JP2010521520A

JP2010521520A - セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を治療する上で好適なキノリン化合物

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Publication number: JP2010521520A
Application number: JP2009554034A
Authority: JP
Inventors: ターナー，シーン・コルム; ハウプト，アンドレーアス; ブラーイエ，ビルフリート; ランゲ，ウド; ドレシヤー，カルラ; ビツケ，カルステン; ウンガー，リリアーヌ; メツツラー，マリオ; ベルネツト，ボルフガング; マイラー，マテイアス
Original assignee: アボットゲーエムベーハーウントカンパニーカーゲー
Priority date: 2007-03-23
Filing date: 2008-03-20
Publication date: 2010-06-24
Anticipated expiration: 2028-03-20
Also published as: TW200940524A; UY31326A; EP2139880A1; CN101679351A; EP2139880B1; AR068381A1; CO6230989A2; US20110009380A1; ES2373617T3; CA2681030A1; IL201105A0; JP5538907B2; CA2681030C; PE20091187A1; NZ579735A; MX2009010243A; WO2008116831A1; ECSP099651A; CR11039A; HK1139933A1

Abstract

本発明は新規なキノリン化合物に関するものである。その化合物は貴重な治療特性を有し、セロトニン５−ＨＴ_６受容体の調節に応答する疾患の治療に特に好適である。Ｒが式（Ｒ）の部分であり、Ａ、Ｒ^１からＲ^４が請求項および明細書で定義の通りであり、ｎが０、１または２であり；ｍが０、１、２または３であり；Ｒ^ａ、Ｒ^ｂが独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃｃＲ^ｂｂおよびＮＲ^ｃｃＲ^ｂｂからなる群から選択され；ＸがＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、キノリン環の３位もしくは４位に配置されており；Ａｒが基Ａｒ^１、Ａｒ^２−Ａｒ^３またはＡｒ^２−Ｏ−Ａｒ^３であり、Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３がそれぞれ独立にアリールまたはヘタリールからなる群から選択され、アリールまたはヘタリール部分が置換されていなくとも良いか、１、２、３個の置換基Ｒ^ｘを有していても良い式（Ｉ）、ならびにそれの生理的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキサイド。

Description

本発明は、新規なキノリン化合物に関する。その化合物は貴重な治療特性を有し、特にセロトニン５−ＨＴ_６受容体の調節に応答する疾患の治療において好適である。

モノアミン系の神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって形成される。それの最大濃度は、消化管の腸クロム親和性細胞で認められ、残りのものは血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に主として存在する。５−ＨＴは、非常に多くの生理的経路および病態生理学的経路において示唆されている。末梢では、それは多くの平滑筋と接触し、内皮依存性血管拡張を誘発する。ＣＮＳでは、それは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御などの非常に多様な機能に関与するものと考えられている。

５−ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作働性と称される。５−ＨＴの機能は、特異的（セロトニン作働性）ニューロンとのそれの相互作用で発揮される。現在までのところ、５−ＨＴ_１（サブタイプ５−ＨＴ_１Ａ、５−ＨＴ_１Ｂ、５−ＨＴ_１Ｄ、５−ＨＴ_１Ｅおよび５−ＨＴ_１Ｆを有する）、５−ＨＴ_２（サブタイプ５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｂおよび５−ＨＴ_１Ｃを有する）、５−ＨＴ_３、５−ＨＴ_４、５−ＨＴ_５（サブタイプ５−ＨＴ_１Ａおよび５−ＨＴ_１Ｂを有する）、５−ＨＴ_６および５−ＨＴ_７という７種類の５−ＨＴ受容体が確認されている。これら受容体のほとんどが、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣγのいずれかの活性に影響を与えるＧタンパク質にカップリングしている。

ヒト５−ＨＴ_６受容体は、アデニニルシクラーゼに強くカップリングしている。それらは、脳の辺縁領域、線条体および皮質領域全体に分布しており、抗精神病薬に対して高いアフィニティを示す。

好適な物質による５−ＨＴ_６受容体の調節は、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などのある種の障害を改善することが期待される。

米国特許出願公開第２００７／００２７１６１号明細書国際公開第０５／０２６１２５号国際公開第０３／０８０５８０号国際公開第０５／１１３５３９号国際公開第０７／０３９２１９号

５−ＨＴ_６受容体に対してアフィニティを有するキノリン化合物については、例えばＵＳ２００７／００２７１６１、ＷＯ０５／０２６１２５およびＷＯ０３／０８０５８０のような先行技術において報告されている。それらで開示されている化合物は、キノリン部分の８位にピペラジン−１−イル基を有する。それらの化合物は、５−ＨＴ_６受容体関連の障害の治療において有用であると記載されている。

ＷＯ０５／１１３５３９には、５−ＨＴ_６受容体に対してアフィニティを有する８位にＮ結合複素環基を有するキノリン化合物が記載されている。

国際（intermediately）公開ＷＯ０７／０３９２１９には、５−ＨＴ_６受容体に対してアフィニティを有する下記式（Ｉ）のキノリン化合物が記載されている。

式中、Ｂは−（ＣＨ_２）_ｍ−または−（ＣＲ^ＩＩｘＲ^Ｉｘ）−であり、ｍは２から４であり、Ｒ^ＩＩｘおよびＲ^ＩｘはＨまたはＣ_１−Ｃ_３−アルキルである。

しかしながら、５−ＨＴ_６受容体に対して高いアフィニティを有し、この受容体に対して高い選択性を示す化合物を提供することが、現在もなお必要とされている。特に、その化合物は、α_１−アドレナリン受容体などのアドレナリン受容体、Ｈ_１−受容体などのヒスタミン受容体およびＤ_２−受容体などのドーパミン作働性受容体に対するアフィニティが低いことで、体位性低血圧、反射性頻脈、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧作用の強化またはα_１−アドレナリン受容体の遮断に関連する眩暈、体重増加、鎮静、傾眠またはＨ_１−受容体の遮断に関連する中枢抑制薬の強化、またはジストニア、パーキンソニズム、静座不能、遅発性ジスキネジアもしくはラビット症候群などの錐体外路運動障害、またはＤ_２−受容体の遮断に関連するプロラクチン上昇（男性における乳汁漏出症、女性化乳房、月経性変化、性的機能障害）などの内分泌効果のようなこれら受容体の調節に関連するかなりの副作用を回避または軽減するものでなければならない。

本発明の目的は、５−ＨＴ_６受容体に対する高いアフィニティおよび選択性を有することで、５−ＨＴ_６受容体に関連するかそれによって影響を受ける障害の治療を可能とする化合物を提供することにある。

前記化合物はさらに、良好な薬理プロファイル、例えば良好な脳血漿比、良好な生物学的利用能、良好な代謝安定性またはミトコンドリア呼吸阻害の低さをも有するべきである。

本明細書で定義の式（Ｉ）のキノリン化合物、それの生理的に耐容される酸付加塩およびそれのＮ−オキサイドが、驚くほどそして予想外に、５−ＨＴ_６受容体に対して選択的結合を示すことが認められた。従って本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにその化合物の生理的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキサイドに関するものである。

