值—319〇
實例51 (4S’5R) 2 (6帛二—丁基_4_乙氧基吡啶_3_基”，&雙，-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5_二氫_。米。坐+氣化碳醯
對掌性 雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-
使外消旋-(4S*,5R*)_2♦第三_丁基冰乙氧基㈣各基X 氫-σ米唑-1-氯化碳醯（實例7)之 ^ f ^ ^ ^ ^ ^ ^ # ^ ^ (Berger ^ ^ Mui._Gram π ^
Daicd ChlralPak 0Μ，以二氧化破中之15%乙腈溶離），而得 標題化合物，為白色固體（前吸收峰）。 實例52 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基？比„定_3_基）_4,5_雙_(4、氣苯 334559 -93- 200916446 基）4,5 一甲基_4,5-_氫_。米。坐小基]_(4_曱烧續酿基曱基-六氡 17比喘-1-基）-甲酉同
於N-B〇C_4-六氫吡啶甲醇（5.69克，26.43毫莫耳’ Aldrich)在 0(50毫升）中之已冷卻至此之溶液内’添加氣化曱苯石黃 醯（10.077克，52.86毫莫耳）。將反應混合物攪拌3小時。然 後，將混合物倒入冰水中，並激烈攪拌。以醋酸乙酯萃取 產物。將有機層以水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水乾燥。濾 出固體，及濃縮濾液，而得淡粉紅色油，為4_(曱苯斗磺醯 氧基甲基）-六氫吡啶+羧酸第三_丁酯之粗產物（1〇克）。使用 之而無需進一步純化。 於4-(甲苯-4-項驢氧基甲基）_六氫呲啶小羧酸第三·丁昏旨 (9.765克’ 26.43毫莫耳）在曱醇（1〇〇毫升）中之溶液内，在室 溫下’添加硫代甲醇鈉（5 557克，79.29毫莫耳，Aldrich)。將 反應混合物在室溫下攪掉2小時，然後濃縮。使殘留物溶於 二氣曱烧中，並以水（3χ)與鹽水（lx)洗滌。使有機層以無水 硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得透明油，為冬曱硫基曱基一 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之粗產物（6.37克）。 於4-甲硫基曱基-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（6.37克）在二 氯甲烷（80毫升）中之已冷卻至〇°c之溶液内，添加3-氯基過 134559 •94· 200916446 氧苯甲黾（11.636克，51.92毫莫耳）。然後移除冰浴，並將反 應此5物在至'凰下攪拌過夜。接著，將其以二氯甲院稀釋， 且以氫氧化鈉之冷溶液（1N，15〇毫升）、水及鹽水洗滌。使 有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得白色固體。 使其藉急驟式管柱層析純化（33〇克矽膠，以〇_1〇%甲醇在醋 酉文乙S曰中之梯度液溶離），獲得4_甲烷磺醯基曱基-六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯，為白色固體（6克）。 在0C下，使作為白色固體之4_曱烷磺醯基甲基-六氫吡啶
小羧酸第二-丁酯（6克）懸浮於鹽酸（在1，4-二氧陸園中之4N 心液）中。移除冰浴，並將混合物在室溫下攪拌過夜。使其 濃縮，而得4-甲烷磺醯基甲基_六氫吡啶鹽酸鹽，為白色固 體(4.52 克）。 以類似實例8中所述方法之方式，使(4S，5R)_2 (6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫-味 唑-1-氣化碳醯（實例51)與4_甲烷磺醯基甲基-六氫吡啶鹽酸 鹽偶合，而得標題化合物。對〇361145 &〇4父12[如+印+]之 HR-MS (ES，她）計算值 699.2533,發現值 699.2533. 實例53 [(4S，5R)-2-(6-弟二-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小基]_[4_(2_甲烷磺醯基_乙基）_六 氫吡啶-1-基]-甲酮 134559 -95- 200916446
Cl Cl
對掌性 以N-Boc-4-六氫吡啶-乙醇開始’ 4_(2_甲烷磺醯基-乙基）_六 氫吡啶鹽酸鹽係以如關於4-甲烷磺醯基曱基_六氫吡啶鹽酸 鹽（實例52)製備所述之類似方式製成。 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(φ氯苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氫米 唑-1-氣化碳醯（實例51)與4-(2-甲烷磺醯基_乙基）_六氫吡啶鹽 酸鹽偶合，而得標題化合物。對C37H47N4〇4SCl2[(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 713,2690,發現值 713 2689. 實例54 [(4S’5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-一 曱基-4,5-二氫-哺口坐-1-基]_「4_ίΊ 1- -雕I I -士，#r -1 5 6-硫代哌喃'4-基）-六氫吡畊-l-基]_曱綱
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 134559 •96- 200916446 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-味 °坐-1-氣化碳酸（貫例51)與二酮基-六氫_ι入6-硫代喊喃 -4-基）-六氫吡畊二鹽酸鹽（按Ding，q.等人，w〇 2007063013中 所述製成）偶合，而得標題化合物。對C3 8 H4 8 N5 〇4 SC12 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 74〇.2799，發現值 740.2802. 實例55 3-{4-[(4S，5R)-2_(6-第三-丁基 _4·乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1—羰基]_六氫吡畊小基卜丙烷小 石黃酿胺
於裝有氬入口管之三頸圓底燒瓶中，添加無水四氫呋喃 與氯化3-氯丙烷磺醯（50〇毫克，2.82毫莫耳，Aidrich)。使燒 瓶冷卻至o°c，並添加胺基二苯基曱烷（0·49毫升，2.82毫莫 耳’ ’接著為三乙胺（0.59毫升，似毫莫耳）。將反應 混合物在(TC下攪拌，且藉薄層層析法監測。於完成時，將 水添加至反應混合物中。使其濃縮，然後以醋酸乙醋稀釋。 將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉聣水乾燥，及嘈縮， 而得3-氯-丙烷小磺酸二苯甲基-醯胺（1〇83克，淡褐色固 體）。使用此粗產物，無需進一步純化。 於裝有氬入口管之三頸圓底燒瓶中，添加無水二甲基甲 134559 -97· 200916446 醯胺” 3氯-丙烷小％酸二苯曱基醢胺牌3毫克，I%毫莫 耳L。添加1-Boc-六氫吡畊（771毫克，414毫莫耳，Aidrich), 接著為三乙胺（0.77毫升，5·52毫莫耳）。將混合物於6(rc下 攪拌過夜。然後’將其使用微波合成器在1耽下加熱川分 在里並於180C下15分鐘。在冷卻時，使反應混合物濃縮， 及乂酉曰S夂乙g曰稀釋殘留&。將有機層以水、鹽水洗滌，及 濃縮。粗製殘留物藉急驟式管检層析之純化，獲得4识二 苯曱基-胺磺醯基）·丙基]，六氫吡畊小羧酸第三_丁 g旨，為黃色 油（688毫克）。 使用帕爾裝置（5〇 psi)，使4_[3_(二苯甲基_胺磺醯基）_丙基]_ 六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（650毫克’ 137毫莫耳）與氫氧化 鈀（1.154克，L64毫莫耳，2〇% w ’得自Aidrich)在甲醇（1〇毫升） 中之懸浮液於室溫下氫化過夜。使反應混合物經過石夕藻土 餅過濾，並〉辰縮濾液。粗製殘留物藉急驟式管柱層析之純 化（40克石夕膠以曱醇與醋酸乙酯溶離），獲得4-(3-胺續g蓝基 -丙基）-/、氫吡畊小羧酸第三_丁酯，為灰白色固體（334毫 克）。 使甲醇（5毛升）中之心(3-胺項醯基_丙基）_六氫？比_ 敌酸 第三-丁酯（310亳克）以二氧陸圜中之4N鹽酸（3毫升）去除保 濩’獲得3-六氫吡畊小基-丙烷+磺醯胺二鹽酸鹽（229亳克， 白色固體）。 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基说咬-3-基）_4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基-4,5-二氫_味 峻-1-氯化瑞酿（實例51)與3·六氫吡畊小基_丙烷小磺醯胺二 134559 -98· 200916446 鹽酸鹽偶合，而得標題化合物。對C36H47N6〇4SC12[(m+h)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 729·2751，發現值 729.2754· 實例56 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基·4_乙氧基吡啶_3基）_4,5_雙_(4•氯苯 基）-4’5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小基]_[4_(2_甲烷磺醯基_乙基）_六 氫吡畊-1-基]-曱酮
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_…氣笨基M，5_二甲基_4,5_二氫-味 唑-1-氣化碳醯（實例51)與μ(2_曱烷磺醯基-乙基）_六氫吡畊 (按Fotouhi’R等人，w〇2〇〇511〇996中所述製成）偶合而得標 艰 甘视。对 C36H46Ci2N504S [(M+H)+]之 HR-MS (ES, m/z)計算 值 714.2642，發現值 714.2641· 實例57 4-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三 基）-4,5-二曱基 _4,5_二 -丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4氱笨 氫-咪σ坐-1-幾基]-六氫？比p井小基}_丁腈 134559 •99- 200916446
對掌性 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R) 2_(6第三丁基 -4-乙氧基吡啶各基）_4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_〇米 唑-1-氯化碳醯（實例51)與木六氫吡畊小基_ 丁腈（Aldrich)偶 合，而得標題化合物。對A 7 %5 Cl2 N6 02 [(M+H)+ ]之HR-MS (ES, m/z)計算值 675.2976，發現值 675.2972 實例58
基H，5-二甲基-4,5-二氫-味唑_1_基]_[4_(3,3,3_三氟_丙基）_六氫吡 17井-1**基]-曱綱
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基说啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味 。坐-1-氯化碳醯（實例51)與1-(3,3,3-三氟-丙基）-六氫吡畊（按 Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述製成）偶合，而得標題 化合物。對 C3 6 H4 3 Cl2 F3 N5 02 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 134559 -100- 200916446 704.2741,發現值 704.274. 實例59 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-哺唑小基H4_(3-乙烷磺醯基-丙基）_六 氫p比畊-1-基]-甲酮
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5_二甲基_4,5_二氫_咪 唾-1-氣化碳醯（實例51)與1-(3-乙烷磺醯基-丙基）_六氫吡p井二 鹽酸鹽（以如關於1_(3_曱烷磺醯基-丙基）_六氫吡畊二鹽酸鹽， Ding, Q.等人，WO 2007063013所述方法之類似方式，製自3_乙 I 基硫基-丙―1·醇）偶合，而得標題化合物。對c38h5Qci2n5o4s [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 742.2955,發現值 742.2952. 實例60
苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-蜂唑小羰基]_六氫吡畊_丨_基卜乙 基）-乙醯胺 134559 -101- 200916446
對掌性 ο 以類似實你丨s + ~ ^ 中所述方法之方式’使（4S,5R)-2-(6-第三-丁基 •4-乙氧基卩比1 疋'3'基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪 嗤-I-氣化碳酿「杳C1、 貫例51)與N-(2-六氫吡畊_1_基-乙基）_乙醯胺 (按 Fotouhi，N.笼 / …a
，W〇 2005110"6中所述製成）偶合，而得標 題化合物。對c M 3 7 ii4 7 Cl2 N6 〇3 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算 值 693•遞，I 現值 693 3〇82 實例61 l-{4-[(4S,5R)-2-(6_ 第=n 1 其 —土 — 乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 丞）-4,5-二甲基 _4 s _ 9 A妝里、 ，-—虱-咪唑小羰基]-六氫吡畊小基}-2七塞唑 -2-基胺基）-乙酮
對掌性 以類似實例8中所叶 唾-1-氯化碳酉！（實例 （乳本基）_4,5_二曱基Ο二氫-咪 ”-六氣吡畊小基_2十塞唑冬基胺基） 134559 -102- 200916446 乙酮二鹽酸鹽（Oakwood)偶合，而得標題化合物。對 C3 8 H4 4 Cl2 N7 03 S [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 748.2598，發 現值 748.2602. 實例62 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 u比咬 _3_基）_4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小基}_2_曱基_
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S 5R) 2 (6第三_丁基 -4-乙氧基说。定-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味 。坐-1-氣化碳醯（實例51)與2-甲基+六氫吡畊小基-丙—μ酮 (Oakwood)偶合，而得標題化合物。對& 7 & 6 % % 〇3 [(Μ+Η广] 之 HR-MS (ES，m/z)計异值 678.2972，發現值 678.2975. 實例63
基）-4,5-二甲基-4,5-二氫』米唑+幾基]_六氫吡畊小基}·2,2_二甲 基-丙-1-酮 134559 103- 200916446
對掌性 以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2·⑺·第三-丁基 -4-乙氧基吡啶冬基）_4,5_雙_(4_氯笨基）_4,5_二甲基斗七二氫-咪 唑-1-氯化碳醯（實例51)與2,2_二甲基小六氫吡畊小基_丙小酮 (Oakwood)偶合，而得標題化合物。對CuH48Cl2N5〇3[(M+H)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 692.3129,發現值 692·3129· 實例64 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫米唑小羰基]_六氫吡畊小基}_N_(2_甲 氧基-乙基）-乙醯胺
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三·丁基 -4-乙氧基峨咬-3-基）-4,5-雙♦氣苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氯-味 唑-1-氯化碳醯（實例51)與N_(2_甲氧基_乙基）_2_六氫吡畊小基 -乙醯胺（Enamine)偶合，而得標題化合物。對C38H49Ci2N6〇4 134559 104 200916446 [(M+ΗΠ 之 HR-MS (ES，m/z)計 算值 723.3187, 發現值723.3191. 實例65 氧基被咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 -羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-環丙 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4、乙 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪啥、1 基-乙醯胺
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2普第三-丁基 -4-乙氧基m-基）_4,5_雙-⑷氯苯基)_4,5二曱基_4,5_二氣砩 唑-1-氣化碳醯（實例51)與队環丙基·2_六氫吡畊小基-乙醯胺 (Enamine)偶合，而得標題化合物。對&叫7 a队& [(M+H)+ ] 之 HR-MS (ES, m/z)計算值 7〇5 3〇81，發現值 7〇5 3〇8 實例66 (4S，5R)-2-(6-第三_ 丁基冰乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑+羧酸二曱基醯胺
對掌性 以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 134559 -105- 200916446 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫-味 唑-1-氯化碳醯（實例51)與二甲胺（AWrich)偶合，而得標題化 合物。對（：3丨％7(：12>14〇2[(]^+11)+]之1^-]奶（丑8，111^)計算值 567.2288，發現值 567.2292. 實例67 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）4,5雙_(4氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-喃唑小羰基]_六氫吡畊小基丨_2四唑 -1-基-乙嗣
以頒似貝例8中所述方法之方式’使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 -4-乙氧基峨咬_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二曱基_七5_二氫-味 唑-1-氣化碳醯（實例51)與丨_六氫吡畊小基_2_四唑小基-乙酮 (Enamine)偶 σ ’而得標題化合物。對 & 6 & 1 n9 & [(M+H)+ ] 之 HR MS (ES，m/z)计异值 718·2782,發現值 7i8.2788. 貫例68 ]4 [(4S’5R) 2 (6-第二 _丁基 _4_乙氧基。比 〇 基）_4,5_雙_(4_ 氣苯 ，>—虱 '味唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-丙醯胺 134559 -106- 200916446
對掌性 N 以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2 (6_第三-丁基 -4-乙氧基吡啶·3_基）_4,5_雙_(4_氣笨基）_4,5_二甲基_4,5_二氫-味 唑-1-氯化奴醯（貫例51)與3-六氫吡畊小基_丙醯胺（〇akw〇〇d) 偶。，而得榼題化合物。對q6h45%n6〇3[(M+H广]之HR-Ms (ES, m/z)計算值 679.2925，發現值 679 2928 實例69 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4—氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-i_基]_[4_(1_甲基·m_吡咯冬羰基）_ 六氫吡畊-1-基]-曱酮
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基峨。定_3_基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5_二甲基斗5_二氫-味 吐-1-氯化碳醯（實例51)與（1-曱基-1H-吡咯-2-基）-六氫吡_小 基-曱酮（Enamine)偶合，而得標題化合物。對c3 9 h4 5 C12N6 03 134559 -107- 200916446 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 715.2925，發現值 715.2926. 實例70 2-{4_[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氣苯 基）-4,5-二甲基_4,5-二氫米唑小羰基六氫吡畊小基卜沁環丙 基-丙醯胺
以類似實例8中所述方法之方式’使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 -4-乙氧基说咬各基>4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氮-味 唾-1-氣化.碳醯（實例51)與N_環丙基·2_六氣七井备丙酿胺 (Enarninem合，而得標題化合物，為非對映異構物之混合物。 〇39Η43α2Ν6〇3[(Μ4-ΗΠ ^ HR-MS (ES, Wz) tf ^ ^ 719.3238 發現值719.3244. 2·Η讽5R>2—㈣三_丁基—^氧基m基M，5_雙似, 基)-4,5-二甲基-4’5-二氫-咪唑小羰基]六氩吡畊小基}.(四負 吱喃-2-基甲基）-乙酿胺 134559 -108- 200916446
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S,5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5·二曱基_4,5_二氫蜂 唑小氣化碳醯（實例51)與2-六氫吡畊+基_队(四氫_吱喃冬基 曱基）-乙醯胺（Enamine)偶合，而得標題化合物’為非對映異 構物之混合物。對 C4 Q H5 i Cl2 N6 〇4 [(m+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z) 計算值749.3344,發現值749.3341. 實例72 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4•氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小基ΗΦ(3_甲烷磺醯基_丙基）_六 氫吡啶-1-基]-曱嗣
於圓底燒瓶中，添加4-吡啶丙醇（5克，36.45毫莫耳）、三 乙胺（5.7毫升’ 72.9毫莫耳）、二氣甲烷（8〇毫升）。使溶液冷 134559 -109- 200916446 卻至:c，並慢慢添加二氯甲烷(2〇毫升)中之氯化甲烷磺醯 (5.7毫升’ 72.9宅莫耳）。移除冰浴，且將混合物於室溫下擾 拌過夜’然後濃縮。將殘留物以醋酸乙酿義，並以水㈤ 與鹽水（1X)洗蘇有機物質。使其以無水硫酸鈉脫水乾燦，及 濃縮’而得甲燒磺酸34啶冰基—丙酯，為暗色油㈣克）。 於曱烷石買酸3-吡啶_4_基-丙酯（6·5克，3〇19毫莫耳）在甲醇 (150毫升）中之溶液内，添加硫代曱醇鈉（635克’ 9〇·57毫莫 耳，Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌丨小時，然後於真空中 濃縮。將殘留物以醋酸乙酯稀釋’並以水（2χ)、鹽水（ΐχ)洗 滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得4_(3_曱硫基_丙 基）-吡啶’為深褐色油（2.24克）。 於4-(3-甲硫基-丙基）_吡啶（2·24克，3〇毫莫耳）在二氯甲烷 (80毫升）中之已冷卻至(TC之溶液内，添加3_氯基過氧苯曱 酸（4.67克，60毫莫耳，〜70% w，得自Aldrich)。移除冰浴， V.. 並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將其以二氯甲烷稀釋， 且以冷1N氫氧化鈉（150毫升）、水及鹽水洗滌。使有機層以 無水硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。粗製殘留物藉急驟式管柱 層析之純化（45克石夕膠，以醋酸乙g旨中之曱醇溶離）， 獲得4-(3-曱烧續醯基-丙基）_p比咬（523毫克）。 於圓底燒瓶中’添加4-(3-曱烧續酿基-丙基）比n定（373毫克） 與乙醇（5毫升）。添加鹽酸（1毫升，在二氧陸圜中之4Ν溶 液）’並搜拌。濃縮混合物，然後，使殘留物溶於曱醇與水 中。添加氧化鉑（21毫克，0.09毫莫耳，Aldrich)，且使用帕 爾裝置，使混合物在60 psi下氫化過夜。於完成時，經過石夕 134559 200916446 藻土過渡混合物，並以甲醇充分洗蘇。使遽液濃縮，而得 4 (3甲烷〜基_丙基六氫吡啶二鹽酸鹽，為白色固體 (480.7毫克’ 85%純）。使用此粗產物，無需進一步純化。 以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 -4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫味 唑-1-氯化碳醯（實例51)與4_(3_甲烷磺醯基_丙基）_六氫吡啶二 鹽酸鹽偶合，而得標題化合物。對[(m+h)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 727.2846，發現值 727·2848. 實例73 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4>雙_(4·氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊_卜基丨_2_(4_曱 基-Ρ塞唾-2-基）_乙酮
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣笨基）_4,5_二曱基_4,5_二氫-味 唑-1-氣化碳醯（實例51)與2-(4-曱基塞唑_2_基）小六氫吡畊小 基-乙酮（Ena_e)偶合，而得標題化合物。對 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 747.2646，發現值 747.2642. 實例74 134559 *111- 200916446 9-[(4S’5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）4,5_雙_(4氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小羰基]-3,9_二氮_螺[5·5]十—烷j 羧酸第三-丁酯
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S,5R)_2_(6_第三·丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5_二曱基_4,5_二氫_味 唾-1-氣化碳醯（實例51)與3,9-二氮-螺[5 5]十一烷_3_羧酸第三_ 丁酯（SyntechLabs)偶合，而得標題化合物。對C43H56Cl2N5〇4 [(M+H)]之 HR-MS (ES，m/z) &十异值 776.3704，發現值 776.3699· 實例75 v.
