PT1971339E

PT1971339E - Combinação de derivados de triazina e de estimuladores da secreção de insulina

Info

Publication number: PT1971339E
Application number: PT06829703T
Authority: PT
Inventors: Gerard Moinet; Didier Mesangeau; Daniel Cravo
Original assignee: Poxel Sas
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2012-02-20
Also published as: EA016649B1; AR059030A1; BRPI0620923A2; WO2007079914A3; JP5702911B2; ES2378469T3; JP2009523139A; CA2636837A1; WO2007079914A2; EP1971339B1; PL1971339T3; DK1971339T3; FR2896157B1; CN101355949A; FR2896157A1; ATE540682T1; SI1971339T1; US20100233255A1; EP1971339A2; AU2006334731B2

Description

ΡΕ1971339 1

DESCRIÇÃO

"COMBINAÇÃO DE DERIVADOS DE TRIAZINA E DE ESTIMULADORES DA SECREÇÃO DE INSULINA" Área da invenção A presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica de derivados de triazina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis descritos, e de estimulador da secreção de insulina, para a manufactura de um medicamento que pode ser utilizado no tratamento de diabetes não dependente de insulina e de patologias associadas com o síndroma de resistência à insulina.

Antecedentes técnicos

Actualmente, a "diabetes mellitus" (ou diabetes) é uma das doenças mais prevalentes no mundo. Os indivíduos que sofrem de diabetes foram divididos em duas classes, nomeadamente, o tipo I ou diabetes mellitus dependente de insulina e o tipo II ou diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) . Calcula-se que cerca de 90% de todos os diabéticos sofram de diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) e estima-se que afecte 12 a 14 milhões de adultos só nos Estados Unidos (6,6% da população). A NIDDM é caracterizada por hiperglicémia em jejum e aumentos pós- 2 ΡΕ1971339 prandiais exagerados dos níveis de glucose no plasma. A NIDDM é associada a uma variedade de complicações a longo prazo, incluindo doenças microvasculares, tais como reti-nopatia, nefropatia e neuropatia e doenças macrovasculares, tais como doença cardíaca coronária. Numerosos estudos em modelos animais nostraram uma relação causal entre as doenças a longo prazo e a hiperglicémia. Resultados recentes, obtidos pelo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e o Stockholm Prospective Study, demonstraram pela primeira vez esta relação no homem, mostrando que os diabéticos dependentes de insulina possuem um risco substancialmente mais baixo de desenvolvimento e progressão destas complicações, se estiverem sujeitos a um apertado controlo glicémico. Também se espera que este controlo apertado beneficie os pacientes com NIDDM. A hiperglicémia, no caso de NIDDM, está associada com duas anomalias bioquímicas, nomeadamente, a resistência à insulina e insuficiência de secreção de insulina. 0 tratamento inicial da NIDDM baseia-se numa dieta controlada e exercício físico controlado, dado que um número considerável de diabéticos têm peso a mais ou são obesos (~67%) e dado que a perda de peso pode melhorar a secreção de insulina e a sensibilidade à insulina e conduzir a uma glicemia normal.

Os pacientes que sofrem de hiperglicémia que não pode ser controlada apenas pela dieta e/ou exercício físico, são tratados com antidiabéticos orais. 3 ΡΕ1971339

Diversas categorias de antidiabéticos orais são actualmente utilizadas na monoterapia de tratamento da NIDDM:

Estimuladores da secreção de insulina. São representados, em primeiro lugar, pelas sul-fonilureias (SU) e pelas "glinidas". Em relação às SU, deve ser feita referência particular a carbutamida (Glucidoral®), glibenclamida/glibu-rida (Daonil®, Euglucan®), glibomurida (Glu-tril®), gliclazida(Diamicron®), glimepirida (Amarei®) e glipizida (Glibenese®). Em relação às "glinidas" deve ser feita menção, em particular, a repaglinida (NovoNorm®);

Agentes que reduzem a glucogénese, representados pelos biguanidos. Deve ser feita menção, em particular, a repaglinida (Glucophage®, Sta-gid®);

Sensibilizadores à insulina, representados principalmente pelas tiazolidinedionas (TZD). Deve ser feita menção, em particular, a piogli-tazona (Actos®) e rosiglitazona (Avandia®);

Inibidores da alga-glucosidase. Deve ser feita menção, em particular, a acarbose (Glucor®) e miglitol (Diastabol®).

