CN116262737A - 氘代四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及其应用 - Google Patents

氘代四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种氘代四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及其应用，具体涉及如下所示通式ⅠI所示化合物或其药学上可接受的盐，以及其作为制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途；

Description

氘代四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医疗领域，涉及一种具有高sigma-1受体亲和力的氘代的四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及包含该化合物的药物组合物、其制备方法，以及其在医药领域的应用。
背景技术
在精神病学上，抑郁被定义为情感障碍。抑郁症是一种慢性、高复发、高致残的精神性疾病，是导致人们丧失工作与生活能力的第一疾病。传统抗抑郁药物具有延迟作用，起效时间慢，通常需要2-3周以上时间起效；此外传统的抗抑郁药物其应答率不高，其中对30％的抑郁患者无反应，30％只有部分应答；另外传统的抗抑郁药物容易产生抗药性，一旦产生抗药性以后，其治疗效果大打折扣。
焦虑障碍又称焦虑症，是一种以焦虑症状为主要临床相的精神障碍，包括惊恐障碍、广泛性焦虑障碍和社交焦虑障碍。其临床症状常表现为紧张不安、恐惧忧虑的精神症状，伴随伴发的自主神经功能亢进的躯体症状。焦虑症的共病率较高，可以同时共一种或一种以上的精神障碍，其治疗药物包括常见的抗抑郁药、苯二氮卓类及以丁螺环酮为代表的5-HT1A激动剂。苯二氮卓类副作用较大，其他药物对焦虑改善程度较小，疗效有待提高。
Sigma-1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，是多种特异性精神类药物的结合蛋白。Sigma-1受体是一种配体调节型蛋白分子伴侣，通过与NMDA等受体相互作用来发挥其分子伴侣的作用：调节NMDA，APMA等离子通道和下游受体，从而调节线粒体功能以及5-羟色胺，多巴胺等神经递质的释放等。
已知的sigma-1受体激动剂如奥匹哌醇、伊格美辛、SA-4503、ANAVEX2-73等在临床上显示了抗抑郁、抗焦虑方面的效果。诸如苯并吗啡烷类化合物(SKF10047,右美沙芬)、SSRI抗抑郁剂(氟伏沙明、舍曲林、氟西汀等)等对Sigma-1结合位点均具有高亲和力。
考虑到Sigma-1受体在抑郁、焦虑等神经精神疾病领域的潜在应用，且尚无单一有效的针对sigma-1受体的药物上市。因此，寻找对Sigma-1受体具有较选择性，并具有良好“可药用性”的化合物对临床应用具有重要意义。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种新的氘代的四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物，特别是一种氘代的5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；本发明还提供了包含该化合物的药物组合物、其制备方法，以及其在医药领域的应用。
在本发明的第一方面提供了一种通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0003949937540000021
其中，R1、R2、R3各自独立的选自-CH3，-CH2D，-CHD2或-CD3；
条件是R1、R2或R3不全为-CH3；
R4、R5、R6、R7、R8、R9独立的选自H或D。
在本发明的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2均为甲基，R3选自-CH2D，-CHD2或-CD3；
在本发明的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为甲基，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2或-CD3；
在本发明的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为甲基，R1、R2均为-CD3；
在本发明的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2、R3独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3；
在本发明的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为-CH2D，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3；
在本发明的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为-CHD2，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3；
在本发明的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2、R3均为-CD3。
在本发明的优选实施方案中提供了一种通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0003949937540000022
其中，R1、R2、R3各自独立的选自-CH3，-CH2D，-CHD2或-CD3；
条件是R1、R2或R3不全为-CH3。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2均为甲基，R3选自-CH2D，-CHD2或-CD3。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R3均为甲基，R2选自-CH2D，-CHD2或-CD3。在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3甲基，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2或-CD3。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为甲基，R1、R2均为-CD3。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1为-CH3，R2、R3独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2、R3独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为-CH2D，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3。在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为-CHD2，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2、R3均为-CD3。
在本发明的第二方面提供了一种通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
将中间体Ia经取代反应得到中间体Ib，中间体Ib经氢化还原得到中间体Ic，中间体Ic经还原胺化得到Id，中间体Id与IIe经Buchwald–Hartwig偶联反应，得到化合物II：
Figure BDA0003949937540000041
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如前文所定义。
