KR101203020B1 - 카이랄 시스-이미다졸린 - Google Patents

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Abstract

하기와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 수득하는 방법 및 이를 함유하는 약학적 제제을 제공한다:
Figure 112010021472292-pct00251

[식 중, X, Y, Z, V1, V2, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 본원에서 기술된 바와 같음]. 상기 화합물은 항암제로서, 특히는 고형 종양의 치료에서의 제제로서 유용하다.

Description

카이랄 시스-이미다졸린 {CHIRAL CIS-IMIDAZOLINES}
본 발명은 식 I 의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112010021472292-pct00001
[식 중, X, Y, Z, V1, V2, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 본 출원에 기술된 바와 같음]. 상기 화합물은 MDM2 단백질과 p-53 유사 펩티드와의 상호작용을 억제하고, 항증식성 활성을 갖는 것으로 여겨진다.
p53 은 암의 발달에 대항하는 보호에 있어서 주요한 역할을 수행하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포를 그 상태로 보호하고, 성장 정지의 유도 또는 세포자멸사(apoptosis)에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 예방한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기의 조절 및 세포자멸사에 관련된 유전자 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서, MDM2 에 의해 엄격하게 조절되는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프(feedback control loop)를 형성한다. MDM2 는 p53 과 결합하여, p53-조절 유전자를 전이활성화하는 이의 능력을 억제할 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴-의존 분해를 중재한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화하여, MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 피드백 제어 루프는 MDM2 및 p53 모두가 통상적인 증식성 세포에서 낮은 수준으로 유지되는 것을 보증한다. MDM2 는 또한 세포 주기 조절에서 주요한 역할을 수행하는, E2F 를 위한 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F)의 비는 수많은 암에서 조절이 곤란해진다. 예를 들어, 종종 p16INK4/p19ARF 위치에서 발생하는 분자 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 제시되어 왔다. 종양 세포에서 야생형(wild-type) p53 을 이용한 MDM2-p53 상호작용의 억제는 p53 의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸사를 야기해야 한다. 따라서, MDM2 길항제는 단일 제제로서 또는 광범위한 기타 항종양 치료법과의 조합으로 암 치료법에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다. 이러한 전략의 실행 가능성은 MDM2-p53 상호작용의 억제를 위한 상이한 거대분자 방식의 사용에 의해 제시되어 왔다 (예컨대 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드). MDM2 는 또한 p53 으로서 보존된 결합 부위를 통해 E2F 와 결합하고, MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 영향을 줄 수 있다고 제안되는, 시클린 A 의 E2F-의존 전사를 활성화한다.
[Wells et al. J. Org . Chem ., 1972, 37, 2158-2161]에는 이미다졸린의 합성이 보고되어 있다. [Hunter et al., Can . J. Chem ., 1972, Vol. 50, pgs. 669-77]에는 화학발광을 위하여 이전에 연구되었던 아마린(amarine) 및 이소아마린 화합물의 제조가 보고되어 있다 (McCapra et al. Photochem . and Photobiol . 1965, 4, 1111-1121). [Zupanc et al. Bull . Soc . Chem . & Tech . (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80]에는 EDTA 유도체의 제조에서의 출발 물질로서 트리아릴 이미다졸린의 사용이 보고되어 있다.
EP 363 061 (Matsumoto)에는 면역조절자로서 유용한 이미다졸린 유도체가 보고되어 있다. 상기 화합물은 독성이 낮은 것으로 제시되어 있다. 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 루푸스, 홍반성 루푸스, 및 류마티스성 열의 치료 및/또는 예방과 관련되어 있다. WO 00/78725 (Choueiry et al.)에는 치환된 아미딘 화합물의 제조 방법이 보고되어 있고, 이미다졸린형 화합물이 당뇨병 또는 포도당 이용 장애와 관련된 질환의 치료에서 유용할 수 있다고 제시되어 있다.
US 6,617,346 B1 (2003년 9월 9일 발행) 및 US 6,734,302 B2 (2004년 5월 11일 발행)에는 관련된 라세미 시스-이미다졸린이 개시되어 있다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 억제제인 시스-이미다졸린을 제공한다. 무세포 및 세포기반 검정에서, 본 발명의 화합물은 MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 억제하는 것으로 제시된다. 세포기반 검정에서, 상기 화합물은 메카니즘적 활성을 입증한다. 암 세포와 야생형 p53 와의 인큐베이션은 p53 단백질의 축적, p53-조절 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 기에서의 세포 주기 정지를 야기하고, 그 결과 시험관 내 야생형 p53 세포에 대항하여 강력한 항증식성 활성을 유도한다. 이와는 대조적으로, 상기 활성은 유사한 화합물 농도에서, 암 세포와 돌연변이 p53 에서는 관찰되지 않는다.
따라서, MDM2 길항제의 활성은 이의 작용의 메카니즘과 관련이 있을 것이다. 이러한 화합물은 강력하고 선택적인 항암제가 될 수 있다.
본 발명은 하기와 같은 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112010021472292-pct00002
[식 중, X, Y 및 Z 는 탄소 또는 질소이고,
단, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 질소이고;
V1 및 V2 는 할로겐, 아세틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2 는 -H 또는 -CH3 이고,
단, R1 및 R2 는 둘 다 -H 는 아니고;
R3 은 -H 또는 -C(=O)-R6 이고;
R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
i) -H
ii) -할로겐,
iii) -CH3,
iv) -CF3,
v) -OCH3 또는 -COCH2CH3,
vi) -C(CH3)2,
vii) -시아노,
viii) -C(CH3)3,
ix) -C(CH3)2-OR (이때 R 은 -H, -CH3 또는 -CH2CH3 임),
x) -C(CH3)2 CH-OR (이때 R 은 -H, -CH3, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3 임),
xi) -C(CH3)2CN,
xii) -C(CH3)2COR (이때 R 은 -CH3 임),
xiii) -C(CH3)2COOR (이때 R 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3 임),
xiv) -C(CH3)2CONRaRb (이때 Ra 는 -H 또는 -CH3 이고, Rb 는 -H 또는 -CH3 임),
xv) -SCH3 또는 -SO2CH3,
xvi) -NRaRb (이때 Ra 는 -H 또는 -CH3 이고, Rb 는 -H 또는 -CH3 임), 및
xvii) 4-모르폴리닐;
R6 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
i) -저급 알킬,
ii) -시클로프로필 또는 시클로부틸,
iii) -페닐 또는 클로로, -OCH3 또는 시아노로 치환된 페닐,
iv) 4-모르폴리닐, 1-(3-옥소피페라지닐), 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥시드 또는 1-(1,4-디아제피닐-5-옥소),
v) -NRc 2 (이때 Rc 는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH(OH)CH2OH 임),
vi) -하기 식의 치환된 피페라진:
Figure 112010021472292-pct00003
이때, R 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
a) 수소,
b) 저급 알킬,
c) -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH2OH 또는 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드,
d) -CH2CH2Rd (이때 Rd 는 -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐임),
e) -CH2CH2CH2Re (이때 Re 는 -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (이때 Rf 는 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐임), -COCH2-Rg (이때 Rg 는 -H, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 4-모르폴리닐 또는 -N(CH3)-(3-(1-메틸피롤리디닐))임)임),
f) -CH2-CO-Rh (이때 Rh 는 치환 또는 비(非)치환 저급 알킬, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -(CH2)n 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (이때 n 은 0 또는 1 임), -NH 시클로알킬, -N(저급 알킬)n (이때 n 은 1 또는 2 임), -NHCH2C(OH)CH2OH, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH, -NH(CH2OH)(CH3)CH3, -CH2CH2CH2SO2NH2, -N(CH2CH3)헤테로아릴, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NH(CH2)n 단일- 또는 이중치환된 헤테로아릴 (이때 n 은 0 또는 1 임), -NHCH2CH2 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -NH 단일- 또는 이중치환된 아릴, -NH(CH2)n 헤테로사이클 (이때 n 은 0 또는 1 임), -NH(CH2)n-OH (이때 n 은 2 또는 3 임), -(CH2)n 치환 또는 비치환 헤테로사이클 (이때 n 은 1 또는 2 임) 또는 -N(CH2CH3) 단일- 또는 이중치환된 헤테로아릴임),
g) -SO2Ri (이때 Ri 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 4-메틸페닐, 4-프로필페닐, -CF3, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라질-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
h) -CORj (이때 Rj 는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 시클로알킬, 2-테트라히드로푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임), 및
i) 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 헤테로사이클;
vii) 하기 식의 치환된 피페리딘:
Figure 112010021472292-pct00004
이때, R 은 수소, 저급 알킬, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH2OH 또는 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드,
-CH2CH2Rd (이때 Rd 는 -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐임),
-CH2CH2CH2Re (이때 Re 는 -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (이때 Rf 는 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐임), -COCH2-Rg (이때 Rg 는 H, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 4-모르폴리닐 또는 -N(CH3)-(3-(1-메틸피롤리디닐))임)임),
-CH2-CO-Rh (이때 Rh 는 치환 또는 비치환 저급 알킬, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -(CH2)n 헤테로아릴 (이때 n 은 0 또는 1 임), -NH 저급 알킬, -NH 시클로알킬, -N(저급 알킬)n (이때 n 은 1 또는 2 임), -NHCH2C(OH)CH2OH, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH, -NH(CH2OH)(CH3)CH3, -CH2CH2CH2SO2NH2, -N(CH2CH3)헤테로아릴, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NH(CH2)n 단일- 또는 이중치환된 헤테로아릴 (이때 n 은 0 또는 1 임), -NHCH2CH2 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -NH 단일- 또는 이중치환된 아릴, -NH(CH2)n 헤테로사이클 (이때 n 은 0 또는 1 임), -NH(CH2)n-OH (이때 n 은 2 또는 3 임), 치환 또는 비치환 헤테로사이클 또는 -N(CH2CH3) 단일- 또는 이중치환된 헤테로아릴임),
-SO2Ri (이때 Ri 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 4-메틸페닐, 4-프로필페닐, -CF3, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라질-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
-CORj (이때 Rj 는 저급 알킬, 시클로알킬, 2-테트라히드로푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 헤테로사이클,
-NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-아세틸피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NHCOCH2-NHCONHCH3, -NHCOO 저급 알킬, -NHCHCH3, -NHCO 저급 알킬, -NH(CH2)n-SO2-CH3 (이때 n 은 0-2 임), -NH(CH3)SO2CH3,(1-피페리딘카르복사미드), -NHCOCH2-(N,N-디에틸-1-피페리디닐카르복사미드), -NHCOCH2-(1-(3-히드록시피페리디닐)), -NHCOCH2-(1-(피페리디닐-4-메탄올)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2 또는 -NHCH2CH2SO2CH3 임 및
viii) 하기 식의 치환된 피페리딘:
Figure 112010021472292-pct00005
이때, R 은 -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, 또는 -C(O)NH2 임].
본 발명에 따른 한 바람직한 구현예에서, 하기와 같은, 상기 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다:
X, Y 및 Z 는 탄소 또는 질소이고,
단, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 질소이고;
V1 및 V2 는 할로겐, 아세틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2 는 H 또는 CH3 이고,
단, R1 및 R2 는 둘 다 H 는 아니고;
R3 는 -H 또는 -C(=O)-R6 이고;
R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-H
-할로겐,
-CH3,
-CF3,
-OCH3 또는 -COCH2CH3,
-C(CH3)2,
-CN,
-C(CH3)3,
-C(CH3)2 OR (이때 R 은 -H, -CH3 또는 -CH2CH3 임),
-C(CH3)2 CH-OR (이때 R 은 -H, -CH3, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3 임),
-C(CH3)2CN,
-C(CH3)2COR (이때 R 은 -CH3 임),
-C(CH3)2COOR (이때 R 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3 임),
-C(CH3)2CONRaRb (이때 Ra 는 -H 또는 -CH3 이고, Rb 는 -H 또는 -CH3 임),
-SCH3 또는 -SO2CH3,
-NRaRb (이때 Ra 는 -H 또는 -CH3 이고, Rb 는 -H 또는 -CH3 임), 및
-4-모르폴리닐;
R6 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
i) -저급 알킬,
ii) -시클로프로필 또는 시클로부틸,
iii) -페닐 또는 클로로, OCH3 또는 시아노로 치환된 페닐,
iv) -4-모르폴리닐, 1-(3-옥소피페라지닐), 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥시드 또는 1-(1,4-디아제피닐-5-옥소),
v) -NRc 2 (이때 Rc 는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH(OH)CH2OH 임),
vi) 하기 식의 치환된 피페라진:
Figure 112010021472292-pct00006
[식 중, R 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
a) 수소,
b) 저급 알킬,
c) -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH2OH 또는 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드,
d) -CH2CH2Rd (이때 Rd 는 -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐임),
e) -CH2CH2CH2Re (이때 Re 는 -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (이때 Rf 는 -CH3, CH2CH3, 시클로프로필, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐임), -COCH2-Rg (이때 Rg 는 -H, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 4-모르폴리닐 또는 -N(CH3)-(3-(1-메틸피롤리디닐))임)임),
f) -CH2-CO-Rh (이때 Rh 는 -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-시클로프로필, -NH-tert-부틸, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 1-(피페리디닐-3-카르복사미드), 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥시드, 1-피페라지닐, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
g) -SO2Ri (이때 Ri 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 4-메틸페닐, 4-프로필페닐, CF3, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라질-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
h) -CORj (이때 Rj 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-테트라히드로푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임), 및
i) 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드, 4-피페리디닐-1-아세틸, 4-피페리디닐-1-디메틸카르복사미드 또는 3-테트라히드로-티오페닐-1,1-디옥시드];
vii) 하기 식의 치환된 피페리딘:
Figure 112010021472292-pct00007
[식 중, R 은 -H, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1-피페라지닐), CH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-아세틸피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-피페리딘카르복사미드), -NHCOCH2-(N,N-디에틸-1-피페리디닐카르복사미드), -NHCOCH2-(1-(3-히드록시피페리디닐)), -NHCOCH2-(1-(피페리디닐-4-메탄올)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 4-모르폴리닐, 1-(1,4-디아제피닐-5-옥소) 또는 4-히드록시피페리딘임], 및
viii) 하기 식의 치환된 피페리딘:
Figure 112010021472292-pct00008
[식 중, R 은 -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -C(O)NH2 임].
더욱 바람직한 화합물은 나아가 식 중, V1 및 V2 가 클로로인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 나아가 식 중, R3 이 -C(=O)-R6 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 나아가 하기와 같은 화합물이다:
R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고,
R5 는 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR 또는 (이때 R 은 H 또는 CH3 임), -C(CH3)2 CH-OR (이때 R 은 H 또는 CH3 임), -C(CH3)2CN, 또는 -C(CH3)2COR (이때 R 은 CH3 임)임.
또한 더욱 바람직한 화합물은 식 중, R6 이 하기 식의 치환된 피페라진인 화합물이다:
Figure 112010021472292-pct00009
[식 중, R 은 -CH2CORh 임].
더 더욱 바람직한 화합물은 식 중, Rh 가 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, NH2, 또는 N(CH3)2 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 식 중, R6 이 하기 식의 치환된 피페라진인 화합물이다:
Figure 112010021472292-pct00010
[식 중, R 은 -CH2CH2Rd 임].
더 더욱 바람직한 화합물은 식 중, Rd 가 -SO2CH3 , -NHSO2CH3, -NHCOCH3, 또는 CF3 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 식 중, R6 이 하기 식의 치환된 피페라진인 화합물이다:
Figure 112010021472292-pct00011
[식 중, R 은 -CH2CH2CH2Re 임].
더 더욱 바람직한 화합물은 식 중, Re 가 -SO2CH3 또는 -SO2CH2CH3 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 식 중, R6 이 하기 식의 치환된 피페리딘인 화합물이다:
Figure 112010021472292-pct00012
[식 중, R 은 -CH2CORh (이때 Rh 는 상기와 같음), 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드 또는 1-(1,4-디아제피닐-5-옥소)임].
보다 더욱 바람직한 것은 식 중, Rh 가 NH2 인 화합물이다.
또한 바람직한 화합물은 식 중, 이미다졸린 환의 R1 및 R2 가 서로 시스 배열인 화합물이다. 상기 화합물은 라세미 형태일 수 있고, 광학적으로 활성일 수 있다. 상기 이미다졸린 환의 4 및 5 위치에서의 바람직한 절대적 입체화학은 각각, S 및 R 이다.
특히 바람직한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
2-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac -[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((R)-3,4-디히드록시-부틸)-피페라진-1-일]-메타논,
4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드,
N-(2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드,
1-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논,
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
[1,4']비(bi)피페리디닐-1'-일-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논,
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논,
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논,
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논,
　[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논,
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
1-{1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온,
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-3-카르복실산 아미드,
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-N-tert-부틸-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
rac -4-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-5-온,
1-{1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
3-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-1-술폰산 아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
4-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드,
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-(티아졸-2-일아미노)-에타논,
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-메틸-프로판-1-온,
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2,2-디메틸-프로판-1-온,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-시클로프로필-아세트아미드,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 디메틸아미드,
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-테트라졸-1-일-에타논,
3-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로피온아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-시클로프로필-프로피온아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘-1-일]-메타논,
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에타논,
9-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일)-메타논,
2-{9-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일}-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-메타논,
3-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-1-술폰산 아미드,
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일-메타논,
2-{1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,2-디히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논,
[1,4']비피페리디닐-1'-일-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논,
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논,
{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에타논,
4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-피페라진-2-온,
1-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-[1,4]디아제판-5-온,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논,
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-5-온,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논,
{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2,3-디히드록시-프로필)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드,
N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-일)-메타논,
4-[4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아세트아미드,
4-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-피페라진-2-온,
4-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-메틸-피페라진-2-온,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,4-디히드록시-부틸)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피페리딘-1-일-에타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[1,4]디옥산-2-일메틸-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논,
{(S)-1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-티아졸-5-일-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-3-일-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-페닐-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-4-일-아세트아미드,
(3-아미노-피롤리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논,
N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-옥살아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트아미드,
(1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
1-아제티딘-1-일-2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(7,8-디메톡시-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[(1S,5R)-6-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메타논,
(1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[(1S,5R)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-아세트아미드,
4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-아세틸)-피페라진-2-온,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-에틸-N-피리딘-3-일-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드,
(S)-4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-카르복실산 tert-부틸아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논,
N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논,
N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-메틸-메탄술폰아미드,
N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-메탄술폰아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-메타논,
{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르,
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논,
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-피페리딘-1-일}-메타논,
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드,
1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-메틸-우레아,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논,
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3-메틸술파닐-프로판-1-온,
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3-메탄술포닐-프로판-1-온,
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-메탄술포닐-에틸)-아미드,
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미드,
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에톡시)-피페리딘-1-일]-메타논,
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드,
rac-1-{1-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온,
1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 ((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논,
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-푸란-2-일메틸-아세트아미드,
{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산,
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드,
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-3-일-아세트아미드,
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논,
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-술폰산 디메틸아미드,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아미드,
{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
(4-아미노-피페리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논,
4-{[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아미드,
4-{[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드,
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-카르바모일메틸-피페리딘-4-일)-아미드,
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-온,
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르,
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산,
3-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-프로피온아미드,
3-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-프로피오니트릴,
1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-이소프로필-우레아,
1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-피리딘-3-일-우레아 및
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일아미노}-아세트아미드.
본 명세서에서, 지시된 바와 같은 각종 기들은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-5 개 또는, 바람직하게는, 1-3 개의 치환기로 치환될 수 있다: 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예컨대 벤조디옥실기를 형성), 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, -SO2CH3, -SCH3, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 카르바모일-저급 시클로알킬, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 단일- 또는 이중-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐; 및 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴; 및 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 임의로 치환될 수 있는 저급-알킬. 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 환을 위한 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 아미노이다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 약 7 인 기를 포함하는, 탄소수 1 내지 약 20 인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 특정 구현예에서는 탄소수 1 내지 4 인 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸이 포함된다.
본원에서 사용된 바, "시클로알킬" 은 탄소 원자만으로 이루어지고, 어느 환이든 포화된, 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하는 것으로 의도되고, 용어 "시클로알케닐" 은 탄소 원자만으로 이루어지고, 이의 하나 이상의 환이 부분적으로 불포화된, 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하는 것으로 의도된다. 시클로알킬의 예로는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]비시클로옥탄 또는 [3.3.0]비시클로옥탄, 비시클로노난, 예컨대 [4.3.0]비시클로노난, 및 비시클로데칸, 예컨대 [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린)을 포함하는 비시클로알킬, 또는 스피로 화합물이 포함된다. 시클로알케닐의 예로는, 비제한적으로, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알케닐" 은 1 개의 이중 결합을 함유하고, 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 인 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알케닐기" 의 예는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알키닐" 은 1 개의 삼중 결합을 함유하고, 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 인 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
상기 정의에서 사용된 바, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"아릴" 은 1가, 모노시클릭 또는 비(bi)시클릭, 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원 방향족 환 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기에는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 톨릴, 및 자일릴이 포함된다.
"헤테로아릴" 은 2 개 이하의 환을 함유하는 방향족 헤테로시클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기에는, 비제한적으로, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴이 비시클릭인 경우, 이는 하나의 환은 아릴일 수 있는 반면, 다른 하나는 헤테로아릴이고, 둘 모두는 치환 또는 비치환된다고 이해되어야 한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체되는, 치환 또는 비치환 5 내지 8 원, 모노- 또는 비시클릭, 비(非)-방향족 탄화수소를 의미한다. 예로는 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐 등이 포함된다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 부착된 임의의 상기 저급 알킬기를 지칭한다. 통상적인 저급 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등이 포함된다. 나아가 알콕시의 의미에는 다중 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환 알콕시 측쇄, 예컨대, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한", 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 등은 대상체에게 투여되는 특별한 화합물이 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비(非)-독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 생물학적 유효성 및 본 발명의 화합물의 특성을 유지하고, 적합한 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 표본적인 산-부가 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래한 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 유래한 것들이 포함된다. 표본적인 염기-부가 염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 수산화암모늄, 예컨대 예를 들어, 테트라메틸수산화암모늄으로부터 유래한 것들이 포함된다. 약학적 화합물 (즉 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡수성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 약학화학자에게 널리 공지된 기술이다. 예컨대, [Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery systems (6th Ed. 1995), pp. 196 및 1456-1457]를 참조한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 식 I 의 화합물 및 이의 염은 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 각종 이성질체는 공지된 분리 방법, 예컨대, 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
본원에 개시된 및 상기 식 I 에 포함되는 화합물은 호변이성 또는 구조적 이성질성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성체 또는 구조적 이성질체 형태, 또는 상기 형태의 혼합물을 포함하고, 상기 식 I 에 도식화된 임의의 한 호변이성체 또는 구조적 이성질체 형태에 제한되지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히는 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예컨대, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업계의 기술에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 다양화될 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정한 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 환자를 포함하는, 각각의 특별한 경우에 있어서의 개별적인 요구량에 따라 조정될 것이다. 지시되는 경우, 상한이 초과될 수 있지만, 일반적으로는, 체중이 대략 70 Kg 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1일 투여량이 적당할 것이다. 상기 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로서 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여를 위해, 이는 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제형물에는 경구, 비강, 국소적 (구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여를 위해 적합한 것들이 포함된다. 상기 제형물은 용이하게는 단위 투여량 형태로 제시될 수 있고, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체/부형제 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트, 및 특별한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생성하는 식 I 의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로는, 상기 양은 100 % 중에서, 활성 성분이 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 % 범위일 것이다.
상기 제형물 또는 조성물의 제조 방법에는 본 발명의 화합물을 담체 및, 임의로는, 하나 이상의 보조 성분과 조합하는 단계가 포함된다. 일반적으로는, 상기 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 철저하게 조합한 후, 필요한 경우, 상기 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 카세제, 샤세(sachet), 환약, 정제, 로젠지 (향미 기제, 통상적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 분말, 과립, 또는 용액 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 현탁액, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 패스틸(pastille) (불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강세정제 등의 형태일 수 있고, 이들은 각각 활성 성분으로서 선결된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
"IC50" 은 측정되는 특정한 활성의 50% 를 억제하는데 요구되는 특별한 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 은, 특히, 이후에 기술되는 바와 같이 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 1-4 에 따라 제조될 수 있다. 간략하게는, 본 방법은 사중치환된 1,2-디아민 2 와 방향족산 3 과의 축합에 의해 모노아미드 유도체 4 를 형성하고, 이어서 고리화탈수 반응에 의해 (반응식 1) 또는 트리메틸알루미늄 존재 하에서, 사중치환된 1,2-디아민 2 와 방향족 에스테르 6 의 반응에 의해 ([Moormann, A. E. et al J. Med . Chem. 1990, 33, 614-626]에 기술된 절차, 반응식 2), 이미다졸린 5 를 형성하는 것을 포함한다. 대안적으로는, 상기 디아민 2 를 요오드 및 탄산칼륨 존재 하에서, 알데히드 7 과 반응시켜 ([Ishihara, M. and Togo, H. Synlett 2006, 2, 227-230] 및 [ibid Tetrahedron 2007, 63, 1474-1480]에 기술된 절차, 반응식 3), 이미다졸린 5 를 수득할 수 있다. 상기 산 3, 에스테르 6, 및 알데히드 7 은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 절차를 사용하여 제조된다.
Figure 112010021472292-pct00013
Figure 112010021472292-pct00014
Figure 112010021472292-pct00015