Contudo, a monoterapia pode mostrar uma perde de eficácia ao longo do tempo. Isto é referido como "de- 4 ΡΕ1971339 ficiência secundária". Pode representar até 50% de resposta não satisfatória após 10 anos de tratamento. Os estudos conduzidos mostraram que é possível lidar com este problema, combinando na mesma forma farmacêutica, metformina com sulfonilureias ou TZD (EP 869 796 Bl), EP 974 365 Bl, EP 861666 Bl, WO 03/006004 A2) e são comercializadas algumas dessas combinações fixas: • Metformina + glibenclamida/gliburide (Glucovan- ce®) • Metformina + glipizida (Metaglip®) • Metformina + rosiglitazona (Avandamet®).

Os derivados de triazina com um efeito anti-diabético comparável ao da metformina foram descritos na WO 01/55122. O subscritor demonstrou, de forma inteiramente inesperada, que a combinação de um agente antidiabético do tipo triazina, tal como os descritos na WO 01/55122, e de um estimulador da secreção de insulina exibe um efeito sinergístico e uma grande diminuição de efeitos laterais, em comparação com as combinações de metformina, especialmente em relação a náusea e diarreia.

Descrição da invenção A presente invenção relaciona-se, assim, com uma nova composição farmacêutica compreendendo um agente anti- 5 ΡΕ1971339 diabético do tipo triazina (WO 01/55122) e um estimulador da secreção de insulina, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o estimulador da secreção de insulina é escolhido entre hormonas incretina, inibidores DPP-IV e glinidos. O derivado triazina é, preferencialmente representado pela fórmula geral (I): R1

R3 NR5

X NR6 em que:

Rl, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos entre os grupos seguintes: - H, (C1-C20)alquilo, opcionalmente substituído por ha-logéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi ou (C3-C8)cicloal-quilo. R5 e R6 são independentemente escolhidos entre os grupos seguintes: - H, - (C1-C20)alquilo, opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)- 6 ΡΕ1971339 alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ari-loxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, e também as formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros e suas misturas, assim como os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um grupo particular da invenção diz respeito às composições farmacêuticas de acordo com a invenção, em que os derivados triazina são compostos de fórmula (I), em que R5 é hidrogénio.

Preferencialmente, R1=R2=H e R3=R4=(C1-C20)alquilo opcionalmente substituído por halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo ou vice versa e R5=H e R6=(C1-C20)alquilo, opcionalmente substituído por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, C1-C5)alquilo, (C1-C5)-alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ari-loxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo ou vice versa.

Um grupo mais particular da invenção diz respeito às composições farmacêuticas em que os derivados triazina são compostos de fórmula (I) em que RI e R2 são um grupo metilo e R3 e R4 representam hidrogénio.

Compostos de fórmula (I) que podem ser especialmente mencionados, incluem: 7 ΡΕ1971339 Fórmula Sal 1 Η^ΝγΥΜΗ' 1γΝ HC1 h3cT 2 Çh3 h Çh3 „N N HJC Y Y ch3 N^N CH3 HC1 3 CH. , 1 3 H η3° y r 2 N N H3C^XH, 5 CH. • 3 H ,N. . N NH, H=c Y Y N H h3cach3 Metanossulfonato 6 CH. i 3 H ,NN -NH? H>c Y T ' N N h3c;<^s^0H 7 CH, * 3 H ,N. -N. .NH, H'c Ύ T N N ---°H HC1 9 CHj h’c'nyVntCH5 N N CH3 H3C CH, HC1 ΡΕ1971339 (continuação) Fórmula Sal 14 CH, i 3 Η H - N N _CH, H^C Y Y N N H3c CH, Fumarato 15 ?H= H ÍH’ h3c γ γ ch3 N N hjc'^ch3 HC1 16 CH, i 3 Η H ,Ν. N. N„ ^ Y Y CH3 N N HC1 18 CH, • 3 H ,N. _NH? H3C Y Y N^N ch3 HC1 29 CH, 1 3 H .NL -N. .NIH, H>c Y Y N N CH, Carbonato 30 CHj h3c'nyVNHí N N CH, CH, Carbonato 32 çh3 Η3ο'ΝγΝγΝΗ3 N Kl Carbonato r CH, 9 ΡΕ1971339 (continuação) Fórmula Sal 33 CH. 1 3 H •V Ύ Y N^N HCl 35 ÇH, h3c'nyVNHí N N HX^CH, HCl 36 CH3 ν'ΝγΥΝΗί N N FT* para-tolenossulfonato 37 ?H> „ T ií Νγ« _ para-tolenossulfonato e mais preferencialmente, o composto do Exemplo 18. 0 termo "estimulador da secreção de insulina" significa qualquer agente normalmente utilizado em terapia humana ou veterinária para estimular a secreção de insulina, num paciente dele necessitado. São especialmente preferidas as hormonas incretina, em particular os péptidos tipo glucagon 1 (GLP-1) ou agonistas do GLP-1 e inibidores DPP-IV. 0 termo "glinida" significa, em particular, repa-glinida. 10 ΡΕ1971339 O termo "agonista do receptor glucagon" inclui, em particular, compostos tais como GLP-l(7-37), em que a amida terminal da Arg36 foi deslocada com Gly para a posição 37 de GLP-1(7-36)NH2, e também variantes e análogos, tais como GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37) , acetil LYS9-GLP-1(7-37) e, em particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-l(7-37) e 4-imidazopropionil-GLP-l. Deve ser também efectuada referência particular ao agonista GLP conhecido como exendin-4, descrito por Greig et ai., em Diabetologia, 1999, 42, 45-50. 0 termo "inibidor DPP-IV" inclui, em particular e de forma não limitante, compostos como os descritos nas WO 97/40832, WO 98/19998, DE 196 16 486 Al, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/47514 e WO 01/52825, WO 2005/033099, WO 2005/058849 e WO 2005/075426.

