KR100932997B1 - 항말라리아제로서 유용한 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산,및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 7의 새로운 일련의 항말라리아성 1,2,4-트리옥산 유사체, 및 그의 제법에 관한 것이다:
Figure 112003011359411-pct00021
상기 식에서,
R은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어지는 군에서 선택되는 사이클로알킬기, 또는 페닐, 4-브로모페닐 및 4-클로로페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 아릴기를 나타내고,
R1 및 R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 및 데실로 이루어지는 군에서 선택되는 알킬기, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 치환된 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 바이사이클로(2.2.1)헵탄, 아다만탄과 같은 환형 시스템의 일부 또는 페닐 중에서 선택되는 아릴을 나타낸다.
이들 새로운 화합물 중 몇몇은 마우스 내의 다수 약물 내성 말라리아에 대해 유망한 항말라리아 활성을 나타낸다.
항말라리아 활성, 트리옥산, 약물 내성, 풍토병, 치료

Description

항말라리아제로서 유용한 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산, 및 그의 제조 방법 {NOVEL SUBSTITUTED 1,2,4-TRIOXANES, USEFUL AS ANTIMALARIAL AGENTS, AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEIR OF}
본 발명은 하기 일반식 7의 새로운 일련의 항말라리아성 1,2,4-트리옥산 유사체, 및 그의 제법에 관한 것이다:
Figure 112003011359411-pct00001
상기 식에서,
R은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어지는 군에서 선택되는 사이클로알킬기, 또는 페닐, 4-브로모페닐 및 4-클로로페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 아릴기를 나타내고,
R1 및 R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 및 데실로 이루어지는 군에서 선택되는 알킬기, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 치환된 사이클로헥산, 사이클로헵탄 바이사이클로(2.2.1)헵탄, 아다만탄과 같은 환형 시스템의 일부 또는 페닐 중에서 선택되는 아릴을 나타낸다.
이들 새로운 화합물 중 몇몇은 마우스 내의 다수 약물 내성 말라리아에 대해 유망한 항말라리아 활성을 나타낸다.
열대 지방의 많은 지역에서 발생하는 풍토병인 말라리아는 세계적으로 매년 거의 2백만 명의 사상자 및 대략 300-500백만 건의 임상 감염 에피소드를 가지는 질병으로서 심각한 건강상의 문제이다. 예를 들면, 클로로퀸, 메플로퀸 등과 같은 기존 치료제에 대한 Plasmodium falciparum의 신속한 내성 개발은 이러한 문제에 대해 새로운 차원으로 대두되어 왔다. 이러한 아르테미니시닌 1의 발견 배경에 대해, 말라리아 Artemisia annua에 대한 중국 전통 약초 요법에서 분리된 세스퀴테르펜 락톤 엔도퍼옥사이드는 말라리아의 화학적 치료에 있어 반가운 개발이었다. 아르테미시닌의 반합성 유도체의 몇몇, 예를 들면 아르테메테르 2, 아르티테르 3, 및 아르테순산 4는 아르테미시닌보다 활성이 크며, 현재 임상용으로 사용되고 있다. 이들 약물은 Plasmodium falciparum의 클로로퀸 감수성 균주 및 클로로퀸 내성 균주 모두에 대해 효과적이다[For reviews on artemisinin and its derivatives, see: (a) Klayman, D. L. Science, 1985, 228, 1049; (b) Luo, X. D.; Shen, C. C. Med. Res. Rev., 1987, 7, 29; (c) Zaman, S. S.; Sharma, R. P. Heterocycles , 1991,32,1593; (d) Butler, A. R.; Wu, Y. Lin. Chem. Soc. Rev., 1993 , 21,85; (e) Meshnick, S. R.; Taylor, T. E.; Kamchonwongpaisan, S. Microbiol. Rev.,1996, 60,301; (f) Bhattacharya, A. K.; Sharma, R. P. Heterocycles,1999 , 51, 1681; (g) Haynes, R. K.; Vonwiller, S. C. Acc. Chem. Res., 1997, 73].
Figure 112003011359411-pct00002
천연 아르테미시닌의 제한된 유용성, 그리고 1,2,4-트리옥산이 아르테미시닌 및 그 유사체의 항말라리아 활성에 대한 약물 작용 발생단(pharmacophore)이라는 사실의 발견은 구조적으로 간단한 합성 1,2,4-트리옥산의 제조 및 생물학적 평가에 대한 많은 노력들을 고취시켜왔다. 이러한 노력의 결과로서, 많은 연구자들에 의해 1,2,4-트리옥산(이 트리옥산의 원형은 도 1에 제시함)을 제조하기 위한 다양한 방법들이 개발되었다. 이러한 합성 트리옥산 중 몇몇은 시험관내 및 생체내에서 유망한 항말라리아 활성을 나타내었다[Cumming, J.M.; Ploypradith, P.; Posner, G. H. Adv Pharmacol, 1999, 37,253].
Figure 112003011359411-pct00003
Singh 등은 산성 촉매의 존재 하에 알데하이드 또는 케톤의 축합 시 1,2,4-트리옥산을 제공하는 β-하이드록시하이드로퍼옥사이드를 제공하는 알릴 알콜의 국소 특이적 광산화를 통해 1,2,4-트리옥산을 제조하였다[(a) Singh, C. Tetrahedron Lett. 1990,31,6901;(b) Singh, C.; Misra, D.; Saxena, G.; Chandra, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. ,1992, 2, 497; Singh, C.; Misra, D.; Saxena, G.; Chandra, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1995,17, 1913]. 이러한 연구의 확장으로서, 본 발명자들은 마우스 내에서 다수 약물 내성의 P. yoelii에 대해 고도의 활성을 나타내는 새로운 일련의 1,2,4-트리옥산을 제조하였다.
본 발명은 항말라리아제로서 유용한 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산에 관한 것이다.
본 발명은 또한 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로 새로운 일련의 항말라리아제인 6-[(사이클로알킬 페닐/치환된 바이페닐) 비닐]-1,2,4-트리옥산의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 일반식 7의 1,2,4-트리옥산의 제조 방법을 제공하며, 상기 일반식 7에서 R은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어지는 군에서 선택되는 사이클로알킬기, 또는 페닐, 4-브로모페닐 및 4-클로로페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 아릴기를 나타내고, R1 및 R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 및 데실로 이루어지는 군에서 선택되는 알킬기, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 치환된 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로(2.2.1)헵탄, 아다만탄과 같은 환형 시스템의 일부 또는 페닐 중에서 선택되는 아릴을 나타낸다. 이들 트리옥산은 새로운 화합물로서, 항말라리아제로서 유용하다. 이들 화합물 중 몇몇은 마우스 내의 다수 약물 내성 말라리아에 대해 테스트되었으며, 유망한 항말라리아 활성을 나타낸다. 본 발명은 제약 산업에 관한 것이다.
일반식 7의 트리옥산은 새로운 화학적 실체로서, 이전에는 제조된 바 없었다.