式中、
Ｒは、下記式の部分：

であり；
Ａは、化学結合、ＣＨＲ^５またはＣＨ_２ＣＨＲ^５であり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^３が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^６を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであることもでき；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロ−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
Ｒ^１とＲ^５が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^７を有していても良い単結合または直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであっても良く；
またはＲ^３とＲ^５が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^８を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであっても良く；
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
またはＲ^５とＲ^６が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^９を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであっても良く；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂは独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃｃＲ^ｂｂおよびＮＲ^ｃｃＲ^ｂｂからなる群から選択され；
Ｒ^ａａは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり、
Ｒ^ｃｃ、Ｒ^ｂｂは独立に、水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、それはキノリン環の３位もしくは４位に位置し；
Ａｒは、基Ａｒ^１、Ａｒ^２−Ａｒ^３またはＡｒ^２−Ｏ−Ａｒ^３であり、Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３はそれぞれ独立にアリールまたはヘタリールからなる群から選択され、アリールまたはヘタリール部分は、置換されていないものであっても良く、または１、２、３個の置換基Ｒ^ｘを有していても良く、
Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロ−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル−カルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２、ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２、ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２であり、最後の言及した４個の基におけるＲ^ｘ１およびＲ^ｘ２は互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり、または窒素原子と一体となって最後の言及した４個の基におけるＲ^ｘ１およびＲ^ｘ２がＮ−結合の５員、６員もしくは７員の飽和複素環を形成しており、その複素環は置換されていないかＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を有しており、Ａｒの隣接する炭素原子に結合した２個の基Ｒ^ｘが、自体において基Ｒｘを有していても良い飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。

ＸがＳ（Ｏ）_２である式（Ｉ）の化合物は好ましくは、基Ｒ^１、Ｒ^２および存在する場合はＲ^５のうちの少なくとも一つが水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキル以外である化合物から選択される。

本発明はさらに、適切であれば生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも一つの式（Ｉ）のキノリン化合物および／または少なくとも一つの（Ｉ）の生理的に耐容される酸付加塩および／または少なくとも一つの（Ｉ）のＮ−オキサイドを含む医薬組成物に関するものである。

本発明はさらに、医薬組成物の製造における、適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質とともに、式（Ｉ）のキノリン化合物および／またはそれの生理的に耐容される酸付加塩および／または少なくとも一つの（Ｉ）のＮ−オキサイドの使用に関するものである。

前記化合物は、選択的５−ＨＴ_６受容体リガンドである。従って前記化合物は、５−ＨＴ_６受容体リガンドによる影響に対して応答しやすい障害および疾患であることから、中枢神経系の障害、依存症疾患または肥満の治療に特に好適である。従って本発明は、有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも一つの（Ｉ）の生理的に耐容される酸付加塩および／または少なくとも一つの（Ｉ）のＮ−オキサイドを処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、哺乳動物における障害の治療方法をも提供する。

式Ｉのキノリン化合物による処置に対して感受性である疾患には、例えば中枢神経系における障害および疾患、特には記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群（ＡＤＨＤ）、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。

本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式（Ｉ）のキノリン化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式（Ｉ）の化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物および／またはそれの塩および／またはそれのＮ−オキサイドのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。

式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research],Volume 10, pages 224ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。

同様に、化合物がキノリン部分の窒素原子などの塩基性窒素原子を含む場合、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキサイドを用いることが可能である。

可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣ_ｎ−Ｃ_ｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。

「ハロゲン」という用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。

本明細書およびＣ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルのアルキル部分で使用される場合の「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルがある。

本明細書およびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニルアミノのハロアルキル部分で使用される場合の「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、この基の水素原子が部分的または完全にハロゲン原子で置き換わったものを指す。好ましいハロアルキル部分は、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルから、特に好ましくはクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどのＣ_１−Ｃ_２−ハロアルキルから選択される。

本明細書で使用される場合の「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の二価のアルカンジイル基を指し、例としてはメチレン、１，１−エチレン（１，１−エタンジイル）、１，２−エチレン（１，２−エタンジイル）、１，１−プロパンジイル、１，２−プロパンジイル、２，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，１−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１，４−ブタンジイル、２，３−ブタンジイル、２，２−ブタンジイルなどがある。

本明細書で使用される場合の「直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖で二価のアルカンジイル基を指し、例としてはメチレン、１，２−エチレン、１，３−プロパンジイルおよび１，４−ブタンジイルなどがある。

本明細書およびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルのアルコキシ部分で使用される場合の「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、２−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブチルオキシ、２−メチルブチルオキシ、３−メチルブチルオキシ、２，２−ジ−メチルプロピルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロピルオキシ、１，２−ジメチル−プロピルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチル−ブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロピルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピルオキシ、１−エチル−１−メチルプロピルオキシおよび１−エチル−２−メチルプロピルオキシがある。

本明細書およびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルのハロアルコキシ部分で使用される場合の「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であって、この基の水素原子が部分的または完全にハロゲン原子、特にはフッ素原子で置き換わっているものを指す。好ましいハロアルコキシ部分には、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、特にはＣ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシなどがあり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどがある。

「Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルキル」という用語は、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ_１−Ｃ_３ヒドロキシアルキル）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルの場合のように水素原子のうちの１個がヒドロキシ基によって置き換わっているものである。

「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−メトキシプロピルまたは３−エトキシプロピルでのように、水素原子のうちの一つがＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基によって置き換わっているものである。

「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、水素原子のうちの一つがＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ基によって置き換わっているものである。

本明細書およびＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルのシクロアルキル部分で使用される場合の「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」という用語は、各場合でシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個のＣ原子を有する脂環式基を指す。シクロアルキル基は、置換されていなくとも良いか、１、２、３または４個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基、好ましくはメチル基を有していても良い。

本明細書およびＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルのハロシクロアルキル部分で使用される場合の「Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル」という用語は、各場合でシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個のＣ原子を有する脂環式基であって、少なくとも１個の水素基、例えば１、２、３、４もしくは５個の水素基がハロゲン、特にはフッ素によって置き換わっているものを指す。例には、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチルなどがある。

本明細書およびＣ_３−Ｃ_６−ハロ−アルケニルおよびアリール−Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニルのアルケニル部分で使用される場合の「Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル」という用語は、各場合で２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素を指し、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタアリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イル、２−エチルプロプ−２−エン−１−イルなどがある。

本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、各場合でフェニルおよびナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルなどの飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員炭素環に縮合したフェニルからなる群から選択される炭素環基を指すが、ただし縮合環においては、アリールはその縮合環のフェニル部分を介して結合している。

本明細書で使用される場合の「ヘタリール」という用語は、各場合で、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む単環式５員もしくは６員ヘテロ芳香族基およびフェニル環または５員もしくは６員ヘテロ芳香族基に縮合した５員もしくは６員ヘテロ芳香環（その複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。）からなる群から選択される複素環基を指す。

５員もしくは６員ヘテロ芳香族基の例には、ピリジル、すなわち２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、すなわち２−、４−もしくは５−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、すなわち３−もしくは４−ピリダジニル、チエニル、すなわち２−もしくは３−チエニル、フリル、すなわち２−もしくは３−フリル、ピロリル、すなわち２−もしくは３−ピロリル、オキサゾリル、すなわち２−、３−もしくは５−オキサゾリル、イソオキサゾリル、すなわち３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、チアゾリル、すなわち２−、３−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、すなわち３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、ピラゾリル、すなわち１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、すなわち１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、オキサジアゾリル、例えば２−もしくは５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−もしくは５−（１，２，３−オキサジアゾール）イル、３−もしくは５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル、２−もしくは５−（１，３，４−チアジアゾール）イル、チアジアゾリル、例えば２−もしくは５−（１，３，４−チアジアゾール）イル、４−もしくは５−（１，２，３−チアジアゾール）イル、３−もしくは５−（１，２，４−チアジアゾール）イル、トリアゾリル、例えば１Ｈ−、２Ｈ−もしくは３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−もしくは４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよびテトラゾリル、すなわち１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリルなどがある。

フェニル環または５員もしくは６員ヘテロ芳香族基に縮合した５員または６員ヘテロ芳香族環の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、１，８−ナフチリジル、プテリジル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジルまたはピリドイミダゾリルなどがある。これらの縮合ヘタリール基は、５員もしくは６員ヘテロ芳香族環のいずれかの環原子または縮合フェニル部分の炭素原子を介して、分子の残りの部分（より正確にはＸ基）に結合していることができる。

Ａｒの隣接する炭素原子に結合している２個の基Ｒ^ｘが飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成している環Ａｒの例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾモルホリニル、クロメニル、クロマニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニルおよびインダニルなどがある。

「飽和または不飽和複素環」という用語は各場合で、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から７員環基を指す。そのような飽和もしくは不飽和３から７員複素環の例には、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族複素環が含まれる。従って、例としては、上記で定義の５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は別として、アジリジル、ジアリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、アゼチニル、ジおよびテトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルなどがある。

「Ｎ結合５から７員飽和複素環」の例には、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イルまたはヘキサヒドロジアゼピン−１−イル、特にはピペリジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルがある。

５−ＨＴ_６受容体への結合能力に関しては、可変要素Ａｒ、Ａ、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが下記に示した意味を有する式（Ｉ）の化合物が好ましい。

本発明の好ましい態様、例えば化合物（Ｉ）の可変要素の好ましい意味、好ましい化合物（Ｉ）および本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記で行う記述は、各場合で、それら自体またはそれらの組み合わせに当てはまるものである。

本発明の第１の好ましい実施形態は、Ｒが環状部分である、すなわちＲ^１とＲ^３が一体となって１個もしくは２個の基Ｒ^６を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンとなっており；Ｒ^１とＲ^５が一体となって単結合または１個もしくは２個の基Ｒ^７を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであり；またはＲ^３とＲ^５が一体となって１個もしくは２個の基Ｒ^８を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンである式（Ｉ）の化合物に関するものである。

より好ましいものは、基Ｒ^１とＲ^３が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^６、特には０個もしくは１個の基Ｒ^６を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレン部分を形成している式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物の中では、好ましいものは、部分Ｒ：

が式Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂ：

の基であり、
Ａ、Ｒ^４およびＲ^６が上記で定義の通りであり、^＊がキノリニル基への結合部位を示しており、ｐが０、１、２もしくは３であり、ｑが０もしくは１である式Ｉの化合物である。ｐは好ましくは１または２である。式Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂにおいて、基Ａは特には、メチレン、１，２−エチレンまたはＣＨ_２−ＣＨＲ^５である。Ｒ^５は好ましくはメチルである。Ｒ^６は好ましくはメチルであり、またはＲ^５とＲ^６が一体となって１，２−エタンジイルである。Ｒ^４は好ましくは水素である。基Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂの例には、下記式Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ａ６およびＲ^Ａ７の基などがある。

式中、Ｒ^４およびＲ^６は上記で定義の通りであり、^＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｑは０または１である。Ｒ^６は好ましくはメチルである。Ｒ^４は好ましくは水素である。

特に好ましいものは、部分Ｒが式Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３またはＲ^Ａ４であり、Ｒ^４およびＲ^６が上記で定義の通りであり、ｑが０または１である式Ｉのキノリン化合物である。式Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ４において、基Ｒ^６が存在する場合、それは好ましくはメチルである。式Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ４において、基Ｒ^４は好ましくは水素である。

特に好ましいものにはさらに、Ｒが式Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２またはＲ^Ａ３のものであり、Ｒ^４およびＲ^６が上記で定義の通りであり、ｑが０または１である式Ｉのキノリン化合物がある。式Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２およびＲ^Ａ３において、基Ｒ^６が存在する場合、それは好ましくはメチルである。式Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２およびＲ^Ａ３において、基Ｒ^４は好ましくは水素である。

本発明の特に好ましい実施形態は、部分Ｒが下記式Ｒ^Ａ３の基である式Ｉの化合物に関するものである。

本発明の第２の実施形態は、基Ｒ^１が水素である式Ａの化合物に関するものである。これらの化合物の中で好ましいものは、部分Ｒが下記式Ｒ^Ｃの基である式Ｉの化合物である。

式中、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りであり、^＊はキノリニル基への結合部位を示す。式Ｒ^Ｃにおいて、基Ｒ^２は好ましくは水素である。式Ｒ^Ｃにおいて、基Ａは特には単結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨＲ^５であり、Ｒ^５は上記で定義の通りであり、または好ましくは水素であるかＲ^３とＲ^５が一体となってＣＨ_２、１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルである。式Ｒ^Ｃにおいて、Ｒ^３は好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。式Ｒ^Ｃにおいて、Ｒ^４は好ましくは水素である。基Ｒ^Ｃの例には、下記式Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４などがある。

式中、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りである。これらの式中、Ｒ^４は好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、特には水素である。

本発明の第３の実施形態は、基Ｒ^２が水素であり、Ａが二価の基ＣＨ_２ＣＨＲ^５であり、Ｒ^１とＲ^５が一体となって１個もしくは２個の基Ｒ^７を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンである式Ｉの化合物に関するものである。第３の実施形態の化合物の中で好ましいものは、部分Ｒが下記式Ｒ^Ｄの基である式Ｉの化合物である。

式中、Ａ′は単結合、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨＲ^７またはＣＨ_２ＣＨＲ^７であり、Ｒ^７は上記で定義の通りであり、Ｒ^７は特には水素である。式Ｒ^Ｄにおいて、基Ａ′は特には単結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２である。式Ｒ^Ｄにおいて、Ｒ^３は好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、特には水素である。式Ｒ^Ｄにおいて、Ｒ^４は好ましくは水素である。基Ｒ^Ｄの例には、式Ｒ^Ｄ１およびＲ^Ｄ２の基などがある。

式中、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りであり、^＊はキノリニル基への結合部位を示す。

本発明の特定の好ましい実施形態は、ＸがＳＯ_２である式Ｉの化合物に関するものである。

本発明の別の実施形態は、ＸがＣＨ_２である式Ｉの化合物に関するものである。

本発明に別の実施形態は、Ｘがカルボニル基である、すなわちＸがＣ（＝Ｏ）である式Ｉの化合物に関するものである。

本発明のある好ましい実施形態では、Ｘはキノリニル部分の３位にあり、すなわちこの実施形態は下記式Ｉａの化合物に関するものである。

本発明の別の実施形態において、Ｘはキノリニル部分の４位にあり、すなわちこの実施形態は下記式Ｉｂの化合物に関するものである。

化合物ＩａおよびＩｂの中で好ましいものは、ＸがＳＯ_２である化合物である。

化合物ＩａおよびＩｂの中で好ましいものは、部分Ｒが式Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂの部分、特には部分Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３またはＲ^Ａ４、より好ましくは部分Ｒ^Ａ３であり、Ｒ^４およびＲ^６が上記で定義の通りである化合物である。

化合物ＩａおよびＩｂの中で好ましいものには、部分Ｒが式Ｒ^Ｃの部分、特には部分Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２、Ｒ^Ｃ３またはＲ^Ｃ４であり、Ｒ^３およびＲ^４が上記で定義の通りである化合物もある。

化合物ＩａおよびＩｂの中で好ましいものには、部分Ｒが式Ｒ^Ｄの部分、特には部分Ｒ^Ｄ１またはＲ^Ｄ２であり、Ｒ^３およびＲ^４が上記で定義の通りである化合物もある。

化合物ＩａおよびＩｂの中で特に好ましいものは、ＸがＳＯ_２であり、Ｒが式Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂの部分、特には部分Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３またはＲ^Ａ４、より好ましくは部分Ｒ^Ａ３であり、ｑ、Ｒ^４およびＲ^６が上記で定義の通りである化合物ＩａおよびＩｂがある。

本発明の非常に好ましい実施形態は、下記式Ｉａの化合物に関するものである。

式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは本明細書で定義の通りであり、Ｒは上記で定義の通りであり、例えば式Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣまたはＲ^Ｄの部分、より好ましくは部分Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂ、特には部分Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３または^Ａ４、最も好ましくは部分Ｒ^Ａ３である。

本発明の別の好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ｂの化合物に関するものである。

式中、ｎ、ｍ、Ａｒ、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは本明細書で定義の通りであり、Ｒは上記で定義の通りであり、例えば式Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣまたはＲ^Ｄの部分、より好ましくは部分Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂ、特には部分Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３またはＲ^Ａ４、最も好ましくは部分Ｒ^Ａ３である。