Os compostos preferidos são dicloridrato de 1-(2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil-amino)acetil-2(S)-ciano-pirrolidina (Exemplo 3 da WO 98/19998), (S)1-[(3-hidroxi-l- adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina (Exemplo 1 da WO 0034241), LAF-237, MK-0431, PSN-9301, BMS-477118, GW- 825964, T-6666, SYR-322, PHX-1149, LC-15-0133, FE-99901, GRC-8200, KF-81364, SSR-162369, CP-867534-01 e TP-8211.

Ainda de acordo com outra realização preferida, a invenção relaciona-se, mais particularmente, com compo- 11 ΡΕ1971339 sições farmacêuticas compreendendo combinações de acordo com as reivindicações 12 e 13. A invenção também se relaciona com formas racé-micas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epíme-ros e suas mistura, e também com os sais e esteres farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I).

Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção e como definidos acima, contendo uma função suficientemente básica, ou ambas, podem incluir os correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos orgânicos ou minerais.

Para as finalidades da presente invenção, o termo "correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos orgânicos ou minerais" significa qualquer sal preparado a partir de qualquer ácido orgânico ou inorgânico não tóxico e farmaceuticamente aceitável. Tais ácidos incluem ácido acético, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido etanossulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido maleico, ácido metanossulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido para-toluenos-sulfónico. É vantajosamente utilizado o ácido clorídrico. A invenção também se relaciona com os sais qui- 12 ΡΕ1971339 rais dos compostos de fórmula (I) utilizados para a separação dos racematos dos compostos de fórmula (I). A titulo de exemplo, são utilizados os seguintes ácidos quirais: ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-di-hidrogenofosfónico, ácido (+)canfórico, ácido (-)-canfó-rico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiónico, ácido D-(L)-mandélico, ácido L-(+)-mandé-lico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico ou uma mistura de dois ou mais destes.

Os enantiómeros dos compostos de acordo com a invenção e os processos para a sua separação são descritos, em especial, no pedido de patente WO 2004/089917, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. 0 presente pedido de patente também se relaciona com as formas polimórficas dos compostos, como obtidos de acordo com o pedido de patente WO 2004/089917, por exemplo, a forma polimórfica AI do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina. A presente invenção também se relaciona com outras formas polimórficas dos compostos, tal como a forma polimórfica Hl do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di- 13 ΡΕ1971339 hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina, que pode ser preparado como se segue:

Dissolveram-se aproximadamente 3 g da forma AI do Exemplo 18, em 50 mL de HC1 1 mol/L, à temperatura ambiente. Deixou-se a solução transparente obtida evaporar à temperatura ambiente, num copo destapado, até cristalizar um residuo sólido. A caracterização é realizada por:

Espectroscopia FT-IR: - Briiker Vector 22 - Resolução espectral de 2 cnf1 - 32 varrimentos - discos de KBr (análogo ao método A AA21505) - Para avaliação da intensidade das bandas IR, normalizaram-se os espectros por vectorização no intervalo espectral 4000-400 cm-1, como espectro de absorção.

Efectuou-se o pré-ajustamento: - s: A > 0,05 - m: 0,01 < A < 0,05 - w: A < 0,01.

Espectroscopia FT Raman: - Briiker RFS-100 - Excitação: 1064 nm 14 ΡΕ1971339 - Resolução espectral: 1 cm-1

- 1000 mW - 1000 varrimentos - Focado

Cadinho de alumínio (análogo ao método RA AA21505) - Para avaliação da intensidade das bandas de Raman, normalizaram-se os espectros de Raman por vecto-rização no intervalo espectral 3600-200 cm-1, como espectro de absorção.