본 발명의 주요 목적은 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 새로운 일련의 항말라리아제로서 일반식 7의 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 에 주어진 일반식 7의 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법을 제공하며:
Figure 112003011359411-pct00004
(상기 식에서,
R은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어지는 군에서 선택되는 사이클로알킬기, 또는 페닐, 4-브로모페닐 및 4-클로로페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 아릴기를 나타내고, R1 및 R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 및 데실로 이루어지는 군에서 선택되는 알킬기, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 치환된 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 바이사이클로(2.2.1)헵탄, 아다만탄과 같은 환형 시스템의 일부 또는 페닐 중에서 선택되는 아릴을 나타냄),
상기 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 비양성자성 유기 용매 중의 촉매량의 I2의 존재 하에 에틸 브로모아세테이트 또는 에틸 클로로아세테이트와 같은 할로아세테이트 및 Zn과 일반식 1의 아릴 메틸 케톤(여기서 R은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어지는 군에서 선택되는 사이클로알킬기, 또는 페닐, 4-브로모페닐 및 4-클로로페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 아릴기를 나타냄)을 반응시켜 일반식 2(여기서 R은 상기 정의와 동일한 의미를 가짐)의 β-하이드록시에스테르를 얻는 단계;
실온 내지 환류 온도에서 비양성자성 유기 용매 중의 I2, P2O5, PTSA, 및 Amberlyst-15와 같은 양이온 교환제로 이루어지는 군에서 선택되는 촉매를 이용해 상기 일반식 2의 β-하이드록시에스테르를 수소화하여 일반식 3(여기서 R은 상기와 동일한 의미를 가짐)의 α,β-불포화 에스테르를 얻는 단계;
0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 에테를 용매 중의 LiAlH4와 같은 금속 수소화물을 이용해 상기 일반식 3의 에스테르를 환원시켜 일반식 4(여기서 R은 상기와 동일한 의미를 가짐)의 알릴 알콜을 얻는 단계;
-10℃ 내지 실온 범위의 온도에서 유기 용매 중의 감광제의 존재 하에 상기 일반식 4의 알릴 알콜을 광산화시켜 일반식 5의 β-하이드록시하이드로퍼옥사이드를 얻는 단계,
0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 비양성자성 유기 용매 중의 산성 촉매의 존재 하에 일반식 6(여기서, R1 및 R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 및 데실로 이루어지는 군에서 선택되는 알킬기, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 치환된 사이클로헥산, 바이사이클로(2.2.1)헵탄, 아다만탄과 같은 환형 시스템의 일부 또는 페닐 중에서 선택되는 아릴임)의 알데하이드 또는 케톤과 일반식 5의 β-하이드록시하이드로퍼옥사이드를 인시츄 반응시켜 분리한 후, 공지된 방법을 이용해 분리 및 정제하여 일반식 7(여기서, R, R1 및 R2는 상기 정의와 동일한 의미를 가짐)의 트리옥산을 제공하는 단계.
상기 방법에서, 일반식 1의 아릴 메틸 케톤을 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, THF와 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 촉매량의 I2의 존재 하에 Zn 및 에틸 브로모아세테이트 또는 에틸클로로아세테이트와 같은 할로아세테이트와 반응시켜 일반식 2의 β-하이드록시 에스테르를 제공한다.
이러한 일반식 2의 β-하이드록시 에스테르는 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 표준 실험 방법을 통해 분리 및 정제할 수 있으며, 정제 없이 다음 단계에 사용할 수도 있다. 일반식 2(일반식 2, R = Ph)의 β-하이드록시 에스테르는 새로운 화합물로서, 이전에는 제조된 바 없었다. β-하이드록시 에스테르 2e(일반식 2, R = Ph)는 공지된 화합물이다[Farmaco. Ed. Sci 1978,33(12), 992-8(Ital)].
상기 방법에서, 일반식 2의 β-하이드록시 에스테르의 탈수는 벤젠, 톨루엔, CHCl3과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 I2, P2O5, p-톨루엔 술폰산, H2SO4 또는 Amberlyst-15(양이온 교환제) 중에서 선택되는 탈수 촉매의 존재 하에서 달성되어 일반식 3의 α,β-불포화 에스테르를 제공할 수 있다. 이들 불포화 에스테르는 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 표준 실험 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 화합물 3e를 제외한 일반식 3의 α,β-불포화 에스테르(일반식 3, R = Ph)는 새로운 화합물로서, 이전에 제조된 바 없었다. 일반식 3e의 α,β-불포화 에스테르(일반식 3, R = Ph)는 공지된 화합물이다[Chemical Abstract, 1976, 86, P106177d].
상기 방법에서, 일반식 3의 α,β-불포화 에스테르의 환원은 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매 중에서 LiAlH4와 같은 금속 수화물의 착물에 의해 달성되어 일반식 4의 알릴 알콜을 제공한다. 일반식 4의 알릴 알콜은 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 표준 실험 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 일반식 4의 알릴 알콜은 새로운 화합물로서, 이전에는 제조된 바 없었다.
상기 방법에서, 일반식 4의 알릴 알콜의 광산화는 가시광을 제공하는 광원 및 염료의 존재 하에 유기 용매 중의 알콜 용액 중에서 2-5시간 동안 산소 기체 또는 공기를 통과시킴으로써 달성되어 일반식 5의 β-하이드록시하이드로퍼옥사이드를 제공할 수 있다. 새로운 화학적 실체인 일반식 5의 β-하이드록시하이드로퍼옥사이드는 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 표준 실험 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있거나, 또는 정제 없이 바로 다음 단계에 사용될 수 있다. 감광제로서 작용하는, 즉 3O2를 고도 반응성의 1O2로 전환시키는 감광제는 메틸렌 블루, 벵갈 로즈, 및 테트라페닐포르핀 등 중에서 선택될 수 있다. 사용되는 유기 용매는 CH2Cl2, 벤젠, CH3CN, 아세톤, 에탄올 등에서 선택될 수 있다.
상기 방법에서, 일반식 5의 β-하이드록시하이드로퍼옥사이드와 일반식 6의 알데하이드/케톤의 반응은 산성 촉매의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 수행되어 일반식 7의 트리옥산이 제공된다. 사용되는 알데하이드 및 케톤은 벤즈알데하이드, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 데실 메틸 케톤, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 그리고 노르캄포르와 같은 2환식 케톤 및 2-아다만타논과 같은 3환식 케톤과 같은 것들 일 수 있다. 사용되는 산성 촉매는 HCl, p-톨루엔술폰산, H2SO4, Amberlyst-15와 같은 산성 수지와 같은 것들일 수 있다. 사용되는 비양 성자성 용매는 CH2Cl2, CHCl3, 벤젠, CH3CN과 같은 것들일 수 있다. 상기 일반식 7의 트리옥산은 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 표준 실험 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 이들 트리옥산은 새로운 화학적 실체로서, 이전에는 제조된 바 없었다. 일반식 7의 트리옥산 중 몇몇은 마우스 내의 말라리아 기생충에 대해 테스트되었으며, 유망한 항말라리아 활성을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가 예시되나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로펜틸페닐)-부타노에이트(화합물 2a, 일반식 2, R = 사이클로펜틸)
4'-사이클로펜틸아세토페논(17 g), I2(5 mg) 및 Zn 분말(12 g)의 벤젠(150 ㎖) 환류 혼합물에 에틸브로모아세테이트(11 ㎖)를 30분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 추가 45분 동안 환류시킨 뒤, 실온으로 냉각하였다. 10% HCl 수용액(150 ㎖)을 이용해 산성화시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 22 g(88.1% 수율)의 에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로펜틸페닐)-부타노에이트(2a)를 오일로서 얻었다.
에틸 3-(4'-사이클로펜틸페닐)-부트-2-에노에이트(화합물 3a, 일반식 3, R = 사이클로펜틸)
에틸 3-하이드록시-(4'-사이클로펜틸페닐)-부타노에이트(2a, 12 g)의 벤젠(150 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3염(100 ㎖)으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 8.9 g(79.4% 수율)의 에틸 3-(4'-사이클로펜틸페닐)-부트-2-에노에이트(3a, 일반식 3, R = 사이클로펜틸)를 오일로서 얻었다.
3-(4'-사이클로펜틸페닐)-2-부텐올(화합물 4a, 일반식 4, R = 사이클로펜틸)
차가운 무수 에테르(150 ㎖) 중의 LiAlH4(2.7 g) 슬러리에 에틸 3-(4'-사이클로펜틸페닐)-부트-2-에노에이트(3a, 8.2 g)의 무수 에테르 용액(50 ㎖)을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 냉각하였다. 10% NaOH(5 ㎖) 용액을 첨가한 뒤, 에테르층을 경사분리하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 조합한 유기층을 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 5.6 g(82.3%)의 3-(4'-사이클로펜틸페닐)-2-부텐올(4a, 일반식 4, R = 사이클로펜틸)을 오일로서 얻었다.
3-(4'-사이클로펜틸페닐)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(화합물 5a, 일반식 5, R = 사이클로펜틸)
3-(4'-사이클로펜틸페닐)-2-부텐올(4a, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH2Cl2(30 ㎖) 용액에 -10℃에서 250W 텅스텐-할로겐 램프를 조사하면서, 산소를 실온에서 감압 하에 5시간 동안 반응 혼합물로 통과시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 0.29 g(51.7%)의 하이드로퍼옥사이드 5a를 고형물로서 얻었다(m.p. 95-97℃).