상기 이미다졸린 5 를 염기, 예컨대 트리에틸아민 존재 하에서, 포스겐으로 처리하여, 라세미 카르바모일 클로라이드 8 을 수득한다 (반응식 4). 상기 라세미 카르바모일 클로라이드 8 을 적절한 R 아민기와 커플링하여, 식 1 의 화합물을 라세미 혼합물로서 제공한다. 다수의 R 아민기들이 시판된다. 요구되는 경우, R 아민기는 당업계에 공지된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 R 아민기의 제조를 위한 적당한 방법은 실시예에서 제공된다.
광학적으로 활성인 식 1 의 화합물을 제조가 요구되는 경우, 상기 라세미 카르바모일 클로라이드 8 의 거울상체는 카이랄 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 바람직한 거울상체 8A 를 적절한 R 아민기와 커플링하여, 광학적으로 활성인 식 1 의 화합물을 제공한다. 또한, 광학적으로 활성인 식 1 의 화합물은 1 의 라세미 혼합물의 카이랄 분리에 의해 수득될 수 있다.
1 의 바람직한 거울상체의 절대적 입체화학은 인간 MDM2 와의 이의 복합체의 결정 구조에 근거하여 결정된다 [Vassilev et al . Science, 2004, 303, 844-848].
Figure 112010021472292-pct00016
하기 실시예 및 참조는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것으로, 이의 참 범위는 첨부된 청구항을 토대로 한다.
실시예 1
rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘
Figure 112010021472292-pct00017
디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-히드록시-2-tert-부틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g, 13.377 mmol, 2-에틸-4-히드록시-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조를 위해 기술된 바와 유사한 방식으로 제조함, [Dostert, P. et al . Eur . J. Med . Chem . 1982, 17, 437-444])의 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨, 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨 (800 mg, 광유 중의 60%, Aldrich)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 상기 첨가 후, 얼음-배쓰를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 이를 아세테이트로 추출하였다 (2x). 유기 추출물을 염수로 세정하고 (1x), 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (120 g 의 실리카겔, 헥산 중의 5-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여, 4-에톡시-2-tert-부틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (1.12 g, 30%).
메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (1.838 g, 5.95 mmol, [Ding, Q. et al. WO2007063013]에 기술된 바와 같이 제조함)을 0 ℃ 에서, 15 mL 의 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄 (3 mL, 톨루엔 중의 2M 용액, Aldrich)의 용액에 소분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 0 ℃ 에서, 15 분 동안 실온에서 교반하고, 90 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 0 ℃ 까지 냉각 후, 5 mL 의 톨루엔 중의 4-에톡시-2-tert-부틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 5.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 일 동안 가열하여 환류시킨 후, 0 ℃ 까지 냉각시키고, 칼륨 나트륨 타르트레이트 (50 mL) 1M 용액을 적가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 칼륨 나트륨 타르트레이트 1M 용액, 물 및 염수로 세정하였다. 그 후, 이를 황산마그네슘 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축시켜, 연한 황색 고체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중의 10-30% 의 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여, 880 mg 의 rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘을 수득하였다.
실시예 2
(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure 112010021472292-pct00018
0 ℃ 에서, 10 mL 의 디클로로메탄 중의 rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘 (850 mg, 1.71 mmol) 및 트리에틸아민 (600 uL, 4.28 mmol)의 용액에, 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액 (Fluka) 1.88 mL 를 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10-20% 의 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여, 861 mg 의 rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다.
rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (449 mg)를 초임계유체(supercritical fluid) 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OJ-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 15% 아세토니트릴로 용리함)에 의해 카이랄 분리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (앞 피크, 200 mg).
실시예 3
2-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00019
rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (110 mg, 0.2 mmol)를 0 ℃ 에서, 3 mL 의 디클로로메탄 중의 트리에틸아민 (140 uL, 1.0 mmol) 및 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (52 mg, 0.24 mmol, Matrix Scientific)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 반응시킨 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 의 실리카겔, 5 에서 100% 의 9:1 에틸 아세테이트-메탄올 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여, 105 mg 의 rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
95 mg 의 상기 거울상체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 35% 메탄올로 용리함)에 의해 카이랄 분리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (후 피크, 46 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H42N7O3Cl2 [(M+H)+] 666.2721, 측정치 666.2723.
실시예 4
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00020
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-피페라진 디히드로클로라이드 ([Ding, Q. et al. WO2007063013]에 기술된 바와 같이 제조함)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 그 후, 상기 거울상체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 40% 메탄올로 용리함)에 의해 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H47Cl2N6O4S [(M+H)+] 741.2751, 측정치 741.2751.
실시예 5
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00021
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 그 후, 상기 거울상체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 35% 메탄올로 용리함)에 의해 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H47Cl2N6O4S [(M+H)+] 729.2751, 측정치 729.2749.
실시예 6
rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2-tert-부틸-4-에톡시-피리딘
Figure 112010021472292-pct00022
6-tert-부틸-4-옥소-4H-피란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.34 mmol, [McCombie, S. W. et al . J. Org . Chem. 1991, 56, 4963-4967]에 의한 문헌 절차에 따라 제조함) 및 암모늄 아세테이트 (300 mg, 4.16 mmol)를 에탄올 / 물 (8 mL/ 3 ml) 중에서 혼합하였다. 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 이를 농축시키고, 수성 수산화나트륨으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드 (2x 20 mL)로 추출하였다. 통합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 6-tert-부틸-4-히드록시-니코틴산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (230 mg, 76%). LR-MS: 224 [(M+H)+]
6-tert-부틸-4-히드록시-니코틴산 에틸 에스테르 (110 mg, 0.5 mmol)를 디메틸포름아미드 (6 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨을 첨가하고, 이어서 요오드화에틸 (0.13 mL, 1.5 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 및 염수로 희석하고, 디에틸 에테르 (2x 30 mL)로 추출하였다. 통합한 유기물을 염수/물로 세정하고, 건조 및 농축시켜, 6-tert-부틸-4-에톡시-니코틴산 에틸 에스테르를 점성 오일로서 수득하였다 (100 mg, 80%). LR-MS: 251 [(M+H)+]
6-tert-부틸-4-에톡시-니코틴산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.4 mmol)를 에탄올 중에 용해시켰다. 1 mL 의 물 중의 수산화칼륨 (46 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 이를 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 상기 반응이 완결될 때까지 박층 크로마토그래피 및 LC-MS 로 확인하였다. 상기 혼합물을 고 진공에서 농축시키고, 밤새 건조시켜, 6-tert-부틸-4-에톡시-니코틴산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 상기 6-tert-부틸-4-에톡시-니코틴산을 3 mL 의 SOCl2 중에서, 70 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 6-tert-부틸-4-에톡시-니코티노일 클로라이드를 함유한 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시킨 후, 0.1 mL 의 트리에틸아민이 포함된 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 현탁시키고, 바로 다음 반응을 위해 사용하였다.
-10 ℃ 에서 (염수/얼음), 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 메조-2,3-비스(4-클로로-페닐)-부탄-2,3-디아민 (309 mg, 1 mmol, [Ding, Q. et al. WO2007063013]에 기술된 바와 같이 제조함)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.7 mL , 4 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 6-tert-부틸-4-에톡시-니코티노일 클로라이드 (280 mg , 1.2 mmol)를 적가하였다. 이를 -10 ℃ 에서 50 분 동안 교반한 후, 염수 (8 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x15 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 에서 50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, rac-N-[(1S*,2R*)-2-아미노-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필]-6-tert-부틸-4-에톡시-니코틴아미드를 반고체로서 수득하였다 (440 mg, 85%). LR-MS: 514 [(M+H)+]
rac-N-[(1S*,2R*)-2-아미노-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필]-6-tert-부틸-4-에톡시-니코틴아미드 (200 mg, 0.4 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중에 용해시키고, 포스포러스 옥시클로라이드 (0.2 mL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서 밤새 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 황산나트륨 포화 용액 (10 mL)으로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 통합한 유기층을 염수 및 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드, 그 후 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리함)로 정제하여, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2-tert-부틸-4-에톡시-피리딘을 고체로서 수득하였다 (20 mg). LR-MS: 496 [(M+H)+]
실시예 7
rac -(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure 112010021472292-pct00023
0 ℃ 에서, 5 mL 의 메틸렌 클로라이드 중의 rac -5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2-tert-부틸-4-에톡시-피리딘 (20 mg) 및 트리에틸아민 (200 uL, 1.43 mmol)의 용액에, 톨루엔 중의 1.9 M 포스겐 용액(Fluka) 0.3 mL 를 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중에 녹이고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축시켜, rac -(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg). 이를 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
실시예 8
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00024
1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 (30 mg, 0.11 mmol, [Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)을 5 mL 의 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고, 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서 2 mL 의 메틸렌 클로라이드 중의 rac -(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 중에 녹이고, 10% 탄산수소나트륨 및 물로 연속적으로 세정하였다. 메틸렌 클로라이드 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/ 메탄올 (95:5)로 용리함)로 정제하여, rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논을 백색 고체로서 수득하였다 (16 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H48N5O4SCl2 [(M+H)+] 728.2799, 측정치 728.2793.
그 후, 상기 거울상체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 20% 에탄올/아세토니트릴로 용리함)에 의해 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H48N5O4SCl2 [(M+H)+] 728.2799, 측정치 728.2798.
실시예 9
rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00025
6-tert-부틸-2-에톡시-니코티노니트릴 (1.10 g, 5.3 mmol, [Youngdale, G. A. and T. F. Oglia J. Med . Chem. 1985, 28, 1791]에 의한 문헌 절차에 따라 제조함) 및 수산화칼륨 (1.80 g, 32.3 mmol)을 에탄올/물 (30 ml/ 7 ml) 중에서 혼합하고, 90 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 2N 염산 용액 (20 ml)으로 산성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 통합한 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 농축시켜, 6-tert-부틸-2-에톡시-니코틴산을 백색 고체로서 수득하였다 (1.00 g, 95%). LR-MS: 222 [(M-H)+]
6-tert-부틸-2-에톡시-니코틴산으로부터 출발하고, 실시예 6-8 의 반응식에 따라 유사한 방식으로, rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H48N5O4SCl2 [(M+H)+] 728.2799, 측정치 728.2797.
실시예 10
rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2,4-디메톡시-피리미딘
Figure 112010021472292-pct00026
상기 표제 화합물을 [Ishihara, M. and Togo, H. Synlett 2006, 2, 227-230] 및 [ibid Tetrahedron 2007, 63, 1474-1480]에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다.
요오드 (172 mg, 0.68 mg)를 tert-부탄올 (20 mL)중에 용해시키고, 탄산칼륨 (300 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 2,4-디메톡시-5-포르밀피리미딘 (100 mg, 0.6 mmol, Frontier) 및 (rac)-2,3-비스(4-클로로-페닐)-부탄-2,3-디아민 (200 mg, 0.65 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기를 65 ℃ 까지 2 시간 동안 가온시켰다. 상기를 냉각시키고, 에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 2-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리함)로 정제하여, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2,4-디메톡시-피리미딘을 수득하였다.
실시예 11
rac -[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00027
rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2,4-디메톡시-피리미딘을 실시예 2 와 유사한 방식으로, 포스겐 및 트리에틸아민을 사용하여, 해당 카르보닐 클로라이드로 전환시켰다. 그 후, 상기 카르보닐 클로라이드를 실시예 3 에 기술된 바와 같은 합성 절차에 따라, 4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C32H38N6O5SCl2 [(M+H)+] 689.2074, 측정치 689.2072.
실시예 12
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00028
4-에톡시-2-메탄술포닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60 mg, 0.22 mmol)를 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 디메틸아민 (0.6 mL, 메탄올 중의 2.0 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 봉합된 튜브 내에서, 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 진행을 LC-MS 로 확인하였다. 상기 반응이 완결된 후, 이를 농축시켜, 2-디메틸아미노-4-에톡시-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg). LR-MS: 239 [(M+H)+]
2-디메틸아미노-4-에톡시-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하고, 실시예 6-8 과 동일한 반응식에 따라 유사한 방식으로, rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논을 제조하였다. LR-MS: 716 [(M+H)+]
실시예 13
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00029
4-히드록시-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 문헌 (Yurugi, S. et al . Chem . Pharm. Bull. 1971, 19, 2354) 절차에 따라 합성하였다.
4-히드록시-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하고, 실시예 6-8 과 동일한 반응식에 따라 유사한 방식으로, rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H42N7O4SCl2 [(M+H)+] 750.2391, 측정치 750.2389.
실시예 14
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00030
2,6-디메톡시-3-포르밀피리딘 (Frontier)으로부터 출발하고, 실시예 10-11 과 유사한 반응식을 사용하여, rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]-메타논을 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H39N5O5SCl2 [(M+H)+] 688.2122, 측정치 688.2116.
실시예 15
4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00031
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라지논 (Avocado Organics)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 그 후, 상기 거울상체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 35% 메탄올로 용리함)에 의해 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C32H37N6O3Cl2 [(M+H)+] 623.2299, 측정치 623.2298.
실시예 16
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00032
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-에탄올 (Chemical Dynamics)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H42N6O3Cl2 [(M+H)+] 653.2768 측정치 653.2766.
실시예 17
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure 112010021472292-pct00033
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C32H39N6O2Cl2 [(M+H)+] 609.2506 측정치 609.2509.
실시예 18
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((R)-3,4-디히드록시-부틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00034
무수 디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논 (80 mg, 0.13 mmol), 메탄술폰산 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 (437 mg, 1.95 mmol, 트리에틸아민의 존재 하에서, 2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에탄올 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조함) 및 디이소프로필에틸아민 (110 uL, 0.65 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에서, 180 ℃ 에서 20 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각되면, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (5x) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리함)로 정제하여, rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논을 수득하였다 (45 mg).
테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[2-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논 (30 mg)의 용액에, 트리플루오로아세트산 10 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC (C18-실리카겔, 물 및 아세토니트릴로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.6 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H47N6O4Cl2 [(M+H)+] 697.3031, 측정치 697.3027.
실시예 19
4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112010021472292-pct00035
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (Oakwood)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H44N7O3Cl2 [(M+H)+] 680.2877, 측정치 680.288.
실시예 20
N-(2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00036
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 디히드로클로라이드 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46N7O3Cl2 [(M+H)+] 694.3034, 측정치 694.3035.
실시예 21
1-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure 112010021472292-pct00037
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-아세틸-피페라진 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H40N6O3Cl2 [(M+H)+] 651.2612, 측정치 651.2615.
실시예 22
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논
Figure 112010021472292-pct00038
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-[2-(2-히드록시에톡시)-에틸]-피페라진 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 그 후, 상기 거울상체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 30% 메탄올로 용리함)에 의해 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46N6O4Cl2 [(M+H)+] 697.3031, 측정치 697.3026.
실시예 23
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00039
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 3-피페라진-1-일-프로판-1-올 (Acros)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H45N6O3Cl2 [(M+H)+] 667.2925, 측정치 667.2923.
실시예 24
2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00040
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood Products)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46N7O3Cl2 [(M+H)+] 694.3034, 측정치 694.3035.
실시예 25
[1,4']비피페리디닐-1'-일-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00041
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-피페리디노-피페리딘 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48N6O2Cl2 [(M+H)+] 691.3289, 측정치 691.3291.
실시예 26
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00042
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-히드록시-[1,4']비피페리딘 (ChemBridge)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H49N6O3Cl2 [(M+H)+] 707.3238, 측정치 707.3232.
실시예 27
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00043
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 3-히드록시-[1,4']비피페리딘 (ChemBridge)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H49N6O3Cl2 [(M+H)+] 707.3238, 측정치 707.3232.
실시예 28
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00044
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 3-히드록시메틸-[1,4']비피페리딘 (ChemBridge)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H51N6O3Cl2 [(M+H)+] 721.3394, 측정치 721.3392.
실시예 29
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00045
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H47N6O2Cl2 [(M+H)+] 677.3132, 측정치 677.3132.
실시예 30
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00046
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 3-히드록시-피페리딘 (TCI America)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H40N5O3Cl2 [(M+H)+] 624.2503, 측정치 624.2502.
실시예 31
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00047
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 3-히드록시메틸-피페리딘 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H42N5O3Cl2 [(M+H)+] 638.2659, 측정치 638.266.
실시예 32
1-{1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온
Figure 112010021472292-pct00048
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-피페리딘-4-일-[1,4]디아제판-5-온 (ChemBridge)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48N7O3Cl2 [(M+H)+] 720.319, 측정치 720.3196.
실시예 33
[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00049
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-히드록시-피페리딘 (Aldrich)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H40N5O3Cl2 [(M+H)+] 624.2503, 측정치 624.2505.
실시예 34
1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드
Figure 112010021472292-pct00050
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페리딘-4-카르복실산 아미드 (이소니페코트아미드(isonipecotamide), Aldrich)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H41N6O3Cl2 [(M+H)+] 651.2612, 측정치 651.2613.
실시예 35
1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112010021472292-pct00051
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페리딘-3-카르복실산 아미드 (니페코트아미드, Aldrich)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H41N6O3Cl2 [(M+H)+] 651.2612, 측정치 651.2616.
실시예 36
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00052
에탄올 (1 mL) 중의 [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논 (170 mg, 0.28 mmol) 및 R-글리시돌 (63 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에서, 120 ℃ 에서 10 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각되면, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 0-20% 메탄올로 용리함)로 정제하여, 시스-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논을 수득하였다 (98 mg). 그 후, 상기 부분입체이성질체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 25% 에탄올로 용리함)에 의해 분리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (후 피크, 40 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H45N6O4Cl2 [(M+H)+] 683.2874, 측정치 683.2871.
실시예 37
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00053
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진 ([Fotouhi, N. et al. WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H45N6O4SCl2 [(M+H)+] 715.2595, 측정치 715.259.
실시예 38
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00054
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-(2-메톡시-에틸)-피페라진 (Oakwood)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H45N6O3Cl2 [(M+H)+] 667.2925, 측정치 667.2919.
실시예 39
rac-N-tert-부틸-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00055
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-tert-부틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Enamine-BB)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H50N7O3Cl2 [(M+H)+] 722.3347, 측정치 722.3341.
실시예 40
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112010021472292-pct00056
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-(1-피페라지닐아세틸)-모르폴린 (Oakwood Products)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H47N7O4Cl2 [(M+H)+] 736.314, 측정치 736.3134.
실시예 41
rac -4-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴
Figure 112010021472292-pct00057
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-피페라진-1-일-부티로니트릴 (Oakwood Products)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H44N7O2Cl2 [(M+H)+] 676.2928, 측정치 676.2925.
실시예 42
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00058
에톡시-2-메탄술포닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.880 g, 7.76 mmol)를 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M 용액, Aldrich) 존재 하에서, 실시예 1 에 기술된 절차를 사용하여, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (2.0 g, 6.467 mmol, [Ding, Q. et al. WO2007063013]에 기술된 바와 같이 제조함)과 반응시켜, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘을 황색 발포체로서 수득하였다 (1.024 g, 32%)