[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-基]·(3,9_二氮螺[5 5]十一 ·3 基
將9-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣 134559 -112- 200916446 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]·3,9_二氮_螺[5·5]十一 烷-3-羧酸第三-丁酯（實例74)以三氟醋酸處理，獲得標題化 合物。對（：3848〇2化02[(厘+印+]之取-]奶阳，11^)計算值 676.318，發現值 676.3177. 實例76 2-{9-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氡基吡啶 _3_基）_4,5-雙 _(4、氯苯 基）-4,5-—曱基-4,5-二氫-咪吐-1-幾基]_3,9-二氮-螺[5.5]十一 _3.
基}-乙醯胺 將[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）·4,5-雙_(4遗笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-(3,9-二氮-螺[5.5]十一 -3-基 曱酮（25毫克’ 0.037毫莫耳’實例75)、2-氣乙醯胺（6.9毫克， 0.074毫莫耳，Aldrich)及三乙胺（1滴）在二曱基甲醯胺（1毫升） 中之混合物，使用微波合成器於l60°c下加熱10分鐘。將混 合物以水稀釋，以乙醚萃取（2X)。將萃液以鹽水洗滌，以無 水硫酸鎂脫水乾燥’及濃縮。使粗製物經過矽膠充填柱過 濾’以5%甲醇-醋酸乙酯溶離，而得標題產物，為白色固體 (24.9 毫克）。對 C4 〇 H5 i Cl2 Ν6 03 [(Μ+Η)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算 值 733.3394，發現值 733.3392. 實例77 134559 200916446 [(4S，5R)-2-(6-第三·丁基_4-乙氧基吡啶_3_基“，七雙 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-味唾+基H4 (u_:酮基-四 噻吩-3-基）-六氫吡畊小基]-甲酮
>1 〇 -(4-氯苯 氫-1又6- 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 -4-乙氧基吡啶1基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氫_。米 唑-1-氣化碳醯（實例51)與1-(1,1-二酮基_四氫_丨入6-嘧吩各基）_ 八氫吡畊偶合’而得標題化合物’為非對映異構物之混合 物。 非對映異構物可藉超臨界流體層析分離（Berger儀器
Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H，以二氧化碳中之 15% 乙 猜溶離），獲得[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_ 雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-基]_[4-((R)-i,i_二酮基 -四氫-1又6-嘧吩-3-基）-六氫吡畊-1-基]-曱酮與[(4S,5R)-2-(6-第三 -丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二 虱-味唾-1-基]-[4-((S)-l，l-二酮基_四氫-1又6-口塞吩-3-基）-六氫比 '井-1-基]-甲酮。對 C3 7 H4 6 CI2 N5 04 S [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z) 計算值726.2642，發現值726.2645. 實例78 134559 -114- 200916446 3-{4-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁義 * 7，甘 '乙乳基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）_4,5_· —甲基-4,5-二氫_味·|、仙w ’、-1_扠基]-六氫吡畊-l-基}-丙炫-1- 磺醯胺 Η
對掌性 以類似實例3中所述方沬++上 4万法之方式’使（4s，5R)-2-(2-第三-丁基 -4-乙氧基ώ咬-5-基）_4’5-雙_(4_氯笨基）_4,5_二曱基_4,5_二氮-味 坐1氣化厌(只例2)與3-六氫咐„井小基_丙烧小石黃酿胺二鹽 酸鹽（實例55)反應，而得俨日§儿人t
阳付^喊化合物。對C35H46C12N704S
[(M+H)+ ]之 HR-MS (ES m/z) 士 + 筲 ’ Wz)冲异值 730.2704，發現值 730.271. 實例79 外消旋-[(4S*，5R*)-2_(2-第三-丁基 _4，客* > > : w“ 4 签-十· C_*年L“疋签尸H，J_'艾_〇4_ 氯苯基)-4,5-二曱基_4,5-二氫』米唾小基]_六氮说σ定小基_甲酮
：Ν Ν 以類似貫例3中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)_2_(2_ 第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5_二曱基 -4,5-二氮-咪唑-1-氣化碳醯與六氫吡啶（八1(1也11)反應，而得標 134559 •115· 200916446 題化合物。對(：331^4()(：12>15〇2[(>1+扣+]之1^-]奶（£5，111^)計算 值 608.2554，發現值 608.2551. 實例80 2-{l-[(4S，5R)-2-(2-第二-丁基斗乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_…氯苯 基）_4,5_· — 甲基-4,5-二氯-口米 口圭 1 勒i 装 Ί Α Μ*不1 -_L-鉍基]_六虱吡啶_4_基卜乙醯胺
以類似實例3中所述 |、力在之方式，使（4S,5r)_2_(2_第三-丁基 -4-乙氧基《密唆_5_基、 ’5-又-(4-氣笨基）_4,5_二甲基·4,5_二氫_口米 對掌性 唑-1-氯化碳醯（實例 應，而得標題化合物。!； 虱^ °定-乙醢胺（Chembridge)反 ^ '寸 C3 5 H4 3 Cl2 N6 〇3 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES， m/z)汁异值665.27狀 π n Z/68,發現值 665.2767· 實例81 基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙-(4-氣苯 氣-°米°坐基]-[4-(2-曱烷磺醯基-乙基）-六 [(4S’5R)-2-(2-第三、丁 基）-4,5-二曱基 二 酉同 氫p比η定-1-基]_甲
對掌性 以類似實例3中所述方法… 法之方式，使（4S，5R)-2-(2-第三-丁基 134559 -116- 200916446 -4-乙氧基Μ -5-基>4,5_雙_(4、氯苯基）_4,5_二甲基办二氮-味 峻小氯化碳醯（實例2)與4_(2_甲烧續醯基_乙基）_六氫p比咬鹽 酸鹽（實例53)反應，而得標題化合物。對C36H46a2N5〇4s [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 714 遞，發現值 714 難 實例82 外 4 旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第二-丁基 _4-乙氧基嘧啶 _5_基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-咪唑小基]_[4_(1，2二羥基-乙基）_ 六氫吡啶-1-基]-甲酮
以類似實例3中所述方法之方式，使外消旋_(4s*，5R*)_2-(2-第二-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基_(4_氣芣基）_4,5_二甲基 -4,5_二氫-咪唑-1-氯化碳醯與1-六氫吡啶-4-基-乙烷-1,2-二醇 (使用由 Aaron，H. S.等人，乂 〇尽 C/zem. 1965, 30，1331-1333 所報告 之程序，製自4-乙烯基-P比啶）反應’而得標題化合物，為非 對映異構物之混合物。對C35H44Cl2N5〇4[(M+H)+]之HR-MS (ES，m/z)計算值 668 2765，發現值 668.2767. 實例83 [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基_4-乙氧基。密咬-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-一曱基-4,5-二氫-咪唾-1-基]-(4-曱燒石黃酿基曱基-六氫 134559 -117- 200916446 叶匕唆-1-基）-甲顧j
以類似貫例3中所；十士、+ 甲所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(2-第三-丁基 -4-乙氧基ΰ密。定、5、其、a ;姑/,— 土），5•又-(4-氣笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-口米 唑小虱化碳醯（實例51)與4-曱烷磺醯基曱基-六氫吡啶（實例 52)反應，而得標題化合物。對C35H44C12N504S [(Μ+Η)”之 HR-MS (ES, m/z)計算值 7〇〇 2486,發現值 700.2485. 實例84 [(4S，5R)-2-(2-第三_ 丁基_4_乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）_六 氫峨σ定-1-基]-甲_
、 \ 對掌性 〇、 以類似實例3中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(2-第三-丁基 -4-乙氧基嘴咬-5-基）-4,5-雙-(4_氯苯基）_4,5-二曱基-4,5-二氫-〇米 唑-1-氯化碳醯與4-(3-甲炫磺醯基-丙基）-六氫吡啶二鹽酸鹽 134559 -118- 200916446 (實例72)反應，而得標題化合物，為外消旋混合物。對 C3 7 H4 8 Cl2 N5 04 S [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 728.2799,發 現值 728.2797. 實例85 外消旋-[(45*，511*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(3,6-二甲氧基-嗒畊-4-基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基 >六 氫吡畊-1-基]-甲酮
以類似實例6中所述方法之方式，使内消旋_2,3_雙_(4_氯苯 基）-2,3-丁二胺（1.838 克 ’ 5.95 毫莫耳，按 Ding, Q.等人，w〇 2007063013中所述製成）與3,6-二曱氧基-嗒畊斗羧酸曱酯（製 自3,6-二甲氧基-嗒畊-4-鲮酸，Aifa)反應，而得外消旋 -4-[(4S*，5R*)-4,5-雙 _(4_氯苯基）_4,5_二甲基 _4,5_二氫 _ih•味唾 _2_ 基]-3,6-二曱氧基-嗒畊。然後，以如實例2中所述之類似方 式’使味嗤#轉化成其相應之氯化胺甲醯。 以類似實例3中料方法之方式，❸卜料卿，奶⑷ 雙普氯苯基)-2-(3’6_二甲氧基令井冰基）_4,5_二甲基七二氫 啼〜仙《料[3例„)丙基㈣㈣（按⑽碰 N.等人，.細刪6中所述製成）偶合，而得標題化合 物。對C32H39a2N6〇5S [(細)+]之肌廳⑽，議）計 689.2074，發現值 689.2079. 134559 -119- 200916446 實例86 [(4S，5R)-2-(6-第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）_4,5_二甲基-4,5-二氫-味°坐-1-基H4_乙烧續醯基-六氫p比p井 基）-曱酉同
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S,5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶士基）_4,5-雙_(4_氣苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_味 唾氯化碳醯（實例51)與1-乙烷磺醯基-六氫吡_ (Aldrich)偶 合’而得標題化合物。對C35H44C12N504S [(M+H)+]之HR-MS (ES’ nVz)計算值 700.2486，發現值 700.2486. 實例87 基）-4,5-二甲基 _4, -1-基]-曱酉同 三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯 4,5-二氫米°坐-1·基H4-(2-羥基-乙基）-六氫吡啶
以類似實例8中所述 方法之方式，使（4S,5R)-2-(6-第三-丁基 134559 -120- 200916446 -4-乙氧基峨啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_味 °坐-1-氣化碳醯（實例51)與2_六氫吡啶_4_基乙醇（Aldrich)偶 合’而得標題化合物。對 c3 6 h4 5 Cl2 n4 〇3 [(M+H)+ ]之 HR_MS (ES, m/z)計算值 651.2863，發現值 651.2863. 實例88 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶冬基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-味唑基]_[4_(2_曱氧基_乙基）_六氫吡 畊-1-基]-甲酮
—0 以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）_4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫米
唑-1-氯化碳醞（實例51)與1-(2_曱氧基-乙基）_六氫吡啡 (Oakwood)偶合’而得標題化合物。對^ 6 & 6 % n5 〇3 [(M+H)+ ] 之 HR-MS (ES’ m/z)計算值 666.2972，發現值 666.2971. 實例89 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4-乙氧基吡啶_3_基）4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-哺唑小基]·(4_四氫吡咯小基_六氫吡 。定-1-基）-曱銅 134559 -121 - 200916446 對掌性
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 4乙氧基吡啶__3_基）_4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫_咪 坐1氯化奴醯（實例51)與4_四氫吡咯-1-基-六氫吡啶（Aldrich) 偶合，而得標題化合物。對C38H48Cl2N5〇2[(M+Hn之HR_MS (ES，心）計算值 676.318,發現值 676.3176. 實例90 [(4S，5R):(6-第三-丁基冬乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）_4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-基]-(4-異丙基-六氫吡畊小基）_
以類似實例8中所述方法之方式’使（4S,5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶_3·基）4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味 。坐-1-氯化碳醯（實例51)與1-異丙基-六氫吡畊（Oakwood)偶 合’而得標題化合物。對 C3 6 H4 6 Cl2 N5 〇2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 65〇.3〇23，發現值 65〇.3〇22. 134559 •122- 200916446 實例91 [1，4’]雙六氫吡啶基七基_[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 -3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基-4,5-二氫米唑-1-基]-曱酮
〇 以類似實例8中所述方法之方式，使（4s，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基P比啶_3_基）_4,5_雙-(4_氣苯基）4,5_二甲基_4,5_二氫_哺 。坐-1-氣化碳酿（實例51)與[1，4，]-雙六氫吡啶基（Aldrich)偶合， 而得標題化合物。對 c3 9 H5 〇 Cl2 N5 〇2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z) 計算值690.3336，發現值690.334· 實例92 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3•基）_4,5_雙 _(4_氯苯 基）~4,5-—甲基-4,5-二氫-σ米。坐-1-叛基]-六氫p比啡-l-基}-乙酮
以類似實例8中所述方法之方式，使(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5-二甲基-4,5-二氫米 嗤-1-氯化碳醯（實例51)與丨-乙醯基-六氫吡畊（Aldrich)偶合， 134559 -123 - 200916446 而知‘題化合物。對q $叫2 C1^叫ο〗[⑽+H广]之HR_MS (ES， 計算值650.2659,發現值65〇 2662 實例93 [(4S，5R)-2-(6-第二 τ M , — 矛一丁基-4-乙氧基吡啶各基）-4,5_雙-(4-氯苯 基）_4,5-二曱基-4 5 - & 1 . 虱-咪唑-1-基]-(4-二曱胺基-六氫吡啶-1- 基）-甲嗣
對掌性 以頮似貝例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基晚咬-3-基）·4,5-雙_(4_氣苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氫-咪 坐-1-氯化奴醯（實例51)與4二甲胺基-六氫吡啶（〇akw⑻d)偶 合，而得標題化合物。對C3 6叫6 C12 N〗〇2 [(M+H)+ ]之HR_MS (ES， m/z)計算值 650.3023，發現值 65〇 3〇27
實例94 {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑+羰基]_六氫吡畊小基丨_醋酸鹽 酸鹽 134559 -124« 200916446
以類似實例8中所述方法之方式，於三乙胺（〇 69毫升，4 95 毫莫耳，Fluka)存在下，使（4S，5R)-2_(6_第三-丁基·4_乙氧基吡 啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基K5-二甲基_4,5_二氫·味唑小氯化碳 醯（309毫克，0.55毫莫耳，實例51)與六氫吡畊小羧酸第三_ 丁酯一鹽酸鹽（224毫克，0.83毫莫耳，Lancaster)偶合，獲得 {4-[(4S，5R)-2_(6-第二-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑+羰基]_六氫吡畊小基卜醋酸第 三-丁酯。
使{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基·4_乙氧基吡咬_3_基）_4,5_雙普氣 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小羰基]_六氫吡畊小基卜醋酸 第二-』0目热辮疋興氫氧化鋰（2N溶液）在甲醇及四氫呋喃 中於50 C下反應4小時，或與1N鹽酸在5(rc下2 5小時，獲得 標題化合物。對<^35：«42(：12；^5〇4[(1^+11)+]之扭1-]\«出3,111^)計 算值 666.2609，發現值 666.2611。 實例95 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5雙_(4_氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑_丨基]_[4_(四氫-咬喃_2羰基）_六氫 吡畊-1-基]-曱酮 134559 -125- 200916446
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5_二曱基_4,5_二氫_咪 唑-1-氯化碳醯（實例51)與六氫吡畊小基_(四氫_呋喃冬基）_甲 酮（Alfa)偶合，而得標題化合物，為非對映異構物之混合物。 對 C38H46C12N504[(m+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 706.2922, 發現值706.2918. 實例96 4-[(4S’5R)-2-(6-第二-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯 基）·4,5_二甲基_4,5_二氫+坐幾基]-六氫吡喷小叛酸二甲基
以類似實例8中所述方法之方式，€ (4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氣基吡啶-3-基）_4,5_雙_(4_氯笨基）-4,5_二曱基_4>二氫-啤 坐1氯化厌( |例51)與六氫吡畊小羧酸二曱基醯胺 (Oakwood)偶合，而得標題化合物。對& 6 & $ a: 〇3[_η)+ ] 之 HR-MS (ES，議）計算值 679.2925,發現值 679.2927. 134559 -126- 200916446 實例97 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基.冰乙氧基吡啶冬基）_4,5_雙_(4_氯笨 基）-4’5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小基H4_(3_甲氧基_丙基）_六氳吡 畊-1-基]-曱酮
以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 -4-乙氧基吡啶各基)_4,5_雙_(4_氯笨基)_4,5_二曱基_4,5_二氫_咪 唑小氣化碳醯（實例51)與甲氧基-丙基六氫吡畊 (〇akW〇〇d)偶合，而得標題化合物。對C37H48Cl2N5〇3[(M+Hn 之 HR-MS (ES，m/z)言十算值㈣.3129,發現值 68〇·3ι33. 實例98 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁其 4 7 备甘， 基'4_乙虱基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-> —甲基_4,5-二氮_畔口企1笔山甘1 L才坐叛基]-六氫吡畊小基}-1-(1，1-二 酮基-1又6-硫代嗎福啉_4_基）_乙酮
v< 乃式，使{4-[(4S 二甲基 丁基·4-乙氧基卩比。定美 基K5-雙~(4-氣苯基）-4,5- 134559 -127- 200916446 氫_°米α坐小幾基]-六氫p比p井-1-基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與硫代 嗎福淋1,1-二氧化物（Syntech Development)偶合，而得標題化合 物。對 C39H49C12N605S [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 783.2857，發現值 783.2856, 實例99 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡咬 _3_基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-μ羰基]_六氳吡畊小基卜乙醯 基）-六氫p比畊-2-酮
對掌性 將{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-一曱基-4,5-二氫-味唾_1_羰基]_六氫4畊小基卜醋酸 鹽酸鹽（31.5毫克，0.47毫莫耳，實例99)、六氟磷酸〇_(7_氮苯 并一 <小基）_N’N，N，N'-四曱基錁（HATU，19.7毫克，0,052毫莫 耳’ Advchemtech)、六氫吡畊_2-酮（12毫克）及三乙胺（0.05毫升） 在二氣曱烷（2毫升）中混合，並攪拌2小時。將混合物以二 氣曱烷（5毫升）稀釋，且以氫氧化鈉（〇.以溶液）、飽和氣化 鈉/谷液及水洗條。使一氯甲烧溶液以無水硫酸鎮脫水乾 煉。濾出固體，並使濾液於真空中濃縮。粗製殘留物藉預 備HPLC之純化（逆相，以乙腈與水溶離），獲得標題化合物 (20.7 笔克）。對 c3 9 H4 8 Cl2 N7 〇4 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算 值 748.314，發現值 748.3138. 134559 -128 - 200916446 實例100 l-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基·4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙 _(4_氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊小基卜乙醯 基）-[1，4]二氮七圜炫> -5-酮
對掌性 以類似實例99中所述方法之方式’使丨4_[(4S 5r)_2_(6第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶各基>4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二曱基_4,5_二 氫米唑-1-羰基]-六氫吡畊4_基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與 二氣七園烧-5-S同（Oakwood pr0ducts)偶合，而得標題化合物。 發現值762.3297. 實例101 [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基_4_乙氧基吡咬_3基）_4,5-雙氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫+坐小基]_(4_經基_六氫峨咬小基)_曱酮 n \ 對掌性
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 斗乙氧基吡啶_3-基）_4,5-雙-(4-氣苯基M，5-二曱基-4,5-二氫-口米 134559 -129- 200916446 峻-1-氯化礙酿（實例51)與4-經基六氫吡啶（Aldrich)偶合，而得 標題化合物。對 C3 4 H4 丨 Cl2 N4 03 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計 算值 623.255，發現值 623.2551. 實例102 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基H3_羥基_六氳吡啶小基)_曱酮 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯
以類似實例8中所述方法之方式，使(4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙-⑷氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫-咪 唑-1-氣化奴醯（實例51)與3-羥基六氫吡啶（Aldrich)偶合，而得 標題化合物。對(：34：^41(：121^4〇3[(^+11)+]之1111-1必田8，111^)計 算值 623.255，發現值 623.2547. 實例103 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基·4,5-二氫米唑-1-基H4-羥甲基-六氫吡啶-1-基）-
200916446 使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 h4,5-二曱基-4,5-二氫-咪 -4-基-曱醇（Lancaster)偶 以類似實例8中所述方法之方式，使 乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣笨基）·4 -1-氣化碳醯（實例51)與六氫吡咬_4 δ 而得私題化合物。對 C3 5 Η*3 Cl2 Ν4 〇3 [(Μ+Η)+ ]之 HR-MS (ES， m/z)計算值 637.2707，發現值 637.2708. 實例104
基）-4’5-二甲基_4,5_二氫_啼唑小羰基]_六氫吡畊小基丨小四氫 p比洛-1-基-乙嗣
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-°米 唑-1-氣化碳醯（實例51)與2-六氫吡畊-1-基-1-四氫吡咯-i-基-乙酮（Oakwood)偶合’而得標題化合物。對c39h49C12N603 [(Μ+ΗΠ 之 HR-MS (ES, m/z)計算值 719.3238，發現值 719.3242. 實例105 l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-i_羰基]-[1,4]二氮七圜烷-5-酮 134559 -131 - 200916446 對掌性
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基说啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪 唆-1-氯化破醯（實例51)與[M]_二氮七圜烷_5_酮（〇akw〇〇d)偶 合，而得標題化合物。對 C：3 4 H4 0 ci2 N5 03 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES， n^z)计异值 636.2503，發現值 636.2504. 實例106 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基_4,5-二氫米唑小基]_((R)各甲基_六氫吡畊小基）_ 曱酮
對掌性 以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2 (6第三丁基 斗乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基H，5-二曱基_4,5_二氫-味 2小虱化碳醯（實例51)與（R)_2_甲基_六氫吡畊⑻此⑻偶 而得軚題化合物。對 C3 4 & 2 C12 Μ，〇2 [(M+H)+ ]之 HR_MS (Es， Wz)計算值 622.271，發現值 622 2714. 實例107 134559 -132. 200916446 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唾-1-羰基]-六氫吡畊-1-基卜N-(2,3-二 羥基-丙基）-乙醯胺
以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基_4,5-二 氫米唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸鹽酸鹽（實例94)與3_胺 基-丙烧-1,2-二醇（Aldrich)偶合’而得標題化合物，為非對映 異構物之混合物。對 C3 8 H4 9 Cl2 N6 〇5 [(m+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z) 計算值739.3136，發現值739.3139. 實例108
χ 基）-4,5-一曱基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小基卜N_異丙 基-N-曱基-乙醯胺
以類似實例99中所述方法之方式 丁基-4-乙氧基吡啶、3-某u <她，，> 〜I万式，使{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5_二曱基 _4,5_二 134559 * 133 - 200916446 氫-β米唑小羰基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸鹽酸鹽（實例94)與異丙 基-曱基-胺（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對c39H5丨C12N603 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 721.3394,發現值 721.3399. 實例109 N-第三-丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三 基）-4,5-雙_(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 畊-1-基卜乙醯胺