8-[(4'-사이클로펜틸페닐)비닐]-6,7,10-트리옥사스피로-[4,5]-데칸(트리옥산 7aa, 일반식 7, R = 사이클로펜틸; R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 )
3-(4'-사이클로펜틸페닐)-2-부텐올(4a, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -10℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 사이클로펜타논(1.5 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 감압 하에서 CH3CN를 제거하여, NaHCO3(5 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하고, 에테르로 세척한 뒤(3 x 50 ㎖), Na2SO4 상에서 건조시켜 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 0.38 g(52.7% 수율, 사용된 알릴 알콜 4a를 기준으로)의 트리옥산 7aa를 오일로서 얻었다.
실시예 2
트리옥산 8a, 일반식 8, R = 사이클로펜틸
3-(4'-사이클로펜틸페닐)-2-부텐올(4a, 320 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(25 ㎖) 용액을 -10℃에서 4시간 동안 광산화시켰다. 노르캄포르(800 mg) 및 p-톨루엔술폰산(60 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 0.14 g(사용된 알릴 알콜 4a를 기준으로 28% 수율)의 트리옥산 8a를 얻었다(m.p. 91-93℃).
실시예 3
트리옥산 9a, 일반식 9, R = 사이클로펜틸
3-(4'-사이클로펜틸페닐)-2-부텐올(4a, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -10℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 2-아다만타논(500 mg) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 실온에서 3.5시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 430 mg(사용된 알릴 알콜 4a를 기준으로 49.4% 수율)의 트리옥산 9a를 얻었다(m.p. 74-76℃).
실시예 4
트리옥산 7ab, 일반식 7, R = 사이클로펜틸; R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH(Ph)CH 2 CH 2 -
3-(4'-사이클로펜틸페닐)-2-부텐올(4a, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -10℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 4-페닐사이클로헥사논(1 g) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 500 mg(60.2% 수율, 사용된 알릴 알콜 4a를 기준으로)의 트리옥산 7ab를 얻었다(m.p. 98-100℃).
실시예 5
에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로헥실페닐)-부타노에이트(화합물 2b, 일반식 2, R = 사이클로헥실)
4'-사이클로헥실아세토페논(25 g), I2(5 mg) 및 Zn(17 g)의 벤젠(150 ㎖) 환류 용액에 에틸브로모아세테이트(20.7 ㎖)를 30분 동안 점적하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 뒤, 실온으로 냉각하였다. 10% HCl(200 ㎖)로 산성화한 뒤, 유기층을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조제 산물을 흡수제로서 SiO2를 이용하고 용리제로서 헥산-에틸아세테이트 혼합물을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 28 g(80%)의 에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로헥실페닐)-부타노에이트(2b, 일반식 2, R = 사이클로헥실)를 얻었다(m.p. 45℃).
상기 화합물을 상이한 반응 조건을 이용해서도 제조하였다. 표 1은 화합물 2b의 제조에 사용된 조건 및 수율을 나타낸다.
[표 1]
용매 온도 반응 시간 수율
디에틸 에테르 실온 비반응 -
디에틸 에테르 환류 온도 비반응 -
톨루엔 환류 온도 30분 90%

에틸 3-(4'-사이클로헥실페닐)-부트-2-에노에이트(화합물 3b, R = 사이클로 헥실)
에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로헥실페닐)-부타노에이트(2b, 29.5 g)의 벤젠(80 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(1.8 g)을 첨가하고, 2시간 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물 NaHCO3염으로 희석하고, 벤젠층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 12.7 g(46.01%)의 에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로헥실페닐)-부트-2-에노에이트(3b, 일반식 3, R = 사이클로헥실)를 오일로서 얻었다.
상기 화합물 3b를 상이한 반응 조건을 이용해서도 제조하였다. 표 2는 화합물 3b의 제조에 사용된 조건 및 수율을 나타낸다.
[표 2]
산성 촉매 용매 온도 반응 시간 수율
P2O5 톨루엔 환류 온도 1시간 65.2
Amberlyst-15 톨루엔 환류 온도 1시간 35.1
I2 벤젠 환류 온도 1.5시간 95.6
H2SO4 CHCl3 실온 36시간 29.0

3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(화합물 4b, 일반식 4, R = 사이클로헥실)
차가운 LiAlH4(3.8 g)의 무수 에테르(200 ㎖) 슬러리에 에틸 3-(4'-사이클로헥실페닐)-부트-2-에노에이트(3b, 12.7 g)의 무수 에테르(50 ㎖) 용액을 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 냉각하였다. 10% NaOH(10 ㎖)을 첨가하고, 에테르층을 경사분리하였 다. 침전물을 에테르로 세척하고, 조합한 추출물을 농축하였다. 조제 산물을 흡수제로서 실리카겔을 이용하고 용리제로서 헥산/에틸아세테이트를 이용한 크로마토그래피를 통해 정제하여 9.5 g(88.7%)의 3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b)을 얻었다(m.p. 54-55℃).
환류 조건 하에서 용매로서 THF를 이용한 에틸 3-(4'-사이클로헥실페닐)-부트-2-에노에이트(3b)의 LiAlH4 환원은 원하는 화합물을 제공하지 못하였다.
3-(4'-사이클로헥실페닐)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(화합물 5b, 일반식 5, R = 사이클로헥실)
3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b, 600 mg) 및 메틸렌 블루(20 mg)의 아세토니트릴(35 ㎖) 용액을 -6℃에서 250W 텅스텐-할로겐 램프로 조사하면서, 산소를 5시간 동안 반응 혼합물로 통과시켰다. 수계 수집으로 얻어진 조제 산물을 CH2Cl2로부터 결정화하여 80 mg의 하이드로퍼옥사이드 5b를 얻었다. 여과물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 400 mg의 하이드로퍼옥사이드 5b를 얻었다. 하이드로퍼옥사이드(화합물 5b, 일반식 5, R = 사이클로헥실)의 조합 수율은 480 mg(70% 수율)이었다(m.p. 95-97℃).
-6℃에서 감광제로서 테트라페닐포르핀을 이용한 벤젠 중의 3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b)의 광산화는 하이드로퍼옥사이드 5b(85.2% 수율)를 제공하였다.
3,3-디메틸-6-[4'-사이클로헥실페닐]비닐-1,2,4-트리옥산(트리옥산 7ba, 일 반식 7, R = 사이클로헥실)
3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b, 500 mg) 및 메틸렌 블루(50 mg)의 아세톤(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켜, 화합물 5b(TLC로 나타냄)를 얻었다. 상기 혼합물에 p-톨루엔술폰산(60 mg)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 500 mg(사용된 알릴 알콜 4b를 기준으로 76.9% 수율)의 트리옥산 7ba(m.p. 54-55℃)를 얻었다.
실시예 6
3-데실,3-메틸-6-[(4'-사이클로헥실페닐)비닐]-1,2,4-트리옥산(트리옥산 7bb, 일반식 7, R = 사이클로헥실)
3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 2-도데카논(1 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 290 mg(31.1% 수율, 사용된 알릴 알콜 4b를 기준으로)의 트리옥산 7bb를 오일로서 얻었다.
실시예 7
6-[(4'-사이클로헥실페닐)비닐]-3-페닐-1,2,4-트리옥산(트리옥산 7bc, 일반식 7, R = 사이클로헥실]
3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(25 ㎖) 용액을 -6℃에서 2.5시간 동안 광산화시켰다. 벤즈알데하이드(1 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 집성하고, 조제 산물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 340 mg(44.7% 수율, 사용된 알릴 알콜 4b를 기준으로)의 트리옥산 7bc(m.p. 86-88℃)를 얻었다.
실시예 8
3-[(4'-사이클로헥실페닐)비닐]-1,2,5-트리옥사스피로 (5,5)운데칸(트리옥산 7bd, 일반식 7, R= 사이클로헥실, R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -)
3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 사이클로헥사논(1.5 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 집성하고, 조제 산물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 550 mg(74.3% 수율 사용된 알릴 알콜 4b를 기준으로)의 트리옥산 7bd(m.p. 60-62℃)를 얻었다.
실시예 9
트리옥산 8b, 일반식 8, R = 사이클로헥실
3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -8℃에서 4시간 동안 광산화시켰다. 노르캄포르(1 g) 및 p-톨 루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 집성하고, 조제 산물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 300 mg(40.8% 수율 사용된 알릴 알콜 4b를 기준으로)의 트리옥산 8b(m.p. 70-71℃)를 얻었다.