进一步的，本发明提供了一种通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
将中间体Ia经取代反应得到中间体Ib，中间体Ib经氢化还原得到中间体Ic，中间体Ic经还原胺化得到Id，中间体Id与Ie经Buchwald–Hartwig偶联反应，得到化合物I：
Figure BDA0003949937540000042
其中R1，R2和R3如前文所定义。
在本发明的第三方面提供了一种药物组合物，其特征在于包含本发明所述的通式(I)或通式II所示的氘代化合物或其药学可接受的盐与药学上可接受的载体。
在本发明的第四方面提供了本发明所述的通式I或通式II所示的化合物或其药学可接受的盐或包含其的药物组合物，在制备治疗和/或预防sigma受体介导的相关疾病中的药物中的用途。
优选，所述sigma受体介导的相关疾病选自神经精神类疾病；
进一步优选，所述神经精神类疾病选自抑郁、焦虑中的任意一种。
具体实施方式
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
术语解释
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。
在本发明中所采用的描述方式“独立地/独立的”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
定义
如本文所用“甲基”与“-CH3”为同一含义，可以相互替换；所述“氘代”是指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代，氘代可以是一取代、二取代、三取代或全取代。
在另一个优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳的大于50％，更佳的大于75％，更佳的大于95％，更佳的大于97％，更佳的大于99％，更佳的大于99.5％。
在另一个优选实施例中，通式I所示的氘代化合物至少含有1个氘原子(D)，更佳的含有3个氘原子，更佳的含有6个氘代原子，更佳的含有9个氘代原子。
活性成分
如本文所用，术语“本发明所述化合物”指通式I或通式II所示的化合物。该术语还包括通式I或通式(II)所示的化合物的各种晶型，药学可接受的盐，水合物或溶剂化物。
术语“溶剂化物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“药学可接受的盐”是指本发明化合物的盐，可以由化合物的游离形式与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括硝酸、碳酸、碳酸氢根、氢碘酸、亚磷酸、乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或其混合物形式和其他化学组分形成的混合物，其中“其他化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其他治疗剂。
“赋形剂”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
技术方案
本发明人经过研究，意外地发现，氘代的四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物，特别是氘代的5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮及其药学上可接受的盐具有良好的sigma-1亲和力和代谢稳定性，因此更适合治疗神经精神类疾病以及作为sigma-1受体相关疾病的药物。
本发明人首次研究并发现了化合物5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮对sigma-1受体具很好的亲和力和选择性，具有良好的安全性和代谢稳定性，在于中枢神经疾病的治疗和预防，特别是抗抑郁、抗焦虑方面具有非常好的应用前景，这些内容在PCT/CN2021/103543中有记载，该专利记载的全部内容通过引用结合到本发明中。发明人进一步基于对化合物5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮在体内代谢位点的研究，设计并合成了一系列氘代的5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，其中具有通式I和通式II所示的氘代化合物或其盐，结合试验验证发现当R1,R2,R3位置的甲基中至少一个H被D替代后，所得的化合物具备改善的药代动力学特性，显示出较好的活性和代谢稳定性，具有良好的药用前景。
具体本发明的技术方案为，一种通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0003949937540000061
其中，R1、R2、R3各自独立的选自-CH3，-CH2D，-CHD2或-CD3；
条件是R1、R2或R3不全为-CH3；
R4、R5、R6、R7、R8、R9独立的选自H或D。
在本发明的优选实施方案中，提供了一种通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0003949937540000071
R1、R2、R3各自独立的选自-CH3，-CH2D，-CHD2或-CD3；
条件是R1、R2或R3不同时为-CH3；即R1、R2或R3中的甲基上至少一个氢被氘代。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2均为甲基，R3选自-CH2D，-CHD2或-CD3。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为甲基，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2或-CD3。在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为甲基，R1、R2均为-CD3。
在本发明的优选实施方式中，提供了一种通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0003949937540000072
其中，R1、R2、R3选自如下：
Figure BDA0003949937540000073
Figure BDA0003949937540000081
在本发明的更优选实施方案中，提供了如下化合物：
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000082
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000091
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000092
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1-d1)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000093
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1-d2)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000094
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,3-d2)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000095
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3-d3)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000096