Efectuou-se o pré-ajustamento: - s: A > 0,05 -m: 0,01 < A < 0,05 - w: A < 0,01.

Difracção de raios-X pelo pó (XRD) - Difractómetro D5000 (Briiker AXS) - Radiação CuKal a 1,5406 Á (U=30 kV, A=40 mA) - Modo de transmissão - Detector em posição de sensibilidade - Monocromador primário - Intervalo de ângulo: 3-65 °2Θ - Intervalo de estádio: 0,05 °2Θ - Duração da medição/estádio: 1,4 s - Regulou-se o aparelho XRD para 2Θ ± 0,1°. ΡΕ1971339 15

Resultados

Forma AI: XRD: N° . d[À] 2Θ I/IO 1 5, 98 14, 8 85 2 5,26 16, 8 83 3 4,35 20,4 30 4 3,57 24,9 100 5 3,50 25, 4 53 6 3,36 26, 5 96 7 3,31 26, 9 52 8 3, 04 29, 3 57 9 2,90 30, 8 30 10 2,74 32,7 35

Bandas FT-IR (em cm 1) : 1.5 (s) , 1505 + /- 1.5 (w) , 946 1.5 478 3384 +/- 1,5 (m), 3163 +/- 1,5 (m), 3107 +/- (m) , 2993 +/- 1,5 (m) , 2983 +/- 1,5 (m) , 1652 +/- 1,5 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s), + /- 1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m) , 1427 +/- 1,5 (m) , 1405 1,5 (m) , 1383 +/- 1,5 (m) , 1348 +/- 1,5 (m) , 1306 +/- (m) , 1263 +/- 1,5 (w) , 1235 +/- 1,5 (w) , 1185 +/- 1,5 1096 +/- 1,5 (w) , 1068 +/- 1,5 (w) , 980 +/- 1,5 (w) , + /- 1,5 (w) , 868 +/- 1,5 (w) , 761 +/- 1,5 (w) , 687 +/-(m) , 655 +/- 1,5 (m) , 558 +/- 1,5 (w) , 521 +/- 1,5 (w) , + /- 1,5 (w) . ΡΕ1971339 16

Bandas FT-Raman (em cm 1) : 3217 +/- 1,5 (w) , 2994 +/- 1,5 (m), 2983 +/- (m), 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m), 1645 +/- 1,5 1602 +/- 1,5 (m), 1554 +/- 1,5 (m), 1453 +/- 1,5 (m), + /- 1,5 (m) , 1349 +/- 1,5 (w) , 1308 +/- 1,5 (w) , 979 1.5 (m) , 866 +/- 1,5 (w) , 761 +/- 1,5 (w) , 686 +/- 1,5 583 +/- 1,5 (m), 555 +/- 1,5 (s), 525 +/- 1,5 (m), 479 1.5 (m) , 410 +/- 1,5 (m) , 401 +/- 1,5 (m) , 307 +/- 1,5 1,5 (w) , 1428 + /-(s) , + /-(m) .

Forma Hl: XRD: N° . d[À] 2Θ I/IO 1 8, 03 11, 0 69 2 7,27 12,2 25 3 6, 11 LO \—1 24 4 4, 01 22,1 86 5 3, 64 24,5 100 6 3,26 27,3 51 7 3, 08 29, 0 29 8 3, 04 29, 4 34 9 2,82 31,7 61 10 2, 66 33, 6 26

Bandas FT-IR (em cm x) : 3386 +/- 1,5 (m) , 3080 +/- 3 (m) , 1706 +/- (s), 1691 +/- 1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m), 1513 +/- 1,5 1445 +/- 1,5 (w) , 1241 +/- 1,5 (w) , 1079 +/- 1,5 (w) , 1,5 (m) , 989 17 ΡΕ1971339 + /- 1,5 (w), 940 + /- 1,5 (w), 861 +/- 1,5 (w), 823 +/- 1,5 (w) , 675 +/- 1,5 (w), 603 +/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w) , 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w) .

Os compostos de fórmula (I), acima, também incluem os pró-fármacos destes compostos. 0 termo "pró-fármaco" significa compostos que, quando administrados ao paciente, são química ou biologicamente convertidos no organismo vivo, em compostos de fórmula (I).