本発明の別の好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ｃの化合物に関するものである。

本発明の特に好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ａ１の化合物に関するものである。

式中、ｎ、ｍ、ｑ、Ａｒ、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは本明細書で定義の通りである。Ｒ^４は特には水素である。可変要素ｑは特には０である。

本発明の別の特に好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ａ２の化合物に関するものである。

本発明の別の特に好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ａ３の化合物に関するものである。

本発明の別の特に好ましい実施形態は、下記式Ｉａ．ａ４の化合物に関するものである。

式Ｉの化合物、そして同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１、Ｉａ．ａ２、Ｉａ．ａ３およびＩａ．ａ４の化合物において、Ａｒは好ましくは、基Ａｒ^１、特にはフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾモルホリニルまたはインダニルから選択される基であり、前記環状基Ａｒ^１は置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基Ｒ^ｘを有していても良い。同様に好ましいものは、Ａｒが基Ａｒ^２−Ａｒ^３であり、Ａｒ^２およびＡｒ^３が互いに独立にフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルからなる群から選択され、前記Ａｒ^１およびＡｒ^２が置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基Ｒ^ｘを有していても良い式Ｉの化合物である。基Ａｒ^２−Ａｒ^３において、基Ａｒ^２は好ましくはフェニル、ピリジルおよびチエニルから選択され、基Ａｒ^３は好ましくはフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、Ａｒ^２およびＡｒ^３は置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基Ｒ^ｘを有していても良い。同様に好ましいものは、Ａｒが基Ａｒ^２−Ｏ−Ａｒ^３であり、Ａｒ^２およびＡｒ^３が互いに独立にフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリルからなる群から選択され、Ａｒ^２およびＡｒ^３が置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基ＲＸを有していても良い式Ｉの化合物である。基Ａｒ^２−Ａｒ^３において、基Ａｒ^２は好ましくはフェニル、ピリジルおよびチエニルから選択され、基Ａｒ^３は好ましくはフェニルであり、Ａｒ^２およびＡｒ^３は置換されていないか、１、２または３個の本明細書で定義の置換基Ｒ^ｘを有していても良い。

式Ｉの化合物、そして同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１、Ｉａ．ａ２、Ｉａ．ａ３およびＩａ．ａ４の化合物において、Ａｒはより好ましくは、置換されていないか１、２または３個の本明細書で定義の置換基を有していても良いフェニルである。

Ｒ^ｘが存在する場合、Ｒ^ｘは好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルおよび基ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２から選択される。

より好ましくはＲ^ｘは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシおよび基ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２から選択される。最も好ましくはＲ^ｘは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される。

１実施形態において、Ｒ^ｘはフェニルまたはフェノキシ（すなわちＡｒがＡｒ^２−Ａｒ^３またはＡｒ^２−Ｏ−Ａｒ^３であり、Ａｒ^３がフェニルである）であり、最後に言及した２個の基におけるフェニル基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。

式Ｉの化合物、そして同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ｂ、Ｉａ．ｃ、Ｉａ．ａ１、Ｉａ．ａ２、Ｉａ．ａ３およびＩａ．ａ４の化合物において、ｍは好ましくは０である。ｍが０以外である場合、Ｒ^ａは好ましくはハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特にはメチル、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３から選択される。

式Ｉの化合物、そして同様に式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ．ａ、Ｉａ．ａ１、Ｉａ．ａ２およびＩａ．ａ３の化合物において、ｎは好ましくは０である。ｍが０以外である場合、Ｒ^ｂは好ましくはハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特にはメチル、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３から選択される。

式Ｉの好ましい化合物の例を、以下の表１から６に示す。

表１
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式Ｒ^Ａ３の部分であり、ｑが０であり、可変要素ＡｒおよびＲ^４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ１−１からＩａ．ａ１−１１０）。

表２
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式Ｒ^Ａ３の部分であり、ｑが１であり、Ｒ^６がピペリジン環の２位に配置されたメチルであり、可変要素ＡｒおよびＲ^４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ１−１１１からＩａ．ａ１−２２０）。

表３
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式Ｒ^Ａ３の部分であり、ｑが１であり、Ｒ^６がピペリジン環の３位に配置されたメチルであり、可変要素ＡｒおよびＲ^４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ１−２２１からＩａ．ａ１−３３０）。

表４
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式Ｒ^Ａ２の部分であり、ｑが０であり、可変要素ＡｒおよびＲ^４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ２−１からＩａ．ａ２−１１０）。

表５
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式Ｒ^Ａ１の部分であり、ｑが０であり、可変要素ＡｒおよびＲ^４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ３−１からＩａ．ａ３−１１０）。

表６
ｍおよびｎが０であり、Ｒが式Ｒ^Ａ４の部分であり、ｑが０であり、可変要素ＡｒおよびＲ^４が表Ａの列１から１１０のうちのいずれかに示した意味を有する式Ｉ．ａ．ａの化合物（化合物Ｉａ．ａ４−１からＩａ．ａ４−１１０）。

本発明による式Ｉの化合物は、下記の合成経路に示した方法に従って得ることができる。

１．一般的合成経路
式Ｉの化合物は、例えば図式１に示した方法に従った遷移金属触媒交差カップリングによって、式ＩＩの好適な８−ハロ置換されたキノリン化合物およびアミンＩＩＩを原料として製造することができる。

図式１において、可変要素Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。Ｒ^４′は、水素とは異なるＲ^４についての意味のいずれかまたは好適なＮ−保護基、例えばＢｏｃを有するものであり、ＨａｌおよびＨａｌ′はＢｒまたはＩである。図式１によれば、ハロゲン化合物ＩＩＩを標準的方法、例えば文献（Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212；J. Org. Chem., 1988, 53, 2390-2392）に記載の方法に従って有機亜鉛化合物ＩＩＩａに変換する。次に、文献（Synlett., 1998, 4, 379-380；J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12527-12530）に記載の方法と同様にして、その有機亜鉛化合物を、ネギシ（Negeshi）型Ｐｄ（０）介在交差カップリング反応で適切な８−ハロキノリン化合物ＩＩと反応させて、８−置換された化合物Ｉ′を得る。あるいは、中間体で発生する有機亜鉛化合物ＩＩＩａを、例えばＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌで金属交換し、次に、式ＩＩの８−ハロキノリン化合物と反応させることができる。

Ｒ^４′が好適なＮ−保護基である場合、Ｎ−Ｒ^Ｒ４′−結合の開裂により、式Ｉ′の化合物から、Ｒ^４が水素である式Ｉの化合物を得ることができる。Ｒ^４′がＢｏｃである場合、開裂はトリフルオロ酢酸による処理によって行うことができる。

得られたキノリン化合物Ｉ′において、基Ｒ^４′が所望の基Ｒ^４ではなく、それの前駆体である場合、その化合物を下記に記載の方法に従って修飾して、所望の置換基Ｒ^４を得ることができる。前駆体は、容易に脱離させ所望の基Ｒ^４によって置き換えることが可能であって、修飾によってＲ^４を与えることができる基である。その前駆体は、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）、ニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）、アリルおよびベンジルなどのＮ−保護基（ＰＧ）であることもできる。

Ｒ^４′がアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、Ｒ^４が水素である式Ｉの化合物を得ることができる。アリル基の開裂は、当業者に公知の方法を適用して、例えば、有利にはホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類およびトリシクロヘキシルホスフィンなどのシクロアルキルホスフィン類と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、触媒量のパラジウム（０）化合物または例えば二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物の存在下に、Ｒ^４′＝アリルである化合物Ｉ′をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う（Ｎ−アリルの存在下でのメルカプト安息香酸の脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照。１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(28), pp.6801-6808およびJ. Org. Chem, 2002, 67(11), pp.3718-3723参照）。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999(21) pp.3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp.3387-3391）に記載の方法と同様にして、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下にＲ^４′がアリルである化合物Ｉ′を反応させることで行うこともできる。