실시예 10
트리옥산 9b, 일반식 9, R = 사이클로헥실
3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(50 ㎖) 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 2-아다만타논(1 g) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 교반하지 않는 상태로 5℃에서 15시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 집성하고, 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 500 mg(58.8% 수율, 사용된 알릴 알콜 4b를 기준으로)의 트리옥산 9b를 얻었다(m.p. 75-76℃). 트리옥산 9b는 정제된 하이드로퍼옥사이드 5b를 이용해 하기 방법에 따라 제조하였다.
하이드로퍼옥사이드 5b(290 mg) 및 2-아다만타논(300 mg)의 CHCl3(20 ㎖) 용액에 진한 H2SO4 한 방울을 첨가하고, 반응을 실온에서 14시간 동안 유시시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3염(5 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 희석하고, 에테르(2 x 20 ㎖)로 추출한 뒤, Na2SO4 상에서 건조하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로 마토트론을 통해 정제하여 250 mg(49.0%)의 트리옥산 9b를 얻었다(m.p. 75-76℃).
상기 트리옥산을 상이한 반응 조건을 이용해서도 제조하였다. 표 3은 트리옥산 9b의 제조에 사용된 조건 및 수율을 나타낸다.
[표 3]
염료 온도 용매 산성 촉매 반응 시간 수율
테트라페닐포르핀 -10℃ CH2Cl2 HCl 18시간 52.9%
벵골 로즈 실온 EtOH* Amberlyst-15 18시간 56.8%
*EtOH는 광산화 후 감압 하에서 제거되며, 2-아다만타논의 첨가 전에 제2 단계에서 CH2Cl2로 대체됨.
실시예 11
트리옥산 7be, 일반식 7, R = 사이클로헥실, R 1 , R 2 = -CH 2 -CH 2 -CH(Ph)CH 2 CH 2 -
3-(4'-사이클로헥실페닐)-2-부텐올(4b, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -10℃에서 2.5시간 동안 광산화시켰다. 4-페닐사이클로헥사논(1 g) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 570 mg(63.3% 수율, 사용된 알릴 알콜 4b를 기준으로)의 트리옥산 7be을 2종의 입체 이성체의 혼합물로서 얻었다(m.p. 107-109℃).
실시예 12
에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로헵틸페닐)-부타노에이트(화합물 2c, 일반식 2, R = 사이클로헵틸)
4'-사이클로헵틸아세토페논(25 g), I2(5 mg) 및 Zn(15 g)의 벤젠(200 ㎖) 환류 혼합물에 에틸브로모아세테이트(15 ㎖)를 1사간 동안 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨 뒤, 실온으로 냉각하였다. 이것을 10% HCl(200 ㎖)로 산성화한 뒤, 및 벤젠층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 30.9 g(87.8%)의 에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로헵틸페닐)-부타노에이트(2c 일반식 2, R = 사이클로헵틸)를 점성 오일로서 얻었다.
에틸 3-(4'-사이클로헵틸페닐)-부트-2-에노에이트(화합물 3c, 일반식 3, R = 사이클로헵틸)
에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로헵틸페닐)-부타노에이트(2c, 28.75 g)의 벤젠(175 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 희석하고, 벤젠층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 11.6 g(42.9%)의 에틸 3-(4'-사이클로헵틸페닐)-부트-2-에노에이트(3c, 일반식 3, R = 사이클로헵틸)를 점성 오일로서 얻었다.
3-(4'-사이클로헵틸페닐)-2-부텐올(화합물 4c, 일반식 4, R = 사이클로헵틸)
차가운 LiAlH4(2.7 g)의 무수 에테르(175 ㎖) 슬러리에 에틸 3-(4'-사이클로헵틸페닐)-부트-2-에노에이트(3c, 9.5 g)의 무수 에테르(50 ㎖) 용액을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(7 ㎖)로 냉각시켰다. 10% NaOH 용액(3 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 조합한 에테르 추출물을 건조시켜(Na2SO4) 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 6.1 g(75.3%)의 알릴 알콜(4c, 일반식 4, R = 사이클로헵틸)을 오일로서 얻었다.
3-(4'-사이클로헵틸페닐)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(화합물 5c, 일반식 5, R = 사이클로헵틸)
3-(4'-사이클로헵틸페닐)-2-부텐올(4c, 150 mg) 및 메틸렌 블루(2 mg)의 아세토니트릴(10 ㎖) 용액에 250W 텅스텐-할로겐 램프를 -6℃에서 조사하면서, 산소를 2.5시간 동안 반응 혼합물로 통과시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 120 mg(75%)의 하이드로퍼옥사이드 5c를 얻었다(m.p. 106-108℃)
3-[(4'-사이클로헵틸페닐)비닐]-1,2,5-트리옥사스피로-[5,5]-운데칸(트리옥산 7ca, 일반식 7, R = 사이클로헵틸; R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -)
3-(4'-사이클로헵틸페닐)-2-부텐올(4c, 1 g) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(50 ㎖)의 용액을 -10℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 사이클로헥사논(3 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 700 mg(50% 수율, 사용된 알릴 알콜 4c를 기준으로)의 트리옥산 7ca을 얻었다(m.p. 55-57℃).
실시예 13
트리옥산 8c, 일반식 8, R = 사이클로헵틸
3-(4'-사이클로헵틸페닐)-2-부텐올(4c, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 3.5시간 동안 광산화시켰다. 노르캄포르(500 mg) 및 p-톨루엔술폰산(30 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 290 mg(38.6% 수율, 사용된 알릴 알콜 4c를 기준으로)의 트리옥산 8c를 얻었다(m.p. 65-68℃).
실시예 14
트리옥산 9c, 일반식 9, R = 사이클로헵틸
3-(4'-사이클로헵틸페닐)-2-부텐올(4c, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 2시간 동안 광산화시켰다. 2-아다만타논(600 mg) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상 에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 420 mg(50.6% 수율, 사용된 알릴 알콜 4c를 기준으로)의 트리옥산 9c를 오일로서 얻었다.
실시예 15
트리옥산 7cb, 일반식 7, R = 사이클로헵틸; R 1 , R 2 = -CH 2 -CH 2 -CH[C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ]-CH 2 CH 2 -
3-(4'-사이클로헵틸페닐)-2-부텐올(4c, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 4-t-아밀사이클로헥사논(1.5 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 400 mg(45.9% 수율, 사용된 알릴 알콜 4c를 기준으로)의 트리옥산 7cb(m.p. 58-60℃)을 얻었다.
실시예 16
에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로옥틸페닐)-부타노에이트(화합물 2d, 일반식 2, R = 사이클로옥틸)
4'-사이클로옥틸아세토페논(30 g), I2(5 mg) 및 Zn(17.2 g)의 벤젠(300 ㎖) 환류 혼합물에 에틸브로모아세테이트(18 ㎖)를 30분 동안 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 뒤, 실온으로 냉각하였다. 10% HCl(200 ㎖)로 산성 화시킨 뒤, 벤젠층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 39.4 g(95%)의 에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로옥틸페닐)-부타노에이트(2d, 일반식 2, R = 사이클로옥틸)를 점성 오일로서 얻었다.
에틸 3-(4'-사이클로옥틸페닐)-부트-2-에노에이트(화합물 3d, 일반식 3, R = 사이클로옥틸)
에틸 3-하이드록시-3-(4'-사이클로옥틸페닐)-부타노에이트(2d, 36 g)의 벤젠(350 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 2.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(20 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하고, 벤젠층을 분리하였다. 수층을 벤젠으로 추출하고(2 x 200 ㎖), 유기층을 물로 세척한 뒤(2 x 20 ㎖), Na2SO4 상에서 건조시켜 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 27.5 g(81.1%)의 에틸 3-(4'-사이클로옥틸페닐)-부트-2-에노에이트(3d, 일반식 3, R = 사이클로옥틸)를 오일로서 얻었다.