Na presente descrição, os termos utilizados têm, a menos que indicado de outro modo, os significados seguintes: - o termo " (C1-C20)alquilo" refere-se a um radical alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Entre os radicais C1-C20 alquilo que podem ser especificamente mencionados, de forma não limitante, estão os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, bu-tilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo; - o termo "(C1-C20)alcenilo" denota um radical com base hidrocarbonada, linear ou ramificado, contendo uma ou mais insaturações sob a forma de ligações duplas. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, pode ser feita menção, de forma não limitante, a radicais 18 ΡΕ1971339 etenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo e pent-4-enilo; 0 termo "(C1-C20)alcinilo" denota um radical com base hidrocarbonada, linear ou ramificado, contendo uma ou mais insaturações sob a forma de ligações triplas. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, pode ser feita menção, de forma não limitante, a radicais etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, but 3 inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo e pent-4-inilo; O termo "alcoxi" refere-se ao termo "alquil-oxi"; 0 termo"halogéneo" refere-se, de forma não limitante, a flúor, cloro ou bromo; O termo "(C6-C14)arilo" refere-se a um grupo aromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono, possuindo pelo menos um dos anéis, um sistema de electrões pi conjugados, incluindo biarilos, que podem ser opcionalmente substituídos. Pode ser feita menção em particular a radicais bifenilo, fenilo, naftilo, antrilo e fenantrilo; 0 termo "hetero(C6-C14)arilo" refere-se a um heterociclo aromático com 6-14 membros contendo 1-4 hetero-átomos, sendo os átomos restantes de carbono. Entre os heteroátomos, será feita menção, em particular, a oxigénio, enxofre e azoto. Entre os radicais heteroarilo será, mais particularmente, feita menção aos radicais furilo, tienilo, 19 ΡΕ1971339 pirifilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinolilo e tiazolilo; - o termo "(C3-C8)cicloalquilo" refere-se a um anel com base hidrocarbonada e inclui radicais monoci-clicos, biciclicos e policíclicos, contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Será feita menção, de forma não limitante, a radicais ciclopropilo e ciclobutilo; -o termo " (C6-C14)aril(C1-C20)alquilo" refere-se aos grupos -alquilarilo correspondentes. Será feita menção, em particular, aos grupos benzilo e fenetilo.

Deve ser tomado em consideração que os compostos úteis de acordo com a presente invenção, podem conter centros assimétricos. Estes centros de assimetria podem, inde-pendentemente, possuir a configuração R ou S. Será claro, para um técnico da matéria, que alguns compostos úteis de acordo com a invenção, podem também exibir isomerismo geométrico. Deve entender-se que a presente invenção inclui os isómeros geométricos individuais e suas misturas, incluindo misturas racémicas dos compostos de fórmula (I), acima. Os isómeros deste tipo podem ser separados a partir das suas misturas, por aplicação ou adaptação de processos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas ou técnicas de recristalização, ou que podem ser preparados separadamente a partir de isómeros adequados dos seus intermediários. 20 ΡΕ1971339

Para a finalidade deste texto, deve entender-se que as formas tautoméricas estão incluídas na menção de um dado grupo, por exemplo, tio/mercapto ou oxo/hidroxi.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de patologias associadas com o síndroma de resistência à insulina (síndroma X). A resistência à insulina é caracterizada por uma redução na acção da insulina [cf. Presse Médicale, 1997, 26 (N° . 14), 671-677) e está envolvida num grande números de condições patológicas, tais como diabetes e mais particularmente, diabetes não dependente de insulina (diabetes detipo II ou NIDDM). Dislipidemia, obesidade e hipertensão arterial e também certas complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo aterosclerose, retinopatia e neuropatia, são também patologias associadas com o síndroma de resistência à insulina. A este respeito, será feita referência, por exemplo, a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm-Res., 1992, 38, 28-32. 0 objectivo da presente invenção consiste em propor uma composição farmacêutica para melhorar significativamente a condição dos diabéticos e mais particularmente, para optimização da utilização da glucose. 21 ΡΕ1971339

As composições farmacêuticas da invenção possuem, em especial, actividade hipoglicemiante.

Os compostos de fórmula (I) são, consequentemente, úteis no tratamento de patologias associadas com hiperglicémia. A composição farmacêutica compreendendo o composto triazina de fórmula (I) em combinação com um estimulador da secreção de insulina, pode ser preparado por mistura conjunta dos vários princípios activos, todos em conjunto ou independentemente, com um, um excipiente, um ligante, um diluente, etc., suporte fisiologicamente aceitável. É, depois, administrado oralmente ou não oralmente, por exemplo pela via parenteral, intravenosa, cutânea, nasal ou rectal. Se os princípios activos são formulados independentemente, as formulações correspondentes podem ser misturadas em conjunto, extemporâneamente, utilizando um diluente e são depois administradas, ou podem ser administradas independentemente uma da outra, em sucessão ou sequencialmente .