Ｒ^４′がベンジルである場合、この置換基も開裂させて、Ｒ^４がＨである化合物Ｉを得ることもできる。その開裂の反応条件は当業界で公知である。代表的には、Ｐｄ／炭素または水酸化パラジウムなどの好適なＰｄ触媒の存在下に水素化反応させることでベンジル基が除去される。

Ｒ^４′も保護基であることができる。その保護基を除去して、Ｒ^４′が水素である化合物Ｉを得ることができる。好適な保護基は当業界で公知であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）およびニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。好ましい保護基はＢｏｃである。保護基は、例えばＨＣｌまたはＨＢｒなどのハロゲン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸による保護されたアミンの処理または適宜にＰｄ触媒存在下での水素化などの公知の方法によって除去することができる。

次に、得られたＲ^４がＨである化合物Ｉを、アルキル化の意味において公知の方法で、化合物Ｒ^４−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｘは例えばハロゲン、トリフルオロメチルスルホネート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルサルフェートなどの求核的に置換可能な脱離基である。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446、さらには2002, 12(5), pp. 1917-1919参照）に開示されている。

そのアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物の存在下にＲ^４＝Ｈである化合物Ｉを好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp.1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知しているものである。

Ｒ^４が水素である場合、化合物Ｉをアシルハライドと反応させて、Ｒ^４がホルミルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることもできる。これらの化合物におけるカルボニル基を、ジボランで還元して、Ｒ^４がＣ_２−Ｃ_５−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ^４が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f））およびその刊行物で引用されている文献（アシル化に関しては、Synth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関しては、J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。

部分Ｒが式Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂの基であり、Ｒ^４が水素である式Ｉの化合物は、例えば図式２に示した方法によって、ボロン酸化合物ＩＩＩａとの遷移金属触媒交差カップリングとそれに続く水素化および脱保護により、式ＩＩの好適な８−ハロ置換されたキノリン化合物を原料として製造することができる。

図式２において、可変要素Ｒ^６、Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。ＰＧは好適なＮ−保護基、例えばＢＯＣであり、ＨａｌおよびＨａｌ′はＢｒまたはＩである。８−キノリン化合物ＩＩを、パラジウム触媒の存在下にスズキカップリング反応の条件下でボロン酸ＩＩＩｂと反応させて、化合物ＩＶ中間体を得る。次に、化合物ＩＶを接触水素化の条件下で還元して、化合物Ｖを得ることができる。その水素化を、例えばキラル触媒を用いることでキラル条件下で行う場合、エナンチオマー的に純粋なフェニルピロリジン化合物を得ることができる。キラル水素化触媒は当業界で公知であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition）に記載されている。保護基ＰＧの選択次第で、その後に脱保護を行うことで（例えば、ＢＯＣの場合はＴＦＡ）、遊離アミノ化合物Ｉ（Ｒ^４＝Ｈ）を得ることができる。

部分Ｒが式Ｒ^Ａ２の基である式Ｉの化合物は、下記の図式３に示した方法に従って製造することができる。

図式３において、可変要素Ｒ^６、ｑ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。Ｚは基ＳｎＲ^３であり、ＲはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。Ｒ^４ａは、Ｈとは異なるＲ^４の意味のいずれかを有するか、例えばベンジルなどの開裂可能な基であり、Ｈａｌ′はＢｒまたはＩである。主要な段階は、安定化されていないアゾメチンイリドの８−アルケニルキノリン誘導体ＶＩへの［３＋２］双極性環状付加による化合物Ｖの生成である。この手順は、文献（J. Org. Chem., 1987, 52, 235）に記載されている。そのイリドの前駆体であるアミンＶＩＩは、市販されているか、メタノールの存在下にＮＨ_２（ＰＧ）、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣＨ_２ＣｌおよびＨＣＨＯから合成することができる。

８−アルケニル−キノリン化合物（ＶＩ）は、例えば適切なＰｄカップリング触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下に、８−ハロゲノキノリンＩＩ（例えば、ヨード）をスズ酸ビニルまたはイソブテニルトリブチルなどの相当するスズ酸アルケニルトリブチルとスティルカップリングさせることで合成することができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545およびBioorg. Med. Chem., 1999, 7(5), 665参照）。特殊なスティル異性体（例えば、シス−またはトランス−スズ酸イソブテニルトリブチル）を選択することで、相当するシス−またはトランス−アルキルフェニルピロリジンを選択的に製造することができる。

あるいは、８−アルケニル−芳香族化合物（ＶＩ）は、相当する８−ホルミルキノリン誘導体のＰＰｈ_３＝ＣＨＲ（ＲはＨまたはＣ_１−Ｃ_３−アルキルである）などのウィティッヒ試薬とのウィティッヒ反応によって製造することができる。ウィティッヒ反応の条件は当業界では公知であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 845 ff）に記載されている。

前駆体アミンＶＩＩの基Ｒ^４ａは有利には、最終化合物Ｉの所望の基Ｒ^４に相当するものであるか、あるいは接触水素化によって除去することでＲ＝Ｒ^Ａ２またはＲ^４＝Ｈである化合物Ｉを与えることができるベンジルなどの開裂可能な基である。

部分Ｒが式Ｒ^Ａ２の基である式Ｉの化合物は、図式４に示した方法に従って製造することもできる。

図式４において、可変要素Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。ＺＸは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＳｉＲ_３であり、ＲはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。Ｒ^４ａは、Ｈとは異なるＲ^４の意味のいずれかを有するか、例えばベンジルなどの開裂可能な基であり、Ｈａｌ′はＢｒまたはＩである。主要な段階は、安定化されていないアゾメチンイリドの８−アルキニルキノリン誘導体ＶＩＩＩへの［３＋２］双極性環状付加による化合物ＩＶａの生成である（例えば、Tetrahedron 1996, 52, 59参照）。次に、ＩＶａを水素化して、相当するピロリジン化合物Ｉ（Ｒ＝Ｒ^Ａ２）とする。部分Ｚ^ｘは除去しても良い。例えばキラル触媒を用いることで、キラル条件下で水素化を行う場合、エナンチオマー的に純粋なフェニルピロリジン化合物を得ることができる。キラル水素化触媒は当業界で公知であり、例えば、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition.）に記載されている。

部分Ｒが式Ｒ^Ｃ２の基である式Ｉの化合物は、図式５に示した方法に従って化合物ＶＩを原料として製造することができる。

図式５において、可変要素Ｒ^６、ｑ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。Ｒ^４ｂは、Ｈとは異なるＲ^４の意味のいずれかを有するか、例えばベンジルまたはＢｏｃなどのＮ−保護基である。図式５によれば、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）または水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性極性溶媒中、８−アルケニル−キノリン化合物ＶＩを適切なアミンＨＮＲ^３Ｒ^４ｂで処理して、後処理後に所望のマイケル付加生成物Ｉを得る。

部分Ｒが式Ｒ^Ｃ１の基である式Ｉの化合物は、図式６に示した方法に従って化合物ＩＩを原料として製造することができる。

図式６において、可変要素Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは本明細書で定義の通りである。Ｈａｌ′は臭素またはヨウ素である。図式６によれば、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、８−ハロ−キノリン化合物ＩＩをＤＭＦおよびＢｕＬｉまたはＮａＨなどの適切な塩基と反応させて、ホルミル化合物ＩＸを得る。次に、化合物ＩＸについてアミンＨＮＲ^３Ｒ^４による還元的アミノ化を行って、所望のアミノメチルキノリン化合物を得る。還元的アミノ化は通常、好適な塩基（例えばＮａ_２ＣＯ_３）の存在下に行い、還元は当業者であれば熟知している各種の化学的還元および接触水素化技術によって行うことができる。