실시예 2-3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘을 4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H41N6O4S2Cl2 [(M+H)+] 719.2003, 측정치 719.2005.
실시예 43
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00059
실시예 2-3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘을 2-피페라지논 (Alfa)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C29H31N6O3SCl2 [(M+H)+] 613.155, 측정치 613.1549.
실시예 44
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00060
0 ℃ 로 냉각시킨, 메틸렌 클로라이드 중의 rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 (160 mg, 0.261 mmol)의 용액에, 100 mg 의 m-클로로퍼옥시벤조산 (=77%, Aldrich)을 첨가하였다. 10 분 후, 나트륨 비술피트 용액을 첨가하여 상기 반응을 켄칭하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 용액, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켜, 미정제 술폭시드를 연한 황색 발포체로서 수득하였다. 상기 미정제 술폭시드/술폰을 20 mL 의 테트라히드로푸란 중에 녹이고, 모르폴린 (200 uL, 3.34 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 실온까지 냉각되면, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트, 그 후 에틸 아세테이트 중의 0-5% 메탄올로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (94 mg, 55%). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C32H36N7O4Cl2 [(M+H)+] 652.2201, 측정치 652.2202.
실시예 45
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00061
메탄올 (10 mL) 중의 rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘 (250 mg, 0.513 mmol)의 용액에, 나트륨 메톡시드 (4.1 mL, 메탄올 중의 0.5M 용액, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축시켜, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2,4-디메톡시-피리미딘을 수득하였다 (~200 mg). 그 후, 이를 에탄올 (15 mL) 중에 녹이고, 나트륨 에톡시드 (58.1 mg, Fluka)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 냉장고 안에 위치시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 의 실리카겔, 헥산 중의 20-100% 에틸 아세테이트, 그 후 에틸 아세테이트 중의 3% 메탄올로 용리함)로 정제하여, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2,4-디에톡시-피리미딘을 회백색 발포체로서 수득하였다 (132 mg, 62%). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C25H27N4O2Cl2 [(M+H)+] 485.1506, 측정치 485.1508.
실시예 2-3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2,4-디에톡시-피리미딘 (100 mg, 0.206 mmol)을 4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진 (86.3 mg, 0.309 mmol, [Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (133.0 mg, 90%). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H43N6O5SCl2 [(M+H)+] 717.2387, 측정치 717.2387.
실시예 46
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00062
실시예 46 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘을 rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-2-메틸술파닐-피리미딘으로 전환시켰다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C23H23N4O2Cl2 [(M+H)+] 457.1193, 측정치 457.1192.
실시예 2-3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-2-메틸술파닐-피리미딘을 4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C32H39N6O4S2Cl2 [(M+H)+] 705.1846, 측정치 705.1847.
실시예 47
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00063
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac -(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 7)를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H43N6O3Cl2 [(M+H)+] 665.2768, 측정치 665.2767.
그 후, 상기 거울상체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중의 30% 메탄올로 용리함)에 의해 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H43N6O3Cl2 [(M+H)+] 665.2768, 측정치 665.2765.
실시예 48
rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00064
(S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-톨루엔술포네이트 (286 mg, 1.0 mmol, Aldrich) 및 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (235 mg, 1.1 mmol, Aldrich)를 10 mL 압력 용기 내에서, 무수 톨루엔 (6 mL) 중의 탄산칼륨 (148 g, 1.1 mmol)과 혼합하였다. 상기를 충분히 교반하고, 127 ℃ 까지 20 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 냉각시키고, 에틸 에테르 (20 mL) 및 20 mL 의 물로 희석하였다.　 유기물을 물, 염수로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜, 4-(S)-(-)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 중유로서 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 3% 트리에틸아민 및 1:1 의 에틸 아세테이트:헥산에서 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하였다. LR-MS: 334 [(M+H)+].
4-(S)-(-)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (220 mg, 0.65 mmol)를 20 mL 의 에탄올 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (50 mg, Aldrich) 중에 용해시켰다. 　상기 혼합물을 Parr 반응기 내에서, 40 psi 에서 18 시간 동안 수소화시켰다.　 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과 및 증발시켜, 오일을 수득하였다. 상기 오일을 주로 헥산 중에 용해시키고, Norite 로 처리하고, 여과 및 냉각된 헥산으로부터 결정화하여, 1-(S)-(-)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-피페라진을 수득하였다. LR-MS: 200 [(M+H)+].
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac -(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 7)를 1-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-피페라진과 커플링하고, 2N 염산으로 탈보호화하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46N5O4Cl2 [(M+H)+] 682.2926, 측정치 682.2922.
실시예 49
1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-5-온
Figure 112010021472292-pct00065
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 [1,4]-디아제판-5-온 (Oakwood Products)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H39N6O3Cl2 [(M+H)+] 637.2455, 측정치 637.2452.
실시예 50
1-{1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온
Figure 112010021472292-pct00066
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-피페리딘-4-일-[1,4]디아제판-5-온 (ChemBridge)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48N7O3Cl2 [(M+H)+] 720.3190, 측정치 720.3190.
실시예 51
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure 112010021472292-pct00067
rac -(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 7)의 거울상체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H, 이산화탄소 중의 15% 아세토니트릴로 용리함)에 의해 분리하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (앞 피크).
실시예 52
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐메틸-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00068
0 ℃ 로 냉각시킨, 피리딘 (50 mL) 중의 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (5.69 g, 26.43 mmol, Aldrich)의 용액에, 토실 클로라이드 (10.077 g, 52.86 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜, 연한 분홍색 오일을 4-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 g)의 미정제 생성물로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실온에서, 메탄올 (100 mL) 중의 4-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.765 g, 26.43 mmol)의 용액에, 나트륨 티오메톡시드 (5.557 g, 79.29 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 녹이고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켜, 투명한 오일을 4-메틸술파닐메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 미정제 생성물로서 수득하였다 (6.37 g).
0 ℃ 로 냉각시킨, 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중의 4-메틸술파닐메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.37 g)의 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (11.636 g, 51.92 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 냉각된 수산화나트륨 용액 (1N, 150 mL), 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (330 g 의 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 0-10% 의 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 4-메탄술포닐메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (6 g).
백색 고체로서의 4-메탄술포닐메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6 g)를 0 ℃ 에서, 염산 (1,4-디옥산 중의 4N 용액) 중에 현탁시켰다. 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시켜, 4-메탄술포닐메틸-피페리딘 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (4.52 g).
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-메탄술포닐메틸-피페리딘 히드로클로라이드와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H45N4O4SCl2 [(M+H)+] 699.2533, 측정치 699.2533.
실시예 53
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00069
N-Boc-4-피페리딘-에탄올로부터 출발하여, 4-메탄술포닐메틸-피페리딘 히드로클로라이드의 제조를 위해 기술된 바와 유사한 방식으로 (실시예 52), 4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H47N4O4SCl2 [(M+H)+] 713.2690, 측정치 713.2689.
실시예 54
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00070
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페라진 디히드로클로라이드 ([Ding, Q. et al . WO2007063013]에 기술된 바와 같이 제조함)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48N5O4SCl2 [(M+H)+] 740.2799, 측정치 740.2802.
실시예 55
3-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-1-술폰산 아미드
Figure 112010021472292-pct00071
아르곤 주입구가 장착된 3-구 둥근 바닥 플라스크 내에, 무수 테트라히드로푸란 및 3-클로로프로판 술포닐 클로라이드 (500 mg, 2.82 mmol, Aldrich)를 충전하였다. 상기 플라스크를 0 ℃ 까지 냉각시키고, 아미노디페닐메탄 (0.49 mL, 2.82 mmol, Fluka), 이어서 트리에틸아민 (0.59 mL, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 교반하고, 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 완결되면, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 농축시켜, 3-클로로-프로판-1-술폰산 벤즈히드릴-아미드를 수득하였다 (1.083 g, 연한 갈색 고체). 상기 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
아르곤 주입구가 장착된 3-구 둥근 바닥 플라스크 내에, 무수 디메틸포름아미드 및 3-클로로-프로판-1-술폰산 벤즈히드릴-아미드 (893 mg, 2.76 mmol)를 충전하였다. 1-Boc-피페라진 (771 mg, 4.14 mmol, Aldrich), 이어서 트리에틸아민 (0.77 mL, 5.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 마이크로파 합성기를 사용하여, 120 ℃ 에서 10 분 동안 및 180 ℃ 에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각되면, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[3-(벤즈히드릴-술파모일)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (688 mg).
메탄올 (10 mL) 중의 4-[3-(벤즈히드릴-술파모일)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (650 mg, 1.37 mmol) 및 수산화팔라듐 (1.154 g, 1.64 mmol, 20% w, Aldrich)의 현탁액을 Parr 장치를 사용하여 (50 psi), 실온에서 밤새 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀리트 케이크를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 의 실리카겔, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여, 4-(3-술파모일-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다 (334 mg).
메탄올 (5 mL) 중의 4-(3-술파모일-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (310 mg)를 디옥산 (3 mL) 중의 4 N 염산으로 탈보호화하여, 3-피페라진-1-일-프로판-1-술폰산 아미드 디히드로클로라이드를 수득하였다 (229 mg, 백색 고체).
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 3-피페라진-1-일-프로판-1-술폰산 아미드 디히드로클로라이드와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H47N6O4SCl2 [(M+H)+] 729.2751, 측정치 729.2754.
실시예 56
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00072
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46Cl2N5O4S [(M+H)+] 714.2642, 측정치 714.2641.
실시예 57
4-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴
Figure 112010021472292-pct00073
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-피페라진-1-일-부티로니트릴 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H45Cl2N6O2 [(M+H)+] 675.2976, 측정치 675.2972.
실시예 58
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00074
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H43Cl2F3N5O2 [(M+H)+] 704.2741, 측정치 704.274.
실시예 59
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00075
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드를 위하여 기술된 방법과 유사한 방식으로, 3-에틸술파닐-프로판-1-올로부터 제조함, [Ding, Q. et al . WO2007063013])와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H50Cl2N5O4S [(M+H)+] 742.2955, 측정치 742.2952.
실시예 60
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00076
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H47Cl2N6O3 [(M+H)+] 693.3081, 측정치 693.3082.
실시예 61
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-(티아졸-2-일아미노)-에타논
Figure 112010021472292-pct00077
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-피페라진-1-일-2-(티아졸-2-일아미노)-에타논 디히드로클로라이드 (Oakwood)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H44Cl2N7O3S [(M+H)+] 748.2598, 측정치 748.2602.
실시예 62
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-메틸-프로판-1-온
Figure 112010021472292-pct00078
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2-메틸-1-피페라진-1-일-프로판-1-온 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H46Cl2N5O3 [(M+H)+] 678.2972, 측정치 678.2975.
실시예 63
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2,2-디메틸-프로판-1-온
Figure 112010021472292-pct00079
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2,2-디메틸-1-피페라진-1-일-프로판-1-온 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48Cl2N5O3 [(M+H)+] 692.3129, 측정치 692.3129.
실시예 64
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00080
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 N-(2-메톡시-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Enamine)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H49Cl2N6O4 [(M+H)+] 723.3187, 측정치 723.3191.
실시예 65
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-시클로프로필-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00081
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 N-시클로프로필-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Enaime)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H47Cl2N6O3 [(M+H)+] 705.3081, 측정치 705.308.
실시예 66
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112010021472292-pct00082
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 디메틸아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C31H37Cl2N4O2 [(M+H)+] 567.2288, 측정치 567.2292.
실시예 67
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-테트라졸-1-일-에타논
Figure 112010021472292-pct00083
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-피페라진-1-일-2-테트라졸-1-일-에타논 (Enaime)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H41Cl2N9O3 [(M+H)+] 718.2782, 측정치 718.2788.
실시예 68
3-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로피온아미드
Figure 112010021472292-pct00084
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 3-피페라진-1-일-프로피온아미드 (Oakwood)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H45Cl2N6O3 [(M+H)+] 679.2925, 측정치 679.2928.
실시예 69
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00085
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 (1-메틸-1H-피롤-2-일)-피페라진-1-일-메타논 (Enaime)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H45Cl2N6O3 [(M+H)+] 715.2925, 측정치 715.2926.
실시예 70
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-시클로프로필-프로피온아미드
Figure 112010021472292-pct00086
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 N-시클로프로필-2-피페라진-1-일-프로피온아미드 (Enaime)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 719.3238, 측정치 719.3244.
실시예 71
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00087
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2-피페라진-1-일-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드 (Enaime)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H51Cl2N6O4 [(M+H)+] 749.3344, 측정치 749.3341.
실시예 72
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00088
둥근 바닥 플라스크 내에, 4-피리딘프로판올 (5 g, 36.45mmol), 트리에틸아민 (5.7 mL, 72.9 mmol), 메틸렌 클로라이드 (80mL)를 충전하였다. 상기 용액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 메실 클로라이드 (5.7 mL, 72.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세정하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켜, 메탄술폰산 3-피리딘-4-일-프로필 에스테르를 검은색 오일로서 수득하였다 (6.52 g).
메탄올 (150 mL) 중의 메탄술폰산 3-피리딘-4-일-프로필 에스테르 (6.5 g, 30.19 mmol)의 용액에, 나트륨 티오메톡시드 (6.35 g, 90.57 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x), 염수 (1x)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켜, 4-(3-메틸술파닐-프로필)-피리딘을 진한 갈색 오일로서 수득하였다 (2.24 g).
0 ℃ 로 냉각시킨, 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중의 4-(3-메틸술파닐-프로필)-피리딘 (2.24 g, 30 mmol)의 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (4.67 g, 60 mmol, ~70% w, Aldrich)을 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 냉각된 1N 수산화나트륨 (150 mL), 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을을 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (45 g 의 실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올로 용리함)로 정제하여, 4-(3-메탄술포닐-프로필)-피리딘을 수득하였다 (523 mg).
둥근 바닥 플라스크 내에, 4-(3-메탄술포닐-프로필)-피리딘 (373 mg) 및 에탄올 (5 mL)을 충전하였다. 염산 (1 mL, 디옥산 중의 4N 용액)을 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 및 물 중에 녹였다. 산화백금 (21 mg, 0.09 mmol, Aldrich)을 첨가하고, 상기 혼합물을 Parr 장치를 사용하여, 60 psi 에서 밤새 수소화시켰다. 완결되면, 상기 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 메탄올로 철저히 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘 디히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (480.7 mg, 85% 순도). 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘 디히드로클로라이드와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H49Cl2N4O4S [(M+H)+] 727.2846, 측정치 727.2848.
실시예 73
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에타논
Figure 112010021472292-pct00089
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2-(4-메틸-티아졸-2-일)-1-피페라진-1-일-에타논 (Enaime)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H45Cl2N6O3S [(M+H)+] 747.2646, 측정치 747.2642.
실시예 74
9-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112010021472292-pct00090
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Syntech Labs)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C43H56Cl2N5O4 [(M+H)+] 776.3704, 측정치 776.3699.
실시예 75
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00091
9-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 74)를 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48Cl2N5O2 [(M+H)+] 676.318, 측정치 676.3177.
실시예 76
2-{9-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00092
디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일)-메타논 (25 mg, 0.037 mmol, 실시예 75), 2-클로로아세트아미드 (6.9 mg, 0.074 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민 (1 방울)의 혼합물을 마이크로파 합성기를 사용하여, 160 ℃ 에서 10 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 실리카겔의 플러그를 통해 여과하여 (5% 메탄올-에틸 아세테이트로 용리함), 상기 표제 생성물 백색 고체로서 수득하였다 (24.9 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H51Cl2N6O3 [(M+H)+] 733.3394, 측정치 733.3392.
실시예 77
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00093
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페라진과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
상기 부분입체이성질체를 초임계유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H, 이산화탄소 중의 15% 아세토니트릴로 용리함)에 의해 분리하여, [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((R)-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-메타논 및 [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((S)-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-메타논을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H46Cl2N5O4S [(M+H)+] 726.2642, 측정치 726.2645.
실시예 78
3-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-1-술폰산 아미드
Figure 112010021472292-pct00094
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 2)를 3-피페라진-1-일-프로판-1-술폰산 아미드 디히드로클로라이드 (실시예 55)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H46Cl2N7O4S [(M+H)+] 730.2704, 측정치 730.271.
실시예 79
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일-메타논
Figure 112010021472292-pct00095
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페리딘 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H40Cl2N5O2 [(M+H)+] 608.2554, 측정치 608.2551.
실시예 80
2-{1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00096
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 2)를 4-피페리딘-아세트아미드 (Chembridge)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H43Cl2N6O3 [(M+H)+] 665.2768, 측정치 665.2767.
실시예 81
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00097
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 2)를 4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 53)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46Cl2N5O4S [(M+H)+] 714.2642, 측정치 714.2644.
실시예 82
rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,2-디히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00098
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-피페리딘-4-일-에탄-1,2-디올 ([Aaron, H. S. et al . J. Org . Chem . 1965, 30, 1331-1333]에 보고된 절차를 사용하여, 4-비닐-피리딘부터 제조함)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H44Cl2N5O4 [(M+H)+] 668.2765, 측정치 668.2767.
실시예 83
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐메틸-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00099
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-메탄술포닐메틸-피페리딘 (실시예 52)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H44Cl2N5O4S [(M+H)+] 700.2486, 측정치 700.2485.
실시예 84
[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00100
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘 디히드로클로라이드 (실시예 72)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H48Cl2N5O4S [(M+H)+] 728.2799, 측정치 728.2797.
실시예 85
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00101
실시예 6 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (1.838 g, 5.95 mmol, [Ding, Q. et al. WO2007063013]에 기술된 바와 같이 제조함)을 3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산 메틸 에스테르 (3,6-디메톡시-피리다진-4-카르복실산으로부터 제조함, Alfa)와 반응시켜, rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3,6-디메톡시-피리다진을 수득하였다. 그 후 상기 이미다졸린을 실시예 2 에 기술된 바와 유사한 방식으로, 해당 카르바모일 클로라이드로 전환시켰다.
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진 ([Fotouhi, N. et al . WO 2005110996]에 기술된 바와 같이 제조함)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C32H39Cl2N6O5S [(M+H)+] 689.2074, 측정치 689.2079.
실시예 86
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00102
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-에탄술포닐-피페라진 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H44Cl2N5O4S [(M+H)+] 700.2486, 측정치 700.2486.
실시예 87
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00103
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2-피페리딘-4-일-에탄올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H45Cl2N4O3 [(M+H)+] 651.2863, 측정치 651.2863.
실시예 88
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00104
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46Cl2N5O3 [(M+H)+] 666.2972, 측정치 666.2971.
실시예 89
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00105
