CN100374440C - 用于治疗肥胖的作为选择性黑色素浓缩激素受体拮抗剂的螺取代的哌啶化合物 - Google Patents

用于治疗肥胖的作为选择性黑色素浓缩激素受体拮抗剂的螺取代的哌啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了是黑色素浓缩激素(MCH)的新的拮抗剂的式I化合物，以及制备所述化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包含这样的MCH拮抗剂的药物组合物，以及使用它们来治疗肥胖、代谢障碍、进食障碍例如饮食过量和糖尿病的方法。

Description

用于治疗肥胖的作为选择性黑色素浓缩激素受体拮抗剂的螺取代的哌啶化合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2002年6月27日提交的第60/391,813号U.S.临时申请的优先权。
发明领域
本发明涉及黑色素浓缩激素(MCH)的拮抗剂及其在治疗代谢和进食障碍中的应用。本发明一般公开了具有MCH受体调节剂活性的新化合物，包含一种或多种所述调节剂的药物组合物，制备所述调节剂的方法，以及使用所述调节剂治疗肥胖、糖尿病和相关病症的方法。
发明背景
MCH是一种环肽，其十年前首次在硬骨鱼中被鉴定出来，在硬骨鱼中它似乎调节颜色变化。最近，MCH已经成为研究其在哺乳动物中作为进食行为的调节剂的可能作用的对象。据Shimada等，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673报道，MCH-缺损小鼠由于进食低下(减少进食)而体重减轻且消瘦。从其发现看，这暗示MCH的拮抗剂可有效用于治疗肥胖。US 5,908,830公开了一种用于治疗糖尿病或肥胖的联合疗法，包括施用代谢率增高剂与进食行为调节剂，后者的一个实例为MCH拮抗剂。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了具有MCH拮抗剂活性的新的螺哌啶化合物。这些化合物由结构式I代表：
Figure C0381519300121
式I
或其可药用盐或溶剂化物，其中
X是-CH2-、-SO2-、羰基、-CHCH3或-C(CH3)2-；
Y是-(CR2R3)pC(O)NH-、-(CR2R3)pNH-、-C(O)(CR2R3)pNH-、-C(O)C(O)NH-、-C(O)(CR2R3)p-、-C(CR2R3)p-(CH＝CH)p’-或-C(O)(CR2R3)p-O-(CR2R3)p’-，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，每个(CR2R3)可相同或不同，p’是1-3的数字，并且当p’大于1时，每个(CR2R3)可相同或不同；
n是0、2或3，并且当n是0时，在与氮相邻的两个碳之间不存在连接键；
r是0-1的数字，并且当r是0时，X直接连接在芳环上；
Ar是芳基、杂芳基、R6-取代的芳基或R6-取代的杂芳基；
R1是氢、-烷基、-环烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR8R9、-SO2R5、-SO2NR8R9、芳基、杂芳基、-CF3、被R10取代的-烷基、-环烷基烷基、在环烷基环上被R10取代的-环烷基烷基，
Figure C0381519300131
或
Figure C0381519300132
R2和R3可相同或不同，并分别独立地为氢或-烷基；或者R2和R3可与它们连接的碳一起形成3-7元环；
R4是芳基、杂芳基、R7-取代的芳基、R7-取代的杂芳基，或者Y-R4是
R5是-烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，
R6是1-5个取代基，每个R6可相同或不同，并且分别独立地选自-OH、-烷氧基、-OCF3、-CN、-烷基、卤素、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8SO2R5、-SO2NR8R9、-SO2R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-CF3、-(CR2R3)p”NR8R9，其中p”是1-3的数字，-CHO、-C＝NOR8、-NR8C(O)R5、-C(＝NH)NR8R9、-C(＝NCN)NR8R9、
和
Figure C0381519300142
R7是氢或1-4个取代基，每个R7可相同或不同，并且分别独立地选自-OH、-烷氧基、-OCF3、-CN、卤素、-硝基、-NR8R9、-NR8C(O)R5、-C(O)NR8R9、-NR8SO2R5、-SO2NR8R9、-SO2R5、-C(O)R5、-C(O)OR8、-CF3、-(CR2R3)p”NR8R9、-(CR2R3)p”NR8C(O)R5，其中p”是1-3的数字，-C(＝NH)NR8R9、-C(＝NCN)NR8R9和-CHO；或者两个相邻的R7可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R8是氢或-烷基；
R9是氢、-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或芳烷基；且
R10是-OH、-烷氧基、-环烷基、-C(O)NR8R9、-NR8R9、-NR8SO2R5、-NR8C(O)R5、-NR8C(O)OR5、-NR8C(O)NR8R9、-C(O)OH或-C(O)OR5。
本发明还涉及用于治疗代谢障碍例如肥胖和进食障碍例如饮食过量的药物组合物。在一个方面，本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，所述组合物包含肥胖治疗量的式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物与可药用载体。
发明详述
本发明涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中各个变量部分如上所述。
式I化合物可作为外消旋混合物或对映体纯化合物施用。
一组优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中
X是-SO2-；
Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；
R2和R3是氢或烷基；
n是0；且
r是0。
在上述优选的化合物当中，一组进一步优选的化合物是其中R2和R3是氢的化合物。
另一组优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中
X是羰基；
Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；
R2和R3是氢或烷基；
n是0；且
r是0。
在上述优选的化合物当中，一组进一步优选的化合物是其中R2和R3是氢的化合物。
另一组优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中
X是-CH2-；
Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；
R1是氢、-烷基、-环烷基、杂芳烷基、杂环基、被-环烷基取代的-烷基、-环烷基烷基、被R10取代的-烷基、-SO2NR8R9、-SO2R5；-C(O)R5或-C(O)OR5；
R2和R3是氢或烷基；
n是0；
r是1；且
Ar是芳基或R6-取代的芳基。
在上述优选的化合物当中，进一步优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中
R1是氢、甲基、乙基、羟基乙基、环丁基、环戊基、环庚基、-丙基、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COCH3、-C(O)OC(CH3)3、异丙基、环丙基甲基、杂芳基、
Figure C0381519300151
或
Figure C0381519300152
R2和R3是氢；
Ar是R6-取代的芳基；
R6是1-5个取代基，所述取代基可相同或不同，并且分别独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-CHO、-SO2R5、-C(O)OR8、-C(O)R5、-C(O)NR8R9和
Figure C0381519300161
且
R7是两个取代基，所述取代基可相同或不同，并且独立地选自卤素、-CN和-CF3。
在上述优选的化合物当中，进一步优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中
R6的数目为1；
R6在Ar的间位；且
R6是-CN、-C(＝NH)NH芳基或-C(＝NH)NH2。
一组进一步优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中R7选自Cl、F和-CF3，且R1是氢、甲基、乙基、羟基乙基、环丁基、环戊基、环庚基、-丙基、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COCH3、-C(O)OC(CH3)3、异丙基、环丙基甲基、杂芳基、