ＸがＣＨ_２である式Ｉの化合物は、図式７に示した方法に従って、式Ｉの３−または４−ハロキノリン化合物を原料として製造することもできる。

図式７において、可変要素可変要素Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａｒ、ｍおよびｎは、本明細書で定義の通りである。ＨａｌおよびＨａｌ′は、臭素またはヨウ素である。Ｒ′はアルキルである。ＭはリチウムまたはＭｇ−Ｈａｌである。図式７によれば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性エーテル溶媒中、３−または４−ハロキノリン化合物Ｘを、ＢｕＬｉまたはＭｅＭｇＢｒなどのアルキル金属化合物Ｍ−Ｒで処理して、中間体の金属化化合物ＸＩを得る。次に、化合物ＸＩについて、好適なアリールメチルハライドＡｒＣＨ_２Ｈａｌによるアルキル化を行って、所望の３−または４−置換されたキノリンを得る。この反応手順は、８−アルキルアミノ置換基の導入より前に、合成経路で比較的早く行うことも可能である。化合物Ｘは、当業者には公知の方法で、図式１から６に示した化学的変換を並べ替えることで製造することができる。

ＸがＣ（＝Ｏ）である式Ｉの化合物は、図式７に示した方法に従って、式Ｘの３−または４−ハロキノリン化合物を原料として製造することも可能である。

図式８において、可変要素Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａｒ、ｍおよびｎは、本明細書で定義の通りである。Ｈａｌ′は臭素またはヨウ素である。Ｒ′はアルキルである。ＭはリチウムまたはＭｇ−Ｈａｌである。Ｌは好適な脱離基、例えばハロゲン（アロイルハライド）、Ｏ−アルキル（アロイルエステル）またはワインレブアミド残基である。図式８によれば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性エーテル溶媒中、３−または４−ハロキノリン化合物Ｘを、ＢｕＬｉまたはＭｅＭｇＢｒなどのアルキル金属化合物Ｍ−Ｒで処理して、中間体の金属化化合物ＸＩを得る。

次に、化合物ＸＩについて、好適なアロイル化合物Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌによるアシル化を行って、所望の３−または４−置換されたキノリンを得る。この反応手順は、８−アルキルアミノ置換基の導入より前に、合成経路において比較的早めに行うこともできる。

式ＩＩの８−ハロキノリン化合物は市販されているか、当業者には公知である有機合成の通常の技術に従って製造することができる。ＸがＳ（Ｏ）_２である式ＩＩの化合物は、図式９に示した方法に従って、例えば式ＸＩＩの８−ニトロキノリン化合物を原料として製造することができる。

酢酸などの溶媒中にてＮ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化試薬で処理することで、ＸＩＩなどの市販のニトロキノリン類を３−ヨード誘導体ＸＩＩＩに変換して、３−または４−ヨードキノリン化合物ＸＩＩＩを得ることができる。その３−および４−異性体はこの段階またはそれより後の段階で分離することができる。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＤＭＦなどの極性溶媒中、トリフ酸Ｃｕ（Ｉ）などの銅（Ｉ）塩の存在下に、化合物ＸＩＩＩをスルフィン酸Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ＯＨのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩Ａｒ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎａと反応させる。ＸＩＶのニトロ基の還元によって、アミノ化合物ＸＶを得る。還元は、ＳｎＣｌ_２などの「非水素」系還元剤による還元、または当業者であれば熟知している接触水素化技術などの各種方法によって行うことができる。次に、水またはＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒中、ニトロソニウム源（例えばＮａＮＯ_２、ｎ−ＢｕＮＯ_２）およびヨウ化物（例えばＣｕＩまたはｎ−Ｂｕ_４ＮＩ）を用いるサンドマイヤー反応により、ＸＶのアミノ基をヨード基に変換する。

式ＩＩＩｂの化合物：

特にはｐが０であり、ＡがＣＨ_２である式ＩＩＩｂの化合物は、図式１０に示した反応手順によって製造することができる。

ベンゾヒドリル化合物ＸＶＩ、例えば１−ベンゾヒドリル−アゼチジン−３−オール化合物を原料として、Ｐｄ介在脱保護を行って、遊離アミンを得る（Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870）。次に、保護基ＰＧを導入して（例えば、ＰＧがＢＯＣの場合はカーバメート形成）、化合物ＸＶＩＩを得る。それに続くハロゲン化によって、ヨウ素化合物ＩＩＩｂを得て、それについてＺｎ挿入を行う（Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392）。そうして得ることができる有機亜鉛化合物は、図式１で前述した合成経路で用いることができる。例えばアゼチジン−３−オール化合物の合成については、文献（J. Med. Chem. 1994, 37, 4195-4210またはHelvetica Chimica Acta 1995, 78, 1238-1246.）に記載されている。

別段の断りがない限り、上記の反応は、室温と使用溶媒の沸点の間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。

化合物Ｉの酸付加塩は、適切な場合には、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトンまたは酢酸エチルなどのエステル、それらの混合物ならびにそれらの水との混合物などの有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。

本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミン５−ＨＴ_６受容体作働薬または逆作働薬活性を含むドーパミン５−ＨＴ_６受容体拮抗薬であることができる。

本発明による式Ｉの化合物は、５−ＨＴ_６受容体に対して驚くほど高いアフィニティを有する。本発明による化合物の５−ＨＴ_６受容体受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）値）で反映されている。例えば、５−ＨＴ_６受容体に対する結合アフィニティを求める受容体結合試験には、^３Ｈ−ＬＳＤの置換を用いることができる。

さらに、式Ｉの化合物は、ドーパミン受容体、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体、特にはドーパミンアミンＤ_２、α_１−アドレナリンおよびヒスタミンＨ_１受容体などの他の受容体に対してはアフィニティが低いことから、他の選択性が比較的低い５−ＨＴ_６リガンドより生じる副作用が少ない非常に選択的な５−ＨＴ_６受容体リガンドである。

例えば、本発明による化合物の５−ＨＴ_６／Ｄ_２、５−ＨＴ_６／α_１−アドレナリンまたは５−ＨＴ_６／Ｈ_１選択性、すなわち受容体結合定数の比率Ｋ_ｉ（Ｄ_２）／Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）、またはＫ_ｉ（Ｈ_１）／Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）は、通常は少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、さらに良好には少なくとも１００である。

Ｄ_１、Ｄ_２およびＤ_４受容体についての受容体結合試験を実施する上で、例えば［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［^１２５Ｉ］スピペロンの置き換えを用いることができる。

さらに、式Ｉの化合物は、その構造的特徴から、他の公知の５−ＨＴ_６受容体リガンドと比較して高い脳透過性を示しやすい。

その化合物は、結合プロファイルのため、５−ＨＴ_６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ_６受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちそれら化合物は、５−ＨＴ_６受容体に対する影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。

中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。

本発明に従って治療可能な障害は、特には、５−ＨＴ_６受容体の調節に応答する障害である。それには、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。

耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。

耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。

本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的に５−ＨＴ_６受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。

本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与された５−ＨＴ_６受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。

本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。

式Ｉの化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。

本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。

本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療に、より好ましくは認知機能障害の治療に、特には統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知機能障害の治療に特に好適である。

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、例えば精神障害およびそれに関連する行動障害などの医薬、麻薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神剤の乱用によって生じる中毒疾患の治療に特に好適である。

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、肥満などの栄養障害、ならびに心血管疾患、消化系疾患、呼吸器疾患、癌またはＩＩ型糖尿病などのそれに関連する疾患の治療において特に好適である。

治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。

治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。

本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、式Ｉの化合物は通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。

好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。

組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。

好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4^th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。

下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ_６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にての^１Ｈ−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。

核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。^１ＨＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。

製造例
Ｉ．化合物の製造

８−（アゼチジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩
１．１：３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゾヒドリル−アゼチジン−３−オール（４．７５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（１５０ｍＬ）中溶液を脱気し、それにギ酸アンモニウム（８．７６ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）（１３ｇ、５９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＮ_２下に１時間加熱還流した。それを冷却して室温とし、短いセライト層で濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、１：１）によって精製して、標題化合物（３．３０ｇ、９６％）を白色結晶として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１１８．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。