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48Cl2N5O2 [(M+H)+] 676.318, 측정치 676.3176.
실시예 90
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00106
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-이소프로필-피페라진 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46Cl2N5O2 [(M+H)+] 650.3023, 측정치 650.3022.
실시예 91
[1,4']비피페리디닐-1'-일-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00107
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 [1,4']-비피페리디닐 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H50Cl2N5O2 [(M+H)+] 690.3336, 측정치 690.334.
실시예 92
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure 112010021472292-pct00108
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-아세틸-피페라진 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H42Cl2N5O3 [(M+H)+] 650.2659, 측정치 650.2662.
실시예 93
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00109
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-디메틸아미노-피페리딘 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46Cl2N5O2 [(M+H)+] 650.3023, 측정치 650.3027.
실시예 94
{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드
Figure 112010021472292-pct00110
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (309 mg, 0.55 mmol, 실시예 51)를 트리에틸아민 (0.69 mL, 4.95 mmol, Fluka) 존재 하에서, 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 디히드로클로르산 염 (224 mg, 0.83 mmol, Lancaster)과 커플링하여, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 tert-부틸 에스테르를 메탄올 및 테트라히드로푸란 중의 수산화리튬 (2N 용액)과 함께 50 ℃ 에서 4 시간 동안 또는 1N 염산과 함께 50 ℃ 에서 2.5 시간 동안 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H42Cl2N5O4 [(M+H)+] 666.2609, 측정치 666.2611.
실시예 95
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00111
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페라진-1-일-(테트라히드로-푸란-2-일)-메타논 (Alfa)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H46Cl2N5O4 [(M+H)+] 706.2922, 측정치 706.2918.
실시예 96
4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112010021472292-pct00112
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (Oakwood)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H45Cl2N6O3 [(M+H)+] 679.2925, 측정치 679.2927.
실시예 97
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00113
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-(3-메톡시-프로필)-피페라진 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H48Cl2N5O3 [(M+H)+] 680.3129, 측정치 680.3133.
실시예 98
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에타논
Figure 112010021472292-pct00114
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (Syntech Development)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H49Cl2N6O5S [(M+H)+] 783.2857, 측정치 783.2856.
실시예 99
4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00115
{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 염 (31.5 mg, 0.47 mmol, 실시예 99), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 19.7 mg, 0.052 mmol, Advchemtech), 피페라진-2-온 (12 mg) 및 트리에틸아민 (0.05 mL)을 디클로로메탄 (2 ml) 중에 혼합하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 수산화나트륨 (0.1 N 용액), 염화나트륨 포화 용액 및 물로 세정하였다. 디클로로메탄 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 제조용 HPLC (역상, 아세토니트릴 및 물로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (20.7 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H48Cl2N7O4 [(M+H)+] 748.314, 측정치 748.3138.
실시예 100
1-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-[1,4]디아제판-5-온
Figure 112010021472292-pct00116
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 [1,4]디아제판-5-온 (Oakwood Products)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H50Cl2N7O4 [(M+H)+] 762.3296, 측정치 762.3297.
실시예 101
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00117
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-히드록시피페리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H41Cl2N4O3 [(M+H)+] 623.255, 측정치 623.2551.
실시예 102
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00118
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 3-히드록시피페리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H41Cl2N4O3 [(M+H)+] 623.255, 측정치 623.2547.
실시예 103
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00119
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페리딘-4-일-메탄올 (Lancaster)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H43Cl2N4O3 [(M+H)+] 637.2707, 측정치 637.2708.
실시예 104
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논
Figure 112010021472292-pct00120
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 719.3238, 측정치 719.3242.
실시예 105
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-5-온
Figure 112010021472292-pct00121
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 [1,4]-디아제판-5-온 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H40Cl2N5O3 [(M+H)+] 636.2503, 측정치 636.2504.
실시예 106
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00122
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 (R)-2-메틸-피페라진 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H42Cl2N5O2 [(M+H)+] 622.271, 측정치 622.2714.
실시예 107
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2,3-디히드록시-프로필)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00123
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 3-아미노-프로판-1,2-디올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H49Cl2N6O5 [(M+H)+] 739.3136, 측정치 739.3139.
실시예 108
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00124
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 이소프로필-메틸-아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H51Cl2N6O3 [(M+H)+] 721.3394, 측정치 721.3399.
실시예 109
N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00125
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 tert --부틸아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H51Cl2N6O3 [(M+H)+] 721.3394, 측정치 721.3399.
실시예 110
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00126
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-메탄술포닐-피페라진 (Astatech)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H42Cl2N5O4S [(M+H)+] 686.2329, 측정치 686.2329.
실시예 111
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논
Figure 112010021472292-pct00127
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2-(2-피페라진-1-일-에톡시)-에탄올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H48Cl2N5O4 [(M+H)+] 696.3078, 측정치 696.3076.
실시예 112
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure 112010021472292-pct00128
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피페라진-1-일-에타논 (Ibscreen-BB)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H52Cl2N7O3 [(M+H)+] 748.3503, 측정치 748.3504.
실시예 113
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00129
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페라진-시클로프로판카르복실산 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H44Cl2N5O3 [(M+H)+] 676.2816, 측정치 676.2814.
실시예 114
4-[4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴
Figure 112010021472292-pct00130
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 4-피페라진-1-일-벤조니트릴 (Fluka)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C46H53Cl2N8O3 [(M+H)+] 835.3612, 측정치 835.3611.
실시예 115
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00131
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H51Cl2N6O4 [(M+H)+] 737.3344, 측정치 737.3342.
실시예 116
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00132
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-아미노-2-메틸-프로판-1,3-디올 (Fluka)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H51Cl2N6O5 [(M+H)+] 753.3293, 측정치 753.3292.
실시예 117
4-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00133
디클로로메탄 (50 mL) 중의 피페라진-2-온 (1.11 g, 11.1 mmol, Aldrich), 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.43 g, 12.21 mmol, Aldrich) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.59 g, 12.21 mmol, Aldrich)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 후, 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, Isco system, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리함)로 정제하여, 4-(3-옥소-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.78 g).
4-(3-옥소-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (660 mg)를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 1N 염산 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 모든 용매의 제거 후, 아세토니트릴 (2 x 10 mL)을 첨가하고, 2 번 제거하였다. 그 후, 잔류물을 동결건조시켜, 4-(3-옥소-피페라진-1-일)-피페리딘 히드로클로라이드를 수득하였다 (665.8 mg).
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-(3-옥소-피페라진-1-일)-피페리딘 히드로클로라이드와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H47Cl2N6O3 [(M+H)+] 705.3081, 측정치 705.3081.
실시예 118
4-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00134
4-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-피페라진-2-온 (61.8 mg, 실시예 117)을 N,N-디메틸포름아미드 (1mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 20 mg, Aldrich)을 첨가하였다. 5 분 동안 교반 후, 요오드화메틸 (0.03 mL, Aldrich)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 미정제 생성물을 HPLC (역상, 아세토니트릴 및 물로 용리함)상에서 정제하여, 상기 표제 생성물을 수득하였다 (34 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 719.3238, 측정치 719.3242.
실시예 119
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,4-디히드록시-부틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00135
피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.17 g, 6.28 mmol, Lancaster) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 (1.98 g, 6.6 mmol, (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에탄올 및 토실 클로라이드로부터 제조함) 및 탄산칼륨 (1 g, Fisher)을 아세토니트릴 (22 mL) 중에서, 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 후처리 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(3,4-디히드록시-부틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.52g)를 수득하고, 이를 50 ℃ 에서, 메탄올 중의 1N 염산으로 탈보호화하여, 4-피페라진-1-일-부탄-1,2-디올 히드로클로라이드를 수득하였다 (360 mg).
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-피페라진-1-일-부탄-1,2-디올 히드로클로라이드와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H48Cl2N5O4 [(M+H)+] 696.3078, 측정치 696.3074.
실시예 120
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00136
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (Syntech)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H39Cl2N4O4S [(M+H)+] 657.2064, 측정치 657.2067.
실시예 121
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피페리딘-1-일-에타논
Figure 112010021472292-pct00137
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)와 커플링하여, 2-피페라진-1-일-1-피페리딘-1-일-에타논 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H51Cl2N6O3 [(M+H)+] 733.3394, 측정치 733.3392.
실시예 122
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00138
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-아미노-에탄올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H47Cl2N6O4 [(M+H)+] 709.3031, 측정치 709.3029.
실시예 123
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[1,4]디옥산-2-일메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00139
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 [1,4]-디옥산-2-일-메틸아민 (Matrix Scientific)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H51Cl2N6O5 [(M+H)+] 765.3293, 측정치 765.3289.
실시예 124
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00140
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피롤리딘-3-올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H39Cl2N4O3 [(M+H)+] 609.2394, 측정치 609.2393.
실시예 125
{(S)-1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112010021472292-pct00141
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48Cl2N5O4 [(M+H)+] 708.3078, 측정치 708.3081.
실시예 126
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-티아졸-5-일-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00142
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 티오펜-2-일아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H44Cl2N7O3S [(M+H)+] 748.2598, 측정치 748.2594.
실시예 127
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-3-일-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00143
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 피리딘-3-일아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H46Cl2N7O3 [(M+H)+] 742.3034, 측정치 742.3034.
실시예 128
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-페닐-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00144
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 아닐린과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H47Cl2N6O3 [(M+H)+] 741.3081, 측정치 741.3079.
실시예 129
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-4-일-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00145
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 피리딘-4-일아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H46Cl2N7O3 [(M+H)+] 742.3034, 측정치 742.3036.
실시예 130
(3-아미노-피롤리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00146
{(S)-1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12.6 mg, 실시예 125)를 메탄올 (1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 75-80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드 (0.3 mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축하고, 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 15% 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 미정제 생성물을 제조용HPLC (역상, 아세토니트릴 및 물로 용리함) 상에서 정제하여, 상기 표제 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (5.4 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H40Cl2N5O2 [(M+H)+] 608.2554, 측정치 608.2554.
실시예 131
N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-옥살아미드
Figure 112010021472292-pct00147
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (3-아미노-피롤리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논을 옥살람산 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 생성물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H41Cl2N6O4 [(M+H)+] 679.2561, 측정치 679.2561.
실시예 132
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00148
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H42Cl2N5O2 [(M+H)+] 670.271, 측정치 670.2712.
실시예 133
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에타논
Figure 112010021472292-pct00149
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 아제티딘-3-올 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H47Cl2N6O4 [(M+H)+] 721.3031, 측정치 721.3034.
실시예 134
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00150
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 테트라히드로-피란-4-일아민 (Matrix Scientific)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H51Cl2N6O4 [(M+H)+] 749.3344, 측정치 749.3343.
실시예 135
(1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112010021472292-pct00151
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 (1S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르 (Tyger Scientific)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H43Cl2N4O4 [(M+H)+] 677.2656, 측정치 677.2655.
실시예 136
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00152
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 비스-(2-메톡시-에틸)-아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H55Cl2N6O5 [(M+H)+] 781.3606, 측정치 781.3603.
실시예 137
1-아제티딘-1-일-2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure 112010021472292-pct00153
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 아제티딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H47Cl2N6O3 [(M+H)+] 705.3081, 측정치 705.3081.
실시예 138
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00154
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-(2-히드록시-에틸아미노)-에탄올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H51Cl2N6O5 [(M+H)+] 753.3293, 측정치 753.3294.
실시예 139
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00155
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C44H53Cl2N6O4 [(M+H)+] 799.35, 측정치 799.3501.
실시예 140
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00156
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민 (Fluka)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C44H53Cl2N6O4 [(M+H)+] 799.35, 측정치 799.3496.
실시예 141
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(7,8-디메톡시-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-메타논 및 [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00157
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H46Cl2N5O4 [(M+H)+] 730.2922, 측정치 730.2922.
실시예 142
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[(1S,5R)-6-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00158
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (에틸 에스테르로부터 제조함, 실시예 135)을 아제티딘-3-올 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H44Cl2N5O4 [(M+H)+] 704.2765, 측정치 704.2764.
실시예 143
(1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112010021472292-pct00159
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (에틸 에스테르로부터 제조함, 실시예 135)을 2-아미노에탄올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H44Cl2N5O4 [(M+H)+] 692.2765, 측정치 692.2768.
실시예 144
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[(1S,5R)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00160
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (에틸 에스테르로부터 제조함, 실시예 135)을 피롤리딘-3-올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H46Cl2N5O4 [(M+H)+] 718.2922, 측정치 718.2921.
실시예 145
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00161
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-메틸-[1,4]디아제판 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H44Cl2N5O2 [(M+H)+] 636.2867, 측정치 636.287.
실시예 146
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00162
에틸 브로모아세테이트 (3.7 g, 18.4 mmol, Aldrich)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 호모피페라진 (2.76 g, 27.6 mmol, Avocado)의 용액에 실온에서 1.5 시간에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 추가로 4 시간 동안 교반하고, 이어서 수성 후처리하였다. 미정제 물질을 컬럼 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 호모피페라진-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (471 mg).
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 호모피페라진-아세트산 에틸 에스테르와 커플링하여, 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 에스테르를 가수분해한 후, 해당 산을 염화암모늄으로 처리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H45Cl2N6O3 [(M+H)+] 679.2925, 측정치 679.2927.
실시예 147
4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-아세틸)-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00163
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-아세트산 (실시예 146)을 2-피페라지논 (Alfa)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H50Cl2N7O4 [(M+H)+] 762.3296, 측정치 762.3295.
실시예 148
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00164
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-메틸-아민 (Asychem)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C42H50Cl2N7O4 [(M+H)+] 786.3296, 측정치 786.3289.
실시예 149
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00165
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-메틸-피리딘-3-일아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H48Cl2N7O3 [(M+H)+] 756.319, 측정치 756.3195.
실시예 150
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00166
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-메톡시-피리딘-3-일아민 (Fluorochem)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H48Cl2N7O4 [(M+H)+] 772.314, 측정치 772.3138.
실시예 151
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-에틸-N-피리딘-3-일-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00167
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-3-일-아세트아미드 (실시예 127)를 에틸 요오다이드 (Aldrich) 및 수소화나트륨으로 처리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C42H50Cl2N7O3 [(M+H)+] 770.3347, 측정치 770.3347.
실시예 152
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00168
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2,6-디메틸-피리딘-3-일아민 (Alfa)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C42H50Cl2N7O3 [(M+H)+] 770.3347, 측정치 770.3351.
실시예 153
(S)-4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112010021472292-pct00169
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 (S)-피페라진-2-카르복실산 tert-부틸아미드 (Wako)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 707.3238, 측정치 707.3239.
실시예 154
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00170
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H51Cl2N6O2 [(M+H)+] 705.3445, 측정치 705.3445.
실시예 155
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00171
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-피페리딘-4-일-모르폴린 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48Cl2N5O3 [(M+H)+] 692.3129, 측정치 692.3123.
실시예 156
N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00172
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 N-피페리딘-4-일-아세트아미드 (TCI)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H44Cl2N5O3 [(M+H)+] 664.2816, 측정치 664.2813.
실시예 157
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00173
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-메틸-[1,4']비피페리디닐 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H52Cl2N5O2 [(M+H)+] 704.3493, 측정치 704.3492.
실시예 158
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00174
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-에틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 (Matrix)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H53Cl2N6O2 [(M+H)+] 719.3602, 측정치 719.3606.
실시예 159
N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-메틸-메탄술폰아미드
Figure 112010021472292-pct00175
0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (70 mL) 중의 4-메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.20 g, 5.58 mmole, Astatech) 및 트리에틸아민 (3.2 mL, 22.95 mmole)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (724 mg, 6.287 mmole, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 수성 탄산수소나트륨 및 물로 연속적으로 세정하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (20 mL)으로 처리하고, 3 시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨으로 세정 및 농축시켜, N-메틸-N-피페리딘-4-일-메탄술폰아미드 (1.61 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기로부터의 N-메틸-N-피페리딘-4-일-메탄술폰아미드를 (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H46Cl2N5O4S [(M+H)+] 714.2642, 측정치 714.2636.