Figure C0381519300162
或
甚至进一步优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中
X是-CH2-；
Y-R4是
Figure C0381519300164
n是0；
r是1；
Ar是R6-取代的芳基；
R1是烷基或环丙基甲基；
R6是-CN，并且在Ar的间位取代，且
R7是氢或卤素，或甚至更优选地，R7是氯或氟。
除非另有说明，下列定义在本申请整个说明书和权利要求书中适用。不论术语是单独使用还是与其它术语联合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“烷氧基”、“烷基氨基”等的“烷基”部分。
如上文所使用的那样，并且在整个说明书中，应当理解，除非另有说明，下列术语具有以下含义：
“患者”包括人和其它动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指脂族烃基，其可以是直链或支链，并且在链中含有约1-约20碳原子。优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链烷基链上。“低级烷基”是指在链中具有约1-约6个碳原子的烷基，其可以是直链或支链。术语“取代的烷基”是指可以被一个或多个可相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、-环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限定实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或支链，并在链中含有约2-约15个碳原子。优选的链烯基在链中含有约2-约12，更优选约2-约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链链烯基链上。“低级链烯基”是指在链中具有约2-约6个碳原子的链烯基，其可以是直链或支链。术语“取代的链烯基”是指链烯基可以被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、-环烷基、氰基和烷氧基。合适的链烯基的非限定实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和2-甲基丁-2-烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，其可以是直链或支链，并在链中含有约2-约15个碳原子。优选的炔基在链中含有约2-约12个，更优选约2-约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链炔基链上。“低级炔基”是指在链中具有约2-约6个碳原子的炔基，其可以是直链或支链。合适的炔基的非限定实例包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。术语“取代的炔基”是指炔基可以被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和-环烷基。
“亚烷基”是指通常在两个碳原子上具有自由价的烷二基。非限定实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
“芳基”是指含有约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系。所述芳基可以未取代或在环上被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基、-OCF3、-OCO烷基、-OCO芳基、-CF3、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、-环烷基和杂环基。合适的芳基的非限定实例包括苯基和萘基。“芳基”还可以经由一个或多个碳原子和一个或多个氧原子的组合例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等，通过连接其芳环上的两个相邻碳而被取代。
“亚芳基”是指通过从两个环碳原子上除去氢原子而衍生自芳烃的二价基团。非限定实例为亚苯基等。
“亚烷二氧基”是指一个或多个碳原子和一个或多个氧原子的组合，例如下列非限定实例包括亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
“杂芳基”是指含有约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中所述环原子中的一个或多个是单独或组合的非碳元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选地通过用一个或多个可相同或不同的取代基置换环上可利用的氢而被取代，各取代基独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、-环烷基、环烯基和杂环基。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以任选地氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限定实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。
“亚杂芳基”是指通过除去两个环碳原子的氢原子而衍生自杂环芳族化合物的二价基团，例如衍生自吡啶、吡咯等的二价基团。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中所述芳基和烷基如上所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限定实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。是通过烷基与母体部分键合。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限定实例为甲苯基。是通过芳基与母体部分键合。
“环烷基”是指含有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族单或多环环系。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。所述环烷基在环上可以任选地通过用一个或多个可相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，各取代基独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。合适的单环环烷基的非限定实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限定实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-，其中环烷基和烷基如上所定义，合适的环烷基烷基的非限定实例包括环丙基甲基。是通过烷基与母体部分键合。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。优选氟代、氯代或溴代，并且更优选是氟代和氯代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，并且更优选氟和氯。
“卤代烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子被如上所定义的卤素取代的如上所定义的烷基。
“环烯基”是指包含约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子，并且含有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环环系。优选的环烯基环含有约5-约7个环原子。所述环烯基在环上可以任选地通过用一个或多个可相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，各取代基独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。合适的单环环烯基的非限定实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限定实例是降冰片烯基。
“杂环基”是指含有约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是单独或组合的非碳元素，例如氮、氧或硫。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5-约6环原子。杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫作为环原子存在。该杂环基在环上可以任选地通过用一个或多个可相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，各取代基独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限定实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氢苯硫基、吗啉基等。