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3,3-d4)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000101
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3-d5)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000102
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1-d1)氨基)-1-(甲基-d1)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000103
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基)氨基)-1-(甲基-d1)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000104
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000105
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1-d2)氨基)-1-(甲基-d1)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000106
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1-d2)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000111
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3-d3)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000112
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3,3-d4)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000113
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3-d5)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000114
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000115
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3,3-d4)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000121
制备方法
本发明提供了一种通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
将中间体Ia经取代反应得到中间体Ib，中间体Ib经氢化还原得到中间体Ic，中间体Ic经还原胺化得到Id，中间体Id与IIe经Buchwald–Hartwig偶联反应，得到化合物II：
Figure BDA0003949937540000122
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如前文所定义。
例如中间体Ia在碱性条件下与IR3(如ICH3，ICH2D,ICHD2或ICD3)经取代反应得到中间体Ib，中间体Ib经Pd/C氢化还原得到中间体Ic，中间体Ic与丙酮或氘代的丙酮(如CH3COCH3，CH2DCOCH3，CHD2COCH3，CH2DCOCH2D，CHD2COCH2D，CHD2COCHD2，CD3COCH2D，CD3COCHD2，或CD3COCD3等)经醋酸硼氢化钠还原胺化得到中间体Id，中间体Id与IIe在碱性(如碳酸铯)和Pd2(dba)3、2-二环己基磷-2′条件下经Buchwald–Hartwig偶联反应，得到化合物II。
进一步的，所述化合物IIe通过将化合物IIf与环丙烷甲醛溶解在有机溶剂中，经还原胺化反应制备得到：
Figure BDA0003949937540000131
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9如前文所定义。
更具体的，本发明提供了一种通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
中间体Ia经取代反应得到中间体Ib，中间体Ib经氢化还原得到中间体Ic，中间体Ic经还原胺化得到Id，中间体Id与Ie经Buchwald–Hartwig偶联反应，得到化合物I：
Figure BDA0003949937540000132
其中R1,R2和R3如前述定义。
例如中间体Ia在碱性条件下与IR3(如ICH3，ICH2D,ICHD2或ICD3)经取代反应得到中间体Ib，中间体Ib经Pd/C氢化还原得到中间体Ic，中间体Ic与丙酮或氘代的丙酮(如CH3COCH3，CH2DCOCH3，CHD2COCH3，CD3COCH3，CH2DCOCH2D，CHD2COCH2D，CHD2COCHD2，CD3COCH2D，CD3COCHD2，或CD3COCD3等)经醋酸硼氢化钠还原胺化得到中间体Id，中间体Id与Ie经在碱性(如碳酸铯)和Pd2(dba)3、2-二环己基磷-2′条件下经Buchwald–Hartwig偶联反应，得到化合物I。
进一步的，本发明还提供了化合物Ie的制备方法，包括：将化合物If与环丙烷甲醛溶解在有机溶剂中，经还原胺化反应制备得到中间体Ie。
Figure BDA0003949937540000133
在本发明的一个优选实施方案中，提供了化合物I-D3，I-D6，I-D9及其制备方法，所述方法包括如下步骤：
Figure BDA0003949937540000141
药物组合物和施用方法
本发明进一步提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的本发明的化合物或其可药用的盐和药学上可接受的载体。
本发明的一个实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的化合物或其可药用的盐也可以被配制成持续释放的剂型。
本发明的一个实施例方案中，有效剂量的本发明的化合物或其可药用的盐可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包裹于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5％(w/w)的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。
本发明的一个实施例方案中，关于口服给药，本发明的活性化合物例如可通过常规手段与可药用的赋形剂加以配制成片剂或胶囊，赋形剂例如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或润湿剂。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或挥发为干燥产物，使用前用水或其他合适的载体再生。这类液体制剂可利用药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂，乳化剂，非水性载体和防腐剂。
本发明的一个实施例方案中，当本发明的活性化合物用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