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(화합물 4d, 일반식 4, R = 사이클로옥틸)
LiAlH4(2.9 g)의 무수 에테르(200 ㎖)의 차가운 슬러리에 에틸 3-(4'-사이클로옥틸페닐)-부트-2-에노에이트(3d, 10 g)의 무수 에테르(50 ㎖) 용액을 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(11 ㎖)로 냉각시켰다. 10% NaOH 용액(10 ㎖)을 첨가하고, 에테르층을 경사분리 하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 조합한 추출물을 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 6.82 g(79.3%)의 3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(4d, 일반식 4, R = 사이클로옥틸)을 얻었다(m.p. 40-44℃).
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(화합물 5d, 일반식 5, R = 사이클로옥틸)
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(4d, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액에 -6℃에서 250W 텅스텐-할로겐 램프를 조사하면서, 산소를 반응 혼합물로 통과시켰다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 400 mg(71.4% 수율)을 얻었다(m.p.83-85℃).
3-에틸-3-메틸-6-[(4'-사이클로옥틸페닐)비닐]-1,2,4-트리옥산(화합물 7da, 일반식 7, R = 사이클로옥틸)
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(4d, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 에틸 메틸 케톤(1 ㎖) 및 HCl(1 drop)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 CH3CN를 제거하고, NaHCO3 및 물로 희석한 뒤, 에테르(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 190 mg(28.7% 수율, 사용된 알릴 알콜 4d를 기준으로)의 트리옥산 7da를 오일로서 얻었다.
실시예 17
3-[(4'-사이클로옥틸페닐)비닐]-1,2,5-트리옥사스피로-(5,5)-운데칸(트리옥산 7db, 일반식 7, R = 사이클로옥틸; R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -)
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(4d, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 2.5시간 동안 광산화시켰다. 사이클로헥사논(1.5 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마트론을 통해 정제하여 340 mg(47.8% 수율, 사용된 알릴 알콜 4d를 기준으로)의 트리옥산 7db를 고형물로서 얻었다(m.p. 58-60℃).
실시예 18
3-[(4'-사이클로옥틸페닐)비닐]-1,2,5-트리옥사스피로-(6,5)-도데칸(트리옥산 7dc, R = 사이클로옥틸; R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -)
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(4d, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -6℃에서 2.5시간 동안 광산화시켰다. 사이클로헵타논(1.5 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 210 mg(28.3% 수율, 사용된 알릴 알콜 4d를 기준으로)의 트리옥산 7dc를 오일로서 얻었다.
실시예 19
트리옥산 7dd, 일반식 7, R = 사이클로옥틸; R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH(Ph)CH 2 CH 2 -)
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(4d, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 -8℃에서 2.5시간 동안 광산화시켰다. 4-페닐사이클로헥사논(1 g) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 340 mg(39.5% 수율, 사용된 알릴 알콜 4d를 기준으로)의 트리옥산 7dd를 오일로서 얻었다(m.p. 95-97℃).
실시예 20
트리옥산 8d, 일반식 8, R = 사이클로옥틸
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(4d, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30㎖) 용액을 -6℃에서 2.5시간 동안 광산화시켰다. 노르캄포르(500 mg) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 48시간 동안 유시하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 350 mg(47.5% 수율, 사용된 알릴 알콜 4d를 기준으로)의 트리옥산 8d를 오일로서 얻었다.
실시예 21
트리옥산 9d, 일반식 9, R = 사이클로옥틸
3-(4'-사이클로옥틸페닐)-2-부텐올(4d, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(30㎖)의 용액을 -10℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 2-아다만타논(500 mg) 및 p-톨루엔술폰산(80 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 r.y.에서 4시간 동안 교반한 뒤, 실온에서 14시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토트론을 통해 정제하여 360 mg(44.4% 수율, 사용된 알릴 알콜 4d를 기준으로)의 트리옥산 9d를 오일로서 얻었다.
실시예 22
에틸 3-하이드록시-3-([1,1'-바이페닐]-4일)-부타노에이트(화합물 2e, 일반식 2, R = Ph)
4-아세틸바이페닐(20 g), I2(5 mg) 및 Zn(6.8 g)의 벤젠(200 ㎖)의 환류 혼합물에 에틸브로모아세테이트(12 ㎖)를 30분 동안 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 뒤, 실온으로 냉각하였다. 이것을 HCl(100 ㎖)로 산성화시킨 뒤, 벤젠층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 20.6g(72.1%)의 에틸 3-하이드록시-3-([1,1'-바이페닐]-4일) 부타노에이트(2e, 일반식 2, R = Ph)를 얻었다(m.p. 58-60℃).
상기 화합물을 상이한 반응 조건을 이용해서도 제조하였다. 표 4는 화합물 2e의 제조에 사용된 조건 및 수율을 나타낸다.
[표 4]
용매 온도 반응 시간 수율
디에틸 에테르 실온 비반응 -
디에틸 에테르 환류 온도 비반응 -
톨루엔 환류 온도 1시간 92.8%

화합물 2e를 동일한 반응 조건 하에서 에틸클로로아세테이트를 이용해 제조하여 17.8% 수율의 에틸 3-하이드록시-3-([1,1'-바이페닐]-4일) 부타노에이트(2e)를 얻었다.
에틸 3-([1,1'-바이페닐]-4일)-부트-2-에노에이트(화합물 3e, 일반식 3, R = Ph)
에틸 3-하이드록시-3-([1,1'-바이페닐]-4일)-부타노에이트(2e, 11g)의 벤젠(250 ㎖) 용액에 다공성 펜톡사이드(4g)를 첨가하고 3시간 동안 환류시켰다. 벤젠층을 경사분리한 뒤, 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 11 g(57.3%)의 에틸 3-([1,1'-바이페닐]-4일)-부트-2-에노에이트(3e, 일반식 3, R = Ph)를 얻었다(m.p. 76-78℃).
화합물 3e를 상이한 반응 조건을 이용해서도 제조하였다. 표 5는 화합물 3e의 제조에 사용된 조건 및 수율을 나타낸다.
[표 5]
산성 촉매 용매 온도 반응 시간 수율
PTSA 벤젠 환류 온도 1시간 55.5
Amberlyst-15 톨루엔 환류 온도 1시간 77.7
I2 벤젠 환류 온도 1시간 88.8
H2SO4 CHCl3 실온 18시간 33.3

3-([1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(화합물 4e, 일반식 4, R = Ph)
차가운 LiAlH4(4.0g)의 무수 에테르(400 ㎖) 슬러리에 에틸 3-([1,1'-바이페닐]-부트-2-에노에이트(3e, 11g)의 무수 에테르(200㎖)를 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 냉각시켰다. 10% NaOH 용액(5 ㎖)을 첨가하고, 교반한 뒤, 에테르층을 경사분리하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 조합한 에테르 추출물을 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 7.2 g(77.4%)의 3-([1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4e 일반식 4, R = Ph)을 얻었다(m.p. 112-114℃).
유사한 조건 하에서 용매로서 THF를 이용한 에틸 3-([1,1'-바이페닐]-부트-2-에노에이트(3e)의 환원을 통해 40.6% 수율의 3-([1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4e)을 얻었다.
3-([1,1'-바이페닐]-4일)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(화합물 5e, 일반식 5, R = Ph)
3-([1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4e, 200 mg) 및 메틸렌 블루(2 mg)의 아세토니트릴(15 ㎖) 용액에 -6℃에서 250W 텅스텐 할로겐 램프를 조사하면서, 산소를 반응 혼합물로 통과시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 반응 혼합물을 하소 도가니로 여과시켜, 80 mg의 하이드로퍼옥사이드를 얻었다. 모액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 40 mg의 하이드로퍼옥사이드를 얻었다. 하이드로퍼옥사이드(화합물 5e, 일반식 5, R = Ph)의 조합 수율은 120 mg(54.5% 수율)이었다(m.p. 124℃).
감광제로서 테트라페닐포르핀을 이용한 0℃에서의 CHCl3 중의 3-([1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4e)의 산화를 통해 5e를 81.8% 수율로 얻었다.
6-[([1,1'-바이페닐]-4일)비닐]-3-페닐-1,2,4-트리옥산(트리옥산 7ea, 일반식 7, R = Ph, R 1 , R 2 = H, Ph).
3-([1,1'-바이페닐]-4일)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(5e, 400 mg) 및 벤즈알데하이드(350 mg)의 아세토니트릴(10 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(20 mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 280 mg(70%)의 트리옥산 7ea(m.p. 110-112℃)을 얻었다.