以類似貫例99中所述方法之方式，使{4_[(4S，5R)_2_(6_第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5—雙_(4_氯苯基）4,5_二曱基-4,5_二 氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊+基丨_醋酸鹽酸鹽（實例94)與第三 -丁基胺（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對Gw% 1 α2Ν6〇3 [(M+H)]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 721 3394，發現值 721 3399. 丁基-4-乙氧基p比σ定-3-氫-ρ米峻-1-幾基]-六氫ρ比 對掌性 實例110 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4r 气並， 悉4乙乳基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨 基)-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小基]_(4_甲烷磺醯基_六氫吡畊 -1*'基）-曱嗣 134559 -134· 200916446
對掌性 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙-(4_氯笨基）_4,5_二曱基_4,5_二氫-啼 唑-1-氣化碳醯（實例51)與1-甲烷磺醯基_六氫吡畊（Astatech) 偶合，而得標題化合物。對C34H42Cl2N5〇4S [(M+H)+
]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 686.2329，發現值 686.2329. 實例111 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4-氣苯 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫_咪唑小基]_{4_[2_(2_羥基-乙氧基乙
基]-六氫p比啡-1_基卜甲g同 以類似實例8中所述方法之方式，使(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4_乙氧基"比啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪 。圭-1-氯化碳醯（實例51)與2_(2_六氫吡畊小基_乙氧基）_乙醇 (Aldnch)偶合，而得標題化合物。對 C3 7 H4 8 Cl2 N5 04 [(M+H)+ ] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 696.3078,發現值 696.3076. 134559 > 135- 200916446 實例112 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁其-4 7 & 土 ~ 氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫_味D坐 1_軼基]-六氫吡畊-1-基）-1-(4-曱 基-六氫吡畊-1-基）-乙酉同
對掌性 以類似實例8中所述方法之方式，使（4s，5R)媒第三_丁基 冰乙氧基咐。定-3-基）_4,5_雙_(4_氯苯基）4,5_二甲基妙二氮-味 唑-1-氣化碳醯（實例51)與μ(4_甲基六氫吡畊小基）_2_六氫吡 井-1-基-乙酮（Ibscreen-BB)偶合，而得標題化合物。對 C4 0 H5 2 Cl2 N7 〇3 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 748.3503,發 現值 748.3504. 實例113 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4_氣苯 基）-4,5-二曱基_4,5_二氫-味唑小基]-(/μ環丙烷羰基-六氫吡畊 -1-基）-曱酮 134559 -136- 200916446 對掌性
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-口米 唾-1-氣化碳醯（實例51)與六氫吡畊_環丙烷羧酸（Aldrich)偶 合’而得標題化合物。對 C3 7 H4 4 Cl2 N5 03 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES， m/z)計算值 676.2816，發現值 676.2814· 實例114 4-[4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4- 氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-p米唑_丨_羰基]_六氫吡畊+基卜乙 醯基）-六氫吡畊基]_苯曱腈
〇
氫-味唑-1-羰基]-六氫吡唯·】 ，J-艾-(5-虱本暴）-4,5-二曱基 _4,5_二 1-基}-醋酸鹽酸鹽（實例94)與4_六 134559 -137- 200916446 氫吡畊-1-基-苯甲腈（Fluka)偶合，而得標題化合物。對 c4 6 H5 3 Cl2 N8 03 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 835.3612,發 現值 835.3611. 實例115 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）_4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-。米η坐-1-幾基]-六氫p比呼小基丨_n_(2-經 基-U-二曱基-乙基）-乙醯胺
以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基ρ比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二 氫-味唾-1-幾基]-六氫p比喷-1-基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與2_胺 基-2-甲基-丙-1-醇（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對 c3 9 H51 Cl2 N6 04 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 737.3344，發 現值 7373342. 實例116 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡咬 _3_基）_4,5_雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-11 米唑-1-羰基]-六氫吡畊+基卜义(2_羥 基-1-羥曱基-1-曱基-乙基）-乙醯胺 134559 -138 - 200916446
對掌性 N 〇 以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫^米。坐小羰基]-六氫毗畊小基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與2-胺 基-2-甲基-丙烷巧}二醇（Fiuka)偶合，而得標題化合物。對 c3 9 H5 丨 Cl2N6 〇5 [(m+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 753.3293,發 現值 753.3292. _ 實例117 4-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡啶_4_基卜六氫吡 畊-2-酮
將六氫叶b _ -2-酮（1.11克，1U毫莫耳，Aldrich)、4_酮基_六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（2·43克，12·21毫莫耳’ Aldrich)及三 乙醯氧基硼氫化鈉（2.59克，12.21毫莫耳，Aldrich)在二氣甲 烷（50毫升）中之混合物於環境溫度下攪拌2小時。在水溶液 處理後，使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化（矽膠，isc〇 134559 -139- 200916446 系統’以醋酸乙酯與己烷溶離），獲得4_(3_酮基_六氫吡畊小 基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（178克）。 使4_(3_酮基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 (660毫克）溶於甲醇（5毫升）中，並添加1N鹽酸（1〇毫升）。將 混合物在50°C下攪拌2小時。於移除所有溶劑後，添加乙腈 (2 X 10宅升）’並移除兩次。然後，使殘留物凍乾，獲得4_(3_ 酮基-六氫峨畊-1-基）_六氫吡啶鹽酸鹽（665 8毫克）。 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基p比。定-3-基）_4,5-雙_(4_氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪 唾-1-氣化碳醯（實例51)與4_(3_酮基_六氫吡畊小基）_六氫吡啶 鹽酸鹽偶合’而得標題化合物。對C38H47Cl2N6〇3[(M+H)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 7〇5 3〇81，發現值 7〇5 3〇81 實例118 4-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶冬基）_4,5_雙_(4_氣笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-啼唑小羰基]-六氫吡啶斗基}_μ曱基_ 六氫p比ρ井-2-酮
使 4-U-[(4S，5R)_2-(6-第三-丁基 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4· 氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑_ι_羰基]-六氫吡啶_4_基卜六 氫吡畊-2-酮（61.8毫克，實例1Π)溶於N，N_二曱基曱醯胺（1毫 升）中，添加氫化鈉（60%，在礦油中，2〇毫克，Aldfich)。於 134559 -140· 200916446 攪拌5分鐘後，添加碘化甲烷（〇 〇3毫升，…办丨㈨。將混合物 於％境溫度下攪拌3小時，並使粗產物在上純化（逆 相，以乙腈與水溶離），獲得標題產物（34毫克）。對 C3 9 H4 9 Cl2 N6 03 [(M+H)+ ]之 HR_MS (ES，_ 計算值 719 3238，發 現值 719.3242. 實例119 [(4S’5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基峨啶各基）_4,5-雙普氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小基]_[4_(3,4_二羥基_丁基）_六氫 吡畊-1-基]-甲酮
將六氫被畊-1-羧酸第三-丁酯（117克，628毫莫耳， UnCaSter)與甲苯斗磺酸2-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基）-乙酯 (1.98克，6.6毫莫耳，製自（2,2_二甲基_[13]二氧伍園斗基)_乙 酉予與氣化曱笨磺醯）及碳酸鉀克，Fisher)於室溫下在乙腈 (22笔升）中攪拌過夜。於水溶液處理後，使殘留物藉急驟 式笞柱層析純化，獲彳十4-(3,4-二每基-丁基）_六氫p比啡小叛酸 第二-丁酯（0.52克）’使其在50°C下以甲醇中之in鹽酸去除保 護’獲得4-六氫吡畊-1-基-丁烷-u-二醇鹽酸鹽（36〇毫克）。 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣笨基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_咪 134559 200916446 坐1氣化妷醯（實例51)與4_六氫吡畊-1-基-丁烷-1,2-二醇鹽酸 鹽偶合，而得標題化合物。對c3 7 Η4 8 α2 N5 04 [(M+H)+ ]之HR-MS (ES, m/z)計算值 696.3〇78，發現值 696.3〇74. 實例120 [(4S’5R>2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）_4,5_二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基HU-二酮基-1 λ 6-硫代嗎福 ϊτ林-4-基）-甲明
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶_3_基雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味 13坐-1-氣化碳酿（實例51)與硫代嗎福4 1,1-二氧化物（Syntech) 偶合’而得標題化合物。對C33H39C12N404S [(M+H)+]之HR-MS (ES, m/z)計算值 657.2064，發現值 657.2067· U 實例121 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小羰基]-六氫吡畊小基H-六氫 外匕淀· 1 -基-乙嗣 134559 -142- 200916446
Cl
以類似實例8中所述方法之方式，似4S，5R>2-(6-第三-丁基 斗乙氧基吡啶各基）-4,5·雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氬-味 對掌性 唑-1-虱化碳醯（實例51)與2_六氫吡畊小基小六氫吡啶小基_ 乙酮（Oakwood)偶合，而得標題化合物。對c㈣％ 1 cl2N6〇3 [(M+H)]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 733.3394,發現值 733.3392. 實例122 2-{4-[(4S’5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡咬 _3_基）_4,5_雙 _(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-嗓唑小羰基]_六氫吡畊小基卜沁(2_羥 基-乙基）-乙醯胺
以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5_二甲基_4,5_二 氫-味β坐-1-幾基]-六氫p比p井-l-基}-醋酸鹽酸鹽（實例94)與2-胺 基-乙醇（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對c37H47C12N6〇4 134559 • 143 · 200916446 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 709·3031，發現值 7〇9 3〇29 實例123 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比咬 基）_4,5·雙—(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-0米'1坐-1-幾基]_六氩1?比11井_1_基}善[1，4]二 氧陸圜-2-基甲基-乙醯胺
以類似實例99中所述方法之方式，使丨4_[(4S，5R)_2_(6_第三 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二曱基-4,5-二
氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與[以] 二氧陸圜-2-基-甲基胺（Matrix Scientific)偶合，而得標題化合 物。對 C40H5iC12N6〇5[(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 765.3293，發現值 765.3289.
[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬_3_基）_4,5_雙_(4-氯苯
134559 -144- 200916446 以颏似只例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6-第三-丁基 -4-乙氡基晚咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氫_味 唑-1-氯化碳醯（實例51)與四氫吡咯各醇（Aldrich)偶合，而得 才示題化合物，為非對映異構物之混合物。對 [(M+H)]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 6〇9 2394，發現值 6〇9 2393 實例125 KS)-l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味。坐七幾基]_四氫吡略_3基卜胺甲基 酸第三-丁酯
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 斗乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基·4,5_二氫_味 0坐-1-氯化奴醯（貫例51)與（S)-四氫峨洛_3-基-胺甲基酸第三_ 丁自曰（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對 [(Μ+ΗΓ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 708.3078,發現值 7〇8 3〇81 實例126 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基峨咬 _3_基）_4,5_雙 _(4-氣笨 基）-4,5-一甲基-4,5-二氫-D米唑-1-羰基]-六氫吡畊小基卜N_p塞唑 -5-基-乙醯胺 134559 -145· 200916446
Cl
〇 對掌性
以類似實例99中所述方法之方式，使{4_[(4S，5R)么(6_第三_ 丁基斗乙氧基吡啶-3-基）_4,5-雙-(4_氯苯基）_4,5_二曱基_4,5_二 氫-味唑小羰基]-六氫吡畊小基}•醋酸鹽酸鹽（實例94)與p塞吩 -2-基胺（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 7钻 2598，發現值 748 2594 實例127 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-一氫米唑-1-羰基]_六氫吡畊小基}_N_吡啶 -3-基-乙醯胺
以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5_雙-(4-氣苯基）_4,5-二曱基-4,5-二 134559 -146- 200916446 氫-σ米唑-1-幾基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與吡。定 -3-基胺（Aldrich)偶合’而得標題化合物。對C4〇H46C12n7〇3 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 742.3034，發現值 742.3034. 實例128 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基>4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-啼唑小羰基]_六氫吡畊小基}·沐苯基_ 乙醯胺
以類似貫例99中所述方法之方式，使{4 [(4S，5R) 2 (6第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二曱基_4>二 氫米丄1 &基]-/、氫(τ比呼_1_基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與苯胺 偶合’而得標題化合物。對C4iH47Ci2N6〇3[(M+i們之职捕 (ES，m/z)計算值 741.3〇81，發現值 74i.3〇79. 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第 實例129 二-丁基-4-乙氧基峨唆_3_基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-一曱基-4,5_二氫_σ米嗤幾基]-六氮峨口井+基卜心匕咬 -4-基-乙酸胺 134559 -147- 200916446
以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-味。坐-1-羰基]-六氫p比畊-1-基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與吡。定 -4-基胺（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對C4()H46Cl2N7〇3 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 742.3034,發現值 742.3036. 實例130 (3-胺基-四氫吡咯小基）_[(4S，5R)_2_(6_第三_丁基_4乙氧基吡啶
將{(S)-l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氡基吡吱各基)_4,5•雙_(4_ 氯苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-味唑小羰基]_四氫吡咯各基卜胺 曱基酸第二-丁酯（12.6毫克，實例125)以甲醇（1.5毫升）與：；； 氟醋酸（0.1宅升）稀釋。將混合物於75_8〇°c下授拌丨小時。逐 滴添加二氯化亞硫醯（〇 3毫升），並將混合物在8〇它下攪拌1 134559 -148- 200916446 小時。然後濃縮混合物，且以甲醇（2毫升）稀釋，及以氳氧 化鈉之15%溶液中和。粗產物於預備HPLC上之純化（逆相， 以乙腈與水溶離），獲得標題產物，為非對映異構物之混合 物（5.4毫克）。對(：33114()(：12^02[(]^+印+]之取-]^阳，111/2)計 算值 608.2554，發現值 608.2554. 實例131 N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡。定-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-四氫吡咯-3-基卜草醯胺
以類似實例99中所述方法之方式，使（3-胺基-四氫吡咯-1-基H(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-455-二氫-咪唑-1-基]-曱酮與醯胺草酸（Aldrich) 偶合，獲得標題產物。對C35H41Cl2N604[(M+H)+]iHR-MS(ES, m/z)計算值 679.2561，發現值 679.2561. 實例132 [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫』米唑-1-基]-(2,3.4,5-四氫-笨并[b][l:4]二 氮七圜-1-基）-甲酮 134559 -149- 200916446
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S,5R) 2 (6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫-味 唑-1-氣化碳醯（實例51)與2,3,4,5，氫_m_苯并[b][i，4]二氮七 圜烯（AldriCh)偶合，而得標題化合物。對C38H42Cl2N5〇2 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 67〇·271，發現值 67〇 2712. 實例133 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶冬基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑羰基]_六氫吡畊小基H_(3羥 基-一氮四圓-1-基）-乙酮
i. * 以類似實例99中所述方法之方式，使{4 [(4S，5R)_2 (6第三 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二曱基-4,5-二 氫砩唑-1-羰基]-六氫吡畊小基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與一氮 四圜-3-醇（Oakwood)偶合，而得標題化合物。對& 8 7 Cl2 乂 a -150 > 134559 200916446 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 7213〇31，發現值 7213〇34· 實例134 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-口米唾-1-羰基]_六氫吡畊小基}_N_(四氮_ 哌喃-4-基）-乙醯胺
對掌性 以類似實例99中所述方法之方式，使{4_[(4S，5R)_2_(6•第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二 氫-味嗤-1-羰基]-六氫吡畊小基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與四氫 -喷、α南-4.基胺（Matrix Scientific)偶合，兩得標題化合构。對 C4 〇 H5! Cl2 N6 04 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 749.3344，發 現值 749.3343. 實例135 (lS，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-第三丁基 _4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0] 己烧-6-緩酸乙酉旨 134559 -151 - 200916446
對掌性 以類似實例8中所述方法之方式，使（4s，5r)佩第三-丁基 -4-乙氧基㈣.3-基）_4,5_雙_(4_氯笨基）_4,5_二甲基_4,5_二氣_哺 氣化碳II (實例51)與（1S，5R)_3i _雙環并[31〇]己烧各叛 酸乙酯（Tyger Scientific)偶合，而得標題化合物。對 C37H43Cl2N4〇4[(M+H)+RHR铺⑽，疏）計算值錫，發 現值 677.2655. 實例136 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡咬各基）4,5_雙_(4氣苯 基）-4,5-一甲基-4’5-二氫-咪唑-1-羰基]_六氫吡畊小基}_N，N_雙 -(2-曱乳基-乙基）_乙酿胺
對掌性 以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比°定-3-基M，5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二甲基-4,5-二 134559 -152- 200916446 氫米。坐-1-羰基]-六氫吡畊小基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與雙 -(2-曱氧基-乙基）_胺（Aidrich)偶合’而得標題化合物。對 C4 ! H5 5 Cl2 N6 05 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 781.36〇6，發 現值 781.3603. 實例137 1-一 氮四園-1-基-2_{4-[(4S，5R)-2-(6-第三 基）-4,5-雙-(4-亂苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 畊-1-基}-乙酮 -丁基-4-乙氧基吡咬_3_ 氫-味唑-1-羰基]-六氫吡
對掌性 Νϋ 以類似實例99中所述方法之方式，使丨4_[(4S,5R)_2_(6_第三- 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙氯苯基）_4,5_二曱基_4,5-二 V, 氫-味唑-1-羰基]-六氳吡畊-1_基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與一氮 四圜（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對C38H47a2N6〇3 _H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 7〇5 3〇81，發現值 7〇5 3〇8i 實例138 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑+羰基]_六氫吡畊+基卜n，n_雙 -(2-羥基-乙基）-乙醯胺 134559 -153- 200916446 對掌性
以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸鹽酸鹽（實例94)與2-(2-羥基-乙胺基）-乙醇（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對 C3 9 H5 丨 Cl2 N6 05 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 753.3293，發 現值 753.3294. 實例139 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味嗤小羰基]-六氫p比畊小基}_N_[2_(4_ 甲氧基-苯基）-乙基]-乙醯胺
134559 -154- 200916446 以類似實例卯中所述方法之方式，使{4_[(4S,5R)_2⑥第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二 氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊小基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與2_(4_ 曱氧基-苯基）-乙胺（Aldrich)偶合’而得標題化合物。對 匸4办3〇心〇4_刑+]之肌Ms⑽，—計算值γ99 35，發現 值 799.3501. 實例140 2 {4 [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基ρ比咬各基）_4,5雙_(4_氯苯 基）-4’5-二曱基_4,5_二氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊小基卜ν_[2-(2— 曱氧基-苯基）-乙基]-乙醯胺
以類似貫例99中所述方法之方式，使{4_[(4S，5R)_2 (6_第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙_(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊小基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與2_(2_ 甲氧基-苯基）-乙胺（Huka)偶合；而得標題化合物υ對 c4 4 Η5 3 α2 Ν6 04 [(Μ+Η)+ ]之 HR_MS (ES，_ 計算值 799.35，發現 值 799.3496. 實例141 134559 ' 155- 200916446 [(4S，5R)-2♦第三-丁基冰乙氧基卩比咬各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-畔唾小基K7 8二甲氧基四氫_ 苯并[e][l，4]二氮七圜-4-基）·甲顯!與[(4S，5R)_2_(6_第三丁基冰乙 氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氳_味唾小 基]-(7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并[e][1，4]二氣4基
ci 一 \ 胃掌性 \ nL·
Cl、
cOT, 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6第三-丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5_二曱基4,5-二氫-咪 唑-1-氣化碳醯（實例51)與7,8-二甲氧基_2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [e][l，4]二氮七圜烯（〇akwood)偶合’而得標題化合物。對 c4 〇 H4 6 Cl2 N5 04 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 730.2922,發 現值 730.2922.
