WO2007012670A2 - Composes derives de 5-benzylidene imidazolidine 2,4-dione et leur utilisation en tant qu'antagonistes de mchr-1 - Google Patents

Composes derives de 5-benzylidene imidazolidine 2,4-dione et leur utilisation en tant qu'antagonistes de mchr-1 Download PDF

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WO2007012670A2
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Fabrice Balavoine
Eric NICOLAÏ
Eric Sartori
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Cerep
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    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • Ar 1 represents an aryl or heteroaryl or cycloalkyl or heterocyclic group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a radical (d-C ⁇ ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-
  • L 1 represents a single bond or a group (CrC 6 ) alkylene, (C 2 -C 6 ) alkylenoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 3 ) alkylene, (C 2 -C 6 ) alkylidene, (C 2 -
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl radical;
  • L 2 represents a single bond or a group (CrC 6 ) alkylene
  • R 5 and R 6 can form together with the nitrogen atom to which they are bound a nitrogenous heterocycle such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, N- (CrC 6 ) alkylpiperazinyl, N- (Cr
  • n is an integer between 0 and 4.
  • the present invention also includes the salts of the compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable, solvates and hydrates, optical and geometric isomers or mixtures thereof. These salts can be obtained with non-toxic and therapeutically acceptable inorganic or organic acids.
  • the present invention also includes the pro-drugs of the compounds of formula (I).
  • the present invention also relates to the compounds of formula (I) for use as a pharmacologically active substance, in particular for the preparation of a medicament for the treatment of obesity and related diseases, of an appetite suppressant and / or a drug causing weight loss, a medicament for the treatment of depression and / or anxiety, and more generally a medicament for the treatment of a disease associated with MCH receptors ( melanin concentrating hormone).
  • a pharmacologically active substance in particular for the preparation of a medicament for the treatment of obesity and related diseases, of an appetite suppressant and / or a drug causing weight loss, a medicament for the treatment of depression and / or anxiety, and more generally a medicament for the treatment of a disease associated with MCH receptors ( melanin concentrating hormone).
  • alkyl refers to a saturated monovalent hydrocarbon radical, linear or branched, composed of 1 to 12 carbon atoms, preferably composed of 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl groups of small sizes, that is to say the alkyl groups composed of 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • the index defines exactly the number of carbon atoms contained in the alkyl group.
  • (Cr C 6 ) alkyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl or n-pentyl group. etc.
  • alkyl When the term “alkyl” is used as a prefix in combination with a second group, as in “arylalkyl”, “hydroxyalkyl”, “cycloalkylalkyl”, the second group is then connected to the remainder of the molecule by an alkyl radical.
  • hydroxy (d-C 6 ) alkyl denotes hydroxyl group connected to the rest of the molecule by an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • aryl (Cr C 6 ) alkyl means aryl radical connected to the rest of the molecule by an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • aryl (Cr C 6 ) alkyl refers in particular to the benzyl, phenylethyl, phenylpropyl and the like.
  • cycloalkyl refers to an alkyl group of 3 to 10 carbon atoms forming a saturated monocyclic system. By way of example, mention may be made, for example, of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and norbornyl.
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl denotes a cycloalkyl radical comprising from 3 to 8 carbon atoms.
  • aryl refers to mono- or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 14 carbon atoms. Mention may in particular be made of the phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl radical.
  • aryl-O- refers to an aryl radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond.
  • Aryl-S- refers to an aryl radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -S- (thioether) bond.
  • aryl-CO- refers to an aryl radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -CO- (carbonyl) group.
  • heteroaryl denotes mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems having on the ring (s) at least one heteroatom, such as in particular nitrogen, sulfur or oxygen.
  • monocyclic “heteroaryl” there may be mentioned especially the pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, furanyl thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and triazinyl groups.
  • bicyclic heteroaryl By way of example of bicyclic "heteroaryl” mention may especially be made of the indolyl, benzothiazolyl, benzodioxolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, coumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl and pyrrolopyridyl groups. , furopyridinyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl.
  • tricyclic heteroaryl there may be mentioned carbazolyl group, benzidolyl, phenanthrollinyl, acridinyl, phenanthridinyl, xanthenyl.
  • alkoxy refers to an alkyl radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond.
  • a "Alkoxyalkyl” group corresponds to an alkyl radical interrupted by an oxygen atom. Examples of alkoxy radicals that may be mentioned include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like.
  • (CrC 6 ) alkoxy is meant an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected to the remainder of the molecule through an -O- (ether) bond.
  • (C 1 -C 6 ) alkoxy (Cr 3 C 3 ) alkyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected via an -O- (ether) bond to an alkyl radical comprising from 1 to to 3 carbon atoms, linked to the rest of the molecule.