실시예 23
8-[([1,1'-바이페닐]-4일)비닐]-6,7,10-트리옥사스피로 (4,5) 데칸(트리옥산 7eb, 일반식 7, R = Ph, R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -)
3-([1,1'-바이페닐]-4일)-1-하이드록시-부트-3-엔-하이드로퍼옥사이드(5e, 430 mg) 및 사이클로펜타논(700 mg)의 아세토니트릴(10 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(30 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한 뒤, 헥산으로부터 결정화하여 250 mg(45.1%)의 트리옥산 7eb를 얻었다(m.p. 102-104℃).
실시예 24
3-[([1,1'-바이페닐]-4일)비닐]-1,2,5-트리옥사스피로 (5,5) 운데칸(트리옥산 7ec, 일반식 7, R = Ph, R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -)
3-([1,1'-바이페닐]-4일)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(5e, 600 mg) 및 사이클로헥사논(1 ㎖)의 아세토니트릴(20 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(20 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한 뒤, 헥산으로부터 결정화하여 360 mg(46.1%)의 트리옥산 7ec를 얻었다(m.p. 96-98℃).
실시예 25
3-데실-3-메틸-6-[([1,1'-바이페닐]-4-일)-비닐]-1,2,4-트리옥산(트리옥산 7ed, 일반식 7, R = Ph; R 1 , R 2 = CH 3 , -CH 2 (CH 2 ) 8 CH 3 )
3-([1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4e, 200 mg) 및 메틸렌 블루(2 mg)의 아세토니트릴(10 ㎖) 및 클로로포름(10 ㎖) 용액을 0℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 2-도데카논(0.5 ㎖) 및 염산(2방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 집성하여, 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 100 mg(27% 수율, 사용된 알릴 알콜 4e를 기준으로)의 트리옥산 7ed(m.p. 86-90℃)를 얻었다.
실시예 26
트리옥산 8e, 일반식 8, R = Ph
3-([1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4e, 200 mg) 및 메틸렌 블루(2 mg)의 아세토니트릴(15 ㎖)의 용액을 -10℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 노르캄포르(250 mg) 및 p-톨루엔 술폰산(30 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 집성하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 140 mg(45.1% 수율, 사용된 알릴 알콜 4e를 기준으로)의 트리옥산 8e(m.p. 86-90℃)를 얻었다.
실시예 27
트리옥산 9e, 일반식 9, R = Ph
3-([1,1'-바이페닐]-4일)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(5e, 300 mg) 및 2-아다만타논(250 mg)의 아세토니트릴(20 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(30 mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 집성하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 320 mg(71.04%)의 트리옥산 9e(m.p. 94-96℃)를 얻었다.
상기 트리옥산을 4e로부터 상이한 반응 조건을 이용해서도 제조하였다. 표 6은 트리옥산 9e의 제조에 사용된 조건 및 수율을 나타낸다.
[표 6]
염료 온도 용매 산성 촉매 반응 시간 수율
테트라페닐포르핀 실온 CHCl3 H2SO4 30분 55.5%
벵골 로즈 -6℃ EtOH* Amberlyst-15 2시간 24.4%
*EtOH는 광산화 후 감압 하에서 제거되며, 2-아다만타논의 첨가 전에 제2 단 계에서 CHCl3으로 대체됨.
a수율은 사용된 알릴 알콜 4e를 기준으로 함.
실시예 28
에틸 3-하이드록시-3-(4'-브로모[1,1'-바이페닐]-4-일)-부타노에이트(화합물 2f, 일반식 2, R = p -Br-C 6 H 4 )
4-(4-브로모페닐)아세토페논(10 g), I2(5mg) 및 Zn(4.9g)의 벤젠(100 ㎖) 환류 혼합물에 에틸브로모아세테이트(6.1 ㎖) 45분 동안 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류시킨 뒤, 실온으로 냉각하였다. 이것을 10% HCl(75 ㎖)로 산성화한 뒤, 벤젠층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조제 산물을 헥산으로부터 결정화하여 8 g의 β-하이드록시에스테르(2f)를 얻었다. 모액을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 3.7 g의 β-하이드록시에스테르(2f)를 얻었다. β-하이드록시에스테르(화합물 2f, 일반식 2, R = p-Br-C6H4)의 조합 수율은 11.7 g(88.9%)이었다(m.p. 70℃).
에틸 3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-부트-2-에노에이트(화합물 3f, 일반식 3, R = p -Br-C 6 H 4 )
에틸 3-하이드록시-3-(4'-브로모[1,1'-바이페닐]-4-일)-부타노에이트(2f, 8.0 g)의 벤젠(75 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(420 mg)을 첨가하고, 1시간 15분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, NaHCO3 용액으로 중화시킨 뒤, 물로 희석하고, 유기층을 추출하였다 . 유기층을 물로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 5g(65.7%)의 에틸 3-하이드록시-3-(4'-브로모[1,1'-바이페닐]-4-일)-부트-2-에노에이트(3f, 일반식 3, R = p-Br-C6H4)를 얻었다(m.p. 96-98℃).
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(화합물 4f, 일반식 4, R = p -Br-C 6 H 4 )
차가운 LiAlH4(2.0g)의 무수 에테르(200 ㎖) 슬러리에 에틸 3-하이드록시-3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-부트-2-에노에이트(3f, 4.4g)의 무수 에테르(100 ㎖) 용액을 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 냉각시켰다. 10% NaOH 용액(5 ㎖)을 첨가하고, 에테르층을 경사분리하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 조합한 에테르 추출물을 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 2g(52.6%)의 3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(4f, 일반식 4, R = p-Br-C6H4)을 얻었다(m.p. 145-148℃).
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4일)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(화합물 5f, 일반식 5, R = p -Br-C 6 H 4 )
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(4f, 100 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 아세토니트릴(7 ㎖) 및 CH2Cl2(7 ㎖) 용액에 -6℃에서 250W 텅스텐-할로겐 램프를 조사하면서, 산소를 5시간 동안 반응 혼합물로 통과시켰다. 통상의 수계 공정에서 얻어진 조제 산물을 CH2Cl2로부터 결정화하여 20 mg의 하이드로퍼옥사이드 5f를 얻었다. 여과물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 40 mg의 하이드로퍼옥사이드 5f를 얻었다. 하이드로퍼옥사이드(화합물 5f, 일반식 5, R = p-Br-C6H4)의 조합 수율은 60 mg(55% 수율)이었다.
3,3-디메틸-6-[(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-비닐]-1,2,4-트리옥산(트리옥산 7fa, 일반식 7, R = p -Br-C 6 H 4 ; R 1 , R 2 = CH 3 , CH 3 )
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(4f, 350 mg) 및 메틸렌 블루(2 mg)의 아세톤(40 ㎖) 용액을 -10℃에서 5시간 동안 광산화시켰다. 혼합물에 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 방치한 뒤, 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 300 mg(69.7%)의 트리옥산 7fa(m.p. 92-95℃)를 얻었다.
실시예 29
3-에틸-3-메틸-6-[(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-비닐]-1,2,4-트리옥산(트리옥산 7fb, 일반식 7, R = p -Br-C 6 H 4 ; R 1 , R 2 = CH 3 , CH 2 CH 3 )
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(4f, 500 mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(40 ㎖) 및 CH2Cl2 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 혼합물에 에틸 메틸 케톤(3 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(40 mg)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물 NaHCO3 포화 용액(5 ㎖)으로 희석하고, 상기와 같이 집성하여 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 240 mg(37.5%)의 트리옥산 7fb을 2종의 입체 이성체로서 얻었다. 이것을 추가 정제하여 보다 극성인 이성체(m.p. 72-74℃) 및 덜 극성인 이성체(m.p. 82-85℃)를 얻었다.
실시예 30
3-[(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-비닐]-1,2,5-트리옥사스피로 (5,5) 운데칸(트리옥산 7fc, 일반식 7, R = p -Br-C 6 H 4 ; R 1 , R 2 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -)
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(4f, 500mg) 및 메틸렌 블루(5 mg)의 CH3CN(35 ㎖) 및 CH2Cl2(35 ㎖) 용액을 -6℃에서 3.5시간 동안 광산화시켰다. 사이클로헥사논(1 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(60 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물 NaHCO3 포화 용액(5 ㎖)으로 희석하고 상기와 같이 집성하여 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 320 mg(47% 수율, 사용된 알릴 알콜 4f를 기준으로)의 트리옥산 7fc를 얻었다(m.p. 118-120℃).