本发明的一个实施例方案中，本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量。针对药物、药物单元或活性成分而言，“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
医药用途
本发明还提供本发明的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备调控sigma受体的药物中的用途，其中所述药物任选包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解精神疾病的活性剂。
本发明的一个实施例方案中，所述调控包括但不限于对受体的激动活性。
本发明的一个实施例方案中，本发明提供本发明的化合物或其药物组合物在制备治疗和/或预防sigma-1受体相关疾病或疾病状态中的药物的用途。
在本发明的又一实施例方案中，本发明还提供一种治疗和/或预防sigma-1受体相关疾病或疾病状态的方法，其包括向有此需要的个体给药本发明的化合物及其药物组合物。
在本发明的另一个实施例方案中，本发明的化合物或其药物组合物用于治疗和/或预防sigma-1受体相关疾病或疾病状态。进一步的，所述sigma-1受体相关疾病为抑郁、焦虑、阿尔茨海默等精神疾病，优选抑郁症。
本发明的有益效果：
首先本发明提供了一系列结构新颖的具有sigma-1亲和力较好的全新化合物，这些化合物具有潜在的治疗精神神经系统相关疾病的用途，特别是具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用。
同时本发明提供的这些氘代的化合物具有良好的代谢稳定性，有利于提高动物体内的药物浓度，以提高药物疗效，同时降低副作用。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
合成实施例
实施例1：7-溴-2-(环丙甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ie)
Figure BDA0003949937540000161
将7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(4.71g,22.2mmol)，环丙甲醛(3.15g,23.13mmol)溶于150mL DCM，加入NaBH(OAc)3(4.9g,23.13mmol)磁力搅拌反应过夜，反应完毕，经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝15/1)，得7-溴-2-(环丙甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5.8g(产率98.3％)。
实施例2：5-氨基-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000162
将5-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(1.0g,7.14mmol)，氘代碘甲烷(1.04g,7.14mmol),碳酸钾(1.48g,10.71mmol)，乙腈(50mL)加入50mL单口瓶，于25℃下搅拌反应3h，TLC检测(PE/EA＝3/1)反应完毕，过滤，浓缩，得到Ib-D3粗品2.4g。
将Ib-D3(2.2g,14.00mmol)，二碳酸二叔丁酯(6.72g,30.8mmol)，碳酸钠(2.23g,21.0mmol)和Pd/C(0.8g),四氢呋喃(100mL)加入三口瓶中，置换氢气,室温反应16h。TLC监测反应完全，停止反应。硅藻土过滤，减压浓缩，石油醚打浆2h，过滤，得到粗产物1.4g(粗产物不经分离，直接用于下一步反应)。将得到的粗产品(1.40g,6.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入三氟醋酸(3.06g，26.84mmol)，室温搅拌1小时。TLC检测反应完毕，加入水(10mL),二氯甲烷(10mL*5)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到Ic-D3粗产物(1.66g)。
实施例3：5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000163
将Ic-D3(1.1g,8.7mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。将反应液冷却到0℃，加入醋酸硼氢化钠(2.7g,13.0mmol)。将丙酮(0.45g 7.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL),分三次加入反应液中。加料完毕后，升至室温继续反应1h。TLC反应完毕后，停止反应。加水(10mL),分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到1.0g蓝色油状物Id-D3。
将反应物7-溴-2-(环丙甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(266mg，1.0mmol)，5-(甲氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮(152mg，1.1mmol)，2-二环己基磷-2’(48mg，0.10mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)，Cs2CO3(630mg，1.9mmol)和二甲苯(10mL)依次加入反应瓶中，氮气保护下于100℃反应16小时。反应结束后，应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用EA(30mL x 2)和DCM(50mL x 2)洗涤，有机相合并，浓缩，柱层析分离(DCM/MeOH＝10:1)纯化得到油状物5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮共159mg，收率：45.4％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.13(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝9.5Hz,1H),6.51(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.30(d,J＝2.6Hz,1H),4.18(m,1H),3.76(s,2H),2.93(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(d,J＝5.5Hz,2H),2.54(d,J＝6.7Hz,2H),1.13(d,J＝6.5Hz,6H),1.10–0.99(m,1H),0.68–0.57(m,2H),0.24(dt,J＝6.1,4.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z＝355([M+H]。
实施例4：5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000171
将Ic-D3(1.12g,8.8mmol)，氘代丙酮(0.62g,9.69mmol)溶于二氯甲烷(20mL),置换氮气，滴入两滴醋酸，室温搅拌1h。缓慢加入醋酸硼氢化钠(2.9g,13.21mmol)到反应液中，加料完毕后，升至室温继续反应4h。TLC监测反应完毕，停止反应。加10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取三次(20mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1.54g蓝色油状粗品Id-D9。