“芳基环烯基”是指通过除去环烯基部分的氢原子而衍生自如上所定义的稠合的芳基和环烯基的基团。优选的芳基环烯基是其中芳基为苯基，且环烯基具有约5-约6个环原子的那些。芳基环烯基在环上可以任选地通过用一个或多个可相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，各取代基独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。合适的芳基环烯基的非限定实例包括1，2-二氢萘、茚等。是通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“芳烯基”是指芳基-链烯基-，其中芳基和链烯基如上所定义。优选的芳烯基含有低级链烯基。合适的芳烯基的非限定实例包括2-苯基乙烯基和2-萘基乙烯基。是通过链烯基与母体部分键合。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中该杂芳基和烷基如上所定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的杂芳烷基的非限定实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。是通过烷基与母体部分键合。
“杂芳烯基”是指杂芳基-链烯基-，其中杂芳基和链烯基如上所定义。优选的杂芳烯基含有低级链烯基。合适的杂芳烯基的非限定实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。是通过链烯基与母体部分键合。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-，其中烷基和烷氧基如上所定义。合适的烷氧基烷基的非限定实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
“芳氧基烷基”是指芳氧基-烷基-，其中芳氧基和烷基如上所定义。合适的芳氧基烷基的非限定实例包括苯氧基甲基、取代的芳氧基甲基、苯氧基乙基和取代的芳氧基乙基。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上所定义。优选的羟烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限定实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-，其中各种基团如上所述。是通过羰基与母体部分键合。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限定实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基和环己酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中该芳基如上所定义。是通过羰基与母体部分键合。合适的基团的非限定实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中所述烷基如上所定义。合适的烷氧基的非限定实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。烷基通过醚氧与相邻部分连接。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中该芳基如上所定义。合适的芳氧基的非限定实例包括苯氧基和萘氧基。是通过醚氧与母体部分键合。
“烷基氨基”是指-NH2或-NH3 +基团，其中氮上一个或多个氢原子被如上所定义的烷基置换。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中该烷基如上所定义。合适的烷硫基的非限定实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。是通过硫与母体部分键合。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中该芳基如上所定义。合适的芳硫基的非限定实例包括苯硫基和萘硫基。是通过硫与母体部分键合。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-，其中该芳烷基如上所定义。合适的芳烷硫基的非限定实例是是苄硫基。是通过硫与母体部分键合。
“烷氧基羰基”是指通过羰基与相邻部分连接的如上所定义的烷氧基。烷氧基羰基的非限定实例包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3等。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限定实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。是通过羰基与母体部分键合。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限定实例是苄氧基羰基。是通过羰基与母体部分键合。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些。是通过磺酰基与母体部分键合。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些。是通过亚磺酰基与母体部分键合。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。是通过磺酰基与母体部分键合。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-。是通过磺酰基与母体部分键合。
术语“任选取代的”是指任选被指定基团、基或部分取代。
本文所用术语“组合物”意欲包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合而获得的产品。
本文还包括本发明化合物的溶剂化物。“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合物(physicalassociation)。该物理缔合物包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况中，所述溶剂化物应能够分离，例如当将一种或多种溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适当溶剂化物的非限定实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指溶剂分子为H2O的溶剂化物。
“有效量”或“治疗有效量”是指描述了本发明的化合物有效治疗由MCH介导的疾病或病症的患者(例如人)并由此产生预期治疗效果的量。
式I化合物形成盐，其也属于本发明的范围内。在本文中，除非另有说明，否则在提及式I化合物时包括其盐。本文所用术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物同时含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在本文所用术语“盐”内。虽然也使用其它盐，但优选可药用(即无毒、生理可接受)盐。本发明化合物的盐可例如这样形成：将式I化合物与一定量例如等当量的酸或碱在介质例如盐在其中沉淀的介质或水介质中反应，随后冷冻干燥。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinates)、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲基苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。此外，通常认为适于由碱性药物化合物形成可药用盐的酸由例如，S.Berge等在Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等在The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其网址上website)中论述。这些公开在此引入作为参考。
碱式盐的实例包括铵盐，碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)如苄星(benzathines)、二环己基胺类、海巴明(hydrabamines)(与N，N-二(脱氢枞酸基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺类、N-甲基-D-葡糖酰胺类、叔丁胺类形成的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)和其他试剂季铵化。