  • N-alkylamino and N, N-dialkylamino denote respectively one and two “alkyl” groups as defined above, connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom.
  • N- (Cr C4) alkylamino is meant an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom.
  • N-alkylaminocarbonyl and N 1 N- dialkylaminocarbonyl denote groups “N-alkylamino” respectively, and “N, N-dialkylamino” as defined above, connected to the rest of the molecule via a carbonyl group ( -CO)-).
  • N- (Cr C4) alkylaminocarbonyl is meant an N-alkylamino radical comprising from 1 to 4 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a carbonyl group.
  • aminocarbonyl refers to an amino group (-NH 2 ) attached to the rest of the molecule by a carbonyl group.
  • alkylene denotes a divalent group corresponding to the alkyl radical as defined above by removal of a hydrogen atom.
  • (C 1 -C 3 ) alkylene and (C 2 -C 6) alkylene means an alkylene radical comprising from 1 to 3 and from 2 to 6 carbon atoms, respectively.
  • alkylenoxy denotes a divalent group corresponding to the alkylene radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond.
  • (C2-C 6) alkyleneoxy means an alkylene radical comprising from 2 to 6 carbon atoms and connected to the rest of the molecule via a bond - O- (ether).
  • alkylenoxyalkylene denotes a divalent group corresponding to the alkylene radical as defined above and connected to the remainder of the molecule via an alkylenoxy group as defined above.
  • alkylidene denotes a divalent group corresponding to the alkylene radical as defined above and comprising at least one ethylenic unsaturation.
  • alkylidene means an alkylidene radical containing from 2 to 6 carbon atoms.
  • basic group refers to an organic radical accepting hydrogen.
  • basic group also refers to an organic group containing one or more basic centers.
  • basic centers there may be mentioned especially amino, imino, amidino, N-alkylamidines, N, N'-dialkylamidines groups,
  • N-arylamidines guanidino, aminoguanidino, N-alkylamino, N 1 N'-dialkylamino, N, N ', N "-trialkylamino, pyrrolinyl, piperidyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl refers to an alkyl radical as defined above, substituted by at least one halogen.
  • (Ci-C 6 ) haloalkyl means an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, substituted by at least one halogen.
  • a “Cr C ⁇ alkyl halo” group mention may be made especially of the trifluoromethyl radical.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy radical as defined above, substituted with at least one halogen.
  • (C 1 -C 6 Alkaloalkoxy) is meant an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, substituted by at least one halogen and connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond.
  • heteroatom an atom selected from O, N and S.
  • pharmaceutically acceptable salts means the addition salts which can be obtained by reaction of these compounds of formula (I) with an inorganic or organic acid or with a mineral or organic base, according to a method known per se.
  • acetates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • adipates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • alginates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • benzoates benzenesulfonates
  • bisulphates borates , butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodecylsulfates, ethanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycerophosphates, hemisulfates, heptanoates, hexanoates
  • hydrochlorides prepared from hydrochloric acid
  • hydrobromides prepared from hydrobromic acid
  • 2-hydroxyethanesulfonates lactates
  • pro-drug represents a compound which may be, after administration, converted either by a chemical process or by a metabolic pathway, to give a compound of formula (I), optionally in the form of salt, solvate and / or hydrate.
  • esters that can be hydrolysed in the body can constitute
  • Pro-drugs of compounds of formula (I) comprising a carboxylic function.
  • the “pro-drugs” are preferably administered orally.
  • the compounds of formula (I) and their salts may be in a tautomeric form, obtained after migration of one or more hydrogen atoms within the molecule and consequently a rearrangement of certain bonds of the molecule.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of trans and cis isomers and / or possess one or more asymmetric centers, and thus exist in the form of enantiomers and diastereoisomers.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of a mixture of isomers (a mixture of trans and cis isomers, a mixture of diastereoisomers, a racemic mixture of enantiomers).
  • this compound may exist within the meaning of the invention, in all forms of isomers or mixtures at least one of its isomers.
  • the preparation of compounds in the form of a single stereoisomer can be carried out for example by asymmetric synthesis or by separation of a racemic mixture of enantiomers or a mixture of diastereoisomers. This separation can be carried out according to techniques known to those skilled in the art such as liquid chromatography, asymmetric splitting, or fractional crystallization.
  • the compounds of formula (I) may also exist in a hydrated form.
  • the compounds of formula (I) can be defined as a combination of all the groups, substituted or unsubstituted, as defined above.
  • One aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) in which L 1 represents a single bond.