실시예 160
N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-메탄술폰아미드
Figure 112010021472292-pct00176
디클로로메탄 (5 mL) 중의 (4-아미노-피페리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논 (87 mg, 0.139 mmole, 실시예 204)의 용액을 0 ℃ 에서, 메탄술포닐 클로라이드 (31.8 mg, 0.277 mmole, Aldrich)로 처리하고, 1 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석하고, 수성 탄산나트륨 (15 mL), 물 (15 mL)로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 1% 에서 10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (83.8 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H44Cl2N5O4S [(M+H)+] 700.2486, 측정치 700.2482.
실시예 161
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00177
디클로로메탄 (3 mL) 중의 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-온 (64.6 mg, 0.104 mmole, 실시예 209) 및 2-아미노에틸 메틸술폰 히드로클로라이드 (17.9 mg, 0.112 mmole, Array)의 용액에, 나트륨 아세테이트 (21.1 mg, 0.257 mmole) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (40.1 mg, 0.189 mmole)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 1% 에서 10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (56.7 mg, 75% 수율). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H48Cl2N5O4S [(M+H)+] 728.2799, 측정치 728.2796.
실시예 162
{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112010021472292-pct00178
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페리딘-4-일-아세트산 메틸 에스테르 (Astatech)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H45Cl2N4O4 [(M+H)+] 679.2813, 측정치 679.2808.
실시예 163
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논
Figure 112010021472292-pct00179
메탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (519 mg, 0.763 mmole, 실시예 162)를 물 (4 mL) 중의 수산화리튬 (36 mg)으로 처리고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜, {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 (482 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 (75.0 mg, 0.112 mmole)의 현탁액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (23.0 mg, 0.169 mmole, Chem-Impex), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (64.0 mg, 0.169 mmole, Aldrich) 및 디이소프로필에틸아민 (58 mg, 0.448 mmole)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (12.0 mg, 0.169 mmole, Aldrich)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨, 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중의 1-10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (71.8 mg, 89% 수율). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H50Cl2N5O3 [(M+H)+] 718.3285, 측정치 718.328.
실시예 164
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00180
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산을 디메틸아민 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48Cl2N5O3 [(M+H)+] 692.3129, 측정치 692.3129.
실시예 165
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00181
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 디에틸-4-피페리디닐아민 (Astatech)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H50Cl2N5O2 [(M+H)+] 678.3336, 측정치 678.3335.
실시예 166
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-피페리딘-1-일}-메타논
Figure 112010021472292-pct00182
실시예 161 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-온 (실시예 209)을 2-(메틸아미노)-1-(메틸술포닐)에탄 (Array)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H50Cl2N5O4S [(M+H)+] 742.2955, 측정치 742.2957.
실시예 167
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00183
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산을 2-히드록실에틸아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48Cl2N5O4 [(M+H)+] 708.3078, 측정치 708.3074.
실시예 168
1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-메틸-우레아
Figure 112010021472292-pct00184
실시예 160 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4-아미노-피페리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논 (실시예 204)을 메틸 이소시아네이트 (Aldrich)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H45Cl2N6O3 [(M+H)+] 679.2925, 측정치 679.2929.
실시예 169
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00185
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산을 피롤리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H48Cl2N5O3 [(M+H)+] 704.3129, 측정치 704.3131.
실시예 170
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00186
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산을 피페라진 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 719.3238, 측정치 719.3243.
실시예 171
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3-메틸술파닐-프로판-1-온
Figure 112010021472292-pct00187
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페라진 (Aldrich)과 반응시켜, [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논을 수득하였다.
디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 3-(메틸티오)프로피온산 (30.8 mg, 0.256 mmole, Lancaster)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (46.3 mg, 0.342 mmole, Chem-Impex), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (130.0 mg, 0.343 mmole, Aldrich) 및 디이소프로필에틸아민 (111.0 mg, 0.857 mmole)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논 (104.4 mg, 0.171 mmole)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨, 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중의 1-10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (108.7 mg, 89% 수율). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H46Cl2N5O3S [(M+H)+] 710.2693, 측정치 710.2691.
실시예 172
1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3-메탄술포닐-프로판-1-온
Figure 112010021472292-pct00188
디클로로메탄 (8 mL) 중의 1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3-메틸술파닐-프로판-1-온 (92.3 mg, 0.129 mmole, 실시예 171)의 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (72.5 mg, 0.324 mmole, Aldrich, 최대 77%)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 수성 나트륨 티오술페이트, 포화 수성 탄산나트륨, 물로 연속적으로 세정하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중의 1-10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (73.3 mg, 76%). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H46Cl2N5O5S [(M+H)+] 742.2591, 측정치 742.2591.
실시예 173
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-메탄술포닐-에틸)-아미드
Figure 112010021472292-pct00189
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산을 2-아미노에틸 메틸술폰 히드로클로라이드 (Array)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H48Cl2N5O5S [(M+H)+] 756.2748, 측정치 756.2749.
실시예 174
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미드
Figure 112010021472292-pct00190
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산을 (2-메탄술포닐에틸)-메틸아민 히드로클로라이드 (Array)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H50Cl2N5O5S [(M+H)+] 770.2904, 측정치 770.2905.
실시예 175
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112010021472292-pct00191
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산을 에탄올아민 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H46Cl2N5O4 [(M+H)+] 694.2922, 측정치 694.2918.
실시예 176
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00192
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산을 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (Aldrich)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H48Cl2N5O5S [(M+H)+] 767.2675, 측정치 xx.
실시예 177
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에톡시)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00193
교반된 [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논 (94.8 mg, 0.152 mmole, 실시예 101)의 용액에, 수소화나트륨 (9.3 mg, 0.232 mmole, 60%, Aldrich), 이어서 메틸 비닐 술폰 (0.04 mL, 0.448 mmole, Aldrich)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중의 1-10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (93.4 mg, 84% 수율). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H47Cl2N4O5S [(M+H)+] 729.2639, 측정치 729.2641.
실시예 178
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00194
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라지논 (Alfa)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H38Cl2N5O3 [(M+H)+] 622.2346, 측정치 622.2341.
실시예 179
rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00195
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 모르폴린-4-일-피페라진-1-일-메타논 (Oakwood)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H47Cl2N6O4 [(M+H)+] 721.3031, 측정치 721.3031.
실시예 180
4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112010021472292-pct00196
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2-피페라지논 (Alfa)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H38Cl2N5O3 [(M+H)+] 622.2346, 측정치 622.2346.
실시예 181
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00197
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 2-피페리딘-4-일-아세트아미드 (ChemBridge)와 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H44Cl2N5O3 [(M+H)+] 664.2816, 측정치 664.2818.
실시예 182
rac-1-{1-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온
Figure 112010021472292-pct00198
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-피페리딘-4-일-[1,4]디아제판-5-온 (ChemBridge) 과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 719.3238, 측정치 719.3243.
실시예 183
1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온
Figure 112010021472292-pct00199
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1-피페리딘-4-일-[1,4]디아제판-5-온 (ChemBridge)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 719.3238, 측정치 719.3241.
실시예 184
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-2-일-아세트아미드
　
Figure 112010021472292-pct00200
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드 (실시예 94)를 2-아미노피리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H46Cl2N7O3 [(M+H)+] 742.3034, 측정치 742.3032.
실시예 185
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure 112010021472292-pct00201
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페라진 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33H40Cl2N5O2 [(M+H)+] 608.2554, 측정치 608.2554.
실시예 186
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 ((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드
Figure 112010021472292-pct00202
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 (S)-4-아미노-부탄-1,2-디올 ((4S)-(+)-4-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (Aldrich)으로부터 제조함)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C33 H41Cl2 N4 O4 [(M+H)+] 627.25, 측정치 627.2497.
실시예 187
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00203
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34 H39Cl2 N4 O2 [(M+H)+] 605.2445, 측정치 605.2446.
실시예 188
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112010021472292-pct00204
[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논 (실시예 187)을 N-메틸모르폴린 옥시드 존재 하에서, 오스뮴 테트록시드와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H41Cl2N4O4 [(M+H)+] 638.2427, 측정치 xx.
실시예 189
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-아미드
Figure 112010021472292-pct00205
실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 (2R,3R,4R,5S)-6-메틸아미노-헥산-1,2,3,4,5-펜탄올 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H47Cl2N4O7 [(M+H)+] 717.2817, 측정치 717.2813.
실시예 190
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00206
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산을 2-(아미노메틸)피리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H48Cl2N7O3 [(M+H)+] 756.319, 측정치 756.3194.
실시예 191
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00207
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산을 3-(아미노메틸)피리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H48Cl2N7O3 [(M+H)+] 756.319, 측정치 756.3195.
실시예 192
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00208
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산을 4-(아미노메틸)피리딘 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H48Cl2N7O3 [(M+H)+] 756.319, 측정치 756.3194.
실시예 193
2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-푸란-2-일메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00209
실시예 99 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 푸르푸릴아민 (Acros Organics)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H47Cl2N6O4 [(M+H)+] 745.3031, 측정치 745.3028.
실시예 194
{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112010021472292-pct00210
{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 162)를 메탄올/테트라히드로푸란 중의 수산화리튬 및 물을 사용하여 가수분해하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H43Cl2N4O4 [(M+H)+] 665.2656, 측정치 665.2656.
실시예 195
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00211
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산을 2-(아미노메틸)피리딘 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C42H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 755.3238, 측정치 755.3238.
실시예 196
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-3-일-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00212
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산을 3-아미노피리딘 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H47Cl2N6O3 [(M+H)+] 741.3081, 측정치 741.3083.
실시예 197
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure 112010021472292-pct00213
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산을 N-메틸피페라진 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C41H53Cl2N6O3 [(M+H)+] 747.3551, 측정치 747.3554.
실시예 198
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드
　
Figure 112010021472292-pct00214
실시예 163 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산을 비스-(2-메톡시-에틸)-아민 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C42H56Cl2N5O5 [(M+H)+] 780.3653, 측정치 780.3657.
실시예 199
4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-술폰산 디메틸아미드
Figure 112010021472292-pct00215
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 2)를 피페라진-1-술폰산 디메틸아미드 (Oakwood)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H45Cl2N6O4S [(M+H)+] 715.2595, 측정치 715.2594.
실시예 200
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112010021472292-pct00216
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 2)를 2-아미노에탄올 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C31H37Cl2N4O3 [(M+H)+] 583.2237, 측정치 583.2241.
실시예 201
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드
Figure 112010021472292-pct00217
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 2)를 2-(메틸아미노)에탄올 (Acros Organics)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C32H39Cl2N4O3 [(M+H)+] 597.2394, 측정치 597.2393.
실시예 202
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아미드
Figure 112010021472292-pct00218
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 2)를 비스-(2-메톡시-에틸)-아민 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H45Cl2N4O4 [(M+H)+] 655.2813, 측정치 655.2813.
실시예 203
{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112010021472292-pct00219
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H50Cl2N5O4 [(M+H)+] 722.3235, 측정치 722.3233.
실시예 204
(4-아미노-피페리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논
Figure 112010021472292-pct00220
디클로로메탄 (6 mL) 중의 {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.304 mmole, 실시예 203)의 용액을 0 ℃ 에서, 트리플루오로아세트산 (6 mL)으로 처리하고, 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 녹이고, 수성 탄산나트륨 (2 x 15 mL), 물 (15 mL)로 세정 및 농축시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (174 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H42Cl2N5O2 [(M+H)+] 622.2710, 측정치 622.2714.
실시예 205
4-{[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112010021472292-pct00221
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C39H50Cl2N5O4 [(M+H)+] 722.3235, 측정치 722.3235.
실시예 206
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아미드
Figure 112010021472292-pct00222
디클로로메탄 (6 mL) 중의 4-{[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (640 mg, 0.885 mmole, 실시예 205)의 용액을 0 ℃ 에서, 트리플루오로아세트산 (6 mL)으로 처리하고, 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 녹이고, 수성 탄산나트륨 (2 x 15 mL), 물 (15 mL)로 세정 및 농축시켜, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (533.3 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
디클로로메탄 (6 mL) 중의 (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 피페리딘-4-일 아미드 (56.5 mg, 0.091 mmole)를 0 ℃ 에서, 메탄술포닐 클로라이드 (26.0 mg, 0.226 mmole, Aldrich)로 처리하고, 1 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석하하고, 수성 탄산나트륨 (15 mL), 물 (15 mL)로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 1-10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (59.5 mg). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H44Cl2N5O4S [(M+H)+] 700.2486, 측정치 700.2482.
실시예 207
4-{[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드
Figure 112010021472292-pct00223
디클로로메탄 (4 mL) 중의 (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (51.2 mg, 0.082 mmole, 실시예 205) 및 에틸 이소시아네이트 (12.0 mg, 0.169 mmole, Aldrich)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 1-10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (44.6 mg, 78% 수율). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H47Cl2N6O3 [(M+H)+] 693.3081, 측정치 693.3081.
실시예 208
(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-카르바모일메틸-피페리딘-4-일)-아미드
Figure 112010021472292-pct00224
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 피페리딘-4-일아미드 (50.0 mg, 0.081 mmole, 실시예 205) 및 탄산칼륨 (22.4 mg, 0.162 mmole)의 혼합물에, 요오도아세트아미드 (29.8 mg, 0.162 mmole, Aldrich)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 1-10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (40.5 mg, 74% 수율). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H45Cl2N6O3 [(M+H)+] 679.2925, 측정치 679.2924.
실시예 209
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-온
Figure 112010021472292-pct00225
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페리딘-4-온 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C34H39Cl2N4O3 [(M+H)+] 621.2394, 측정치 621.2395.
실시예 210
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010021472292-pct00226
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 51)를 피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (Aldrich)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H43Cl2N4O4 [(M+H)+] 665.2656, 측정치 665.2652.
실시예 211
1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산
Figure 112010021472292-pct00227
물 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (575 mg, 0.864 mmole, 실시예 210) 및 수산화리튬 수화물 (217 mg, 5.179 mmole)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (552.5 mg, 98%). HR-MS (ES, m/z) 계산치 C35H41Cl2N4O4 [(M+H)+] 651.2500, 측정치 651.2498.
실시예 212
3-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-프로피온아미드
Figure 112010021472292-pct00228
실시예 177 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논 (실시예 101)을 아크릴아미드 (Promega)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H46Cl2N5O4 [(M+H)+] 694.2922, 측정치 694.2918.
실시예 213
3-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-프로피오니트릴
Figure 112010021472292-pct00229
실시예 177 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논 (실시예 101)을 아크릴로니트릴 (Aldrich)과 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C37H44Cl2N5O3 [(M+H)+] 676.2816, 측정치 676.2815.
실시예 214
1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-이소프로필-우레아
Figure 112010021472292-pct00230
실시예 160 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4-아미노-피페리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논 (실시예 204)과 반응시켜, 이소프로필 이소시아네이트 (Aldrich)과 커플링하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C38H49Cl2N6O3 [(M+H)+] 707.3238, 측정치 707.3236
실시예 215
1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-피리딘-3-일-우레아
Figure 112010021472292-pct00231
실시예 160 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4-아미노-피페리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논 (실시예 204)을 피리딘-3-이소시아네이트 (Oakwood Products)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C40H46Cl2N7O3 [(M+H)+] 742.3034, 측정치 742.3029.
실시예 216
2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일아미노}-아세트아미드
Figure 112010021472292-pct00232
실시예 160 에 기술된 방법과 유사한 방식으로, (4-아미노-피페리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논 (실시예 204)을 요오도아세트아미드 (Aldrich)와 반응시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z) 계산치 C36H45Cl2N6O3 [(M+H)+] 679.2925, 측정치 679.2926.
실시예 217
시험관 내 활성 검정
p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 재조합 GST-태그 MDM2 가 p53 의 MDM2-상호작용 부위와 유사한 펩티드와 결합하는, HTRF (균일 시간-분해 형광(homogeneous time-resolved fluorescence)) 검정에 의해 측정하였다 (Lane et al.). GST-MDM2 단백질과 p53-펩티드 (이의 N-말단 끝이 비오티닐화됨)의 결합을 유로퓸 (Eu)-라벨 항-GST 항체와 스트렙타비딘(streptavidin)-공액 알로피코시아닌(Allophycocyanin) (APC) 사이에서의 FRET (형광 공명 에너지 전이)에 의해 기록하였다.
시험은 흑색 평면바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 내에서, 90 nM 비오티닐레이트 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-라벨 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 소혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 식염수 (TBS) 완충액을 함유하는, 총 부피 40 uL 로 하기와 같이 수행하였다: 반응 완충액 중의 10 uL 의 GST-MDM2 (640 ng/ml 작동 용액)를 각각의 웰에 첨가하였다. 10 uL 희석 화합물 (반응 완충액 중에 1:5 로 희석)을 각각의 웰에 첨가하고, 진탕하여 혼합하였다. 반응 완충액 중의 20 uL 비오티닐레이트화 p53 펩티드 (180 nM 작동 용액)를 각각의 웰에 첨가하고, 진탕기 상에서 혼합하였다. 37 ℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 0.2% BSA 가 함유된 TBS 완충액 중의, 20 uL 의 스트렙타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작동 용액)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 진탕하고, TRF-가능 플레이트 판독기를 사용하여 665 및 615 nm 에서 판독하였다 (Victor 5, Perkin ElmerWallac). 달리 명시되지 않는 한, 시약들은 Sigma Chemical Co. 에서 구입하였다.
본 발명의 화합물의 주제에 해당하는 생물학적 활성을 나타내는 IC50 은 약 0.005 μM 내지 약 2 μM 범위를 나타냈다. 일부 실시예에 대한 특정한 데이터는 하기와 같다:
Figure 112010021472292-pct00233