實例142 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-口米唑小基H(1S，5R)_6_(3·羥基_一氮四圜 -1-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-甲酮 134559 -156- 200916446
對掌性 以類似實例99中如·、+、_♦_ 冲 斤迷方法之方式，使（lS，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6- 第一 I基4_乙氧基咕°定·3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基Μ,5-二甲基 4,5 一氮米坐小叛基]氮-雙環并[Μ.⑴己烷各羧酸（製自乙 酉曰貝例135)與一氮四園_3_醇_觸山偶合，而得標題化合 物對 C38H44C12N5〇4[(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 704.2765，發現值 704.2764, 實例143 (lS，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基？比。定各基）_4,5 雙 _(4_ 氣苯基）-4,5-_甲基_4,5-二氫_咪唑小羰基]各氮雙環并[3丄〇] 己烧-6-缓酸（2-羥基-乙基）_醯胺
Ci Cl
對掌性 V, 以類似實例99中所述方法之方式，使（1S，5R)_3_[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基 -4,5-二氫-味唑-1-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-6-羧酸（製自乙 S旨實例135)與2-胺基乙醇（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對 134559 -157- 200916446 c3 7 h4 4 α2 ν5 〇4 _Η)Ί 之 HR_MS (ES，—計算值 692 2765，發 現值 692.2768. 實例144 [(4S，5R)-2m - 丁基冰乙氧基？比口定各基）_4,5_雙氯苯 基）-4’5-二甲基-4,5-二氫，嗤小基H(1S，5R)_6_(3·經基_四氫峨口各 -1-羰基）-3-氮-雙環并[31〇]己各基]_甲酮
以類似貝例99中所述方法之方式，使（1S，5R)_3_[(4S,5R)_2_(6_ 第二·丁基斗乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基 -4,5-一氮-咪吐-1-幾基]_3_氮雙環并[3丄〇]己烷各羧酸（製自乙 酷貫例135)與四氫吼„各各醇（Aldrich)偶合，而得標題化合 物，為非對映異構物之混合物。對C39H46C12N5〇4[(m+h)+] 之 HR-MS (ES, m/z)計算值 718 2922,發現值 718 2921 實例145 [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基乙氧基吡σ定各基）_4,5_雙_(4_氣笨 基）_4’5-一甲基-4,5-二氫-11 米唑-1-基Η4-曱基-[1,4]二氮七園烷-1-基）-甲酮 134559 -158· 200916446
^ < 方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基口比〇定_3_基）_4 5-雔μ扣μ 土；，又_(4-虱笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氩-咪 0坐-1-氯化碳醯（實例51)鱼】_田 甲基'[1,4]二氮七圜烧（Aldrich)偶 合’而得標題化合物。斜Cm 対匕3 5 H4 4 Cl2 N5 〇2 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 636,2867,發現值 636.287. 實例146 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-基）-4,5-二甲基-4,5-二 乙醯胺 丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4氯苯 氫-咪。坐-1-羰基Hl，4]二氮七圜烷-1_基}·
於室溫下，將溴醋酸乙酯（3.7克，18.4毫莫耳，Aldrich)分 次添加至高六氫咐味（2.76克，27.6毫莫耳，Av〇cad〇)在N，N_ 二甲基甲醯胺（15毫升）中之溶液内，歷經15小時。然後， 將混合物再攪拌4小時’接著為水溶液處理。使粗製物藉管 134559 -159- 200916446 柱急驟式層析純化，獲得高六氫吡畊-醋酸乙酯（471毫克）。 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氡基P比啶_3_基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氩_味 哇-1-氯化碳醯（實例51)與高六氫吡畔_醋酸乙酯偶合，而得 2-{4-[(4S’5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫^米唑小羰基二氮七圜烷小基卜 醋酸乙自旨。使此酯水解，然後’將其相應之酸以氯化銨處 理，獲得標題化合物。對 C3 6 H4 5 Cl2 N6 〇3 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 679.2925，發現值 679.2927, 實例147 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基Η1，4]二氮七圜烷小 基卜乙驢基）-六氮π比喷-2-明
以類似實例99中所述方法之方式’使2_丨4七4S，5R)_2_(6_第三 -丁基-4-乙氧基吡啶-3-基雙-(4-氯苯基）-455-二甲基-4,5-二 氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮七圜烷小基卜醋酸（實例與2_六 氫吡3井酮（Alfa)偶合，而得標題化合物。對C4〇H5〇a2N7〇4 [(M+H)+]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 762 3296，發現值 762 3295. 134559 -160- 200916446 實例148 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米。坐-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-(6-曱 氧基-2-甲基-吡啶_3-基）-乙醯胺
以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬_3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫·咪°坐小幾基]-六氫4 p井小基}-醋酸鹽酸鹽（實例94)與（6-甲 氧基-2-甲基-P比u定_3_基）-甲基-胺（Asychem)偶合，而得標題化 合物。對 C42H50Cl2N7O4[(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 786.3296，發現值 786.3289. 實例149 2-{4-[(45’511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(；4_氯苯 基）-4,5-二甲基_4,5_二氳』米唑+羰基]_六氳吡畊小基}_n_(2_曱 基-p比咬-3-基）-乙酿胺
134559 -161 - 200916446 以類似實例99中所诚古、上 ^ 4方法之方式’使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三_ 丁基-4-乙氧基咐咬_3_美 ^ ^ 暴）—4,5〜雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫米“羰基]'、氫吡畊-1-基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與2-甲 土匕疋3基(Aldnch)偶合，而得標題化合物。對 41 48α2①〇3_+1^+]之 HR_MS(ESm/z)計算值 756319，發現 值 756.3195. 實例150 2-{4-[(4S，5R)-2_㈣三 _丁 基 _4_ 乙氧基 基）_4,5•雙 _(4-氯笨 基），5 一甲基4,5-一氫米唾羰基]-六氫口比畊+基卜N_(2_甲 軋基-?比°定-3-基）-乙酿胺
以類似實例99中所述方法之方式，使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二 氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-醋酸鹽酸鹽（實例94)與2_甲 氧基-吡啶-3-基胺（FluoroChem)偶合，而得標題化合物。對 C41 H4 8 Cl2 N7 04 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 772.314，發現 值 772.3138. 對掌性 實例151 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣笨 134559 •162· 200916446 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-I-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-乙基 -N-吡啶-3-基-乙醯胺
將 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氳米唑-1-羰基]-六氫吡畊_ι_基卜N-吡啶-3-基-乙醯胺（實例127)以碘化乙烷（Aldrich)與氫化鈉處 理，獲得標題化合物。對 C4 2 H5 〇 Cl2 N7 03 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 770.3347,發現值 770.3347. 實例152
基)4,5 _曱基_4,5-二氫_咪唑小羰基]_六氫吡畊小基}善(2,6_二 曱基-吡啶-3-基）-乙醯胺
以類似實例99中 丁基-4-乙氧基吡咬 所述方法之方式，使{4_[(4S，5R)_2鲁第三_ 3·基）~4,5_雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 134559 *163- 200916446 氫-味。坐-1-¾基]-六氫P比畊_1_基卜醋酸鹽酸鹽（實例94)與 二甲基-吡啶-3-基胺（Alfa)偶合，而得標題化合物。對 c4 2 H5 〇 Cl2 N7 03 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 770.3347，發 現值 770.3351. 實例153
基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊_2_羧酸第三_ 丁基醯胺
以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基咕。定-3-基）_4,5_雙-(4-氣笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪 。坐-1-氯化碳臨（實例51)與（s)_六氫吡畊_2_羧酸第三_ 丁基醯 胺（Wako)偶合’而得標題化合物。對c38H49Cl2N6〇3[(M+H)+] 之 HR-MS (ES, m/z)計算值 707.3238，發現值 707.3239. 實例154 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙·(4·氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-喘唑小基]_[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氮ρ比淀-1-基]-甲酮 134559 -164- 200916446
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基被咬-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氬-咪 °坐-1-乳化S& (實例51)與1-甲基_4_六氫p比唆-4-基-六氫p比口井 (Oakwood)偶合’而得標題化合物。對c39H5lCl2N6〇2[(M+H)+] 之 HR-MS (ES, m/z)計算值 705 3445,發現值 7〇5 3445. 實例155 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4’5-二曱基_4,5-二氫-味唑小基]-(4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶 -1-基曱嗣
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S,5R)-2-(6-第三-丁基 _4_乙氧基P比咬_3·基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪 11 坐-1-氣化碳酿（實例51)與4-六氫吡啶-4-基-嗎福啉（Aldrich)偶 合，而得標題化合物。對 c3 8 h4 8 cl2 n5 〇3 [(M+H)+ ]之 HR_MS (ES， 134559 •165- 200916446 m/z)計算值 692.3129，發現值 692.3123. 實例156 N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）—4,5-雙-(4-氯苯 基）_4,5- —甲基-4,5-二虱-咪α坐-1-幾基]-六氫p比u定_4-基}-乙酿胺
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙斗氯苯基）·4,5二曱基_4,5_二氫_味 坐1氣化奴酿（實例51)與Ν-六氫吡啶4-基-乙醯胺（TCI)偶 合，而得標題化合物。對 c3 6 h4 4 Cl2 ν5 〇3 [(Μ+Η)+ ]之 HR_MS (ES， m/z)計算值 664 2816，發現值 664 2813. 實例157 [(4S，5R)-2-(6-第三 -丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣笨 基）-4,5-一甲基_4,5_二氫_哺唑基]_(4_甲基[n]雙六氫吡啶基 -1'-基）-曱綱
以類似實例8中所述方法 4-乙氧基吡啶基）_4,5_雙- 之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 ~(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味 134559 * 166 - 200916446 唑小氣化碳醯（實例51)與4-曱基-[1，4，]雙六氫吡啶基（Aldrich) 偶5而得標題化合物。對C4 0 H5 2 Cl2 N5 02 [(M+H)+ ]之HR-MS (ES，m/z)計算值 7〇4.3493,發現值 7〇4.3492· 實例158 [(4S，5R)-2-(6-第三_丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4氯苯 基）_4,5_二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-乙基-六氫吡畊小基）_ 酮
對掌性 六氫说°定-1-基]-甲 以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6第三_丁基 -4-乙氧基峨咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪 唑-1-氣化碳醯（實例51)與1-乙基斗六氫吡啶-4-基-六氫吡畊 (Matrix)偶合，而得標題化合物。對 C4〇H53Cl2N6〇2[(M+H)+] 之 HR-MS (ES’ m/z)計算值 719.3602，發現值 719.3606. \ 實例159 N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4-乙氧基说咬 基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡啶斗基卜N_甲基-
134559 -167- 200916446 於4-甲胺基-六氫吡唆+羧酸一 瘦S文弟二-丁酯（1.20克，5.58毫莫 耳’ Astatech)與三乙胺（3 2臺弁 •笔开22.95笔4耳）在二氯甲烷（7〇 毫升）中之溶液内，在〇〇 尸 C下外加氣化甲烷磺醯（724毫克， 6.287毫莫耳’紙ich)。將混合物攪拌3〇分鐘，然後以碳酸 虱：水溶液與水連續洗滌’及濃縮至乾酒。使殘留物溶於 一虱甲烷(20毫升)中’以三氟醋酸(2〇毫升)處理，並將其攪 拌3小時，接著，使其濃縮至乾酒。使殘留物溶於二氯甲烧 中’以碳酸氫鈉水溶液絲，及濃縮，而得n_甲基_N_六氮 峨咬-4-基-甲烧續酿胺⑽克），使用之而無需進一步純化。 以類似實例8中所述方法之方式，使得自上文之队甲基. 六氫吡啶-4-基-甲烷磺醯胺與（4S，5R)_2_(6_第三-丁基斗乙氧基 吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_咪唑+氯化 碳醯（實例5i)反應，而得標題化合物。對C36H46ci2N5〇4S [(Μ+ΗΠ 之 HR-MS (ES, m/z)計算值 714 2642,發現值 714遍. 實例160 N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑—μ羰基]_六氫吡啶冰基卜曱烷磺 醯胺
對掌性 將（4-胺基-六氫吡啶-1-基）_[(4S，5R)_2_(6_第三_丁基斗乙氧基 134559 -168- 200916446 峨咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氫_味唾小基]-甲 酮（87毫克，0.139毫莫耳，實例2〇4)在二氣甲郎毫升）中之 浴液，於oc下，以氣化甲垸確醯（31.8毫克，〇.277毫莫耳，
AldriCh)處理’並將其攪拌1小時，然後以二氣曱烷(60毫升） 稀釋，以石炭酸納水溶液（15毫升）、水（15毫升）洗條，及濃縮。 使殘留物藉急驟式管柱層析純化（石夕膠，以1%至跳甲醇在 二氯甲烷中之梯度液溶離），獲得標題化合物（83.8毫克）。 對〔3办4(：12化048[(職)+]之取德卿，_計算值观纖, 發現值700.2482. Μ)-2-(6-^ ^ - Τ ^ -4-,, ^ & )-4,5-¾ -(4-^ ^ /、風峨σ定-1-基]-▼綱 ^4,5-—甲基_4,5_二氫基]仰π院績酿基·乙胺基)_ ，、rrA 1 甘 Ί CO --__
對掌性
V 於 H(4S，5R)-2-(6-第：_丁芙 4 7 | , 笼其、^ _ 弟—丁基斗乙虱基吡啶-3-基H，5-雙-(4-氯 古 一 工 _叛基]"、虱吡啶-4-酮（64.6毫 .104宅莫耳，實例2〇9)與 喜 妝春乙基甲基砜鹽酸鹽（17.9 .112毫莫耳，Ar )在二氣 添加贈酸鈉(2U亳克，〇257毫草二，升)中之溶液内， (4〇 1 ^ . . 莫耳）與二乙醯氧基硼氫化鈉 著二i,0.189毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，接 者添加飽和奴酸氣鈉溶液(3毫升)。於授拌!小時後，以二 134559 -169- 200916446 氯甲烷（2 xlO毫升）萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使粗產物藉急 驟式管柱層析純化（矽膠，以〗％至1〇%甲醇在二氣甲烷中之 梯度液溶離），獲得標題化合物（567毫克，75%產率）。對 c3 7 H4 8 Cl2 N5 04 s [(Μ+ΗΓ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 728.2799,發 現值 728.2796. 實例162 {1 [(4S’5R)-2-(6-第二-丁基·4_乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(心氯苯 基）-4,5-一曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡啶斗基卜醋酸甲酯
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基被唆各基）_4,5_雙_(4_氯苯基）4,5_二甲基_4,5-二氮_味 坐1氣化奴酿（貝例51)與六氫吨啶冬基-醋酸甲醋（A她比）
偶合，而付標題化私y P σ 物對 C3 7 Η4 5 α2 N4 〇4 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 679.2813,發現值 679 28〇8 貫例163 2-{l-[(4S,5R)-2-(6-第二 丁 a zi 7 ^ 弟—丁基斗乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）_4’5-> —曱基-4,5-二氮-〇来山甘 r丄1-_厌基]-/、氫P比σ疋-4-基卜1_四氫 外匕^^ 基-乙嗣 134559 •170· 200916446
字甲@子（4先升）與四氫呋喃毫升）中之第 三:丁基-4-乙氧基峨。定各基）_4,5_雙_(4'氣苯基）_4,5_二甲基_4,5_ 一氫米唑-1-¾基]-六氫吡啶_4_基卜醋酸曱酯（519毫克，Μ纪 毫莫耳，實例162)以氫氧化链（36毫克）在水(4毫升）中處理， 並將其在室溫下攪拌3小時。以1N鹽酸使混合物中和，且 以醋酸乙醋萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉 脫水乾。濾出固體，並使濾液濃縮，而得 第二-丁基4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5_二甲基 -4,5-一氫-味唑小羰基]-六氫吡啶冬基卜醋酸（嫩毫克），使用 之而無需純化。 於{1-[(48,5尺)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基!7比咬_3-基）_4,5-雙_(4_氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小羰基]-六氫吡啶冰基}醋酸 (75.0毫克，0.112毫莫耳）在二甲基甲醯胺（6毫升）中之懸浮 液内，連續添加1-羥基苯并三唑（23.0毫克，0.169毫莫耳， Chem-Impex)、六氟磷酸n，N，N’，N’-四曱基-〇-(1Η-苯并三。坐基） 铀（64.0毫克，0.169毫莫耳’ Aldrich)及二異丙基乙胺⑼毫克， 0.448毫莫耳）。將混合物攪拌15分鐘，然後添加四氫p比嘻 (12Ό毫克，0.169毫莫耳，Aldrich) 〇將反應混合物攪拌2小時， 接著在減壓下濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以1N氮 134559 -171 - 200916446 使粗製殘留物藉 氧化鈉、鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮。 急驟式管柱層析純化（矽膠，以U0%甲醇在二氣曱 '尸中之 梯度液溶離），而得標題化合物（71.8毫克，89%產率）。對 C4〇H5〇C12N5〇3[(M+Hn 之 HR_MS (ES，_ 計算值 718 3285,發 現值 718.328. 實例164 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4-乙氧基吡啶各基）_4,5雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基p六氫吡啶冰基卜N，N•二 甲基-乙醯胺
以類似實例163中所述方法之方式，使{i_[(4S，5R)-2-(6-第三 -丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二 氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-醋酸與二曱胺（Aldrich)反 應’而得標題化合物。對 C3 8 H4 8 Cl2 N5 03 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 692 3129，發現值 692.3129. 實例165 [(43,5只)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二曱基_4,5_二氫-啼唑-1-基]_(4_二乙胺基-六氫吡啶-1-基）-曱酮 134559 -172- 200916446
Cl Cl
對掌性
以颃似Λ例8中所述方法之方式，使（4S,5R) 2_(6第三丁基 -4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯基二曱基—4,5_二氫-味 坐1氣化奴酿（貫例51)與二乙基_4_六氫说咬基胺㈤咖⑻ 偶。，而侍標題化合物。對 C38H5〇ci2N5〇2[(M+H)+]2HR_Ms (ES，m/z)計算值 678 3336，發現值 678 Μ” 實例166 -丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5雙_(4_ [(4S，5R)-2-(6-第 - 一 / 八、-求U + 基）-4,5-一甲基4,5-二氫-味唑小基]_{4_[(2_甲烷磺醯基-乙基）_ 曱基-胺基]-六氫吡啶小基卜甲g同
0
對掌性 以類似實例161中所述方法之方式，使第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5二甲基_4,5_二 氫-味唑-1-羰基]-六氫吡啶斗酮（實例2〇9)與2_(曱胺基）小（曱 磺醯基）乙烷（Army)偶合，而得標題化合物。對 c3 8 H5 〇 a2 N5 04 S [(Μ+ΗΓ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 742.2955,發 現值 742.2957. 134559 -173- 200916446 實例167 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4_乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪11 坐-1·羰基]-六氫吡啶-4-基}-N-(2-羥 基-乙基）-乙醯胺
以類似實例163中所述方法之方式，使{l-[(4S，5R)-2-(6-第三 -丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）·4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二甲基_4,5_二 氫-味唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}_醋酸與2_羥基乙胺（Aldrich) 偶合，而得標題化合物。對C38H48C12N504[(M+H)+_^HR-MS (ES，m/z)計算值 708.3078,發現值 708.3074. 實例168
以類似實例160中所述方法 基）-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_乙 基）-4,5-二甲基-4,5-二氧_味 一之方式’使（4-胺基-六氫p比唆 基斗乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 咪唑小基]-甲酮（實例204)與異氰酸 134559 -174- 200916446 曱酯（Aldrich)反應，而得標題化合物。對c36H45C12N603 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 679.2925,發現值 679.2929. 實例169 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）_4,5_雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-口米唑-1-基]-[4_(四氫吡咯·i羰基六氫 吡啶-1-基]-曱酮
丁基-4-乙氧基吡啶各基）-4,5-雙_(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二 氫-α米唑-1-羰基]-六氫吡啶冰羧酸與四氫吡咯（Aldrich)偶合， 以類似貫例163中所述方法之方式，使的第三_ 而得抓題化合物。對 A 9 Η#8 Clz N5 〇3 [(m+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z) 計算值704.3129，發現值704.3131 實例170 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基叶匕咬_3_基）_4,5-雙_(4氯苯 基⑷-二曱基-仏-二氫-咪嗅七基职六氮七井小叛基乂六氮 叶匕°定-1-基]-甲嗣
對掌性 以類似實例163中所述方 法之方式，使l-[(4S，5R)-2-(6-第三- 134559 -175- 200916446 丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二 氫’唾-1-羰基]-六氫吡啶-4-羧酸與六氫吡啡（Aldrich)反應， 而得標題化合物。對 C3 9 Η* 9 Cl2 N6 〇3 [(m+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z) 計算值719.3238，發現值719.3243. 實例171 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基_4,5-二氫-味唑-1-羰基]_六氫吡畊小基}_3_甲硫
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4_乙氧基吡哫-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）4,5-二甲基-4,5-二氫-味 °坐-1-氯化碳醯（實例51)與六氫吡畊（A1drich)反應，而得 [(4S’5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基_4,5-二氫-味唑-1-基]-六氫吡畊小基_曱酮。 於3-(甲硫基）丙酸（30.8毫克，0.256毫莫耳，Lancaster)在二 甲丞甲醯胺（10毫升）中之溶液内，連續添加μ羥基苯并三唑 (46.3 亳克 ’ 0.342 毫莫耳，Chem-Impex)、六氟填酸Ν，Ν，Ν'，Ν'-四 甲基-〇-(1Η-苯并三唑-1-基）轴⑴⑽毫克，〇 343毫莫耳，Aldrich) 及二異丙基乙胺（111.0毫克，0·857毫莫耳）。將混合物攪拌15 134559 -176- 200916446 分鐘’然後添加[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4-乙氧基吡咬各基）_4,5_ 雙-(4-氯笨基）-4,5-二曱基-4,5_二氫-味嗤_ι_基]_六氫吼4小基_ 曱酮（104.4毫克，0.171毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時， 接著在減壓下濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以1N氫 氧化納、鹽水洗務，脫水乾無’及濃縮。使粗製殘留物藉 急驟式管柱層析純化（石夕膠，以1-10%甲醇在二氯曱烧中之 梯度液溶離）’而得標題化合物（108.7毫克，89%產率）。對 C3 7 H4 6 Cl2 N5 03 S [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 710.2693，發 現值 710,2691. 實例172 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唾-1-幾基]-六氫p比p井小基卜3-甲烧 石黃酿基-丙-1-酮