１．２：３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３５ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液をイミダゾール（３．９５ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニル−ホスフィン（１０．１４ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）およびＩ_２（７．３６ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却して室温とし、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）に投入した。Ｉ_２の着色が有機層で消えなくなるまでヨウ素を加えることで、過剰のトリフェニルホスフィンを分解した。後者をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（濃度５％）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって残留物を精製することで、標題化合物（５．１９ｇ、９５％）を明黄色油状物として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．４４（ｓ、９Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．６４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝９．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）。

１．３：ヨウ化（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）
Ｚｎ末（１．８０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を窒素下にＤＭＡ（１１ｍＬ）中で高撹拌し、懸濁液を６５℃で加熱した。トリメチルシリルクロライド（０．３７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．６４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１０ｍＬ）中溶液を、その溶液に３０分間かけて滴下し、反応混合物を１６時間かけて放冷して室温とした。得られた溶液を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

１．４：３−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ヨード−３−（フェニルスルホニル）キノリン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００３０８０５８０に従って製造）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）およびＣｕＩ（１１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡ（１ｍＬ）中のヨウ化（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−亜鉛（ＩＩ）（３１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を８０℃で６時間加熱し、次に室温で１５０時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液で反応停止した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５４ｍｇ、２５％）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３７０．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）^＋。

１．５：８−（アゼチジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩
３−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中溶液を、０℃で塩酸（１Ｍエーテル中溶液、０．３ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。濃縮後、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（４５ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、３Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．３８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

３−（フェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。

２．１：４−（３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
収率：４５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３９７．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）^＋。

２．２：３−（フェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
収率：６２％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝２．００（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、３Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．３８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

８−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン
トリフルオロ酢酸の存在下に２０分間にわたり、３−（フェニルスルホニル）−８−ビニルキノリン（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７０３９２１９に従って製造）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のベンジルメトキシメチルトリメチルシリルメチルアミン（２５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１００ｍｇ、３３％）。

ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．７７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。

４．１：４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
収率：２６％；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．４３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

４．２：８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）キノリン
収率：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．００（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｂｒｍ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．４３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。

５．１：４−（３−（４−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
収率：４１％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、３Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

５．２：３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン
収率：９６％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０２（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｍ、３Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

３−（３−ブロモフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。

６．１：３−（３−ブロモフェニルスルホニル）−８−ヨードキノリン
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．４８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

６．２：４−（３−（３−ブロモフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
収率：５４％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．０、４７７．０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｔ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、３Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．３８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

６．３：３−（３−ブロモフェニルスルホニル）−８−（ピペリジン−４−イル）キノリン
収率：９１％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．０、４３３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０２（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．３９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）キノリン
７．１：４−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−（３−ブロモフェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、Ｎａｔｅｒｔ−ブタノレート（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・クロロホルム付加物（１９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビナフタレン］−２，２′−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＮＡＰ、２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。冷却した溶液から、標準的な水系後処理およびクロマトグラフィー後に、ＢＯＣ−保護生成物６０ｍｇ（６１％）を黄色固体として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．３（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．８７（ｄ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．３８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

７．２：８−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル）キノリン
製造例１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。

収率：８８％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝２．０２（ｍ、８Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｍ、１２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）。

ＩＩ．生物学的検討
下記のクローニングヒト受容体に結合する放射性リガンドの置き換え
１．超音波処理および分画遠心法による膜の調製
相当する受容体（５−ＨＴ_６、α_１−アドレナリン、ドーパミンＤ_２またはヒスタミンＨ_１受容体）を発現する安定なクローン細胞系からの細胞をＰＢＳ（Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋を含まない）で洗浄し、０．０２％ＥＤＴＡを含むＰＢＳに回収した。４℃で１０分間にわわたり５００ｇで遠心することで細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、遠心した（５００ｇ、１０分、４℃）。ペレットを用時まで−８０℃で保存した。膜調製のため、解凍した細胞ペレットを氷冷ショ糖緩衝液（０．２５Ｍショ糖、１０ｍｍＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）のＤＭＳＯ中溶液、５μｇ／ｍＬペプスタチン−Ａ、３ｍＭＥＤＴＡ、０．０２５％バシトラシン）に再懸濁させ、ブランソン・ソニフィア（Branson Sonifier）Ｗ−２５０（設定：タイマー４；出力制御３；負荷サイクル定数；２から３サイクル）で均質化した。顕微鏡を利用して、細胞破壊を調べた。残った破壊されていない細胞を、４℃で１０分間にわたり１０００ｇでペレットとした。ショ糖緩衝液の上清を、４℃で６００００ｇにて１時間遠心した（ベックマン（Beckman）ウルトラセントリフュージ（Ultracentrifuge）ＸＬ８０）。そのペレットを、１０ｍＬ血清用ピペットでピペット採取することで氷冷したＴｒｉｓ緩衝液３０ｍＬ（２０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、０．１ｍＭＰＭＳＦ、３ｍＭＥＤＴＡ）中に再懸濁させ、４℃で６００００ｇにて１時間遠心した。最終の再懸濁を、血清用ピペットによる加圧とそれに続くブランソン・ソニフィアＷ−２５０での超音波処理（設定：タイマー１；出力制御３；負荷サイクル定数；１サイクル）によって、少量の氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（上記参照）中で行った。タンパク質濃度を測定し（ＢＣＡ−キット；Pierce）、小分けサンプルを−８０℃で、または長期保存には液体窒素中で保存した。

２．受容体結合実験
受容体結合実験はいずれも、各種濃度の試験化合物（１０^−５Ｍから１０^−９Ｍ、１０倍連続希釈、２連で測定）の存在下に、総容量２００μＬで相当するアッセイ緩衝液中で実施した。トムテク・マクＩＩＩＵ（Tomtec MachIII U）９６ウェルプレートハーベスタを用い、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ０．１％または０．３％）予浸したパッカード・ユニフィルター・プレート（Packard Unifilter Plate）（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）での濾過によってアッセイを終了した。乾燥室中、５５℃で２時間にわたってプレートを乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ベータプレート・シンチ（BetaPlate Scint）；パーキン・エルマー）を加えた。シンチレーション混合物を加えてから２時間後に、マイクロベータ・トリルクス（Microbeta Trilux）で放射能を測定した。ムンソンらの報告（Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry 107, 220-239 (1980)）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」と類似のプログラムである統計解析システム（Statistical Analysis System：ＳＡＳ）を用い、反復非線形回帰分析によって、液体シンチレーションカウンティング由来のデータを解析した。

ａ）５−ＨＴ _６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ６受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＸＭ００１４３５）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭＨ６４０培地で培養した。膜の調製は、セクション１に記載の方法に従って実施した。これらの膜については、飽和結合実験により、［^３Ｈ］−ＬＳＤ（リゼルギン酸ジエチルアミド；アマシャム（Amersham）、ＴＲＫ１０３８）に関する１．９５ｎＭのＫ_Ｄを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパージリン、ｐＨ７．４）で８μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、１ｎＭ［^３Ｈ］−リゼルギン酸ジエチルアミドをインキュベートした。非特異的結合を１μＭメチオテピンで決定した。結合反応を、室温で３．５時間行った。インキュベーション中、プレートをプレート振盪器上にて１００ｒｐｍで振盪し、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２での洗浄サイクル２回によって停止した。

ａ）ドーパミンＤ _２受容体結合アッセイ
ドーパミンＤ_２受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７９５）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［^１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＸ２８４）に関する０．２２ｎＭのＫ_Ｄを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４）で１５μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、０．０１ｎＭ［^１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＸ２８４）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭハロペリドールで決定した。結合反応を、室温で１時間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｂ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷７％ポリエチレングリコール溶液での洗浄サイクル６回によって停止した。