As composições farmacêuticas da invenção incluem formulações tais como grânulos, pós, comprimidos, cápsulas de gelatina, xaropes, emulsões e suspensões, e também formas utilizadas para administração não oral, por exemplo, injecções, pulverizações ou supositórios. 22 ΡΕ1971339

As formas farmacêuticas podem ser preparadas por meio das técnicas convencionais conhecidas. A preparação de uma forma farmacêutica sólida para administração oral será realizada pelo seguinte processo: um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido, manitol, etc.), um desintegrante (por exemplo, carbonato de cálcio, carboximetilcelulose cálcica, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, Crospovidona, goma de guar, silicato de magnésio e alumínio, celulose micro-cristalina, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, algi-nato de sódio, glicolato de amido, etc.), um ligante (por exemplo, amido alfa, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, ácido algíni-co, carbómero, dextrina, etilcelulose, alginato de sódio, maltodextrina, glucose líquida, silicato de magnésio e alumínio, hidroxietilcelulose, metilcelulose, goma de guar, etc.) e um lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno 6000, etc.) são, por exemplo, adicionados ao(s) princípio(s) activo(s) e a mistura obtida é prensada. Se necessário, o comprimido pode ser revestido por meio de técnicas conhecidas, para mascarar o gosto (por exemplo, com cacau em pó, hortelã, borneol, canela em pó, etc.) ou para permitir a dissolução entérica ou a libertação prolongada dos princípios activos.

Os produtos de revestimento que podem ser utilizados são, por exemplo, etilcelulose, hidroximetilce-lulose, polioxietilenoglicol, acetoftalato de celulose, 23 ΡΕ1971339 ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e Eudragit® (ácido metacrílico-copolimero de ácido acrílico), Opadry® (hidroxipropilmetilcelulose + macrogol + óxido de titânio + lactose mono-hidratada). Podem ser adicionados corantes farma-ceuticamente aceitáveis (por exemplo, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, lago amarelo de quinolina, etc.) . Podem ser utilizadas para administração oral formas farmacêuticas tais como comprimidos, pós, saquetas e cápsulas de gelatina.

As formas farmacêuticas liquidas para administração oral incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser obtidas por dissolução dos princípios activos em água, seguindo-se a adição de aroma-tizantes, corantes, estabilizadores e espessantes, se necessário. De modo a melhorar a solubilidade, é possível adicionar etanol, propilenoglicol ou outros solventes não aquosos, farmaceuticamente aceitáveis. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser obtidas por dispersão dos princípios activos finamente divididos em água com um produto viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose ou carboximetilcelulose sódica.

As formas farmacêuticas para injecção podem ser obtidas, por exemplo, pelo processo que se segue. Dissolve-se, suspende-se ou emulsiona-se o(s) princípio(s) activo(s) ou num meio aquoso (por exemplo, água destilada, solução salina fisiológica, solução de Ringer, etc.) ou num meio oleoso (por exemplo, óleo de uma planta, tal como óleo de 24 ΡΕ1971339 oliva, óleo de sementes de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, etc., ou propilenoglicol) , com um dis-persante (por exemplo, Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals, polietilenoglicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, etc.), um agente conservante (por exemplo, p-hidroxiben-zoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, álcool benzilico, clorobutanol, fenol, etc.), um agente isotónico (por exemplo, cloreto de sódio, glicerol, sorbitol, glucose, etc.) e também outros aditivos, tais como, se desejado, um agente solubilizante (por exemplo, salicilato de sódio, acetato de sódio, etc.) ou um estabilizante (por exemplo, albumina do soro humano).

Pode obter-se uma forma farmacêutica para utilização externa, a partir de uma composição sólida, semi-sólida ou liquida, contendo o(s) principio(s) activo(s). Por exemplo, para se obter uma forma sólida, trata(m)-se o(s) principio (s) activo(s) sós ou como misturas, com excipientes (por exemplo, lactose, manitol, amido, celulose microcristalina, sacarose, etc.) e um espesante (por exemplo, gomas naturais, derivados de celulose, polímeros acrílicos, etc.) de modo a convertê-los num pó. As composições farmacêuticas líquidas são preparadas substancialmente da mesma forma, como as formas para injecção, como indicado anteriormente. As formas farmacêuticas semi-sólidas estão, preferencialmente, sob a forma de geles aquosos ou oleosos ou sob a forma e pomada. Estas composições podem opcionalmente conter um regulador de pH (por exemplo, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorídrico, 25 ΡΕ1971339 hidróxido de sódio, etc.) e um agente conservante (por exemplo, esteres de ácido p-hidroxibenzóico, clorobutanol, cloreto de benzalcónio, etc.) e também outros aditivos. A proporção relativa de constituintes das composições farmacêuticas da presente invenção tem em conta as dosagens recomendadas dos respectivos princípios activos. As relações entre as quantidades respectivas de estimulador da secreção de insulina e do composto de fórmula (I) varia em consequência. A relação, em peso, entre o estimulador da secreção de insulina e o composto de fórmula (I) situa-se preferencialmente entre 1/1000 e, particularmente, de 4/100 e especialmente de 1/500 a 4/100, ou mais preferencialmente, entre 1/300 a 4/100. As dosagens dependerão das habitualmente utilizadas para os princípios activos.