所有这些酸式盐和碱式盐均属于本发明范围内的可药用盐，并且对于本发明目的，所有酸式和碱式盐均被认为等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐和溶剂化物可以以其互变异构体形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。所有这样的互变异构体形式作为本发明的一部分包括在本发明范围内。
本发明化合物(包括所述化合物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如可由于在不对称碳上的不同取代基而存在的那些立体异构体，包括对映体形式(其甚至可以在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体形式和非对映体形式，都在本发明范围内。本发明化合物的各种立体异构体可以例如基本上不含有其他异构体，或可以混合，例如作为外消旋体或与所有其他或其他选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”等的使用，同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐和溶剂化物。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现一次以上时，其定义在每次出现时独立于其在每一其它出现时的定义。另外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合得到稳定化合物时才被允许。
式I螺哌啶化合物(spiropiperidines)是可用于治疗肥胖的高选择性、高亲和性黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。
一组优选的化合物如下：7a、7b、7c、7d、7e、8a、8b、8c、8d、8e、8f、8g、8h、8i、10c、11a、11b、11c、11d、11e、11f、11g、11h、11i、11j、12a、12d、12e、12f、30a、30b、30c和30d。
本发明的另一方面是治疗患有通过MCH介导的疾病或病症的患者(例如人)的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
优选的剂量是约0.001-100mg/kg体重/天的式I化合物。尤其优选的剂量是约0.01-25mg/kg体重/天的式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及治疗肥胖的方法，该方法包括给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及治疗进食和代谢障碍，例如食欲过盛和食欲缺乏的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及治疗高脂血症的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及治疗脂肪团和脂肪蓄积的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明化合物除了对MCH亚型的“直接”作用以外，还有受益于体重减轻的疾病和病症，例如胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆结石、某些癌症和睡眠窒息。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，所述组合物含有肥胖治疗量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体。
式I化合物可以通过本领域技术人员已知的方法，使用如下列反应方案、制备例和实施例所示的溶液相或固相合成，并且通过使用WO98/05292中描述的方法来制备，该文献的公开内容引入本文以供参考。
其中n是0，r是0，X是-CH2-，且Y是-CH2C(O)NH-的式I化合物的合成如反应方案1所示：
反应方案1
最初的环合反应描述在WO 0114316中。
其中n是0，r是0，X是羰基，且Y是-CH2C(O)NH-的式I化合物的氧化类似物的合成如反应方案2所示：
反应方案2
Figure C0381519300271
其中n是0，r是1，X是-CH2-，且Y是-(CH2)pC(O)NH-的式I化合物是依据反应方案3中描述的方法制备的：
反应方案3
Figure C0381519300272
其中n是0，r是0，X是-SO2-，且Y是-(CH2)pC(O)NH-的式I化合物的合成如反应方案4所示：
反应方案4
Figure C0381519300281
还可以如上述反应方案所示，使用固相化学，制备式I化合物的组合库。
在本发明范围内的其他机理途径和类似结构对于本领域技术人员来说是显而易见的。
原料是通过已知方法和/或制备例中描述的方法制备的。
式I化合物表现出MCH受体拮抗活性，据表明该活性与用于治疗进食障碍例如肥胖和饮食过量以及糖尿病的药理活性有关。
式I化合物在设计用来证明MCH受体拮抗剂活性的试验中表现出药理活性。式I化合物在药用治疗剂量下没有毒性。
本发明的另一方面是式I的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物与下面所述的其它化合物的组合。
因此，本发明的另一方面是用于治疗肥胖的方法，该方法包括给患者(例如女性或男性)施用
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或该化合物的可药用盐或溶剂化物；和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖和/或减食欲剂例如β3激动剂、拟甲状腺剂(thryomimetic agent)、降食欲剂或NPY拮抗剂，其中第一种和第二种化合物的量能实现治疗效果。
本发明还涉及药物联合组合物，其中包含：治疗有效量的组合物，所述组合物含有第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或该化合物的可药用盐或溶剂化物；
第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖和/或减食欲剂，例如β3激动剂、拟甲状腺剂、降食欲剂或NPY拮抗剂；和/或任选可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是药盒，所述药盒包括：
a.在第一种单位剂型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和可药用载体、赋形剂或稀释剂；
b.在第二种单位剂型中的一定量的抗肥胖和/或减食欲剂，例如β3激动剂、拟甲状腺剂、降食欲剂或NPY拮抗剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂；和
c.用于包含上述第一种和第二种剂型的装置，其中第一种和第二种化合物的量能实现治疗效果。
在上述联合方法、联合组合物和组合药盒中优选的抗肥胖和/或减食欲剂(单独或联合使用)是：
苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、苯丁胺(phentermine)、缩胆囊肽-A(下文称为CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布茶明)、拟交感神经药物、血清素能剂(例如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激动剂(例如溴隐停)、黑素细胞刺激激素受体激动剂或模拟物、黑素细胞刺激激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、OB蛋白(下文称作“瘦蛋白”)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、galanin拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或减少剂(例如奥利司他)。其他减食欲剂包括铃蟾肽激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、高血糖素样肽-1受体的激动剂，例如Exendin和睫状神经营养因子，例如Axokine。
本发明的另一方面是治疗糖尿病的方法，包括给患者(例如女性或男性)施用：
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或该化合物的可药用盐或溶剂化物；和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物利用的胰岛素制剂)、胰岛素模拟物(insulin mimetic)、甲福明(metformin)、阿卡糖(acarbose)、PPAR-γ配体，例如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪(glipazide)、格列苯脲(glyburide)或氯磺丙脲，其中第一种和第二种化合物的量能实现治疗效果。