於 l-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基 >4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-喷唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基}各 甲硫基-丙-1-弼（92.3毫克，0.129毫莫耳，實例171)在二氣甲 烷（8毫升）中之溶液内，添加3-氣基過氧苯甲酸(72.5毫克， 0.324毫莫耳，Aldrich，最高77%)。將混合物在〇°〇下攪拌U 134559 • 177- 200916446 小時，然後以二氣曱烷稀釋，並以10%硫代硫酸鈉水溶液、 飽和妷酸鈉水溶液、水連續洗滌，及濃縮。使粗產物藉急 驟式官柱層析純化（矽膠，以M〇%甲醇在二氯甲烷中之梯 度液溶離），而得標題化合物（73.3毫克，76%p對 A7 % 6 (¾ Ns 〇5 S [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 742.2591，發 現值 742.2591. 實例173 l-[(4S’5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡啶斗羧酸（2_甲烷 石寅基-乙基）-酿胺
以類似實例163中所述方法之方式’使1[(4S，5R)_2 (6第三_ 丁基-4-乙氧基呲啶-3-基）_4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-咪唑-1-羰基]-六氣吡啶斗羧酸與2_胺基乙基甲基砜鹽酸 鹽（Array)偶合，而得標題化合物。對C38H48Cl2N5〇5S [(M+H广] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 756 2748，發現值 756 2749 實例174 H(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基毗啶_3基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-—氣_咪唑小羰基]•六氫吡啶_4_羧酸（2_甲垸 磺醯基-乙基）-甲基-醯胺 134559 -178- 200916446
對掌性 以類似實例163中所述方法夕 、刀次之方式，使l-[(4S,5R)-2-(6-第三- 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）_4 5-錐^ & ·- Η雙-(4-氯苯基）_4,5_二甲基-4,5-二 氫-σ米σ坐-1-幾基]-六氫p比咬-4-叙缺Λ 疋4羧酸與（2-甲烷磺醯基乙基）-甲 胺鹽酸鹽（A—偶合’而得標題化合物。對C39H5〇Cl2N5〇5S [(M+H)]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 77〇 29〇4，發現值 77〇 29〇5 實例175 l-[(4S’5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4 5雙_(4氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑羰基]_六氫吡啶斗羧酸（2_羥基 -乙基）-醯胺
對掌性 \ 以類似實例163中所述方法之方式，使^[(43,511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二曱基-4,5-二 氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶_4-羧酸與乙醇胺（Aldrich)偶合，而 得標題化合物。對 C3 7 H4 6 Cl2 N5 04 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z) 計算值694,2922，發現值694,2918. 實例176 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨 134559 -179- 200916446 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(1,1-二酮基-1又6-硫代嗎 福η林_4_幾基）·六氫毗唆-1-基]-甲酮
以類似實例163中所述方法之方式，使l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5-二曱基-4,5-二 氫-味。坐-1-羰基]-六氫吡啶-4-羧酸與硫代嗎福啉丨，!-二氧化物 (Aldrich)偶合，而得標題化合物。對q 9 % 8 a % & s [(M+H)+ ] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 767 2675，發現值 χχ· 實例177 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吡啶基）_4,5雙_(4氣苯 基)_4,5_二甲基-4,5-二氣_味咬小基]_[4_(2_甲烷磺醯基_乙氧基）_ 六氫峨咬-1-基]-曱酉同
v. .-1 丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氣苯 於[(4S,5R)-2-(6-第三 基）-4,5-二甲基-4,5-二氣―咪吹小基]_(4_經基_六氫< 口定小基 >甲 酮（94.8 毫克，0.152 毫莒甘 ^ , 1Λ1,, 毛吴耳，貝例101)之經攪拌溶液中，添加 134559 -180- 200916446 或化納（9.3先克，〇.232宅莫耳，6〇% , Aldrich)，接著為曱基 乙烯基颯（0.04亳升，〇.448毫莫耳，Aldrich)。將混合物在室 服下攪拌2.5小時，然後，以氯化銨水溶液使反應淬滅，並 以一氯曱烷萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，及濃縮至乾涸。 使粗產物藉急驟式管柱層析純化（矽膠，以11〇%曱醇在二 虱甲烷中之梯度液溶離），而得標題化合物（93.4毫克，84% 產率）。對 C37H47C12N405S [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 729.2639，發現值 729.2641. 實例178 外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙 -(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊_2_酮
以類似實例8中所述方法之方式，使外消旋-(4S*,5R*)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基 -4,5-二氫-咪唑小氯化碳醯與2-六氫吡畊酮（Alfa)偶合，而得標 題化合物。對匸331138(：：12^〇3[(>1+11)+]之1111-皿5(£3，111^)計算 值 622.2346，發現值 622.2341. 實例179 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基K5-二曱基_4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(嗎福啉-4-羰基）-六 134559 -181 - 200916446 氫吡畊-1-基]-曱_
0N-f° 0 乂類似實例8中所述方法之方式，使外消旋_(4S*，5R*)_2_⑴_ 第一丁基4乙氧基吡啶~3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基 4,5 一氮米坐小氯化碳酿與嗎福啉冬基-六氫吡畊小基-甲 酮（Oakwood)偶奋，而沒 ;两。而仔榡題化合物。對C38H47Cl2N6〇4 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES m/z) ++ 曾 /士 、，取z)叶鼻值 721.3031，發現值 721.3031. 實例180 4-[(4S，5R)-2-(6-第二_ 丁其 u j & -4'乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯
基）-4,5-二甲基 _4 5_二氫 _0米 ，，Λ 0 乳不丄-1-釦基]•六氫吡畊_2_酮
4乙氧基吡义_3_基)_4 5_雙_(4氣笨基)_4,5—二曱基μ—二氫-咪 以犬員似Λ例8中所述方法之方式，使（似r)卻-第三丁基 坐氣化反酿（實例51)與2_六氫ρ比啡嗣（Α叫偶合，而得標題 化 口 物對 C33 Η38 C12 Ν5〇3 [(Μ+Η)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 622.2346，發現值 622 2346 實例181 134559 -182- 200916446 對掌性 xiu 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡 0定 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯苯 基）-4,5-一曱基-4,5-厂氫米< -1-羰基]_六氫说σ定冰基卜乙酸胺
以類似貫例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4~氯笨基）_4,5_二曱基_4,5_二氫_味 。坐-1-氯化碳醯（實例51)與2-六氫吡咬_4_基-乙醯胺 (ChemBridge)偶合，而得標題化合物。對c36H44Cl2N5〇3 [(M+Hn 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 664 2816,發現值 664 2818 實例182 外消旋-1-{1-[(45*，511*)-2-(6-第三_丁基_4_乙氧基吡啶_3_基）_4,5_ 雙-(4-氯苯基）_4,5-二曱基-4,5-二氫米唑小羰基六氫毗啶_4_ 基}-[1，4]二氮七圜烷各酮
以類似實例8中所述方法之方式，使外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-第二-丁基·4_乙氧基毗啶_3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基 134559 •183- 200916446 -4,5-二氫-咪唑-1-氣化碳醯與μ六氫吡啶斗基二氮七圜 烷-5-酮（ChemBridge)偶合，而得標題化合物。對& 9 Η# 9 α2 Ν6 〇3 [(Μ+Η)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 719.3238，發現值 719 3243· 實例183 l-{l-[(4S’5R)-2-(6-苐二-丁基-4-乙氧基 ρ比咬 _3-基）_4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡啶斗基Hl,4]二 氮七園烷-5-酮
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基4,5-二氫米 哇]亂化碳酸（貫飼51)與1-六氫说淀_4-基-[1,4]二氮七圜烧-5-酮（ChemBridge)偶合，而得標題化合物。對c39h49C12N603 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 719.3238，發現值 719.3241. 實例184 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味嗤小幾基]•六氫。比p井小基}_νί定 -2-基-乙醯胺 134559 -184- 200916446
以類似實例99中所述方法+ + 1 I万，去之方式，使{4_[(4S，5R)-2-(6-第三- 丁基-4-乙氧基p比定-3-基$擁& 巷）4’5-雙-(4-氯苯基）·4,5-二曱基-4,5-二 鼠-β米唾-1-幾基]-六氯Ρ比U并技、以 、G开ί-基}-醋酸鹽酸鹽（實例94)與2-胺 基p比°定（Aldrich)偶合，而值 而件軚4化合物。對C40H46C12N7〇3 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)舛瞀杜，以 )at 异值 742.3034，發現值 742.3032. 實例185 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4,备甘 基）-4,5-二甲基-4,5- 丞4乙虱基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯
氣’ °坐-1-基]-六氫吡畊-1-基-甲酮 對掌性 以類似貫例8 Φ gff、+、+、i· T所迷方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基Ϊ?比!3定其、1 4 ^ 土）-4,5-又-(4-氣笨基）_4,5—二曱基4,5-二氫-咪 α坐-1-氣化碳酸（實存彳s 汽1夕j 51)與六虱吡畊（Aldrich)偶合，而得標題 4匕合"形3 。望十C Τγ 3 3 M4 〇 Cl2 Ν5 〇2 [(Μ+Η)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 608.2554，發現值 6〇8 2554 (4S，5R)-2-(6-第 實例186 '丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 134559 •185- 200916446 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-哺唑小羧酸（(S)-3,4-二羥基-丁基）_醯胺
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基P比咬_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_味 。坐-1-氯化碳醯（實例51)與⑸冰胺基_ 丁烷_u_二醇（製自 (4S)_(+)_4_(2_輕乙基）-2,2-二曱基-1,3-二氧伍圜（Aldrich))偶合，而 得標題化合物。對€33：»4102乂04[(1^+11)+]之1111-]奶洱5，11^) 計算值627.25，發現值627.2497. 實例187 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-口米唑小基]_(3,6_二氫_2沁吡啶小基）_曱酮
以類似實例8中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三_丁基 -4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5—二甲基-4,5-二氫-味 唑-1-氯化碳醯（實例51)與1，2,3,6-四氫—P比啶（Aldrich)偶合，而得 標題化合物。對(：34%9(：12>14〇2[(^+11)+]之1^-]批洱3，111^)計 算值 605.2445，發現值 605.2446. 實例188 134559 -186 ‘ 200916446 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基咐咬_3·基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基—4,5-二氫-味唑-1-基]_(3,4_二羥基_六氫吡啶小 基）-甲酮
對掌性 於N-甲基嗎福琳氧化物存在下，使[(4s，5R)-2-(6-第三-丁基 -4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙-(4-氣笨基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-咪 σ坐-1-基]-(3,6-二氫-2H-p比。定-1-基）-曱酮（實例187)與四氧化餓 反應’而得標題化合物。對C34h4iC12N404[(M+H)+]之HR-MS (ES，m/z)計算值 638.2427，發現值 χχ. 實例189 (4S，5R)-2-(6-第三-丁基·4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯基）_ 4,5_一曱基·4,5-二氫米唑-1-羧酸甲基-((2S,3R，4R，5R)-2,3,4,5,6i 羥基-己基）-醯胺
以類似實例8 -4-乙氧基p比。定j 中所述方法之方式，使（4S,5R)-2-(6-第三-丁基 Ί K5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪 134559 -187- 200916446 唑-1-氯化碳醯（實例51)與（2R，3R,4R，5S)-6-曱胺基-己烷_l，2,3,4,5-五醇（Aldrich)偶合，而得標題化合物。對c36H47C12N4〇7 [(Μ+ΗΠ 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 717.2817,發現值 717.2813. 實例190 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡咬各基）_4,5-雙-(4-氣笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-羰基]-六氫吡畊小基}_Ν_吡啶 -2-基甲基-乙醢胺
以類似貫例99中所述方法之方式，使{4_[(4S,5R)_2_(6_第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）-4,5-雙-(4_氯笨基）4,5_二曱基_4,5_二 虱-味唑-1-羰基]-六氫吡畊小基广醋酸與2 (胺基甲基风啶 (Aklrich)偶合，而得標題化合物。對C4〗H48Ci2N7〇3[(M+H)+] 之HR-MS (ES，_計算值756.319，發現值乃6 3i94 實例191 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氣基咐 σ定-3_基）_4,5_雙 _(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小基}_Ν_吡啶 各基曱基-乙醯胺 134559 -188- 200916446
對掌性 N 以類似實例99中所述方法之方式，使{4_[(4S，5R)_2_(6_第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二曱基-4,5-二 氫-味唑-1-¾基；μ六氫吡畊_丨_基卜醋酸與3_(胺基甲基）p比啶 (Aldrich)偶合，而得標題化合物。對& 1 & 8 ①〇h(m+h)+ ] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 756.319,發現值乃6 3195 實例192 2-{4-[(4S,5R)-2|第三-丁基冰乙氧基σ比。定各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-—甲基-4,5-二氫_咪唑·丨·羰基]_六氫吡畊小基ρΝ_吡啶 -4-基曱基-乙酿胺
以類似實例99 Φ a 中所达方法之方式，使{4-[(4S，5R)-2-(6-第三- 丁基_4_乙氧基吨咬'3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氮-味。坐-1-獄基1_丄& & J 〃虱吡畊小基卜醋酸與4-(胺基甲基）吡啶 134559 -189- 200916446 (Aldrich)偶合，而得標題化合物。對q i h4 8 Cl2 % 〇3 [(m+h)+ j 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 756.319，發現值 756.3194. 實例193 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊基卜Ν·味喃 -2-基曱基-乙酿胺
以類似實例99中所述方法之方式，使丨4_[(4S，5R) 2 (6第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4_氯笨基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-喃唑-1-羰基]-六氫吡畊小基}_醋酸與呋喃曱基胺（Acr〇s Organics)偶合，而得標題化合物。對7 α2 K α_ [(M+H)+ ] 之 HR-MS (ES，m/z) §十具值 745.3031，發現值 745 3028 實例194 {l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙普氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-哺唑小羰基]_六氫吡啶_4_基丨·醋酸 134559 -190- 200916446
對掌性 將{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶_3_基）·4,5_雙-(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_1_羰基]_六氫吡啶_4_基}_醋酸 曱醋（實例162)使用氫氧化鋰在曱醇/四氫呋喃與水中水 解，而得標題化合物。對 C3 6 H4 3 Cl2 N4 04 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 665.2656，發現值 665.2656. 實例195 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唾小羰基]-六氫p比咬斗基卜心比0定 -2-基甲基-乙醯胺
以類似實例163中所述方法之方式，使第三 -丁基-4-乙氧基峨咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-味唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-醋酸與2-(胺基曱基）吡啶 (Aldrich)反應，而得標題化合物。對 c4 2 H4 9 Cl2 N6 03 [(M+H)+ ] 134559 200916446 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 755.3238，發現值 755.3238· 實例196 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吡咬各基）_4,5_雙_(4、氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫4唑小羰基]_六氫吡啶斗基}_N_吡啶 -3-基-乙醯胺
對掌性 以大員似貝例163中所述方法、之方式，使叫(4s，5Ry2_(6第三 -丁基-4-乙氧基吡啶冬基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二 氫-米唑-1-叛基]-六氫吡啶斗基丨_醋酸與3_胺基吡啶（八1此⑻ 反應而知‘題化合物。對C4 i H〇C12N6〇3[(M+H)+]之HRMS (ES，m/z)計算值 74U081，發現值 74ι 3〇83 實例197 2_iH(4S，5_6~第三了基乙氧基❹-3·基M,5_雙-(4-氯苯 基)-4,5-二甲基·4,5_二氫·咪唑小羰基]六氫吡啶斗基μ普曱 基-六氫Ρ比呼-1-基）-乙_ 134559 -192- 200916446
對掌性 以類似只例163中所述方法之方式使{⑷似叫餐第三 -丁基-4-乙氧基吡啶-3_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）4,5_二甲基_4,5_二 氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶_4_基卜醋酸與N_曱基六氫吡畊 (Aldrich)反應，而得標題化合物。對C4iH53Cl2N6〇3[(M+H)+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 747.3551,發現值 747 3554. 實例198 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-口米。坐-1-羰基]_六氳吡啶_4_基卜N，N， -(2-曱氧基-乙基）-乙醯胺
以類似實例163中所述方法之方式’使{H(4S，5R)-2-(6-第三 -丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二 氫米唑-1-羰基]-六氫此σ定冰基卜醋酸與雙_(2_甲氧基-乙基）_ 134559 -193 - 200916446 月女（Aldrich)反應，而得標題化合物。對q 2 % 6 % n5 〇5 [(M+H)+ ] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 78〇 3653,發現值 78〇 3657. 實例199 4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-啼唾幾基]_六氮㈣+石黃酸二甲基 醯胺
對掌性 以類似實例3中所n 士、+ 斤这方法之方式，使（4S，5R)-2-(2-第三-丁基 -4-乙氧基口密口定-5-基）_4 $雔r # )4,5·又·(4_氣本基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味 °坐-1-氣化碳_酿（訾々丨丨丄t 具例2)契虱吡畊小磺酸二曱基醯胺 ( )反應而知標題化合物。對C35H45C12N604S [(Μ+ΗΠ 之HR-MS (ES，吻計算值715纖發現值湖94 實例200 (4S，5R)-2-(6-第三 _ τ w 」 基-4_乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 氣-°米°坐4'羧酸（2-羥基-乙基）-醯胺 ^ 對掌性 基)-4,5-二甲基、4,5_
CI 〇 c-O'Tn
_實例3中所述方法之方式，使(4S，5R雨三-丁基 134559 -194- 200916446 -4-乙氧基嘧啶_5_基）4,5雙_(4_氯苯基二甲基_4,5_二氫-味 坐1-氣化杈醯（實例2)與2_胺基乙醇（Aidric扮反應，而得標題 化 〇 物對 C3 丨 H3 7 Cl2 N4 〇3 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 583.2237，發現值 583 2241. 實例201 (4S，5R)-2-(6-第 丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氣笨
對掌性 〇 乂類似貝例3中所述方法之方式，使（4S,5R)-2-(2-第三-丁基 乙氧基*疋j基）_4,5-雙_(4_氯笨基）_4,5_二曱基_4,5_二氫__ 。坐-1-氣化碳醯（實例血w田& #、 > )，、2(甲知基）乙醇（Acr〇s 〇rganics)反應， 而得標題化合物。勒P H a XT a 5丁 匕3 2 Η3 9 α2 Ν4 〇3 [(Μ+Η)+ ]之 HR-MS (ES，m/z) 計算值597.2394,發現值597 2393. 實例202 (4S，5R)-2-(6-第三、丁其 甘 』i -4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯
基）-4,5-二曱某-4 s - & I 虱-咪唾-1-羧酸雙_(2_曱氧基_乙基）_醯胺 134559
對掌性 .N ?' -195- 200916446 以通似貝例3中所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(2-第三-丁基 乙氧基岔。疋基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-11 米 坐1氣化妷醯（實例2)與雙-(2·甲氧基-乙基）-胺（Aldrich)反應， 而得‘題化合物。對q 5 & 5 % N4 a [(m+h广]之hr ms (es， s十异值655.2813，發現值655 2813. {1 [(4S’5R) 2 (6-第三_ 丁基_4_乙氧基p比咬_3-基）_4,5雙_(4_氯苯 基）4,5-一曱基_4,5_二氫_味唑小羰基]-六氫吡啶斗基卜胺曱基 酸第三-丁酯
對掌性 以颂似貝例3中所述方法之方式，使（4S 5R)_2 (6_第三丁基 -4-乙氧基峨咬_3-基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫味 唑1-氣化奴醯（貫例51)與六氫吡啶_4_基_胺曱基酸第三-丁 酉旨⑻此⑻反應’而得標題化合物。對C39H5〇Cl2N504[(M+Hn 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 722 3235,發現值 722 3233. 實例204 (4-胺基-六氮 <。定4_基H(4S，5R)_2_(6_第三_丁基_4_乙氧基吡啶 -3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5_二甲基_4头二氫-咪唑小基]-曱酮 134559 •196· 200916446
對掌性 將{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基峨咬_3_基）_4,5_雙_(4_氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]_六氫吡啶_4_基卜胺甲 基酸第三-丁酯（22〇毫克，〇.3〇4毫莫耳，實例203)在二氯曱烷 (6毫升）中之溶液’於〇°C下以三氟醋酸（6毫升）處理，並將 其攪拌2小時，然後在減壓下濃縮至乾涸。接著，使殘留物 溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）中，以碳酸鈉水溶液X 15毫升）、 水（15毫升）洗滌，及濃縮，而得標題化合物（174毫克）。對 C3 4 H4 2 Cl2 N5 02 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES, m/z)計算值 622.2710，發 現值 622.2714. 實例205 —-』签-十乙氧基u比ΰ定_3_基）-4,5-雙-(4-氣苯 5'二氫米嗤羰基]-胺基}-六氫吡啶-1-羧酸
4-{[(4S，5R)-2-(6-第三 _ 基）-4,5-二曱基 _4,5-二 第三-丁酯 以類似實例3中 所述方法之方式，使（4S，5R)-2-(6-第三-丁基 134559 -197 - 200916446 -4-乙氧基p比11 定-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-17米 σ坐-1-氯化$炭酸（貫例51)與4-胺基-六氫p比咬小叛酸第三-丁醋 (Aldrich)反應’而得標題化合物。對 c3 9 Η5 〇 Cl2 Ν5 04 [(Μ+Η)+ ] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 722.3235，發現值 722.3235. 實例206 (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比。定-3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-羧酸（i_甲烷磺醯基_六氫吡啶 -4-基）-醯胺
將4-{[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶_3_基）_4,5雙_(4氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基胺基卜六氫呲啶小羧 酸第三-丁酯（640毫克，〇.885毫莫耳，實例2〇5)在二氣曱烷（6 宅升）中之浴液，於0 C下以三氣醋酸（6毫升）處理，並將其 攪拌2小時，然後在減壓下濃縮至乾涸。接著，使殘留物溶 於二氯甲烷（100毫升）中，以碳酸鈉水溶液（2 χ 15毫升）、水 (15毛升）’先務，及:農縮，而得（4§，5r)_2_(6_第三_丁基乙氡基 吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羧酸 氫17比咬-4-基酿胺（533.3毫克），使用之而無需純化。 於〇C下，將二氣曱院（6毫升）中之（4s，5R)_2-(6-第三-丁基—4- 134559 -198- 200916446 乙氧基峨4 -3-基>4,5_雙_(4_氣苯基）_4,5.二甲基·4,5.二氯+坐 小缓酸六氫峨咬-4_基醯胺（56.5毫{，〇〇91毫莫耳）以氯化甲 烧石黃酿（26.0毫克，0.226毫莫耳，构處理，並將其授掉i 小時’然後以二氯甲烧（6G毫升）稀# ’以碳酸納水溶液㈦ 笔升）、水（15笔升）洗滌，及濃縮。將殘留物藉急驟式管柱 層析純化（矽膠，以W0%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶 離）’而得標題化合物（59·5毫克）。對C35H44Cl2N5 〇4S [(m+h)+j 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 700·2486,發現值 7〇〇 2482 實例207 4-{[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4氣苯 基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_味唑小羰基]_胺基}-六氫吡啶小羧酸 乙基醯胺