실시예 31
트리옥산 7fd, 일반식 7, R = p -Br-C 6 H 4 , R 1 , R 2 = -CH 2 -CH 2 -CH[C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ]-CH 2 -CH 2 -
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4f, 500gm) 및 메틸렌 블루(2 mg)의 CH3CN(40 ㎖) 및 CH2Cl2(40 ㎖) 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 4-t-암밀 사이클로헥사논(1.5 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 집성하여 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 480 mg(60% 수율, 사용된 알릴 알콜 4f를 기준으로)의 트리옥산 7fd(m.p. 122-124℃)를 얻었다.
실시예 32
트리옥산 8f, 일반식 8, R = p -Br-C 6 H 4
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4f, 350 mg) 및 메틸렌 블루(2 mg)의 CH3CN(25 ㎖) 및 CH2Cl2(25 ㎖) 용액을 -6℃에서 3시간 동안 광산화시켰다. 노르캄포르(750 mg) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 300 mg(42.8% 수율, 사용된 알릴 알콜 4f를 기준으로)의 트리옥산 8f(m.p. 122-124℃)를 얻었다.
실시예 33
트리옥산 9f, 일반식 9, R = p -Br-C 6 H 4
3-(4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4f, 500 mg) 및 메틸렌 블루(2 mg)의 CH3CN(40 ㎖) 및 CH2Cl2(40 ㎖) 용액을 5℃에서 5시간 동안 광산화시켰다. 2-아다만타논(1g) 및 p-톨루엔술폰산(60 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 뒤, 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 집성하여 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 490 mg(63.6% 수율, 사용된 알릴 알콜 4f를 기준으로)의 트리옥산 9f(mp 118℃)를 얻었다.
실시예 34
에틸 3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-부트-2-에노에이트(화합물 3g, 일반식 3, R = p -Cl-C 6 H 4 )
4-(4-클로로페닐)아세토페논(8.46 g), I2(5mg) 및 Zn(2.55g)의 벤젠(200 ㎖) 환류 혼합물에 에틸브로모아세테이트(4.35 ㎖)를 30분 동안 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류한 뒤, 실온으로 냉각하였다. 이것을 HCl(75 ㎖)로 산성화시킨 뒤, 벤젠층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조제 β-하이드록시에스테르(화합물 2g, 일반식 2, R = p-Cl-C6H4 )를 정제 없이 다음과 같은 에틸 3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-부트-2-에노에이트의 제조에 사용하였다:
조제 에틸 3-하이드록시-3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-부타노에이트(2g)의 벤젠(200 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(3 mg)을 첨가하고, 3시간 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 용액으로 중화시킨 뒤, 물로 희석하고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaHCO3) 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제하여 5.27g(47. =91%)의 에틸 3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-부트-2-에노에이트(3g, 일반식 3, R = p-Cl-C6H4)를 얻었다(m.p. 91-94℃).
3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(화합물 4g, 일반식 4, R = p -Cl-C 6 H 4 )
차가운 LiAlH4(1.4g)의 무수 에테르(200 ㎖) 슬러리에 에틸 3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-부트-2-에노에이트(3g, 2.8 g)의 무수 에테르(50 ㎖) 용액을 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시켰다. 10% NaOH 용액을 첨가하고, 에테르층을 경사분리하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 조합한 에테르 추출물을 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 1.8 g(75%)의 3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-부텐올(4g, 일반식 4, R = p-Cl-C6H4)을 얻었다(m.p. 130-132℃).
3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4일)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(화합물 5g, 일반식 5, R = p -Cl-C 6 H 4 )
3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(4g, 1 g) 및 메틸렌 블루(40 mg)의 아세토니트릴(30 ㎖) 용액을 10℃에서 250W 텅스텐-할로겐 램프로 조사하면서, 산소를 5시간 30분 동안 반응 혼합물로 통과시켰다. 반응 중에 분리된 하이드로퍼옥사이드 고형물을 여과를 통해 수집해 600 mg의 하이드로퍼옥사이드 5g를 얻었다. 여과물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 260 mg의 하이드로퍼옥사이드 5g를 얻었다. 하이드로퍼옥사이드(화합물 5g, 일반식 5, R = p-Cl-C6H4 )의 조합 수율은 860 mg(76.7% 수율)이었다.
8-[(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4일)비닐]-6,7,10-트리옥사스피로 (4,5) 데칸(트리옥산 7ga, 일반식 7, R = p -Cl-C 6 H 4 , R 1 , R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 )
3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4g, 500 mg) 및 메틸렌 블루(40 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 5℃에서 5시간 동안 광산화시켰다. 사이클로펜타논(0.5 ㎖) 및 염산(5방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 뒤, r.t에서 48시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 230 mg(33.8% 수율, 사용된 알릴 알콜 4g를 기준으로)의 트리옥산 7ga(m.p. 105-107℃)을 얻었다.
실시예 35
3-[(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-비닐]-1,2,5-트리옥사스피로 (5,5) 운데칸(트리옥산 7gb, 일반식 7, R = p -Cl-C 6 H 4 ; R 1 , R 2 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -)
3-[(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-부텐올(4g, 500mg) 및 메틸렌 블루(40 mg)의 CH3CN(30 ㎖) 용액을 5℃에서 5시간 동안 광산화시켰다. 사이클로헥사논(0.5 ㎖) 및 염산(5방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 뒤, r.t에서 24시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 360 mg(50% 수율, 사용된 알릴 알콜 4g를 기준으로)의 트리옥산 7gb(m.p. 109-111℃)를 얻었다.
실시예 36
트리옥산 8g, 일반식 8, R = p -Cl-C 6 H 4
3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4일)-1-하이드록시-부트-3-엔-2-하이드로퍼옥사이드(5g, 500 mg) 및 노르캄포르(500 mg)의 클로로포름(100 ㎖) 용액에 염산(5방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, r.t에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 농축하였다. 조제 산물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 통해 정제한 뒤, 결정화하여 420 mg(64.6%)의 트리옥산 8g(m.p. 122-124℃)를 얻었다.
실시예 37
트리옥산 9g, 일반식 9, R = p -Cl-C 6 H 4
3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4일)-2-부텐올(4g, 500 mg) 및 메틸렌 블루(50 mg)의 CH3CN(60 ㎖) 용액을 5℃에서 5시간 동안 광산화시켰다. 2-아다만타논(1g) 및 염산(5방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, r.t에서 16시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 집성하여 농축하였다. 조제 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 560 mg(69.14% 수율, 사용된 알릴 알콜 4g를 기준으로)의 트리옥산 9g(m.p. 112-115℃)를 얻었다.
상기 절차에 따라 하기 트리옥산들을 제조하였다:
Figure 112003011359411-pct00005
Figure 112003011359411-pct00006
Figure 112003011359411-pct00007
Figure 112003011359411-pct00008
항말라리아 활성
테스트 화합물들의 항말라리아 활성은 설치류에서 스위스 마우스 내의 Plasmodium yoelii Nigeriensis를 이용해 평가하였다.
일반 절차: 0일째 무작위적으로 사육한 각 성별의 스위스 마우스(20±2 mg)에게 1x105 P. yoelli(MDR) 기생충을 복막내 접종하였다. 1군이 각각 5마리로 이루어진 마우스에게 테스트 화합물 치료제를 24-96 mg/kg/일 범위의 상이한 용량 수준으로 투여하였다. 치료제를 연속 4일(0일-3일) 동안 근육내 경로를 통해 투여하였다.
4일 및 7일째에 실험 마우스로부터 채취한 혈액 표본을 관찰하고, 10일 및 이후 28일째까지 또는 사망할 때까지 일정한 간격으로 관찰하였다. 4일째의 기생충혈의 수준을 비히클 대조군과 비교하고, 치료군에서 나타난 기생충혈의 억제율을 산출하였다.
화합물의 치료 용량을 측정하기 위하여, 치료한 마우스를 28일째까지 관찰하였다. 관찰 기간 동안 더 이상의 기생충혈이 나타나지 않는 용량을 치료 용량으로 기록하였다. 항말라리아 데이터는 표 7에 정리하였다.