将7-溴-2-(环丙甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ie)(2.34g,8.8mmol),Id-D9(1.54g,8.8mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.22g,0.46mmol),Pd2(dba)3(0.41mg,0.44mmol),叔丁醇钾(2.02g,18.04mmol),二甲苯(50mL)先后加入反应瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下35℃搅拌15h。TLC监测反应完毕后，停止反应。过滤，加10mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取三次(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱柱层析(DCM/MeOH＝10/1)，得到0.46g墨绿色产品I-D9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.85–6.78(m,2H),6.69(s,1H),4.59(d,J＝15.1Hz,1H),4.37–4.20(m,2H),3.54–3.31(m,2H),3.27–3.02(m,4H),0.89-0.87(m,1H),0.80-0.79(m,2H),0.51-0.48(m,2H).MS(ESI)m/z＝361([M+H]。
实施例5：5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)-1-(甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003949937540000181
将Ic-D0(1.0g,8.06mmol)，氘代丙酮(0.54g,8.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL),置换氮气，滴入两滴醋酸，室温搅拌1h。缓慢加入醋酸硼氢化钠(2.56g,12.08mmol)到反应液中，加料完毕后，升至室温继续反应4h。TLC监测反应完毕，停止反应。加10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取三次(20mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1.39g蓝色油状粗品Id-D6。
将7-溴-2-(环丙甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ie)(2.15g,8.8mmol),Id-D6(1.39g,8.06mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.22g,0.46mmol),Pd2(dba)3(0.41mg,0.44mmol),叔丁醇钾(2.02g,18.04mmol),二甲苯(50mL)先后加入反应瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下35℃搅拌15h。TLC监测反应完毕后，停止反应。过滤，加10mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取三次(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱柱层析(DCM/MeOH＝10/1)，得到产品I-D6。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.85–6.78(m,2H),6.69(s,1H),4.59(d,J＝15.1Hz,1H),4.37–4.20(m,2H),3.78(s,3H)，3.54–3.31(m,2H),3.27–3.02(m,4H),0.89-0.87(m,1H),0.80-0.79(m,2H),0.51-0.48(m,2H).MS(ESI)m/z＝358([M+H]。
药理实施例
测试例1:体外sigma受体结合实验
测试了本发明有代表性的化合物对sigma(σ-1和σ-2)结合位点的体外亲和力，具体试验方案如下：
受试化合物配制：试供品全部使用终浓度为1％ DMSO溶解，如溶解不好或混悬不均匀，适当加入HCl(10％，10μL)，起始浓度为1.0×10-5M(即10μM)，然后依次为1μM、333nM、100nM、33nM、10nM、3.3nM、1nM、0.33nM、0.1nM、0.01nM，备用。
sigma-1结合活性测试：
受体膜制备：使用含320mM蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液将豚鼠全脑匀浆，调整重量，1000g离心10min，取上层液加入含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液匀浆，然后1000g、4℃离心10min，取上清液，50000g、4℃再离心25min，取沉淀加入不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HC缓冲液匀浆，50000g、4℃离心25min、取沉淀重复上一操作，最后将沉淀于-80℃储存备用。
结合试验：将制备好的受体膜用不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液制成220mg/ml膜的混悬液，备用。各反应管分别加入膜制备物100μL。总结合管(TB)加入100μL不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HC缓冲液，非特异性结合管(NB)加入氟哌啶醇100μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。所有反应管分别加入放射性配体4nM[3H]-Pentazocine 10μL。将各反应管25℃温孵135min，反应完毕后，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman GF/C试纸提前用0.5％PEI浸泡1h以上，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀，最后，将闪烁瓶放入HIDEX液闪计数仪计数。
试验结果测得本发明提供的通式I和通式(II)所示化合物对Sigma-1受体具有显著的亲和力，其中化合物I-D3，I-D9对Sigma-1受体的Ki值分别为109.56nM，31.92nM，说明化合物I-D3，I-D9对Sigma-1受体具有显著的亲和力。
测试例2：肝微粒体代谢稳定性测试
实验方法：将实施例化合物分别与含或不含辅助因子(NADPH)的小鼠、大鼠、犬、猴和人肝微粒体(0.5mg/mL)共同孵育，孵育体系中化合物浓度为1μM，孵育时间为60分钟。以睾酮作为阳性对照。在孵育过程中分别于不同时间点(0、5、10、20、40和60分钟)进行取样，加入含内标的乙腈溶液终止反应。测定剩余百分比，固有清除率和半衰期。
试验结果显示本发明提供的通式I和通式(II)所示化合物与未被氘代的化合物相比，具有改善的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，延长半衰期，其中化合物I-D3的测试结果如表1所示。
表1化合物I-D3肝微粒体代谢稳定性结果
Figure BDA0003949937540000201
测试例3：sigma-1激动剂功能测试
根据文献报道([J].Synapse,2005,55(3):192-195.)，苯妥英可以改变sigma-1受体的构型，在苯妥英的存在下，激动剂的Ki值和正常Ki值相比变小，抑制剂的Ki值和正常Ki值相比变大。
参考文献([J].Synapse,2005,55(3):192-195.)中的具体操作，以化合物I-D3为例，检测本发明化合物的Ki值，苯妥英组Ki值检测方法为在受试物管中额外加入苯妥英，检测加入苯妥英后的Ki值。正常Ki值/苯妥英组Ki值>1，即可判定为激动剂。