將（4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基峨咬_3_基）_4,5_雙_(本氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1—羧酸六氫吡啶_4_基醯胺（512 毫克’ 0.082毫莫耳，實例205)與異氰酸乙酯（12·〇毫克，〇 169 宅莫耳’ Aldrich)在一氣甲烧（4宅升）中之混合物於室溫下授 拌2小時，然後濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式管柱層析純 化（矽膠，以1-10%曱醇在二氯甲烷中之梯度液溶離），而得 134559 •199- 200916446 標題化合物（44.6 毫克，78% 產率）。對 C37h47C12N6〇3 [(m+h). 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 693.3081，發現值 693.3081. 實例208 (4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4- 乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4’5-二氫米唑_ι_羧酸（1_胺甲醯基甲基_六氫吡 啶-4-基）-醯胺
於（4S，5R)-2-(6-苐二-丁基-4-乙氧基？比唆_3_基）雙_(4_氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑_ι_羧酸六氫吡啶_4_基醯胺（5〇 〇 毫克，0.081毫莫耳，實例205)與碳酸鉀（22.4毫克，0.162毫莫 耳）在N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中之混合物内，添加碘乙醯 胺（29.8毫克’ 0.162耄莫耳’ Aldrich)。將混合物於室溫下搜 拌過夜’並以醋酸乙酯稀釋’以水、鹽水洗滌，及濃縮。 使粗產物藉急驟式管柱層析純化（石夕膠，以1-10%甲醇在二 氯曱烷中之梯度液溶離）’而得標題化合物（40.5毫克，74% 產率）。對 C36H45a2N6〇3[(M+H)+；| 之 HR-MS (ES，ιώ/ζ)計算值 679.2925,發現值 679.2924. 實例209 l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基ρ比唆_3_基）_4,5_雙_(4-氯苯 134559 -200· 200916446 曱基-4,5-二氫-味唑+羰基]_六氫吡啶斗酮
對掌性 、# '貝例3中所述方法之方式，使（4S，5R)_2_(6_第三-丁基 乙^基吡义'3~基）_4,5_雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-口米 11 坐-1-氯化碳醯（實 盥丄 基）-4,5· 貫例51) /一、虱吡啶-4-酮（Aldrich)反應，而得 標題化合物。對 味 TC34H39U2N4〇3[(M+H)+]2HR-MS(ES，m/z：^ 算值 621.2394，發現值 621·2395· 實例210 l-[(4S，5R)-2-(6l : 丁 | 4 7 > ^ 4’5——氫米唑羰基]-六氫吡啶-4-羧酸曱酯 α 、 膽 Ul , 0
美）45 — — _丁基…乙氣基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 -4乙=^例3中所述方法之方式，使(4S，5R)-2-(6—第三-丁基 。坐小氯^ 基M，5_雙l氯笨基MU4,5·二氫-味 應，而得^ 例51)與六氣^ D定领酸甲酿（Aldrich)反 W 化合物。對 C36H43Cl2N4〇顧輝]之 hr_ms(es， 134559 -201 - 200916446 m/z)計算值 665.2656，發現值 665.2652. 實例211 l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）_4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-一甲基-4,5-二虱米嗤-1-幾基]-六氫p比咬_4-羧酸
將l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基六氫吡啶_4_羧酸曱酯 (575毫克，0.864毫莫耳，實例21〇)與氫氧化鐘水合物（217毫 克，5.179毫莫耳）在水（20毫升）與四氫呋嗔（2〇毫升）中之混 合物於室溫下攪拌4小時，然後以1N鹽酸中和，並以醋酸 乙酯萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮，而得標題化合物（552.5毫克，98%)。對C35H41Cl2N4〇4 [(M+H)+ ]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 651.2500，發現值 651.2498. 實例212 3-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氣笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-u米唑小羰基]_六氫吡啶斗基氧基卜丙 醯胺 134559 -202- 200916446
對掌性 以類似實例177中所述方法之方式，使[(4S,5R) 2 (6第三_ 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-味唑-1-基]-(4-羥基-六氫吡啶小基）_甲酮（實例1〇1)與丙烯 醯胺（P_ega)反應，而得標題化合物。對C37H46Cl2N5〇4 [(M+H)+]之 HR-MS (ES，m/z)計算值 694 2922，發現值 694 2918 實例213 3-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯笨 基）-4,5-二曱基-4，^二氫-味唑小羰基]_六氫吡啶斗基氧基卜丙腈
KJ * 以類似實例177中所述方法之方式，使[(4S,5R)_2_(6_第三 丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-六氫吡啶小基）_甲酮（實例1〇1)與丙稀 腈（Aldrich)反應’而得標題化合物。對c3 7 H4 4 Cl2 N5 03 [(M+H)+ ] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 676.2816，發現值 676.2815. 實例214 l-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基 p比咬-3-基）_4,5_雙 _(4_氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫^米唑小羰基]-六氫吡啶斗基卜3_異兩 基-赚 134559 • 203 - 200916446
對掌性 以類似實例160中所述方法之方式，使（4_胺基_六氫吡啶小 基）-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4·乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-13米唑、基]-曱酮（實例2〇4)與異氱酸 異丙酯（Aldrich)反應，而得樑題化合物。對C38h49C12N6〇3 [(Μ+ΗΠ 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 707_3238，發現值 707.3236 實例215 l-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡咬-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米°坐-1-幾基]-六氫p比咬-4-基}-3-p比咬 -3-基-月尿
以類似實例160中所述方法之方式，使（4_胺基-六氫吡啶小 基）-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基毗啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-曱酮（實例204)與吡啶-3-異氰酸醋（Oakwood Products)反應’而传標題化合物。對 134559 -204. 200916446 C4 〇 H4 6 Cl2 N7 〇3 [(M+H)+ ]之 HR_MS (ES，計算值 742 3〇34，發 現值 742.3029. 實例216
基）-4,5-二甲基-4,5-二氫、咪唑小羰基]_六氫吡啶_4•基胺基卜乙
基）-4’5-二甲基-4,5-二氫_味唑小基]_甲酮（實例2〇4)與碘乙醯 胺（Aldrich)反應，而得標題化合物。對h4$α2队〇3[_印+] 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 679 2925，發現值 679 2926 實例217 活體外活性檢測 化合物抑制P53與MDM2蛋白質間之交互作用之能力，係 藉由HTRF (均勻時間解析螢光）檢測度量，其中重組gst-標 §己之MDM2係結合至類似p53之MDM2交互作用區域之肽 (Lane等人）。GST-MDM2蛋白質與p53-肽（於其N-末端生物素 化）之結合’係藉由FRET (螢光共振能轉移），記錄在銪（Eu)_ 134559 -205- 200916446 標識之抗-GST抗體與鏈黴胺基酸·共軛別藻藍素（APC)之間。 試驗係在黑色平底384-井板（Costar)上，於40微升總體積 中，含有：90 nM生物素化肽、160毫微克/毫升GST-MDM2、 20 nM 鏈黴胺基酸-APC (PerkinElmerWallac)、2 nM Eu-標識之抗 -GST-抗體（PerkinElmerWallac)、0.2% 牛血清白蛋白（BSA)、1 mM 二硫基蘇糖醇（DTT)及20 mM Tris-硼酸鹽鹽水（TBS)缓衝劑， 按下述進行：添加10微升反應緩衝劑中之GST-MDM2 (640毫 微克/毫升工作溶液）至各井。添加10微升經稀釋化合物（1 : 5稀釋於反應緩衝劑中）至各井，藉由振盪混合。添加20微 升反應緩衝劑中之生物素化之p53肽（180 nM工作溶液）至各 井’並於振盪器上混合。於37°C下培養1小時。添加20微升 在具有0.2% BSA之TBS緩衝劑中之鏈黴胺基酸-APC與Eu-抗 々ST抗體混合物（6 nM Eu-抗-GST與60 nM鏈黴胺基酸-APC工 作溶液），在室溫下振盪30分鐘，並使用能夠進行TRF之板 讀取器（Victor 5, PerkinElmerWallac)在 665 與 615 毫微米下讀取。 苦未指定，則試劑係購自Sigma化學公司。 顯示適用於本發明主題事項化合物之生物學活性之IC50 係涵蓋從約0.005 μΜ至約2 gM之範圍。關於一些實例之特 戈數據如下： 實例編號 ICso〇.2% BSA μΜ 4 0.046 9 0.178 22 0.031 29 0.252 40 0.077 134559

Claims (1)

  1. 200916446 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物
    其中X、Y及Z為碳或氮， 其附帶條件是’ X、Y及Z之至少一個為氮； Vi與v2係選自包括_素、乙快、氰基、三氟甲基及硝基； R1 與 R2 為-H 或-CH3， 其附帶條件是，R1與r2不皆為_H ; R3 為-H 或-C(=〇)-R6 ; R4 為-OCH3、-〇CH2CH3、-〇CH2CH2F、-OCH2CH2OCH3 或 -OCH(CH3)2 ； R5係選自包括： i) -Η， ii) -鹵素， iii) -CH3， iv) -CF3， v) -OCH3 或-COCH2CH3， vi) -C(CH3 )2， vii) -氰基 viii) -C(CH3)3， ix) -C(CH3)2-OR (其中 R 為-H、-CH3 或-CH2CH3)， 134559 200916446 X) -C(CH3 )2 CH-OR (其中 R 為-H、-CH3、-CH2CH2OH 或 -CH2CH2OCH3)， xi) -C(CH3)2CN， xii) -C(CH3 )2 COR (其中 R 為-CH3)， xiii) -C(CH3)2COOR (其中 R 為-H、-CH3 或-CH2CH3)， xiv) -C(CH3)2CONRaRb(其中 Ra 為-H 或-CH3，且 Rb 為-H 或 -CH3)， xv) -SCH3 或-S02CH3， xvi) -NRaRb(其中 ^為# 或-CH3，且 Rb 為-H 或-CH3)，及 xvii) 4-嗎福琳基；且 R6係選自包括： i) -低碳烧基’ ii) -¾丙基或壞丁基* iii) -苯基或被氣基、-OCH3或氰基取代之苯基， iv) 4-嗎福啉基、1-(3-酮基六氫吡畊基）、1-六氫吡啶基、4-硫代嗎福啉基、4-硫代嗎福啉基-1，1-二氧化物或1-(1,4-二氮 七圜稀基-5-酮基）， v) -NRC2(其中 Rc 為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH ' -CH2 CH2 OCH3 或-CH2 CH(OH)CH2 OH)， vi) -下式經取代六氫被_ :
    R ，其中 R係選自包括： 134559 -2- 200916446 a) 氫， b) 低碳烧基， c) -CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-硫代'7瓜喃基-l，l-二氧化物， d) -CH2CH2Rd (其中 1^為-OH、-OCH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2CH2OCH3、-CN、-CF3、-so2ch3、-S02NH2、 -so2n(ch3)2、-CONH2、-CON(CH3)2、-NH2、-NHCOCH3、 -NHS02CH3、-N(CH3)2、1-四氩p比11各基、1-六氫p比咬基或 4-嗎福啉基）， e) -CH2CH2CH2Re (其中 1^為-OH、-OCH3、-S02CH3、 -S02CH2CH3、-S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、1-四氫吡咯 基、1-六氫吡啶基、4-嗎福啉基、-COOCH3、-COOCH2CH3、 -COOC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CO-Rf (其中 Rf 為-CH3、 -CH2 CH3、ί哀丙基、本基、2-^1塞吩基、3-p塞吩基、2-咬喃 基或 3-呋喃基）、-COCH2-Rg (其中矽為-H、-NHCH2 CH2 OH、 -NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、1-六氫吡啶基、1-(六 氫吡啶基-4-曱醇）、4-嗎福啉基或-N(CH3)-(3-(l-曱基四氫 吡咯基）)）， f) -CH2-CO-Rh(其中Rh為經取代或未經取代之低碳烷 基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、經代或未 經取代之雜芳基，其中η為0或1，-NH環烷基、-N(低碳 烷基）η，其中 η為 1 或2, -NHCH2C(OH)CH2OH、-NHCH2CF3、 -NHCH2CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(CH2CH2OCH3)2、 -N(CH3 )CH2CH2OH 、 -NH(CH2 OH)(CH3 )CH2 ch2 oh 、 134559 200916446 -NH(CH2OH)(CH3)CH3 ' -CH2CH2CH2S02NH2 ' -N(CH2CH3) 雜芳基、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NH(CH2)n 單-或二-取代之雜芳基，其中n為〇或1，經-NHCH2CH2 取代或未經取代之雜芳基、-NH單-或二取代之芳基、 -NH(CH2)n 雜環，其中 η 為 0 或 1 ，-ΝΡί((：Η2)η-ΟΗ，其中 η 為2或3，經-((:仏:^取代或未經取代之雜環，其中η為1 或2 ’或-N(CH2 CH3)單-或二取代之雜芳基）， g) -S02Ri(其中 R、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、4-曱基苯基、4-丙基苯基、-CF3、2-ρ塞吩基、3-p塞吩基、-NH2、 -NHCH3、_N(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH2CH2OCH3)2、 1_四氫p比略基、1-六氫p比咬基、4_嗎福p林基、1_六氫jj比呼 基-4-乙醇、1-(4-乙酿基六氫p比p井基）或1-(3-酮基六氫p比p井 基)）， h) -CORj (其中Ri為低碳烷基，其係為經取代或未經取 代，環烷基、2-四氫呋喃基、2-卩塞吩基、3-遠吩基、-NH2、 -NHCH3、_N(CH3)2、1-四氫口比洛基、1-六氳p比口定基、4-嗎 福啉基、1-六氫吡畊基-4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基） 或1-(3-酮基六氫吡畊基）），及 i) 經取代或未經取代之雜芳基或雜環； vii)下式經取代六氫吡啶：
    R ，其中 R 為氫、低碳烷基、-CH2CH(OH)CH2OH 、 134559 200916446 -CH2CH2CH(OH)CH2OH 或 4-四氫-2H-硫代哌喃基-1,1-二氧 化物， -CH2CH2Rd (其中 Rd 為-OH、-OCH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2CH2OCH3、-CN、-CF3、-so2ch3、-so2nh2、 -S02N(CH3)2、-CONH2、-CON(CH3)2、-NH2、-NHCOCH3、 -NHS02CH3、-N(CH3)2、1-四氫吡咯基、1-六氫吡啶基或 4-嗎福琳基）’ -CH2CH2CH2Re(其中 Re 為-OH 、-OCH3 、-S02CH3 、 -S02CH2CH3、-S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、1-四氫吡咯 基、1-六氫吡啶基、4-嗎福啉基、-COOCH3、-COOCH2CH3、 -COOC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CO-Rf (其中 Rf 為-CH3、 _CH2 CH3、ί哀丙基、本基、2-p塞吩基、3-p塞吩基、2-p夫喃 基或 3-呋喃基）、-COCH2-Rg (其中 Rg 為 Η、-NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、1-六氫吡啶基、1-(六 氫吡啶基-4-甲醇）、4-嗎福啉基或-N(CH3 )-(3-(1-曱基四氫 p比洛基））， -CH2-CO-Rh(其中Rh為經取代或未經取代之低碳烷基、 -OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-(CH2)n 雜芳基，其中 η 為0或1，-ΝΗ低碳烷基、-ΝΗ環烷基、-Ν(低碳烷基）η， 其中 η 為 1 或 2 ，-NHCH2C(OH)CH2OH、-NHCH2CF3、 -NHCH2CH2CH2OH ' -N(CH2CH2OH)2 ' -N(CH2CH2OCH3)2 ' -N(CH3 )CH2CH2OH 、 -NH(CH2 OH)(CH3 )CH2 ch2 oh 、 -NH(CH2OH)(CH3)CH3、-CH2CH2CH2S02NH2 ' -N(CH2CH3) 雜芳基、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NH(CH2)n 134559 -5- 200916446 單-或二取代之雜芳基，其中η為〇或1，經_NHCH2CH2 取代或未經取代之雜芳基、-NH單-或二取代之芳基、 -NH(CH2)n 雜環’其中 η 為 0 或 1，-NH(CH2)n-OH，其中 η 為2或3 ’經取代或未經取代之雜環或_N(ch2CH3 )單-或 二取代之雜芳基， -SC^R1(其中 R1 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2 ' 苯基、4-曱 基苯基、4-丙基苯基、-CF3、2-τ»塞吩基、3-p塞吩基、-NH2、 -NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH2CH2OCH3)2、 1-四氫吡咯基、1—六氬吡啶基、4-嗎福啉基、丨_六氫吡畊 基-4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或1-(3-酮基六氫吡畊 基)）， -CORj (其中Rj為低碳烷基、環烷基、2-四氫呋喃基、2-噻吩基、3-嘧吩基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、1-四氫吡 咯基、1-六氫p比咬基、4-嗎福琳基、1-六氫p比畊基-4-乙醇、 1-(4-乙醯基六氫p比p井基）或1-(3-酮基六氫p比p井基））， 經取代或未經取代之雜芳基或雜環， -NH2 ' -NHCOCH3 ' -NHCOCH2NH2 ' -NHCOCH2NHCH3 ' -NHCOCH2N(CH3)2 ' -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2 ' -nhcoch2n-(ch2 ch2 och3 )2、-nhcoch2 nhch2 ch2 OH、-NHCOCH2 -(1-(4- 乙醯基六氳吡啩基））、-NHCOCH2-(1-(3-酮基六氫吡畊 基））、-NHCOCH2-NHCONHCH3、-NHCOO 低碳烷基、 -NHCHCH3、-NHCO低碳烷基、-NH(CH2)n-S02-CH3，其中 η 為0-2，-NH(CH3)S02CH3、（1-六氫吡啶羧醯胺）、 -NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-六氫吡啶基羧醯胺）' -nhcoch2- 134559 -6- 200916446 (1-(3-羥基六氫吡啶基））、-NHCOCH2-(1-(六氫吡啶基-4-甲 醇））、-NHCON(CH3)2、-NHCSNHCH3、-NHCSNHPh、 -NHCH2CONH2 或-nhch2ch2so2ch3，及 viii)-下式經取代六氫p比咬：
    其中 R 為-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH 或 _C(0)NH2 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 2.如請求項1之式（I)化合物，其中 X、Y及Z為碳或氮， 其附帶條件是，X、Y及Z之至少一個為氮； 乂1與乂2係選自包括鹵素、乙炔、氰基、三氟曱基及硝基； R1與R2為Η或CH3， 其附帶條件是，R1與R2不皆為Η ; R3 為-Η 或-C(=0)-R6 ; R4 為-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3 或 I " -OCH(CH3)2 ； R5係選自包括： -Η， _鹵素， -CH3， -CF3 > -OCH3 或-COCH2CH3， -c(ch3)2， 134559 200916446 -CN， -C(CH3)3， -C(CH3 )2 OR (其中 R 為-H、-CH3 或-CH2 CH3)， -C(CH3 )2CH-OR (其中 R 為-h 、-ch3、-ch2ch2oh 或 -CH2CH2OCH3)， -C(CH3)2CN， -C(CH3 )2 COR (其中 R 為-CH3)， -C(CH3)2COOR (其中 R 為-H、-CH3 或-CH2CH3)， -C(CH3 )2 CONRa Rb (其中 Ra 為-H 或-CH3，且 Rb 為-H 或-CH3)， -SCH3 或-S02CH3， -NRaRb(其中 Ra*-H 或-CH3，且 Rb 為-H 或-CH3)，及 -4-嗎福p林基， 且R6係選自包括： i) -低碳烧基’ ii) -環丙基或環丁基， iii) -苯基或被氣基、OCH3或氰基取代之苯基， iv) -4-嗎福啉基、1-(3-酮基六氫吡畊基）、1-六氳吡啶基、4-硫代嗎福17林基、4-硫代嗎福p林基-1,1-二氧化物或1-(1，4-·—氛 七圜烯基-5-酮基）， v) -NRC2(其中 Rc 為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、 -CH2 CH2 OCH3 或-CH2 CH(OH)CH2 OH)， vi) 下式經取代六氫峨呼： 134559 200916446
    其中R係選自包括： a) 氫， b) 低碳烧基' c) -CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-硫代咪喃基·l，l-二氧化物， d) -CH2CH2Rd (其中 Rd 為-OH、-OCH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2 CH2 OCH3、-CN、-CF3、-S02CH3、-S02NH2、 -S02N(CH3)2、-CONH2、-CON(CH3)2、-NH2、-NHCOCH3、 -NHSO2CH3、-N(CH3)2、1-四氫p比p各基、1-六氫p比0定基或 4-嗎福17林基）’ e) -CH2CH2CH2Re (其中 Re 為-OH、-OCH3、-S02CH3、 -S02CH2CH3、-S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、1-四氫吡咯 基、1-六氫吡啶基、4-嗎福啉基、-COOCH3、-COOCH2CH^、 -COOC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CO-Rf(其中 Rf 為-CH3、 CH2CH3、環丙基、苯基、2-p塞吩基、3-ρ塞吩基、2-吱喃 基或 3-呋喃基）、-COCH2 -Rg (其中 Rg 為-Η、-NHCH2 CH2 ΟΗ、 -NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、1-六氫吡咬基、1-(六 氫吡啶基-4-甲醇）、4-嗎福啉基或-N(CH3 )-(3-(1-曱基四氫 p比σ各基））， f) -CH2-CO-Rh(其中 Rh 為-OCH3、-OCH2CH3、-ΝΗ2、 -NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CF3、-ΝΗ-環丙基、-ΝΗ-第三丁 134559 200916446 基、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 -N(CH2CH2OH)2、-N(CH2CH2OCH3)2、-N(CH3)CH2CH2OH、 -N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、1-四氫吡咯基、 1-六氫吡啶基、1-(六氫吡啶基-4-曱醇）、1-(六氫吡啶基_3_ 羧醯胺）、4-嗎福啉基、4-硫代嗎福啉基、4-硫代嗎福啉 基_1，1_一氧化物、1_六氫p比11井基、1-(4-乙醯基六氫if比11井基） 或1-(3-嗣基六氫ϋ比p井基）， ghSC^R1(其中 R1 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、4-甲基苯基、4-丙基苯基、CF3、2-嘧吩基、3-嘧吩基、-NH2、 -NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH2CH2OCH3)2、 1-四氫峨咯基、1-六氫吡啶基、4_嗎福啉基、丨_六氫吡畊 基-4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或丨_(3_酮基六氫吡畊 基)）， h)_C⑽（其中 RJ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、2-四氫呋喃 基、2-嘧吩基、3_嘍吩基、π%、_NHCH3、_N(CH3)2、^ 四氫吡咯基、六氫吡啶基、4-嗎福啉基、1_六氫吡畊 基冬乙醇、1-(4_乙醯基六氫吡畊基）或1-(3-酮基六氫吡畊 基）），及 1) 4-四氫-2H-硫代哌喃基_u_二氧化物、4_六氫吡啶基小 乙醯基、4-六氫吡啶基小二曱基羧醯胺或3_四氫-硫苯基 -1,1-二氧化物； vii)下式經取代六氫？比咬： 134559 -10- 200916446
    其中 R 為-Η、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-OH、 -CH2OH 、-CH2CH2OH、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-(1-六氫叶匕 畊基）、CH2-(l-(3-酮基六氫吡畊基））、-NH2、-NHCOCH3、 -NHCOCH2NH2 ' -NHCOCH2NHCH3 ' -NHCOCH2N(CH3)2、 -NHCOCH2 N(CH2 ch2 OH)2、-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2、 -NHCOCH2NHCH2CH2OH、-NHCOCH2-(l-(4-乙醯基六氫吡畊 基））、-NHCOCH2-(l-(3-酮基六氫吡畊基））、-NHCOCH2-(l-六氫吡啶羧醯胺）、-nhcoch2-(n,n-二乙基-1-六氫吡啶基 羧醯胺）、-NHCOCH2-(1-(3-羥基六氫吡啶基））、-nhcoch2-(1-(六氫吡啶基-4-曱醇））、-nhcon(ch3)2、-nhcsnhch3、 -NHCSNHPh、-NHCH2CONH2、1-四氫吡咯基、1-六氫吡啶 基、1-(4-曱基六氫吡畊基）、4-嗎福啉基、1-(1,4-二氮七圜 稀基-5-酮基）或4-經基六氫p比β定，及 viii)下式經取代六氫ρ比咬：
    其中 R 為-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH 或-C(0)NH2 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 3. 如請求項1或2之化合物，其中ν!與V2為氣基。 4. 如請求項3之化合物，其中R3為-C(=0)-R6，且R6係選自包括 i)-低碳烷基， 134559 -11 - 200916446 ii) -環丙基、環丁基， iii) -苯基或被氣基、OCH3或氰基取代之苯基， iv) _4_嗎福p林基、1-(3-嗣基六氮峨p井基）、1-六氮u比π定基、4_ 硫代嗎福啉基或4-硫代嗎福啉基-1，1-二氧化物、1-(1,4-二氮 七圜烯基-5-酮基）， v) -NRC2(其中 Rc 為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、 -CH2 CH2 OCH3 或-CH2 CH(OH)CH2 OH)， vi) -下式經取代六氫吡畊：