Figure 112003011359411-pct00009
Figure 112003011359411-pct00010

Claims (28)

  1. 삭제
  2. 하기 구조식 7aa-ae를 가지는 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산:
    Figure 712009004079830-pct00012
    7aa R1 = R2 = -CH2CH2CH2CH2-
    7ab R1 = R2 = -CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-
    7ac R1 = R2 = -CH2CH2CH2CH2CH2-
    7ad R1 = R2 = -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-
    7ae R1 = R2 = -CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
  3. 하기 구조식 7ba-bi를 가지는 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산:
    Figure 712009004079830-pct00013
    7ba R1 = R2 = CH3
    7bb R1 = CH3; R2 = -CH2-(-CH2)8-CH3
    7bc R1 = H; R2 = 페닐
    7bd R1 = R2 = -CH2CH2CH2CH2CH2-
    7be R1 = R2 = -CH2CH2-CH(Ph)-CH2CH2-
    7bf R1 = CH3; R2 = CH2CH3
    7bg R1 = CH3; R2 = -CH2CH2CH3
    7bh R1 = R2 = -CH2CH2CH2CH2-
    7bi R1 = R2 = -CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
  4. 하기 구조식 7ca-cd를 가지는 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산:
    Figure 712009004079830-pct00014
    7ca R1 = R2 = -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-
    7cb R1 = R2 = -CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
    7cc R1 = R2 = -CH2-CH2-CH2-CH2-
    7cd R1 = R2 = -CH2CH2-CH(Ph)-CH2CH2-
  5. 하기 구조식 7da-df를 가지는 새로운 치환된 1,2,4-트리옥산:
    Figure 712009004079830-pct00015
    7da R1 = CH3; R2 = -CH2CH3
    7db R1 = R2 = -CH2 -CH2-CH2-CH2-CH2-
    7dc R1 = R2 = -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-
    7dd R1 = R2 = -CH2-CH2CH(Ph)CH2CH2-
    7de R1 = R2 = -CH2CH2CH2CH2-
    7df R1 = R2 = -CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 하기 단계를 포함하는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법:
    (a) 20℃-120℃ 범위의 온도에서 비양성자성 유기 용매 중에서 촉매량의 요오드, 아연의 존재 하에 일반식(1)의 아릴 메틸 케톤과 에틸 브로모아세테이트(BrCH2COOEt)를 2-8시간 동안 반응시키는 단계;
    (b) 10% 염산 수용액을 이용해 단계(a)의 반응 혼합물을 산성화하고, 유기층을 분리하는 단계;
    (c) 단계(b)의 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜 잔류물을 얻는 단계;
    (d) 실리카겔 칼럼 상에서 단계(c)의 잔류물을 정제하고, 헥산:에틸아세테이트의 혼합물로 용리시켜 일반식(2)의 β-하이드록시에스테르를 얻는 단계;
    (e) 20℃-120℃의 온도 범위에서 2-5시간 동안 비양성자성 유기 용매 중의 I2, P2O5, p-톨루엔 술폰산(p-TSA), H2SO4 및 앰벌라이스트(Amberlyst)-15 중에서 선택되는 탈수제를 이용해 단계(d)의 일반식(2)의 β-하이드록시에스테르를 탈수하는 단계;
    (f) 중탄산나트륨 포화 용액으로 단계(e)의 반응 혼합물을 희석하고, 유기층을 분리하는 단계;
    (g) 단계(f)의 유기층을 물로 세척하고, 상기 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 잔류물을 얻은 단계;
    (h) 단계(g)의 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 일반식(3)의 α,β-불포화 에스테르를 얻는 단계;
    (i) 0℃-80℃의 온도 범위에서 2-10시간 동안 무수 에테르 용매 중의 리튬 알루미늄 수소화물(LiAlH4)을 이용해 단계(h)의 일반식(3)의 α,β-불포화 에스테르를 환원시키는 단계;
    (j) 물을 첨가한 뒤, 알칼리 금속 수산화물의 수용액을 첨가해 단계(i)의 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과를 통해 유기층을 분리한 뒤, 유기 용매로 잔류물을 세척하여 조합된 유기 용매 가용성 분획을 얻는 단계;
    (k) 단계(j)의 조합된 유기 용매 가용성 분획을 건조물로 증발시켜 생성물의 잔류물을 얻는 단계;
    (l) 단계(k)의 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 일반식(4)의 알릴 알콜을 얻는 단계;
    (m) 단계(l)의 일반식(4)의 알릴 알콜을 유기 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계;
    (n) -5℃ 내지 -10℃의 온도 범위에서 3-10시간 동안 감광제의 존재 하에서 산소를 통과시키며 250W의 텅스텐-할로겐 램프로 단계(m)의 용액을 조사하여, 일반식(5)의 β-하이드록시-하이드로퍼옥사이드 화합물을 얻는 단계;
    (o) 실온에서 16-24시간 동안 산성 촉매 존재 하의 유기 용매 중에서 일반식(6)의 알데하이드 또는 케톤과 일반식(5)의 β-하이드록시-하이드로퍼옥사이드 화합물을 반응시키는 단계;
    (p) 단계(o)의 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분리한 뒤, 상기 유기층을 건조 및 증발시켜 잔류물을 얻는 단계; 및
    (q) 단계(p)의 잔류물을 결정화를 통해 정제하여 원하는 일반식(7)의 치환된 1,2,4-트리옥산 유사체를 얻는 단계;
    (r) 다만, 일반식(7)의 유사체는 단계(n)의 반응 혼합물에서 단계(p)에서 단계(q)를 실시함으로써도 얻을 수 있음:
    Figure 712009004079830-pct00022
    (상기 식에서,
    R은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어지는 군에서 선택되는 사이클로알킬기, 또는 페닐, 4-브로모페닐 및 4-클로로페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 아릴기를 나타내고,
    R1 및 R2는 수소 원자; 메틸, 에틸, 프로필 및 데실로 이루어지는 군에서 선택되는 알킬기; 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 치환된 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로(2.2.1)헵탄, 아다만탄으로부터 선택되는 환형 시스템의 부분 또는 페닐 중에서 선택되는 아릴을 나타냄).
  12. 제11항에 있어서,
    단계(a)에서 사용되는 아릴 메틸 케톤의 아릴기가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    단계(a)에서 사용되는 아릴 메틸 케톤의 아릴기가 페닐, 4-브로모페닐, 및 4-클로로페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  14. 삭제
  15. 제11항에 있어서,
    단계(a)에서 상기 비양성자성 용매가 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  16. 삭제
  17. 제11항에 있어서,
    단계(e)에서 사용되는 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 및 톨루엔으로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  18. 삭제
  19. 제11항에 있어서,
    단계(i)에서 사용되는 무수 에테르 용매가 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  20. 제11항에 있어서,
    단계(m)에서 사용되는 유기 용매가 디클로로메탄, 벤젠, 아세토니트릴, 및 메탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  21. 제11항에 있어서,
    단계(n)에서 사용되는 감광제가 메틸렌 블루, 벵골 로즈(Rose Bengal), 및 테트라페닐 포르핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 염료인 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  22. 제11항에 있어서,
    단계(o)에서 사용되는 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 및 벤젠으로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  23. 제11항에 있어서,
    단계(o)에서 사용되는 산성 촉매가 염산, 황산, p-톨루엔 술폰산, 및 산성 수지로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  24. 제11항에 있어서,
    단계(o)에서 사용되는 알데하이드 또는 케톤이 아세톤, 에틸메틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 데실 케톤, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논, 4-페닐 사이클로헥사논, 4-t-아밀사이클로헥사논, 노르캄포르, 2-아다만타논, 및 치환되거나 비치환된 페닐 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 일반식 7의 치환된 1,2,4-트리옥산의 제조 방법.
  25. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항의 1,2,4-트리옥산의 제약학적 유효량을 포함하는, 말라리아 치료용 약제 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 1,2,4-트리옥산이 단독으로 사용되거나, 제약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 1,2,4-트리옥산이 근육내 또는 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 조성물이 스위스 마우스에 투여되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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US6316493B1 (en) * 1999-12-28 2001-11-13 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted 1,2,4-trioxanes as antimalarial agents and a process of producing the substituted 1,2,4-trioxanes

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