本发明还涉及药物联合组合物，其中包含：治疗有效量的组合物，所述组合物含有第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或该化合物的可药用盐或溶剂化物；
第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物利用的胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配体，例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲、格列吡嗪、格列苯脲或氟磺丙脲；和任选药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是药盒(kit)，所述药盒包括：
a.在第一种单位剂型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和可药用载体、赋形剂或稀释剂；
b.在第二种单位剂型中的一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物利用的胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配体，例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲、格列吡嗪、格列苯脲或氯磺丙脲和可药用载体、赋形剂或稀释剂；和
c.用于包含上述第一种和第二种剂型的装置，其中第一种和第二种化合物的量能实现治疗效果。
为了由本发明所述化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含有约5-约95％的活性成分。适当的固体载体是所属领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适合口服给药的固体剂型。可药用载体和用于不同组合物的制备方法的实例可以参见A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。作为实例可以提及的是用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液或对于口服溶液、悬浮液和乳剂加入甜味剂和遮光剂。液体制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与可药用载体例如惰性压缩气体如氮气合并。
还包括临使用之前转化为液体制剂用于口服或胃肠外给药的固体制剂。此类液体包括溶液、悬浮液和乳剂。
本发明化合物还可透皮给药。透皮给药用组合物可以呈霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包括在基质或储库型的透皮贴剂中，这是该领域中此目的常规剂型。
本发明化合物还可以经皮下给药。
所述化合物优选经口服给药。
优选地，本发明药物制剂是单位剂型。在这样的剂型中，制剂再分为适当大小的含有适量活性成分的单位剂量，例如达到预期目的的有效量。
活性化合物在制剂的单位剂量中的量可以在约1mg-约100mg，优选约1mg-约50mg，更优选约1mg-约25mg范围内根据具体应用来改变或调整。
实际使用的剂量可根据患者的需求和被治疗病症的严重性而变化。决定具体情况中的适当剂量方案属于所属领域的技术范畴内。为了方便，全天剂量可以分开并且根据需要在1天内分次给药。
本发明化合物和/或其可药用盐的给药的量和频率应根据主治医师考虑此类因素如患者年龄、状况和大小以及被治疗症状的严重性作出的判断进行调整。口服给药的典型推荐日剂量可以是约1mg/天-约300mg/天，优选1mg/天-50mg/天，分2-4次给药。
本发明在本文中通过下列制备例和实施例举例说明，它们不应构成对公开范围的限定。其他机理途径和类似结构对于本领域技术人员来说是显而易见的。
其中给出NMR数据，1H光谱是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得的，并且报告为距离Me4Si低场的ppm，同时质子的数目、多重态和偶合常数以赫兹(Hertz)表示在括号内。其中给出LC/MS数据，分析是利用AppliedBiosystemsAPI-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行：Altech铂C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度洗脱：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％ CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟停止。给出保留时间和观测到的母体离子。
下列溶剂和试剂可以参考其在圆括号中的缩写：
薄层色谱(TLC)；
二氯甲烷(DCM或CH2Cl2)；
乙酸乙酯(AcOEt或EtOAc)；
甲醇(MeOH)；
乙腈(CH3CN)；
N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；
三乙胺(Et3N或TEA)；
丁氧基羰基(n-Boc或Boc)；
三溴化硼(BBr3)；
碘化钠(NaI)；
高效液相色谱(HPLC)；
熔点(M.pt.)；
核磁共振光谱(NMR)；
质谱分析(MS)；
毫升(mL)；
克(g)；
室温(环境)约25℃(rt)；
实施例
螺环四氢异喹啉化合物：合成式I化合物
Figure C0381519300341
实验方法：
方法A：将3-甲氧基苯乙基胺1(15g，0.099mol)溶解在100mL85％磷酸中，在室温缓慢地加入N-异丙基哌啶酮2a(14.1g，0.10mol)。将所得混合物在90℃加热12小时。将该反应混合物冷却，倒入冰水内，用氢氧化钠水溶液中和，用EtOAc和CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐酸洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过SiO2色谱分离产物，使用20-30％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了20.4g化合物3a，为粘稠的油状物：
1HNMR(CDCl3)δ：7.28(s，1H)，6.74(s，1H)，6.57(s，1H)，3.76(s，3H)，3.04(m，2H)，2.71(m，4H)，2.52(m，2H)，2.05(m，2H)，1.70(m，2H)，1.09(d，6H).
按照类似方法，使用N-Boc哌啶酮2c作为原料来合成化合物3b，获得了粘稠油状物形式的化合物3b。
1HNMR(CDCl3)δ：7.2(d，1H)，6.7(d，1H)，6.54(s，1H)，3.73(s，3H)，3.0(m，4H)，2.84(m，2H)，2.67(m，2H)，1.94(m，2H)，1.64(m，2H).
方法B：将化合物3b(2.6g，0.011mol)与环丙烷甲醛(0.96g，0.013mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.91g，2eq)在二氯甲烷(20mL)中混合，在室温搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠溶液来中止该反应，用二氯甲烷萃取水层。将有机层用盐酸洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过SiO2色谱分离产物，使用3-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了1.5g化合物3c，为油状物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.19(d，1H)，6.65(d，1H)，6.5(s，1H)，3.72(3H)，3.2(m，2H)，2.93(m，4H)，2.66(m，4H)，2.3(m，2H)，1.67(m，2H)，1.1(m，1H)，0.65(m，2H)，0.27(m，2H).
方法C：在-78℃，向化合物3a(5.5g，0.02mol)在100mL二氯甲烷内的溶液中加入6mL BBr3(0.063mol，3eq)，将该反应在该温度下搅拌30分钟。让该反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。将该反应混合物冷却至-78℃，用50mL MeOH中止反应，温热至室温。然后将该混合物加热回流30分钟。真空除去溶剂，将产物从甲醇中结晶，获得了4.5g化合物4a，为无色固体：
1HNMR(CDCl3)δ：7.42(d，1H)，6.8(d，1H)，6.63(s，1H)，3.72-3.55(m，7H)，3.12(m，2H)，2.92(m，2H)，2.47(d，2H)，1.5(d，6H).