Para os compostos de fórmula (I), o intervalo de dosagens situa-se entre 200 mg e 2000 mg. A frequência preferida de administração dos compostos da invenção, si-tua-se entre uma e duas administrações por dia. Nos casos em que as doses de compostos de fórmula (I) necessitam de mais do que uma administração por dia, as quantidades de estimulador de secreção de insulina e a relação entre o estimulador de secreção de insulina/composto de fórmula (I) serão ajustadas em consequência. 0 objectivo da presente invenção é também o de 26 ΡΕ1971339 propor um método de tratamento via a co-administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e de um estimulador da secreção de insulina, escolhido entre hormonas incretina, inibidores DPP-IV e glinidos, e também estojos ("kits") para permitir esta co-administração. A presente invenção também se relaciona com estojos ("kits") que sejam adequados para o tratamento segundo os métodos descritos acima. Estes estojos ("kits") compreendem uma composição contendo o composto de fórmula (I) nas dosagens indicadas acima e uma segunda composição contendo o estimulador da secreção de insulina, nas dosagens indicadas acima, para administração simultânea, separada ou sequencial, em quantidades eficazes de acordo com a invenção. 0 termo "co-administração" significa a administração simultânea, separada ou sequencial de um ou mais compostos ao mesmo paciente, ao longo de um período que pode ser de 2 horas, ou mesmo até 12 horas. 0 termo co-administração inclui, por exemplo: (1) a administração simultânea dos dois compostos, (2) a administração do primeiro, seguida duas horas depois, pela administração do segundo composto, (3) a administração do primeiro seguida, 12 horas depois, pela administração do segundo composto.

Os exemplos abaixo, de composições de acordo com 27 ΡΕ1971339 a invenção, são proporcionados como ilustrações não limi tantes.

EXEMPLOS

As quantidades são expressas com base no peso.

Exemplo de formulação 1 (exemplo de referência):

Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil amino-6-metil-l,3,5-triazina: 1000 mg Glibenclamida: 5 mg Celulose microcristalina: 113 mg Croscarmelose: 28 mg Polivinilpirrolidona: 40 mg Estearato de magnésio: 14 mg Opadry: 24 mg

Exemplo de formulação 2 (exemplo de referência):

Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil amino-6-metil-l,3,5-triazina: 1000 mg Glibenclamida: 2,5 mg Celulose microcristalina: 115,5 mg Croscarmelose: 28 mg Polivinilpirrolidona: 40 mg Estearato de magnésio: 9 mg Opadry®: 24 mg 28 ΡΕ1971339

Exemplo de formulação 3 (exemplo de referência):

Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil-amino-6-metil-l,3,5-triazina: 750 mg Glibenclamida: 5 mg Celulose microcristalina: 89 mg Croscarmelose: 21 mg Polivinilpirrolidona: 30 mg Estearato de magnésio: 10,5 mg Opadry®: 18 mg

Exemplo de formulação 4 (exemplo de referência):

Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil-amino-6-metil-l,3,5-triazina: 1000 mg Gliclazida: 30 mg Celulose microcristalina: 150 mg Croscarmelose: 24 mg Polivinilpirrolidona: 44 mg Estearato de magnésio: 8 mg Eudragit®: 24 mg

Exemplo de formulação 5 (exemplo de referência):

Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetil-amino-6-metil-l,3,5-triazina: 1000 mg Glimepirida: 1 mg Dióxido de silício: 4 mg Croscarmelose: 25 mg 29 ΡΕ1971339

Polivinilpirrolidona: 40 mg

Estearato de magnésio: 8 mg

Opadry®: 10 mg

Teste biológico: Modulação dos niveis de glucose com combinações da invenção com estimuladores da secreção de insulina A capacidade dos compostos da invenção, em combinação com compostos anti-diabéticos estimuladores da secreção de insulina, para modificas os nives de glucose no sangue, é avaliada in vivo em ratos diabéticos GK.

Os agentes anti-diabéticos são administrados, sós ou em combinação, duas vezes por dia (bid) a ratos GK, durante 4 dias. É realizado o teste de tolerância à glucose oral (OGTT) após o último dia de tratamento. 0 OGTT é realizado de manhã, após 3 horas de jejum, por administração oral de uma carga de glucose de 2 g/kg de massa corporal. Recolhem-se amostras de sangue da veia caudal após 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos, para determinação dos niveis de glucose.