Claims (41)

  1. 하기 식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112012032976431-pct00234

    [식 중, X, Y 및 Z 는 탄소 또는 질소이고,
    단, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 질소이고;
    V1 및 V2 는 할로겐, 아세틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2 는 H 또는 CH3 이고,
    단, R1 및 R2 는 둘 다 H 는 아니고;
    R3 는 -H 또는 -C(=O)-R6 이고;
    R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    -H
    -할로겐,
    -CH3,
    -CF3,
    -OCH3 또는 -COCH2CH3,
    -C(CH3)2,
    -CN,
    -C(CH3)3,
    -C(CH3)2 OR (이때 R 은 -H, -CH3 또는 -CH2CH3 임),
    -C(CH3)2 CH-OR (이때 R 은 -H, -CH3, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3 임),
    -C(CH3)2CN,
    -C(CH3)2COR (이때 R 은 -CH3 임),
    -C(CH3)2COOR (이때 R 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3 임),
    -C(CH3)2CONRaRb (이때 Ra 는 -H 또는 -CH3 이고, Rb 는 -H 또는 -CH3 임),
    -SCH3 또는 -SO2CH3,
    -NRaRb (이때 Ra 는 -H 또는 -CH3 이고, Rb 는 -H 또는 -CH3 임), 및
    -4-모르폴리닐;
    R6 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    i) -저급 알킬,
    ii) -시클로프로필 또는 시클로부틸,
    iii) -페닐 또는 클로로, OCH3 또는 시아노로 치환된 페닐,
    iv) -4-모르폴리닐, 1-(3-옥소피페라지닐), 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥시드 또는 1-(1,4-디아제피닐-5-옥소),
    v) -NRc 2 (이때 Rc 는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH(OH)CH2OH 임),
    vi) 하기 식의 치환된 피페라진:
    Figure 112012032976431-pct00238