  • Another aspect of the invention relates to compounds of formula (I) in which L 1 represents a (C 2 -C 6 ) alkylenoxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 3 ) alkylene group.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of formula (I) in which Ar 1 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl radical; , hydroxy, hydroxy (d-
  • the Ar 1 group is an aryl group optionally substituted with one to five groups as defined above.
  • the preferred aryl group of the invention is the phenyl group.
  • Ar 1 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC ⁇ ) alkyl radical, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, cyano, (CrC ⁇ ) alkyl radical, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, cyano, (CrC ⁇ ) alkyl radical, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, cyano, (CrC ⁇ ) alkyl radical, hydroxy, hydroxy
  • Ar 1 represents an aryl group.
  • the group R 2 represents a hydrogen atom.
  • the groups R 5 and R 6 present in the compounds of formula (I) independently represent a hydrogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl, NR 3 R 4 (C 2 - C 6 ) alkyl, cycloalkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, or may together form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a nitrogen heterocycle such as pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylpiperazinyl, N- (Cr C ⁇ ) alkylcarbonylhomopiperazinyl, N-arylpiperazinyl, N- arylhomopiperazinyl, N- (CrC 6 ) alkylarylpiperazinyl, N- (CrC 6 ) alkylarylpiperazinyl, N
  • C 6 ) alkylarylhomopiperazinyl optionally substituted with one or more (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, or (C 1 -C 6 ) alkoxy radicals.
  • a very advantageous aspect of the invention relates to compounds of formula (I) in which:
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a radical (dC 6 ) alkyl; • L 2 represents a group (CrC 6 ) alkylene;
  • Ar 1 represents an aryl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (CrC 6 ) alkoxy radical, (Ci -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl-O-, -aryl S-, aryl-CO-, cycloalkyl, cycloalkyl (d-
  • Q represents a group represented by NR 5 R 6 as defined in formula (I) above.
  • L 1 represents a (C 2 -C 6 ) alkylenoxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 3 ) alkylene group;
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl radical
  • L 2 represents a group (CrC ⁇ Jalkylene
  • Ar 1 represents an aryl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy radical, (Ci-C 6) alkoxy (Ci-C 3) alkyl, cyano, (Cr C 6) haloalkyl, (C r C 6) haloalkoxy;
  • Q represents a group represented by NR 5 R 6 as defined in formula (I) above.
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl radical
  • L 2 represents a group (CrC ⁇ ) alkylene
  • Ar 1 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC ⁇ ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl radical, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, cyano, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkoxy, aryl-O- •
  • Q represents a group represented by NR 5 R 6 in which R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl, NR 3 R 4 (C 2 -C 6 ) alkyl, cycloalkyl, aryl, aryl (CrC 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they
  • C 6 alkylcarbonylpiperazinyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylhomopiperazinyl, N-arylpiperazinyl, N-arylhomopiperazinyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylarylpiperazinyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylarylhomopiperazinyl optionally substituted with one or more radicals ( CrC 6 ) alkyl, hydroxy, or (C 1 -C 6 ) alkoxy.
  • preferred compounds within the meaning of the invention include compounds such as those illustrated in FIG. Table 1 as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
  • the present invention also relates to different synthetic routes, which are illustrated in Schemes 1 to 8 and in the examples hereinafter.
  • the starting compounds can be obtained commercially or synthesized according to usual methods. It is understood that the present application is not limited to a particular synthetic route, and extends to other methods for producing the indicated compounds.
  • the groups Ar 1 , L 1 , R 1 , R 2 , L 2 and Q are as defined previously in formula (I).
  • the groups R, Ar and X represent respectively an alkyl radical, aryl and a nucleophilic group such as a chlorine, bromine, mesylate, tosylate or triflate group.
  • the present invention relates to a method for synthesizing compounds of formula (I) as defined above, which comprises reacting a compound of formula (X):
  • L 2 and Q are as previously defined under conventional Knoevanagel conditions, i.e. in the presence of a base in a suitable solvent, for example using sodium acetate in acetic anhydride, to give the compound of formula (I) as defined above, in the form of a mixture of geometric isomers (E) and (Z).
  • the process as defined above is conducted in the presence of pyrrolidine and a desiccant such as magnesium sulfate, in ethanol, and leads to a single geometric isomer. More particularly if R 1 represents an atom of hydrogen, the geometric isomer formed is the (Z) isomer. If R 1 represents a methyl group, the geometric isomer formed is the (E) isomer.
  • the compounds of formula (X) may be prepared from known compounds, and more particularly according to the following schemes.