Lisboa, 13 de Fevereiro de 2012

Claims

ΡΕ1971339 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo, como principio activo: i) um estimulador da secreção de insulina, escolhido entre hormonas incretina, inibidores DPP-IV e gli-nidas, ii) um derivado de triazina de fórmula (I! R2 H R4 I I I R1 YT R3 M M R5^^R6 (O em que: Rl, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos entre H e grupos (C1-C20)alquilo, opcionalmente substituídos por halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)alcoxi ou (C3-C8)cicloalquilo, R5 e R6 são independentemente escolhidos entre H e grupos (C1-C20)alquilo, opcionalmente substituídos por amino, hidroxilo, tio, halogéneo, (C1-C5)alquilo, (C1-C5)-alcoxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)ari- 2 ΡΕ1971339 loxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo ou carboxietilo, e também as formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros, polimorfos e suas misturas, assim como os sais f armaceuticamente aceitáveis e um ou maiss excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composições farmacêuticas de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo um composto de fórmula (I), em que R5 é hidrogénio.
3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo um composto de fórmula (I) em que RI e R2 são um grupo metilo e R3 e R4 representam hidrogénio.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser 2-amino-3,6-di-hidro-4-dime-tilamino-6-metil-l,3,5-triazina ou um seu tautómero, enan-tiómero ou uma mistura destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizada por o composto de fórmula (I) ser (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina ou um seu tautómero, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado. 3 ΡΕ1971339
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizada por o composto de fórmula (I) ser (-)-2-amino-3,6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina ou um seu tautómero, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o composto de fórmula (I) está sob a forma de um cloridrato.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a composição farmacêutica conter entre 1 mg e 120 mg de estimulador da secreção de insulina.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a composição farmacêutica conter entre 200 mg e 2000 mg de composto de fórmula (I).
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a relação, em peso, entre o estimulador de secreção de insulina e o composto de fórmula (I) se situar entre 1/1000 e 1/100.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por 4 ΡΕ1971339 a relação em peso entre o estimulador da secreção de insulina e o composto de fórmula (I) se situar entre 1/300 e 1/100.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, caracterizada por o estimulador da secreção de insulina ser uma hormona incre-tina e o composto de fórmula (I) ser ( + ) -2-amino-3, 6-di-hidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina, opcionalmente na forma de cloridrato.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, caracterizada por o estimulador da secreção de insulina ser um glinido e o composto de fórmula (I) ser (+)-2-amino-3,6-di-hidro-4-di-metilamino-6-metil-l,3,5-triazina, vantajosamente, na forma de cloridrato.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, adequada para administração oral, em que a composição farmacêutica é um pó, um comprimido revestido, uma cápsula de gelatina, uma saqueta, uma solução, uma suspensão ou uma emulsão.
15. Utilização de um estimulador da secreção de insulina em combinação com um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, para a preparação de uma combinação médica para o tratamento de e/ou prevenção de diabetes. 5 ΡΕ1971339
16. Utilização de acordo com a Reivindicação 15, para a preparação de uma combinação medicinal para o tratamento e/ou prevenção de diabetes não dependente de insulina.
17. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 15 a 16, caracterizada por a combinação ser como definida nas Reivindicações 12 a 13.
18. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 15 a 16, de modo que a administração do composto (I) e do estimulador da secreção de insulina seja simultânea, separada ou sequencial.
19. Estojo ("Kit") compreendendo um composto de fórmula (I), como definido de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, e um estimulador da secreção de insulina, como definido de acordo com a Reivindicação 1, para administração simultânea, separada ou sequencial. Lisboa, 13 de Fevereiro de 2012 1 ΡΕ1971339 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 003424'· A WO S515309 A WO 0147514 A WO 8132825 A WO 2905033888 A W0 2QQ5S5SS49A WO 2905075428 A WD 280405381? A * EP 8S97S8 81 * EP 874365 81 * EP8S16SSB1 « WG 03008004 A2 » WO 0155122 Â « WO 9740832 A « WO 951:9998 Â « BE1S816486A1 Literatura que não é de patentes citada na Descrição O&èe&i&gsB. 1898, ve),42< 45-50 F<rmm m&sate, 19S?tv*& 26 (14), 671-577 DktbeOeSs, 1888, vai. 37,1SSS4S0? Jswrasj# cíBisAsfas mà8$ C&mMsaikxis. 1 SOS, vcA U. 110-118 Hom, ms- ;. 1982. woL 3S, 28-32