按照类似方法，使用四氢异喹啉3c作为原料来合成化合物4b，获得了无色固体形式的化合物4b。
1HNMR(CDCl3)δ：6.96(d，1H)，6.58(q，1H)，6.46(d.1H)，2.94-3.03(m，4H)，2.50-2.63(m，4H)，2.42(d，2H)，2.18(m，2H)，1.68(d，2H)，0.95(m，1H)，0.54(m，2H)，0.16(m，2H).
方法D：将苯酚(4.5g，0.017mol)悬浮在500mL二氯甲烷中。加入三乙胺(20mL)，获得了澄清溶液。将该溶液冷却至-78℃，用12.36gN-苯基三氟甲磺酰亚胺(2eq.)处理，并搅拌1小时。将该反应混合物温热至室温，再加入6gN-苯基三氟甲磺酰亚胺。将该反应在室温搅拌3小时，加入水(100mL)。用二氯甲烷萃取该反应混合物，依次用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空除去溶剂。让三氟甲磺酸酯5a过短的SiO2柱，使用3-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，直接用于下一步骤。
按照类似方法，使用苯酚4b作为原料来合成化合物5b，并直接用于下一步骤。
方法E：将三氟甲磺酸酯5a溶解在甲苯/甲醇(100mL，1∶1)中，用3-氰基苯基硼酸(6g，0.041mol，2.2eq)和碳酸钠溶液(2M水溶液，20mL)处理。用氮气将该反应混合物脱气10分钟，用四(三苯基膦)钯(1.0g，5mol％)处理。将该反应混合物在90℃加热过夜。经由小的硅藻土垫过滤该固体颗粒，用乙酸乙酯(EtOAc)洗涤。真空除去溶剂，通过SiO2色谱分离产物，使用3-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了3.0g化合物6a，为浅棕色固体：
1HNMR(CDCl3)δ：7.69(m，2H)，7.50(m，3H)，7.26(m，2H)，3.49(m，4H)，3.23(s，2H)，3.03(s，2H)，2.79(s，2H)，2.59(m，2H)，1.96(d，2H)，1.41(d，6H).
按照类似方法，用三氟甲磺酸酯5b作为原料来合成化合物6b，获得了浅棕色固体形式的化合物6b：
1HNMR(CDCl3)δ：7.8-7.33(m，7H)，3.04(m，2H)，2.92(m，2H)，2.79(m，2H)，2.32(m，4H)，2.2(m，2H)，1.72(d，2H)，1.3(s，1H)，0.9(m，1H)，0.49(m，2H)，0.08(m，2H).
方法F：将化合物6a(0.05g，0.14mmol)溶解在DMF(5mL)中，用烷化剂(0.1g，2.2eq)、K2CO3(0.1g，5eq)和NaI(0.1g，4.5eq)处理。将该反应混合物在密封的管中于150℃加热4小时。真空除去溶剂，通过制备SiO2 TLC纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了0.03g化合物7a，为浅棕色固体：
ESMS：计算值C32H33Cl2N4O+m/z＝546.20；实测值m/z＝547.1(M+1)+
按照类似方法，使用化合物6a或化合物6b作为原料，可制得下列化合物。
Figure C0381519300381
化合物4c：在-78℃，向化合物3a(7.3g，0.031mol)在40mL二氯甲烷内的溶液中加入104mL BBr3(1M在DCM中的溶液，0.104mol，3.3eq)，将该反应在该温度下搅拌30分钟。让该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，用50mL MeOH中止反应，并温热至室温。将该混合物加热回流30分钟。真空除去溶剂，通过SiO2色谱分离产物，使用20％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了4c，为浅棕色固体：
ES MS：
计算值    C13H19N2O+m/z＝219.15：实测值m/z＝219.1(M+1)+
化合物5c：将苯酚(10.9g，0.05mol)悬浮在甲醇(100mL)中，用boc酐(12.0g，1.1eq)处理。将该反应混合物搅拌一个周末，真空除去溶剂。真空除去溶剂，通过SiO2色谱分离产物，使用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了5.82g 5c，为无色固体。
ES MS：
计算值  C18H27N2O+m/z＝319.20；实测值m/z＝319.1(M+1)+
化合物6c：将苯酚(5.7g，0.018mol)悬浮在200mL二氯甲烷中。加入70mL三乙胺，获得了澄清溶液。将该溶液冷却至-78℃，用N-苯基三氟甲磺酰亚胺(12.8g，2eq.)处理，并搅拌1小时。将该反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。向该反应混合物中加入100mL水。用二氯甲烷萃取，将有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。通过短的SiO2柱来分离所得三氟甲磺酸酯，使用80％乙酸乙酯/己烷洗脱。
ES MS：计算值  C19H26F3N2O5 +m/z＝451.15；实测值m/z＝451.1(M+1)+
化合物7c：将三氟甲磺酸酯6c(8.0g，0.0178mol)溶解在250mL甲苯/乙醇(4∶1)中，用3-氰基苯基硼酸(3.1g，0.021mol，1.2eq)和碳酸钠溶液(2M水溶液，21mL)处理。将该反应混合物脱气10分钟，用四(三苯基膦)钯(1.0g，5mol％)处理。将该反应在80℃加热过夜。经由小的硅藻土垫过滤该固体颗粒，用乙酸乙酯洗涤。真空除去溶剂，通过SiO2色谱分离产物，使用3-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。
ES MS：计算值  C25H30N3O2 +m/z＝404.23；实测值m/z＝404.1(M+1)+
化合物8c：将化合物7c(2.78g，0.0069mmol)溶解在30mL乙腈中，用2.11g(2.0eq)溴乙酸甲酯、2.24g(1eq)Cs2CO3处理。将该反应在密封的管中于150℃加热3小时。真空除去溶剂，通过SiO2柱分离产物，使用30-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了0.34g化合物8c。
ES MS：计算值
C28H34N3O4 +m/z＝476.25；实测值m/z＝476.1(M+1)+.