    其中R係選自包括： a) 氫， b) 低礙炫《基， c) -CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-硫代哌喃基-l，l-二氧化物， d) -CH2CH2Rd (其中 Rd 為-OH、-OCH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2 CH2 OCH3 ' -CN、-CF3、-S02CH3、-S02NH2、 -S02N(CH3)2、-CONH2、-CON(CH3)2、-NH2、-NHCOCH3、 -NHSO2CH3、-N(CH3)2、1-四風P比口各基、1-六氮p比口定基或 4-嗎福#基）， e) -CH2CH2CH2Re (其中 Re 為-OH、-OCH3、-S02CH3、 -S02CH2CH3、-S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、1-四氫吡咯 基、1-六氫吡啶基、4-嗎福啉基、-COOCH3、-COOCH2CH3、 134559 -12- 200916446 -COOC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CO-Rf(其中 ¥為 CH3、CH2CH3、 環丙基、苯基、2-嘍吩基、3-嘧吩基、2-呋喃基、3-呋喃 基）、-COCH2-Rg(其中矽為 Η 、-NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、1-六氫吡啶基、1-(六 氫吡啶基-4-甲醇）、4-嗎福啉基或-N(CH3 )-(3-(1-甲基四氫 吡各基））， f) -CH2-CO-Rh (其中 Rh 為-OCH3、OCH2CH3、-NH2、 -NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CF3、-NH-環丙基、-NH-第三-丁 基、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 -N(CH2CH2OH)2、-N(CH2CH2OCH3)2、-N(CH3)CH2CH2OH、 -N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、1-四氳吡咯基、 1-六氫i7比咬基、1-(六氫比°定基-4-甲醇）、1-(六氫p比咬基-3-缓醯胺）、4-嗎福琳基、4-硫代嗎福林基、4-硫代嗎福p林 基-1,1-二氧化物、1-六氫p比p井基、1-(4-乙醯基六氫峨p井基） 或1-(3-酮基六氫ρ比啡基）， g) -S02Ri(其中 1^為-(：113、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、4-曱基苯基、4-丙基笨基、CF3、2-嘧吩基、3-嘧吩基、NH2、 NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH2OCH3、N(CH2CH2OCH3)2、1-四氫p比σ各基、1-六氫峨σ定基、4-嗎福淋基、1-六氫p比p井 基-4-乙醇、1-(4-乙醯基六氫吡畊基）或1-(3-酮基六氫吡畊 基)）， h) -CORj (其中 Rj 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、2-四氮呋 喃基、2-嘧吩基、3-噻吩基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、1-四氩p比B各基、1-六氫p比咬基、4-嗎福琳基、1-六氫ρ比呼 134559 -13- 200916446 基-4-乙醇、1-(4-乙酿基六氫p比井基）或ι_(3_酮基六氫p比啡 基）），及 i) 4-四虱-2H-硫代》底α南基-1,1-二氧化物、4-六氫p比咬基-1-乙醯基、4-六氫吡啶基-1-二曱基羧醯胺或3-四氫-硫苯基 -1，1-二氧化物， vii) -下式經取代六氫ρ比咬： * [Sj 〇 R 其中 R 為 Η、COOCH3、COOCH2CH3、CONH2、-OH、CH2OH、 CH2CH2OH、CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-(1-六氫吡畊基）、 CH2-(l-(3-酮基六氫吡畊基））、NH2、NHCOCH3、 nhcoch2nh2、nhcoch2nhch3、NHCOCH2N(CH3)2、 NHCOCH2 N(CH2 ch2 OH)2 、NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2 、 NHCOCH2NHCH2CH2 OH、NHCOCH2-(1-(4-乙醯基六氫吡畊 基））、NHCOCH2-(l-(3-酮基六氫吡畊基））、NHCOCH2-(l-六 氫吡啶羧醯胺）、NHCOCH2-(N,N-二乙基-1-六氫吡啶基羧 醯胺）、NHCOCH2-(1-(3-羥基六氫吡啶基））、NHCOCH2-(1-(六 氫吡啶基-4-曱醇））、NHCON(CH3)2、NHCSNHCH3、 NHCSNHPh、ΝΗ(：Η2(：ΟΝΗ2、1-四氫说咯基、1-六氫吡。定 基、1-(4-曱基六氫吡畊基）、4-嗎福啉基、1-(1,4-二氮七圜 稀基-5-酮基）或4-經基六氫D定，及 viii) -下式經取代六氫p比。定： 134559 -14- 200916446
    其中 R 為-OH、CH2 OH、CH2 CH2 OH 或 C(0)NH2。 5. 如請求項4之化合物，其中R4為_〇CH3、-〇CH2ch3或 -OCH(CH3)2，且 Μ 為-C(CH3)3、_C(CH3)2〇R (其中 R 為 H 或 CH3)、-C(CH3)2CH-OR (其中 R 為 Η 或 CH3)、-C(CH3)2CN 或 -C(CH3)2COCH3。 6. 如請，項5之化合物，其中r6為下式經取代六氩吡畊： NIR R ο C 2 Η -C 為 R 中 其 7. 如請求項6之化合物，其中妒為4_嗎福啉基、丨_四氫吡„各 基、丨-六氫吡啶基、；^2或风(：113)2。 8. 士明，項5之化合物，其中r6為下式經取代六氫峨畊：
    其中 R 為-CH2CH2Rd。 9.如。月求項8之化合物，其中Rd為-S〇2CH3…NHS02CH3、 -NHC〇CH3 或 cf3 〇 月，項5之化合物，其中R6為下式經取代六氫吡畊：
    I 其中 R 為-CH2CH2CH2Re。 11·如印求項9之化合物，其中Re為或_s〇2CH2CH3。 12.如請求項5之化合物，其中r6 代六氫吡啶 134559 -15- 200916446
    ，、中R為4-四氫-2H-硫代哌喃基_u_二氧化物、1(1，4-二氮 七園烯基-5-酮基）或-CH2CORh，其中Rh為Nh2。 13.如請求項1之化合物，其係選自包括 2-{4-[(4S，5R)-2-(2-第二-丁基冰乙氧基嘧啶 _5_基）_4,5·雙 _(4_ 氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_啼唑_丨·羰基]_六氫吡畊小基卜乙 廳胺， [(4S’5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-口米唑+基]二酮基_六氫_硫代 峰喃-4-基）-六氫p比畊-1-基]-甲_， [(4S’5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶‘5_基）_4,5_雙_(4、氣笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小基]_丨4_(3_曱烷磺醯基_丙基 六氳吡畊-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-啼唑小基]_[4_(3·甲烷磺醯基·丙基）_ 六氫吡畊-1-基]-曱酮， 外消旋-[(4S*，5R*>2-(6-第三-丁基_2_乙氧基吡啶冬基）_4,5_ 雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小基]_[4_(3_曱貌磺醯 基-丙基）-六氫ρ比畊-1-基]-曱酮， 外消旋_[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）_2_(2,4_二甲氧基_嗜咬 -5-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪吐-i-基]_[4_(3_甲烷磺醯基_丙基）_ 六氫吡畊-1-基]-甲酮， 134559 -16- 200916446 外消旋-[(4S'5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-二甲胺基-4-乙氧 基鳴。定-5-基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_味唑小基]_[4_(3_甲烷磺醯 基-丙基）-六氫吡畊基]-甲酮， 外消旋-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基冬吡啶-3-基-哺π定-5-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯 基-丙基）-六氫吡畊小基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-(2,6-二曱氧基吡啶-3- 基）-4’5'二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基丙基）-六 •$L p比啡-1-基]-曱酮，及 4-[(4S’5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-一曱基_4,5_二氫-咪唾小裁基]_六氫p比p井_2_酮。 R如請求項1之化合物，其係選自包括 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基冬乙氧基嘧啶_5—基）_4,5_ 雙-(4-氯苯基）_4,5-二曱基_4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙 基）-六氫'畊-1-基]-甲酮， 2-(2-第三-丁基_4_乙氧基嘧啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_ ―甲基-^-一氫-味唾小基卜六氫咐呼小基-甲酉同， [2-(2-第三-丁基_4_乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_ 二曱基-4,5-二氫-味唑小基H4_((R)_3,4_二羥基_丁基）_六氫吡 "井-1-基]-曱酮， 4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶基）_4,5_雙_(4_氯苯基）4,5_ —甲基-4,5-二氫-咪唑-1_羰基六氫吡畊小羧酸二曱基醯 胺， N-(2-{4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯 134559 -17· 200916446 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪。坐-1-幾基]-六氫p比畊-l-基}-乙基）-乙醯胺， 1-{4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-乙酮， [(4S,5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羥基-乙氧基）-乙 基]-六氮p比p井-1-基}-曱嗣， [2-(2-第三-丁基-4-乙氡基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-羥基-丙基）-六氫吡畊-1-基]_ 甲酮， 2-{4-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N,N-二 甲基-乙醯胺，及 [1，4']雙六氫吡啶基-Γ-基-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-σ米。坐-1-基]-甲酮。 15.如請求項1之化合物，其係選自包括 [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基4,5-二氫-味唑-1-基]-(4-羥基—[ι，4，]雙六氫吡啶基_；[，_ 基）-曱烷基， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯基）_4,5_ 二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]_(3_羥基雙六氫吡啶基_Γ· 基）-曱酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶_5•基）_4,5_雙_(4氣苯基）4,5· 二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]_(3_羥甲基_[14，]雙六氫吡啶基_Γ_ 134559 -18- 200916446 基）-甲酮， [2-(2-弟二-丁基-4-乙氧基。密π定-5-基）-4,5-雙-(4-氣笨基）-4,5-一甲基_4,5-·—鼠_ ^米°坐-1-基]-(4-四鼠p比洛-1-基-六氣p比σ定-1-基）-曱酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-六氫吡啶-1-基）-甲酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥甲基-六氫吡啶-1-基）-甲酮， 1-{1-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-[1,4]二 氮七圜烷-5-酮， [2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-一'曱基_4,5-二鼠-°米σ坐-1-基]-(4-¾基-六鼠p比σ定-1-基）-曱酮I， 1-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺，及 1-[2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二鼠-17米α坐-1-_炭基]-六鼠p比σ定-3-竣酸酿胺。 16.如請求項1之化合物，其係選自包括 [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2,3-二羥基-丙基）-六 氫吡畊-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*,5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-曱烷磺醯 基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮， 134559 -19- 200916446 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶各基）_4,5_ 雙-(4-氮本基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-σ米σ坐小基]_[4_(2_甲氧基_乙 基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮， 外消旋-Ν-第三-丁基-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧 基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫·味唑小幾 基]-六氫吡畊小基}-乙醯胺， 外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基斗乙氧基嘧啶·5_ 基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-μ羰基]-六氫 口比p井-l-基}-1-嗎福p林_4—基-乙酮， 外消旋-4-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶各 基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-羰基]-六氫 叶匕p井-1-基}-丁赌， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-甲硫基_ 哺啶-5-基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基_ 丙基）-六氳吡畊-1-基]-曱酮， 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-甲硫基 密啶-5-基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]-六氫吡畊_2_酉同， 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(4-乙氧基-2-嗎福啉 -4-基-嘴啶-5-基）_4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡喷 -2-酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2,4-二乙氧基-嘧咬 -5-基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）_ /、氣ρ比p井-1-基]-曱嗣， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-曱氧基-2-甲硫基_ 134559 •20- 200916446 °密咬_5-基）-4,5-二曱基_4,5-二氫_咪唑+基h4_(3-甲烷磺醯基_ 丙基）-六氳吡畊-1-基]-曱酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶_3基）4,5雙_(4_ 氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑小羰基]_六氫吡畊基卜乙 酿胺， 外消旋-[(4S*，5R，2-(6-第三叮基斗乙氧基吡啶各基）_4,5_ 雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氳_咪唑+基]_[4乂印_2,3_二羥 基-丙基）-六氫I1比啡-1-基]-甲, l-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4、乙氧基嘧啶_5_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基H1，4]二氮七園烷-5_ 酮]，及 H1-[(4S，5R)-2-(2-第三-丁基斗乙氧基鳴咬-5-基）-4,5_雙-(4- 氣苯基H，5-—甲基_4,5-二氫_σ米唑小羰基]-六氳吡啶_φ 基}-[1，4]二氮七圜烷-5-酮。 17·如請求項1之化合物，其係選自包括 [(4S，5R)-2-(6-第一 -丁基_4-乙氧基峨咬各基）_4,5_雙普氣苯 基)-4,5-二曱基-4,5-二氫_味唉小基]_(4曱院石黃醯基甲基-六氫 吡啶-1-基）-甲酮， _’5&2|第三-丁基_4乂氧基吹σ定各基风^雙普氣苯 基Μ，5-二曱基-4,5-二氫_σ米啤小基]_[4_(2_甲炫績酿基-乙基）_ 八乳？比°定-1-基]-甲@同， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-一甲基-4,5-二氫-咪唑小基H4_(u_二酮基-六氫]入6_ 硫代哌喃斗基）-六氫吡畊小基]_甲酮， 】34559 -21 - 200916446 3- {4-[(4S，5R)-2-(6-苐二-丁基 _4_ 乙氧基咐咬 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氣本基）-4,5-—甲基-4,5-一虱-°米°坐-1-1 炭基]-六氫u比喷小基卜丙 烷-1-磺醢胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4·氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑小基H4-(2-甲烷磺醯基-乙基）-六氫p比啡-1-基]-甲酮， 4- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基峨 〇定 _3_基）_4,5-雙-(4- 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪m炭基]_六氫p比畊_丨_基卜丁 腈， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基？比D定—3—基）_4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-口米唑-1-基]-[4-(3,3,3-三氟-丙基）-六氳 吡畊-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基P比咬，3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(3-乙烷磺醯基-丙基）-六氫吡畊-1-基]-甲酮， -(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-蜂唑-1-羰基]_六氫吡畊_1_基}_乙 基）-乙酿胺，及 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比。定 _3_基）_4,5_雙-(4- 氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊小 基}-2七塞唑-2-基胺基）-乙酮。 18.如請求項1之化合物，其係選自包括 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-17米唾-1-羰基]-六氫ρ比呼小基卜2- 134559 -22- 200916446 曱基-丙-1-酮， 1- {4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氳-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-2,2-二甲基-丙-1-酮， 2- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基）-乙酿胺’ 2- {4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-環丙基-乙醯胺， (4S，5R)-2-(6-弟二-丁基-4-乙氧基 ρ比 σ定-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羧酸二曱基醯胺， 1- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基}-2-四σ坐-1-基-乙酮， 3- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-丙 醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰 基）-六鼠3比17井-I-基]••甲嗣， 2- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-環丙基-丙醯胺，及 134559 -23- 200916446 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁 A _4 7 w ^ 土 乙乳基17比σ定-3-基）-4,5-雙-(4- 氯苯基）-4,5-二甲基_4,5-二氫-啐岫,、,山* n p ^ 氧本。坐-1-羰基；[_六氫吡畊小 基}1(四氫-吱喃_2_基甲基）_乙醯胺。 19.如請求項1之化合物，其係選自包括 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁 基 _4_ 乙童其 & a G氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）_4,5- — 甲基-4,5-二氣-α米 〇坐 _]其 ί Γ/Ι β L节生1_基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）- 六氫吡啶-1-基]-甲酮，
    # W4-[(4S，5R)-2♦第三_丁基_4_乙氧基峨咬各基⑽雙_(4_ 氯苯基）-4,5-一曱基-4,5-二氫-味嗤小幾基]-六氯峨呼小 基}-2-(4-甲基-p塞嗤-2-基）_乙酮， 9-[(4S，5Rm6-第三-丁基_4_乙氧基峨唆各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫唾炭基]_3,9_二氮_螺[5 5]十一烷 -3-羧酸第三-丁酯， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小基]_(3,9_二氮_螺[5 5]十一 _3_ 基）-曱嗣， 2- {9-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氣笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_3,9_二氮_螺[5.5]十 一-3-基}-乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡咬_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基H，5-二甲基-4,5-二氫-啼唑小基州-似二酮基·四氫_u 6_ 口塞吩-3-基）*六鼠17比？井基]-甲酿）， 3- {4-[(4S，5R)-2-(2-弟二-丁基-4-乙氧基喷咬 基）-4,5-雙-(4- 氯本基）-4,5-—甲基-4,5· — iL -味。坐-1-毅基]-六氫π比呼_ι_基卜丙 134559 -24- 200916446 烷-1-磺醯胺， 外消旋-[(4S*,5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小基]-六氫吡啶小基-甲酮， 2-{l-[(4S,5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氳-味唑-1-叛基]-六氫吡啶-4-基卜乙 醯胺，及 [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫』米。坐-1-基]-[4-(2_曱烧續酸基-乙基）_ 六氫吡啶-1-基]-曱酮。 20.如請求項1之化合物，其係選自包括 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）_4,5_ 雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(1，2-二羥基_ 乙基）-六氫峨°定-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-(4-甲烷磺醯基甲基_六氣 叶匕°定-1-基）-曱1同’ [(4S，5R)-2-(2-第三-丁基-4-乙氧基嘧啶-5-基）-4,5-雙-(4-氣笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫」米唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）_ 六氫吡啶-1-基]-曱酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,6-二甲氧基荅_ -4-基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-σ米0圭-1-基]-[4-(3-甲霞石黃酿基-丙基）_ 六氫吡畊-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基u比σ定_3_基）_4,5-雙-(4-氯笨 134559 -25- 200916446 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙烷磺醯基-六氫吡畊 -1-基）-曱酮， [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基）-六氫吡 咬-1-基]-甲酮， [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基）-六氳 吡畊-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氳-咪唑-1-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡 啶-1-基）-甲酮， [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小基]-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）-曱酮，及 [1，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]- 甲酮。 21.如請求項1之化合物，其係選自包括 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基}-乙 酉同， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氳-咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-六氫吡啶-1-基）-曱酮， 134559 -26- 200916446 {4-[(45,511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）-4,5-雙-(4-氣 笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-令唑-i_羰基]_六氫吡畊小基卜醋酸 鹽酸鹽， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 jT比咬 _3_ 基）_4,5_ 雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-吱喃_2-羰基）-六 氫吡畊-1-基]-甲酮， 4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小羧酸二甲 S' % 基醢胺， [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-基]-[4-(3-曱氧基-丙基）-六氫 吡畊-1-基]-曱酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊小 基}-1-(1，1-二酮基-1又6-硫代嗎福4木-4-基）_乙酮， 4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4- % ， 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小基丨_乙 醯基）-六氫吡畊-2-酮， l-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4- 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小羰基六氫吡畊小基卜乙 醯基）-[1，4]二氮七圜烷-5-酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫_味唑小基]_(4_羥基_六氫吡啶小基）_ 甲酮，及 134559 -27- 200916446 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑_!_基]_(3·經基_六氫吡啶士基）_ 甲g同。 22.如請求項1之化合物，其係選自包括 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫』米唑]•基]_(4-羥曱基_六氫吡啶小 基）-曱I同， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氣笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小基丨小 四氫吡咯-1-基-乙酮， 1- [(4S，5R)_2-(6-第三-丁基乙氧基吡啶_3_基）_4,5雙普氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唾+羰基]—[Μ]二氮七圜烷_5_酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑4-基]_(⑻_3_曱基_六氫吡畊小 基）-曱酮， -{4-[(4S，5R)_2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶_3基）4,5_雙_(4_氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_咪唑_丨_羰基]_六氫吡畊小 基}-队(2,3-二輕基-丙基）-乙酿胺， 2- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4-乙氧基吡啶 _3_基）·4,5-雙-(4- 氣本基）_4,5->一甲基-4,5-一氮_D米哇-1-幾基]-六氯ρ比呼_ι_基丨-Ν-異丙基-N-曱基-乙醯胺， N-第三-丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶-3-基Μ，5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米峻-1-幾基]-六氫 吡畊-1-基}-乙醯胺， 134559 -28- 200916446 [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬各基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-基H4-甲烷磺醯基-六氳吡畊 -1-基）-曱嗣， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小基H4-[2-(2-羥基-乙氧基）-乙 基]-六氫峨_ -1-基}-曱酮， 2-{4-[(43,511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氮-σ米唑小羰基]-六氫吡畊小 基}-1-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙酮’及 4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶·3_基）_4,5_雙-(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-σ米β坐小基H4·"環丙烧幾基-六氫峨17井 -1-基）-曱晒。 