    [식 중, R 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    a) 수소,
    b) 저급 알킬,
    c) -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH2OH 또는 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드,
    d) -CH2CH2Rd (이때 Rd 는 -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐임),
    e) -CH2CH2CH2Re (이때 Re 는 -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (이때 Rf 는 -CH3, CH2CH3, 시클로프로필, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐임), -COCH2-Rg (이때 Rg 는 -H, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 4-모르폴리닐 또는 -N(CH3)-(3-(1-메틸피롤리디닐))임)임),
    f) -CH2-CO-Rh (이때 Rh 는 -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-시클로프로필, -NH-tert-부틸, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 1-(피페리디닐-3-카르복사미드), 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥시드, 1-피페라지닐, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
    g) -SO2Ri (이때 Ri 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 4-메틸페닐, 4-프로필페닐, CF3, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라질-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
    h) -CORj (이때 Rj 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-테트라히드로푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임), 및
    i) 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드, 4-피페리디닐-1-아세틸, 4-피페리디닐-1-디메틸카르복사미드 또는 3-테트라히드로-티오페닐-1,1-디옥시드];
    vii) 하기 식의 치환된 피페리딘:
    Figure 112012032976431-pct00239

    [식 중, R 은 -H, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1-피페라지닐), CH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-아세틸피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-피페리딘카르복사미드), -NHCOCH2-(N,N-디에틸-1-피페리디닐카르복사미드), -NHCOCH2-(1-(3-히드록시피페리디닐)), -NHCOCH2-(1-(피페리디닐-4-메탄올)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 4-모르폴리닐, 1-(1,4-디아제피닐-5-옥소) 또는 4-히드록시피페리딘임], 및
    viii) 하기 식의 치환된 피페리딘:
    Figure 112012032976431-pct00240