化合物9c：向NaH(0.143g，5eq)在甲苯(10mL)内的悬浮液中加入3，5-二氯苯胺(0.23g，2eq)，将该混合物在室温搅拌15分钟。将甲酯8c(0.34g，0.715mol)加到上述溶液中，加热回流过夜。加入水来中止该反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐酸洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过SiO2色谱分离产物，使用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了0.2g化合物9c。
ES MS：计算值  C33H35Cl2N4O3 +m/z＝605.21；实测值m/z＝605.1(M+1)+
通过酰胺化相应的酯，可以以类似方式制得下列化合物：
Figure C0381519300411
化合物10c：向化合物9c在二氯甲烷(2mL)内的溶液中加入TFA(1mL)，将该反应混合物在室温搅拌2小时。通过加入碳酸氢钠溶液来中止该反应混合物的反应，用二氯甲烷萃取。真空除去溶剂，通过SiO2色谱分离产物，使用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了0.117g化合物10c。
ESMS：计算值   C28H27Cl2N4O+m/z＝505.16；实测值m/z＝505.1(M+1)+
化合物11a：向化合物10c(0.022g)在DCM(1mL)内的溶液中加入环庚酮(0.02mL，过量)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.015g，3eq)，将该反应混合物搅拌过夜。将Amberlyst 15加到该反应混合物中，并摇动3小时。将该树脂用MeOH、DCM和THF洗涤3次。使用2N氨的MeOH溶液将产物从树脂上洗脱下列。真空除去溶剂，获得了2mg化合物11a。
ES MS：计算值
C35H39Cl2N4O+m/z＝601.25；实测值m/z＝601.1 (M+1)+
Figure C0381519300421
通过将螺哌啶10c以类似方法还原烷化制得了下列化合物：
Figure C0381519300431
Figure C0381519300432
Figure C0381519300433
如下所述制备2-氯甲基-5，6-二氯苯并咪唑。
在0℃，向1，2-二氨基-4，5-二氯苯(3.0g.0.0169mol)在DMF(30mL)内的溶液中滴加氯乙酰氯(2.7mL，2eq)，在该温度下搅拌30分钟。将该反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水内，并过滤出固体。将该固体用水洗涤几次，并风干。
ES MS
计算值  C8H6Cl3N2 +m/z＝234.96，实测值m/z＝326.1(M+1)+
类似地，2-氯甲基-5-氯-6-氟苯并咪唑，
Figure C0381519300441
也由1，2-二氨基-氯-5-氟苯制得：
ES MS  计算值
C8H6Cl2FN2 +m/z＝218.99，实测值m/z＝219.1(M+1)+
通过烷化方法F，使用两种烷化剂来制备下列类似的苯并咪唑化合物。哌啶NH类似物12d和12e是这样制得的：将N-Boc中间体烷化，然后用TFA将N-Boc基团脱保护。类似物12f是通过按照上述方法B将化合物12d还原烷化而制得的。
Figure C0381519300451
Figure C0381519300461
化合物30b：在室温，向螺环哌嗪化合物10c(0.02g，0.04mmol)在二氯甲烷(1mL)内的溶液中加入三乙胺(0.05mL，10eq)，然后加入乙酰氯(0.029mL，10eq)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，通过制备TLC分离产物，使用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。
ES MS：  计算值C30H29Cl2N4O2 +m/z＝547.17；实测值m/z＝547.1(M+1)+
化合物30a、30c和30d可通过本领域众所周知的类似方法制得。
Figure C0381519300462
MCH受体结合测定：
通过在4℃下用5mM HEPES裂解细胞15分钟来制备表达MCH受体的得自CHO细胞的膜。将细胞裂解产物离心(12.5000×g，15分钟)，将离心沉淀再次悬浮在5mM HEPES中。对于各96-孔平板(Microlite，Dynex Technologies)，将1mg细胞膜与10mg小麦胚凝集素SPA珠(Amersham)在10ml体积的结合缓冲液(25mM HEPES，10mM MgCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％ BSA)中于4℃温育5分钟。将该膜/珠混合物离心(1500×g，3.5分钟)，抽吸上清液，将离心沉淀再次悬浮在10ml结合缓冲液中。随后重复离心、抽吸和再次悬浮。然后将该膜/珠混合物(100μl)加到含50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml适当浓度的化合物(4×所需终浓度)的96-孔平板中。通过在结合反应中包括1μM MCH来测定非特异性结合。将该结合反应在室温下温育2小时。随后将平板在TOPCOUNT微平板闪烁计数器(Packard)中分析。分析数据且用GraphPad Prism确定Ki值。
Ki值大于100nM的化合物在下表中指定为C类化合物。
Ki值为30-100nM的化合物在下表中指定为B类化合物。
Ki值小于30nM的化合物在下表中指定为A类化合物。
在本发明优选的实施方案中，观测到化合物11a的Ki值为11nM。
化合物 活性
8b C
8c B
8d B
8e A
8f B
7d C
7b B
7c B
7a A
7e C
8a A