23.如請求項1之化合物，其係選自包括 4-[4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙 _(4_氯苯基）-4,5_二甲基-4,5-二氫-咪咬-1-羰基]-六氫p比畊小 基}-乙醯基）-六氫吡.呼-1-基]-笨曱腈， 2-{4_[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氣本基）-4,5-一曱基-4,5-二氫米哇小幾基]_六氫p比啡小 基丨-N-(2-羥基-1,1-二曱基-乙基）_乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2_(6-第三-丁基·4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙-(4- 氯笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]-六氫吡畊+ 基}-Ν-(2-經基-1-經甲基-1-甲基_乙基）_乙酿胺， 4-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吡啶 _3_基）_4,5—雙-(4- 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑羰基六氫吡啶冰基丨六 134559 •29- 200916446 氫p比_ -2-酮， 4-{l-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡啶_4-基}+ 甲基-六氫叶!： °井-2-酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-基]-[4-(3,4-二羥基-丁基）_六氫 吡畊-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪α坐-1-基]-(1,1-二酮基_i又6-硫代嗎 福啦-4-基）-曱酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基[7比咬各基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊小基卜μ 六氫吡啶-1-基-乙酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 ρ比咬 _3_基）_4,5,雙 _(4_ 氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_六氫吡畊小 基}-沭(2-羥基-乙基）-乙醯胺，及 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基峨咬 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小 基}-Ν-[1，4]二氧陸圜_2_基曱基-乙醯胺。 24 κ •如請求項1之化合物，其係選自包括 L(4S’5R)-2-(6·第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_氯苯 基K5-二曱基_4,5_二氫_口米唑·^基]_(3_羥基_四氫吡咯小基）_ 甲_， {(S)-l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶·3_基）_4,5_雙 _(4_ 134559 •30- 200916446 氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫、味唑小羯其 丄技I 四虱吡咯-3-基}-胺 甲基酸第三-丁酯， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基—4_ 乙氧美 〇礼丞吡啶-3-基）-4,5-雙-(4- 氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味η坐小銷其]丄& 王1 m I _K、虱吡畊+基pN_ 口塞。坐-5-基-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基峨啶_3_基）_4,5_雙_(4 氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小基卜n 吡啶-3-基-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶_3基⑷雙_(4_ 氣笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡畊小基}-n_ 苯基-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吨 σ定 _3 基）_4,5 雙（4_ 氣笨基）-4,5-—曱基-4,5-一氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊+基卜Ν_ 吡啶-4-基-乙醯胺，
    (3-胺基-四氫吡咯-1-基）-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基 吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫_。米嗅小基]_ 甲®^， 义{1-[(43,511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5-雙-(4- 亂苯基）_4,5_二曱基-4,5-二氫。坐_ι_幾基]-四氫p比略各基卜草 酿胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基u比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(2,3,4,5-四氫-笨并陳1，4]二 氮七圜-1-基）-曱酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比 η定·3_基）-4,5-雙-(4_ 134559 -31 - 200916446 氣笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊小 基輕基- 氮四圜-1-基）-乙自同’及 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4- 氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪°坐-1-幾_基]-六氫p比哨·小 基}-N-(四氮-旅喃-4-基）-乙酿胺。 25.如請求項1之化合物，其係選自包括 (lS，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）-4,5-雙 -(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-3-氮-雙環并 [3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比咬-3-基）_4,5-雙-(4_ 風1本基）_4,5-二甲基-4,5-二風米0坐-1-幾基]-六氮p比p井_ι_ 基卜Ν，Ν-雙-(2-曱氧基-乙基）-乙醯胺， 1 氮四圜-1-基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基!7比咬 -3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑·μ截基]-六 氫吡畊-1-基}-乙酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 I?比 π定 _3_基）_4,5_雙-(4-氣本基）-4,5-二曱基-4,5-二氣-°米β坐-1-裁基]-六氫p比p井_1_ 基}-Ν，Ν-雙-(2-羥基-乙基）-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 ρ比 π定 _3-基）-4,5-雙-(4_ 氣本基）-4,5-二甲基-4,5-二氬米α坐-1-幾基]-六氫ρ比呼-1-基卜Ν-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 ρ比 π定—3-基）_4,5-雙-(4-鼠苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米β坐-1-幾基]-六氫u比井-1-基}-^[2-(2-甲氧基-笨基）-乙基]-乙醯胺， 134559 -32- 200916446 [(4呂，511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小基]-(7,8-二甲氧基义2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二氮七圜-4-基）-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(7,8-二曱氧基_2,3,4,5-四氫― 笨并[e][l,4]二氮七圜-1-基）-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基ρ比咬-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氳-蛛唑-1-基]-[(lS，5R)-6-(3-羥基-一氮四 園-1-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-甲酮， (lS，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-第 二- 丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙 -(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-口米。坐-1-幾基]_3_氮-雙環并 [3.1.0]己烷-6-羧酸（2-羥基-乙基）-醯胺，及 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5- —曱基-4,5-二氫米唾-1-基]-[(lS，5R)-6-(3-經基-四氫u比 咯-1-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-甲酮。 26.如請求項1之化合物，其係選自包括 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-。米唑-1-基]-(4-曱基-[1,4]二氮七圜烷 -1-基）-甲鋼， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）-4,5-雙-(4-氣本基）-4,5-一甲基-4,5-二氮-味α坐-1-幾基]-[1，4]二氮1七圜烧-1· 基}-乙酿胺， 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-啼唑-1-羰基]-[1，4]二氮七園烷小 134559 •33_ 200916446 基}-乙SI基）-六氫p比哨-2-1同， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基 _4_ 乙氧基 p比咬 _3_基）_4,5 雙 _(4_ 氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_味唑小羰基]_六氫吡啼小 基}-N-(6-甲氧基-2-曱基-P比啶_3_基）乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5-雙并 氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_味唑小羰基]_六氫吡畊小 基}-N-(2-曱基-p比咬-3-基）—乙酿胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基吡啶各基）·4,5_雙 _(4_
    \ 氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小羰基]_六氫吡呼小 基}-N-(2-曱氣基-P比唆-3-基）_乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基_4_乙氧基吡啶各基）_4,5_雙并 氯苯基）-4’5-二曱基-4,5-二氫_咪唑小羰基]_六氫吡畊小基}_N_ 乙基-N-吡啶-3-基-乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4_ 虱苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑小羰基]_六氫吡畊小 基}-N-(2,6-二曱基-p比唆-3-基）_乙醯胺， (S)-4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氣笨基）-4’5-二曱基-4,5-二氩_咪唑小羰基]_六氫吡畊_2_羧酸 第三-丁基醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基|乙氧基吡啶各基）_4,5_雙_(4—氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-殊唑+基]_[4_(4_曱基-六氮峨呼小基）_ 六氫p比。定-1-基]-甲酮， ;基）-4,5-雙-(4-氣苯 福琳-4-基-六氫？比。定 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶 基）-4,5-一甲基-4,5-一鼠-咪。坐基]_(4—嗎 134559 •34· 200916446 -1-基)-甲酮，及 N-{l-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基 _4_乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4、 氣本基）-4,5-一曱基-4,5-二氫米吐-1-幾基]_六氫叶匕„定_冬基卜乙 酿胺。 27.如請求項1之化合物，其係選自包括 [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二曱基_4,5_二氫米唑_i-基]_(4-甲基-[I，]雙六氫吡。定 基-Γ-基）-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5‘雙_(4-氯笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-殊唑小基H4-(4-乙基-六氫吡畊小基）_ 六氫p比σ定-1-基]-甲S同， N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡啶斗基卜凡 甲基-甲烷磺醯胺， N-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吡啶各基）_4,5雙_(4_ 氯笨基）-4,5-一曱基-4,5-二氫米唾_卜幾基]_六氫峨σ定_4_基卜曱 烷磺醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙普氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小基]·[4_(2_曱烷磺醯基_乙胺 基）-六氫ρ比咬-1-基]-曱酮， {l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑小羰基]•六氫吡啶斗基卜醋酸 甲酯， 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_ 乙氧基吡啶 _3_基）4 5 雙 _(4_ 134559 -35. 200916446 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_六氫吡啶斗基 四氫吡咯-1-基-乙酮， 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4_乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]-六氫吡啶斗 基}-N，N-二甲基-乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-苐二-丁基-4-乙氧基p比咬各基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基_4,5-二氫』米唑小基]_(4_二乙胺基_六氫吡啶-卜 基）-甲i5]， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶基）-4,5-雙-(4-氣笨 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-基]_μ-[(2-曱烷磺醯基—乙基）_ 甲基-胺基]-六氳？比。定-1-基}-曱酮，及 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡啶斗 基}-N-(2-羥基-乙基）-乙醯胺。 28.如請求項1之化合物，其係選自包括 l-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基 p比 〇定 _3_基）_4,5_雙 _(4_ 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米唑-1-羰基]_六氫吡啶_4_基卜3_ 甲基-脲， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬_3-基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米嗤-1-基]-[4-(四氫p比σ各幾基）_六 氣吡啶-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(6-弟二-丁基-4-乙氧基说 °定-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唾-1-基]-[4-(六氫Ϊ?比p井-1-1 炭基）__六 氫吡啶-1-基]-曱酮， 134559 -36- 200916446 l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基 _4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5-雙-(4- 氣笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氣-咪唑小羰基]_六氮吡畊+基卜3_ 甲硫基-丙酬’ l-{4-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基 _4-乙氧基吡啶各基）_4,5‘雙 _(4_ 氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-喷唑小羰基]_六氫吡畊小基卜3_ 甲烷磺醯基-丙-1-酮， l-[(4S，5R)-2_(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶各基）_4,5_雙-(4-氣苯 基）-4,5-—曱基-4,5-—氫-咪唆_1_幾基]_六氫11比咬_4_羧酸（2_甲 烷磺醯基-乙基）-醯胺， l-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吡 „定 _3 基）_4,5 雙 _(4_氣苯 基）-4,5-—甲基-4,5-—氫-咪唾·ι_幾基]_六氫峨咬_4緩酸（2_甲 烷磺醯基-乙基）-甲基-醯胺， l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶冬基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-—曱基-4’5-—氫。咪唑小羰基]-六氫吡啶_4_羧酸（2_羥 基-乙基）-醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪。圭七基H4_(u_:酮基λ 6_硫代 嗎福# -4-幾基）-六氫ρ比唆-1-基]_曱_ , [(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑4-基]-[冬(2-曱烷磺醯基-乙氧 基）-六鼠？比17定小基]-曱嗣，及 外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5· 雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡畊_2_ 嗣0 134559 -37· 200916446 29.如請求項1之化合物，其係選自包括 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-第三-丁基斗乙氧基吡啶各基）_4,5_ 雙-(4-氯笨基）-4,5-一曱基-4,5-_氫·咪„坐基]_[4_(嗎福p林冰幾 基）-六氫p比畊-1-基]-甲酮， 4 [(4S，5R)-2-(6-弟二-丁基-4-乙氧基 比淀 _3_基）_4,5_雙 _(4_氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唾-1-羰基]_六氳吡畊_2_酮， 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_基）_《5_雙 _(4· 氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫^米唑小羰基]_六氫吡啶斗基卜乙 醯胺， 外消旋-l-{l-[(4S*,5R*)-2-(6-第三-丁基冰乙氧基吡啶冬 基）-4,5-雙-(4_氯-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-咪唑小羰基六氫 吡啶-4-基}-[1，4]二氮七圜烷-5-酮， 1- {l-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基峨咬各基）-4,5-雙-(4· 氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑+羰基]_六氫吡啶·4_ 基}-[1，4]二氮七圜烧-5-酮， 2- {4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶 _3_基）_4,5_雙 _(4· 氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-μ羰基]_六氫吡畊小基卜N_ 吡啶-2-基-乙醯胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙_(4-氣苯 基）-4,5-一曱基-4,5-—虱-σ米咬-1-基]-六氫p比p井_1_基_甲酮， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3,基 '尸4,5_雙_(4_氣笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-羧酸（⑸_3,4_二羥基_丁基）_酿 胺， [(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5_雙-(4-氯苯 134559 -38- 200916446 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3,6-二氳-2沁吡啶-1-基）-曱 S， [(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(3,4-二羥基-六氫吡啶-1-基）-曱酮， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-((23,311,4艮511)-2,3,4,5,6-五羥基-己基)-醯胺，及 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-吡啶-2-基曱基-乙醯胺。 30.如請求項1之化合物，其係選自包括 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-叶匕。定-3-基曱基-乙酿胺， 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺， 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氳-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-l-基 }-N-呋喃-2-基甲基-乙醯胺， {l-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基卜醋 酸， 134559 • 39· 200916446 2-{1-[(48,511)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基卜N-?比咬-2-基甲基-乙酿胺’ 2-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫米唑-1-羰基]-六氳吡啶-4-基}-N-吡啶-3-基-乙醯胺， 2-{l-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基H-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙酮， 2-{l-[(4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡啶-4-基}-N,N-雙-(2-甲氧基-乙基）-乙醯胺， 4-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-六氫吡畊-1-磺酸二曱 基醯胺， (4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳米唑-1-羧酸（2-羥基-乙基）-醯胺，及 (4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸（2-羥基-乙基）-曱基-醯 胺。 31.如請求項i之化合物，其係選自包括 (4S,5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸雙-(2-曱氧基-乙基）-醯 胺， 134559 -40- 200916446 {l-[(4S’5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 ρ比咬 _3_基）_4,5_雙 _(4-氯 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_六氫吡啶_4_基卜胺曱 基酸第三-丁酯， (4-胺基-六氫扯咬-1-基）-[(4S，5R)-2-(6-第三—丁基冰乙氧基 咐唆-3-基）-4,5-雙-(4-氣苯基）·4,5_二甲基_4,5_二氫米唑小基]_ 甲酮， 4-{[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 ρ比咬 _3_基）_4,5_雙 _(冬氣 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑小羰基]_胺基卜六氫吡啶小羧 酸第二-丁酿， (4S’5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基p比咬_3_基）_4,5_雙_(4_氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸（ι_甲烷石黃醯基_六氫吡 啶-4-基）-醯胺， 4-{[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3_基）_4,5·雙并氯 笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基;]_胺基卜六氫吡啶小羧 酸乙基醯胺， (4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶_3-基）_4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羧酸（i_胺曱醯基甲基_六氫 吡啶-4-基）-醯胺， l-[(4S，5R)-2-(6-第二-丁基-4-乙氧基 p比咬 _3_基）_4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑-1-羰基]六氫吡啶斗酮， l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯笨 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫°坐-1-戴基]-六氫tr比咬_4_羧酸曱酯， l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基-4-乙氡基吡啶-3-基）·4,5-雙-(4-氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-°米α坐-1-戴基]-六氫ρ比咬_4_叛酸， 134559 •41 - 200916446 3-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基氺 签+乙氧基吡啶_3-基）-4,5-雙-(4- 氟苯基）-4,5- —甲基-4,5-一氫-味啥丨|，+ > u + / # > &'1-羰基]-六氫吡啶-4-基氧 基}-丙醯胺， 3-{l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗 乙氣基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4- 氯苯基M,5-二甲基_4,5-二氫-味_， 4 '卡。坐、1-羰基]-六氫吡啶-4-基氧 基}-丙腈， 1- {l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基 _4 7 w 己氧基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4- 鼠本基）-4,5-二曱基-4,5-二氫_畔4 木嗅-1-羰基]_六氫吡啶_4_基卜3_ 異丙基-脲， Hl-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗 G礼基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_口米唑 土 _1，基]-六虱吡啶-4-基}-3- 叶匕σ定-3-基-腺，及 2- {l-[(4S，5R)-2-(6-第三-丁基斗 友“ G孔基吡啶-3-基）-4,5-雙-(4- 亂本基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味唑 ^ , U斂基l·六虱吡啶-4-基胺 基卜乙醯胺。 32. —種醫藥組合物，其包含如 衣項1至31中任一項之化合 物，伴隨著藥學上可接受之賦形劑。 、 項之化合物，其係作為藥 33. 如請求項1、2及13至31中任 劑使用。 34·如請求項1、2及13至31中任— 夕a ,底L、 貝之化合物’其係在癌症 之⑺療上作為藥劑使用，特 姓 疋固態腫瘤，更特別是乳 房、、'°知、肺臟及前列腺腫瘤。 35. —種如請求項i至31中任— ,^ M ^ 化合物於藥劑製造上之用 '、'^樂β係用於治療癌症，特別Β π At 竹別疋固悲腫瘤，更特別是 134559 •42- 200916446 乳房、結腸、肺臟及前列腺腫瘤。 其中係使式⑵ 36_ —種製造如請求項1之式（I)化合物之方法 ]匕合物
    Me〇^〇 Γ , ΥγΧ R5 ：NH, (2) 與式⑹化合物反應 ,R4 ⑹ 以獲得式⑶化合物
    且該式⑶化合物係進一步與光氣，於鹼存在下反應，接著 為興適當胺基之進一步反應，而得式①化合物，且其 V 中R ’ R ’ R3, R4, R5, Vi，v2, X, Y及z均具有請求項1中所予 之意義。 134559 -43- 200916446 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    134559
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