    [식 중, R 은 -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -C(O)NH2 임];
    여기서, 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6 인 알킬기임.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 식 중 V1 및 V2 는 클로로인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 식 중 R3 은 -C(=O)- R6 이고, R6 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    i) -저급 알킬,
    ii) -시클로프로필 또는 시클로부틸,
    iii) -페닐 또는 클로로, OCH3 또는 시아노로 치환된 페닐,
    iv) -4-모르폴리닐, 1-(3-옥소피페라지닐), 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥시드 또는 1-(1,4-디아제피닐-5-옥소),
    v) -NRc 2 (이때 Rc 는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH(OH)CH2OH 임),
    vi) -하기 식의 치환된 피페라진:
    Figure 112010021631187-pct00241

    [식 중, R 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    a) 수소,
    b) 저급 알킬,
    c) -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH2OH 또는 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드,
    d) -CH2CH2Rd (이때 Rd 는 -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐임),
    e) -CH2CH2CH2Re (이때 Re 는 -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (이때 Rf 는 -CH3, CH2CH3, 시클로프로필, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐임), -COCH2-Rg (이때 Rg 는 -H, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 4-모르폴리닐 또는 -N(CH3)-(3-(1-메틸피롤리디닐))임)임),
    f) -CH2-CO-Rh (이때 Rh 는 -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-시클로프로필, -NH-tert-부틸, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 1-(피페리디닐-3-카르복사미드), 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥시드, 1-피페라지닐, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
    g) -SO2Ri (이때 Ri 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 4-메틸페닐, 4-프로필페닐, CF3, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라질-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임),
    h) -CORj (이때 Rj 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-테트라히드로푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐) 또는 1-(3-옥소피페라지닐)임), 및
    i) 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드, 4-피페리디닐-1-아세틸, 4-피페리디닐-1-디메틸카르복사미드 또는 3-테트라히드로-티오페닐-1,1-디옥시드];
    vii) -하기 식의 치환된 피페리딘:
    Figure 112010021631187-pct00242

    [식 중, R 은 -H, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1-피페라지닐), -CH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-아세틸피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-피페리딘카르복사미드), -NHCOCH2-(N,N-디에틸-1-피페리디닐카르복사미드), -NHCOCH2-(1-(3-히드록시피페리디닐)), -NHCOCH2-(1-(피페리디닐-4-메탄올)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 4-모르폴리닐, 1-(1,4-디아제피닐-5-옥소) 또는 4-히드록시피페리딘임], 및
    viii) -하기 식의 치환된 피페리딘:
    Figure 112010021631187-pct00243

    [식 중, R 은 -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -C(O)NH2 임];
    여기서, 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6 인 알킬기임.
  5. 제 4 항에 있어서, 식 중 R4 는 -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCH(CH3)2 이고, R5 는 -C(CH3)3, -C(CH3)2, -C(CH3)2OR (이때 R 은 H 또는 CH3 임), -C(CH3)2 CH-OR (이때 R 은 H 또는 CH3 임), -C(CH3)2CN 또는 -C(CH3)2COCH3 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 식 중 R6 은 하기 식의 치환된 피페라진인 화합물:
    Figure 112010021472292-pct00244

    [식 중, R 은 -CH2CORh 임].
  7. 제 6 항에 있어서, 식 중 Rh 는 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, NH2 또는 N(CH3)2 인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, 식 중 R6 은 하기 식의 치환된 피페라진인 화합물:
    Figure 112010021472292-pct00245

    [식 중, R 은 -CH2CH2Rd 임].
  9. 제 8 항에 있어서, 식 중 Rd 는 -SO2CH3 , -NHSO2CH3, -NHCOCH3 또는 CF3 인 화합물.
  10. 제 5 항에 있어서, 식 중 R6 은 하기 식의 치환된 피페라진인 화합물:
    Figure 112010021472292-pct00246

    [식 중, R 은 -CH2CH2CH2Re 임].
  11. 제 9 항에 있어서, 식 중 Re 는 -SO2CH3 또는 -SO2CH2CH3 인 화합물.
  12. 제 5 항에 있어서, 식 중 R6 은 하기 식의 치환된 피페리딘인 화합물:
    Figure 112010021472292-pct00247

    [식 중, R 은 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드,1-(1,4-디아제피닐-5-옥소) 또는 -CH2CORh 이고, 이때 Rh 는 NH2 임].
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    [(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac -[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]-메타논 및
    4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((R)-3,4-디히드록시-부틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드,
    N-(2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드,
    1-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
    [(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논,
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 및
    [1,4']비피페리디닐-1'-일-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논,
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논,
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논,
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논,
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
    1-{1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온,
    [2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
    1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드 및
    1-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-3-카르복실산 아미드.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-N-tert-부틸-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    rac -4-{4-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-5-온 및
    1-{1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
    3-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-1-술폰산 아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    4-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    (2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드 및
    1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-(티아졸-2-일아미노)-에타논.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-메틸-프로판-1-온,
    1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2,2-디메틸-프로판-1-온,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-시클로프로필-아세트아미드,
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 디메틸아미드,
    1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-테트라졸-1-일-에타논,
    3-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로피온아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-시클로프로필-프로피온아미드 및
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘-1-일]-메타논,
    1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에타논,
    9-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸에스테르,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일)-메타논,
    2-{9-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일}-아세트아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-메타논,
    3-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-1-술폰산 아미드,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일-메타논,
    2-{1-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드 및
    [(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    rac-[(4S*,5R*)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,2-디히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페리딘-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 및
    [1,4']비피페리디닐-1'-일-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논,
    {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 히드로클로라이드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
    4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에타논,
    4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-피페라진-2-온,
    1-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-[1,4]디아제판-5-온,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논 및
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논,
    1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-5-온,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논,
    {4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2,3-디히드록시-프로필)-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드,
    N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논 및
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-일)-메타논.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-[4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아세트아미드,
    4-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-피페라진-2-온,
    4-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-메틸-피페라진-2-온,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,4-디히드록시-부틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피페리딘-1-일-에타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드 및
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[1,4]디옥산-2-일메틸-아세트아미드.
  24. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논,
    {(S)-1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-티아졸-5-일-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-3-일-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-페닐-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-4-일-아세트아미드,
    (3-아미노-피롤리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논,
    N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-옥살아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-메타논
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에타논 및
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트아미드.
  25. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
    1-아제티딘-1-일-2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(7,8-디메톡시-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[(1S,5R)-6-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메타논,
    (1S,5R)-3-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 및
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[(1S,5R)-6-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메타논.
  26. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-아세트아미드,
    4-(2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-아세틸)-피페라진-2-온,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-에틸-N-피리딘-3-일-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드,
    (S)-4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-카르복실산 tert-부틸아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논 및
    N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드.
  27. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논,
    N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-메틸-메탄술폰아미드,
    N-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-메탄술폰아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-메타논,
    {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르,
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논,
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-{4-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-피페리딘-1-일}-메타논 및
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드.
  28. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-메틸-우레아,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논,
    1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3-메틸술파닐-프로판-1-온,
    1-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3-메탄술포닐-프로판-1-온,
    1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-메탄술포닐-에틸)-아미드,
    1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미드,
    1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에톡시)-피페리딘-1-일]-메타논 및
    rac-4-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온.
  29. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    rac-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
    4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드,
    rac-1-{1-[(4S*,5R*)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온,
    1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-[1,4]디아제판-5-온,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 ((S)-3,4-디히드록시-부틸)-아미드,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-메타논,
    [(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-아미드 및
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드.
  30. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-푸란-2-일메틸-아세트아미드,
    {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드,
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-3-일-아세트아미드,
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논,
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
    4-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-술폰산 디메틸아미드,
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 및
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드.
  31. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아미드,
    {1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    (4-아미노-피페리딘-1-일)-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논,
    4-{[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아미드,
    4-{[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드,
    (4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-카르바모일메틸-피페리딘-4-일)-아미드,
    1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-온,
    1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르,
    1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산,
    3-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-프로피온아미드,
    3-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일옥시}-프로피오니트릴,
    1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-이소프로필-우레아,
    1-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-3-피리딘-3-일-우레아 및
    2-{1-[(4S,5R)-2-(6-tert-부틸-4-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일아미노}-아세트아미드.
  32. 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 암치료용 약학적 조성물.
  33. 제 1 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, 암의 치료에서 약제로서 사용되는 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서, 고형 종양의 치료에서 약제로서 사용되는 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서, 유방, 결장, 폐 또는 전립선 종양의 치료에서 약제로서 사용되는 화합물.
  37. 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 사용 방법.
  38. 고형 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 사용 방법.
  39. 유방, 결장, 폐 또는 전립선 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 사용 방법.
  40. 하기와 같은, 제 1 항에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    식 (2)의 화합물을
    Figure 112010021631187-pct00252

    식 (6)의 화합물과 반응시켜,
    Figure 112010021631187-pct00253

    식 (5)의 화합물을 수득하고,
    Figure 112010021631187-pct00254

    상기 식 (5)의 화합물을 추가로 염기 존재 하에서, 포스겐과 반응시키고, 이어서 적절한 R3-아민기와 추가로 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 수득하는 방법으로, 이때, 식 중 R1, R2, R3, R4, R5, V1, V2, X, Y 및 Z 는 제 1 항에 제시된 의미를 가짐.
  41. 삭제
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