10c B
11c A
11d A
化合物 活性
11e B
11f B
11g B
8g B
8h C
8i C
11h A
11i B
11b A
11j B
11a A
12a C
12d C
12e C
12f C
30a C
30b C
30c C
30d C

Claims (25)

1.下式所示化合物：
Figure C038151930002C1
式I
或其可药用盐，其中
X是-CH2-、-SO2-、羰基、-CHCH3或-C(CH3)2-；
Y是-(CR2R3)pC(O)NH-，其中p是1-3的数字，或Y-R4是
Figure C038151930002C2
n是0，并且在与氮相邻的两个碳之间不存在连接键；
r是0-1的数字，并且当r是0时，X直接连接在芳环上；
Ar是芳基或R6-取代的芳基；
R1是氢、-烷基、-环烷基、杂环基、杂芳烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR8R9、-SO2R5、-SO2NR8R9、-CF3、被R10取代的-烷基、-环烷基烷基、在环烷基环上被R10取代的-环烷基烷基；
R2和R3可相同或不同，并分别独立地为氢或-烷基；
R4是芳基、R7-取代的芳基或者Y-R4是
Figure C038151930002C3
R5是-烷基，
R6是-CN；
R7是氢或1-2个取代基，每个R7相同或不同，并且分别独立地选自卤素和-CF3；
R8是氢或-烷基；
R9是氢或-烷基；且
R10是-OH、-烷氧基、-环烷基、-环烷基烷基、-C(O)NR8R9、-NR8R9、-NR8SO2R5、-NR8C(O)R5、-NR8C(O)OR5、-NR8C(O)NR8R9、-C(O)OH或-C(O)OR5。
2.权利要求1的化合物，其中
X是-SO2-；
Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；
R2和R3是氢或烷基；且
r是0。
3.权利要求2的化合物，其中R2和R3是氢。
4.权利要求1的化合物，其中
X是羰基；
Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；
R2和R3是氢或烷基；且
r是0。
5.权利要求4的化合物，其中R2和R3是氢。
6.权利要求1的化合物，其中
X是-CH2-；
Y是-C(R2R3)pC(O)NH-；
R1是氢、-烷基、-环烷基、-环烷基烷基、杂环基、被R10取代的-烷基、-SO2NR8R9、-SO2R5；-C(O)R5或-C(O)OR5；
R2和R3是氢或烷基；
r是1；且
Ar是芳基或R6-取代的芳基。
7.权利要求6的化合物，其中
R1是氢、甲基、乙基、羟基乙基、环丁基、环戊基、环庚基、-丙基、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COCH3、-C(O)OC(CH3)3、异丙基、环丙基甲基、
Figure C038151930003C1
R2和R3是氢；
Ar是R6-取代的芳基；
R6是-CN；且
R7是两个取代基，所述取代基可相同或不同，并且独立地选自卤素和-CF3。
8.权利要求7的化合物，其中R6在Ar的间位。
9.权利要求8的化合物，其中R7选自Cl、F和-CF3。
10.权利要求1的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、羟基乙基、环丁基、环戊基、环庚基、-丙基、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COCH3、-C(O)OC(CH3)3、异丙基、环丙基甲基、
Figure C038151930004C1
11.权利要求1的化合物，其中
X是-CH2-；
Y-R4是
Figure C038151930004C2
r是1；
Ar是R6-取代的芳基；
R1是烷基或环丙基甲基；
R6是-CN，并且在Ar的间位取代，且
R7是氢或卤素。
12.权利要求11的化合物，其中R7是氯或氟。
13.权利要求1的化合物，其中R1是
Figure C038151930004C3
14.选自下列的化合物或其可药用盐
Figure C038151930005C1
Figure C038151930006C1
Figure C038151930008C1
Figure C038151930009C1
15.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物与至少一种可药用载体。
16.权利要求1的化合物在制备用于在需要这种治疗的患者中治疗代谢障碍、进食障碍或糖尿病的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述进食障碍是饮食过量。
18.权利要求16的用途，其中所述代谢障碍是肥胖。
19.权利要求1的化合物或所述化合物的可药用盐在制备用于在需要这种治疗的患者中治疗进食障碍的药物中的用途。
20.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求14的化合物与至少一种可药用载体。
21.权利要求14的化合物在制备用于在需要这种治疗的患者中治疗代谢障碍、进食障碍或糖尿病的药物中的用途。
22.权利要求14的化合物或所述化合物的可药用盐在制备用于在需要这种治疗的患者中治疗进食障碍的药物中的用途。
23.权利要求1的化合物或所述化合物的可药用盐在制备用于在需要这种治疗的患者中治疗与肥胖有关的病症的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述与肥胖有关的病症是II型糖尿病、胰岛素抗性、高脂血症或高血压的至少一种。
25.制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求1的化合物与至少一种可药用载体组合.
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