ｂ）α _１ −アドレナリン受容体結合アッセイ
α_１−アドレナリン受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３３３０３）を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ_１細胞を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［^３Ｈ］−プラゾシン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ８２３）に関する０．１２ｎＭのＫ_Ｄを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で４μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、０．１ｎＭ［^３Ｈ］−プラゾシン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ８２３）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭフェンとラミンで決定した。結合反応を、室温で１時間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷アッセイ緩衝液での洗浄サイクル３回によって停止した。

ｃ）Ｈ _１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ_１受容体（Ｎユーロスクリーン（Euroscreen）−ＥＳ−３９０−Ｃ、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００８６１）を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ_１細胞を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［^３Ｈ］−ピリラミン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ５９４）に関する０．８３ｎＭのＫ_Ｄを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４、５０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ７．４）で６μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、１ｎＭ［^３Ｈ］−ピリラミン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ５９４）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭピリラミンで決定した。結合反応を、室温で５０分間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．３％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷アッセイ緩衝液での洗浄サイクル２回によって停止した。

３．データ解析
ムンソンらの報告（Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」と類似のプログラムである統計解析システム（Statistical Analysis System：ＳＡＳ）を用い、反復非線形回帰分析によって、液体シンチレーションカウンティング由来のデータを解析した。フェルドマンの報告（Anal. Biochem., 1972, 48, 317-338）に記載の式に従って、適合化を行った。ＩＣ_５０、ｎＨおよびＫ_１値は、幾何平均として表した。試験化合物に対して低アフィニティの受容体については、最高試験化合物濃度が特異的放射性リガンド結合の３０％未満を阻害した場合、Ｋ_ｉ値は、チェンおよびプルソフ（Cheng and Prusoff）の式（Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 2099-2108）に従って求め、不等号（＞）で表した。

受容体結合試験の結果を、本明細書で前述したように、それぞれ受容体結合定数Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）、Ｋ_ｉ（Ｄ_２）、Ｋ_ｉ（α_１−アドレナリン）およびＫ_ｉ（Ｈ_１）で表し、表Ｉに示してある。

これらの試験では、本発明による化合物は、５−ＨＴ_６受容体に対して非常に良好なアフィニティを示している（Ｋｉ＜２５０ｎＭまたは＜５０ｎＭまたは＜２０ｎＭ、非常に多くの場合で＜１ｎＭ）。さらに、それらの化合物は、Ｄ_２、α_１−アドレナリンまたはＨ_１受容体に対するアフィニティと比較して、５−ＨＴ_６受容体に対して選択的に結合する。これらの化合物は、Ｄ_２、α_１−アドレナリンまたはＨ_１受容体に対してほとんどアフィニティを示さない（Ｋ_ｉ＞２５０ｎＭまたは＞１０００ｎＭ、非常に多くの場合＞１００００ｎＭ）。

ヒト５−ＨＴ_６受容体に関する受容体結合試験の結果を、表Ｂにまとめてある。表Ｂにおいて、（＋）は各場合で＞１μＭのＫ_ｉ値を示し、（＋＋）は各場合で１００ｎＭから１μＭのＫ_ｉ値を示し、（＋＋＋）は各場合で＜１００ｎＭのＫ_ｉ値を示す。

Claims

下記式（Ｉ）のキノリン化合物ならびに該化合物の生理的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキサイド。

［式中、
Ｒは、下記式の部分：

であり；
Ａは、化学結合、ＣＨＲ^５またはＣＨ_２ＣＨＲ^５であり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^３が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^６を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであることもでき；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロ−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
Ｒ^１とＲ^５が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^７を有していても良い単結合、直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであっても良く；
またはＲ^３とＲ^５が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^８を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであっても良く；
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
またはＲ^５とＲ^６が一体となって、１個もしくは２個の基Ｒ^９を有していても良い直鎖Ｃ_１−Ｃ_４−アルキレンであっても良く；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂは独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃｃＲ^ｂｂおよびＮＲ^ｃｃＲ^ｂｂからなる群から選択され；
Ｒ^ａａは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり、
Ｒ^ｃｃ、Ｒ^ｂｂは独立に、水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、それはキノリン環の３位もしくは４位に位置し；
Ａｒは、基Ａｒ^１、Ａｒ^２−Ａｒ^３またはＡｒ^２−Ｏ−Ａｒ^３であり、Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３はそれぞれ独立にアリールまたはヘタリールからなる群から選択され、アリールまたはヘタリール部分は、置換されていないものであっても良く、または１、２、３個の置換基Ｒ^ｘを有していても良く、
Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロ−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル−カルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２、ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２、ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２であり、最後の言及した４個の基におけるＲ^ｘ１およびＲ^ｘ２は互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり、または窒素原子と一体となって最後の言及した４個の基におけるＲ^ｘ１およびＲ^ｘ２がＮ−結合の５員、６員もしくは７員の飽和複素環を形成しており、その複素環は置換されていないかＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ヒドロキシアルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を有しており、Ａｒの隣接する炭素原子に結合した２個の基Ｒ^ｘが、自体において基Ｒ^ｘを有していても良い飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成していても良く；
ただし、ＸがＳ（Ｏ）_２である場合、基Ｒ^１、Ｒ^２および存在する場合はＲ^５のうちの少なくとも一つが水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキル以外である。］
前記部分Ｒが、下記式の基である請求項１に記載の化合物。

［式中、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は請求項１で定義の通りであり、^＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｐは０、１、２または３であり、ｑは０または１であり、Ａは単結合、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨＲ^７またはＣＨ_２ＣＨＲ^７であり、Ｒ^７は請求項１で定義の通りである。］
前記部分Ｒが下記式の基である請求項１に記載の化合物。

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は請求項１で定義の通りであり、^＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｑは０または１である。］
前記部分Ｒが下記式の基である請求項１に記載の化合物。

［式中、Ｒ^４およびＲ^６は請求項１で定義の通りであり、^＊はキノリニル基への結合部位を示し、ｑは０または１である。］
Ｒ^４が水素である前記請求項のうちのいずれか１項に記載の化合物。
ＸがＳＯ_２である前記請求項のうちのいずれか１項に記載の化合物。
ＸがＣＨ_２である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
ＸがＣ（Ｏ）である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｘが前記キノリニル部分の３位に配置されている前記請求項のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｘが前記キノリニル部分の４位に配置されている請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ａｒがフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾモルホリニルまたはインダニルであり、前記環状基Ａｒが置換されていないか、１、２もしくは３個の請求項１で定義の置換基Ｒ^ｘを有していても良い前記請求項のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ａｒが、置換されていないか、１、２もしくは３個の請求項１で定義の置換基Ｒ^ｘを有していても良いフェニルである請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^ｘが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルおよび基ＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２から選択される前記請求項のうちのいずれか１項に記載の化合物。
ｍが０である前記請求項のうちのいずれか１項に記載の化合物。
ｎが０である前記請求項のうちのいずれか１項に記載の化合物。
少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも一つの前記請求項のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を有する、中枢神経系の疾患、中毒疾患または肥満から選択される医学的障害の治療方法。
前記医学的障害が中枢神経系の疾患である請求項１７に記載の方法。
認知機能障害の治療のための請求項１７に記載の方法。
アルツハイマー病関連の認知機能障害の治療のための請求項１７に記載の方法。
統合失調症関連の認知機能障害の治療のための請求項１７に記載の方法。
前記医学的障害が中毒疾患である請求項１７に記載の方法。
前記医学的障害が肥満である請求項１７に記載の方法。
医薬組成物を製造する上での請求項１から１５のうちのいずれか１項の記載の化合物の使用。
請求項１７から２３のうちのいずれか１項で定義の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
医薬として使用するための請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
請求項１７から２３のうちのいずれか１項に定義の医学的障害の治療のための医薬として使用される、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。