实验结果标明，化合物I-D3，化合物I-D6，化合物I-D9比值(正常Ki/苯妥英组Ki)均大于1，为sigma-1激动剂。
测试例4：小鼠体内药效试验
小鼠强迫游泳实验(FST)：采用雄性ICR小鼠，体重18-22g，分为溶媒对照组，阳性对照组(度洛西汀，15mg/kg)，受试组(实施例化合物，30mg/kg，60mg/kg，90mg/kg)。受试组，溶媒组和阳性对照组均在正式游泳前30分钟腹腔注射受试物或溶媒，然后进行小鼠强迫游泳试验。将小鼠放入透明的玻璃圆筒(水深15cm，水温23-25℃)中6分钟，并视频记录小鼠的活动状态，实验结束后采用Forced Swim ScanTM 2.0软件分析小鼠在6分钟强迫游泳期间后4分钟的累积不动时间结果。
FST试验结果表明，在小鼠强迫游泳模型中，度洛西汀组(阳性对照)展示出极显著药效(p<0.0001)，化合物I-D3在30mg/kg没有药效，在60mg/kg有显著药效(p<0.05)，在90mg/kg有极显著药效(p<0.0001)。化合物I-D6，化合物I-D9具有类似的效果。

Claims (10)

1.一种通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0003949937530000011
其中，R1、R2、R3各自独立的选自-CH3，-CH2D，-CHD2或-CD3；
条件是R1、R2或R3不全为-CH3；
R4、R5、R6、R7、R8、R9独立的选自H或D。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1、R2均为甲基，R3选自-CH2D，-CHD2或-CD3；
或者R3为甲基，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2或-CD3；
或者R3为甲基，R1、R2均为-CD3；
或者R1、R2、R3独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3；
或者R3为-CH2D，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3；
或者R3为-CHD2，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3；
或者R1、R2、R3均为-CD3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
Figure FDA0003949937530000012
R1、R2、R3各自独立的选自-CH3，-CH2D，-CHD2或-CD3；
条件是R1、R2或R3不全为-CH3。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1、R2均为甲基，R3选自-CH2D，-CHD2或-CD3；
或者，R3为甲基，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2或-CD3；
或者R3为甲基，R1、R2均为-CD3；
或者，R1、R2、R3独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3；
或者，R3为-CHD2，R1、R2独立的选自-CH2D，-CHD2和-CD3。
5.根据权利要求3所述的氘代化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3均为-CD3。
6.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，选自下列化合物：
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(异丙基)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1-d1)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1-d2)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,3-d2)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3-d3)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3,3-d4)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3-d5)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1-d1)氨基)-1-(甲基-d1)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基)氨基)-1-(甲基-d1)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1-d2)氨基)-1-(甲基-d1)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1-d2)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3-d3)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3,3-d4)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3-d5)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮；
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)氨基)-1-(甲基-d2)吡啶-2(1H)-酮；或
5-((2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)(丙-2-基-1,1,3,3-d4)氨基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1H)-酮。
7.通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
中间体Ia经取代反应得到中间体Ib，中间体Ib经氢化还原得到中间体Ic，中间体Ic经还原胺化得到Id，中间体Id与IIe经Buchwald–Hartwig偶联反应，得到化合物II：
Figure FDA0003949937530000031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如权利要求1～2任一项所定义。
8.通式(I)所示的氘代化合物或其药学可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
中间体Ia经取代反应得到中间体Ib，中间体Ib经氢化还原得到中间体Ic，中间体Ic经还原胺化得到Id，中间体Id与Ie经Buchwald–Hartwig偶联反应，得到化合物I：
Figure FDA0003949937530000032
其中R1，R2和R3如权利要求3～5任一项所定义。
9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐与药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物，在制备治疗和/或预防sigma受体介导的相关疾病中的药物中的用途；
优选，所述sigma受体介导的相关疾病选自神经精神类疾病；
进一步优选，所述神经精神类疾病选自抑郁、焦虑中的任意一种。
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