  • a suitably selected isocyanate 1 may be added in water to a functionalized ⁇ -amino acid 2, in the presence of a base (such as NaOH, KOH, K 2 CO 3 , KHCO 3 , Na 2 CO 3 or NaHCO 3 ), to conduct after acidification with urea 3.
  • a base such as NaOH, KOH, K 2 CO 3 , KHCO 3 , Na 2 CO 3 or NaHCO 3
  • This intermediate compound 3 can then be treated in an organic or aqueous solvent in the presence of a catalytic amount of acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid) and form the corresponding compound X.
  • a catalytic amount of acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid
  • Compound 3 can also lead to compound X using a coupling agent of the DCC or EDCI type in the presence of an activation agent of the HOBt type and of a non-nucleophilic base such as TEA or DIEA, in an organic solvent such as DMF, THF or DCM (Espada, M. et al., Farmaco 45, 1237-1243 (1990)).
  • a coupling agent of the DCC or EDCI type in the presence of an activation agent of the HOBt type and of a non-nucleophilic base such as TEA or DIEA, in an organic solvent such as DMF, THF or DCM (Espada, M. et al., Farmaco 45, 1237-1243 (1990)).
  • Compounds X can also be prepared according to the reactions described in Scheme 2.
  • the reaction of a test ester compound 4 correctly functionalized with an isocyanate ⁇ 2 in an organic solvent such as THF, DCM or DMF in the presence of a base leads intermediately to the formation of the urea compound 5, which after intramolecular cyclization provides the corresponding compound X (Park, K.-H. et al., J. Org., Chem. 117 (1998).
  • Compounds X can also be prepared according to the reactions described in Scheme 3.
  • the reaction of a test ester compound 4a is correctly functionalized with an isocyanate% in an organic solvent such as THF, DCM or DMF in the presence of a base (for example TEA, K 2 CO 3 , KOH), leads intermediately to the formation of the urea compound 5a which, after intramolecular cyclization, provides the corresponding compound X1.
  • a base for example TEA, K 2 CO 3 , KOH
  • the compounds of formula (Id) can be prepared according to the reactions described in scheme 8 from a compound ⁇ _.
  • the latter is obtained from an Xl compound and an aldehyde Ya that is correctly functionalized according to the reaction scheme described in Scheme 1.
  • a nucleophilic substitution reaction between compound ⁇ _ and a derivative R1-X in the presence of a base such NaH or K 2 CO 3 leads to the derivative 12.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the compounds of formula (I) as defined above as medicaments.
  • the subject of the invention is the use of compounds of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition that can be administered by injection.
  • the active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile injectable liquid, such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for intravenous administration.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one compound of formula (I) as an active ingredient for the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with MCH receptors.
  • the compounds of formula (I) may also be used in combination with other agents or active principles used for the treatment of depression, anxiety.
  • a compound of formula (I) may be used in combination with at least one agent used for the treatment of depression as a serotonin reuptake inhibitor (e.g., fluoxetine, sertraline, venlafaxine or citalopram ), a monoamine oxygenase inhibitor (eg moclobemide).
  • a serotonin reuptake inhibitor e.g., fluoxetine, sertraline, venlafaxine or citalopram
  • a monoamine oxygenase inhibitor eg moclobemide
  • NaBH 4 sodium borohydride
  • NaBH 3 CN sodium cyanoborohydride
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • Tps ret. Retention time
  • the compounds of the invention were obtained using conventional methods of organic synthesis and parallel synthesis.
  • the HPLC spectra were carried out on a Shimadzu SCL10A apparatus and a UP50DB-5m C18 Uptisphere column (4.6 ⁇ 50 mm) with a flow rate of 4 ml / min and at a wavelength of 220 nm.
  • Step 5 Preparation of A1 ((Z) -3- (4-phenoxy-phenyl) -5- [4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -benzylidene] -imidazolidine-2,4-dione)
  • the insoluble solid is filtered and then rinsed successively with 10 ml of EtOH, 10 ml of Et 2 O and 10 ml of pentane to give 1.2 g of Al in the form of a beige solid.
  • the solid is recrystallized from methoxyethanol to give 543 mg of A1 in the form of a white solid (yield: 48%).
  • Pf 242 ° C.
  • Step 1 Preparation of Ba (1-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) imidazolidine-2,4-dione)
  • a tricolor 100 ml
  • 1.0 g of Ab (3.7 mmol) are dissolved in 50 ml of DMF then 600 mg of K 2 CO 3 (4.4 mmol, 1.2 eq) are added.
  • 350 ⁇ l of methyl iodide are added at RT and stirring is continued at 55 ° C.
  • 600 mg of K 2 CO 3 and 350 ⁇ l of additional methyl iodide are added and The stirring is maintained at 60 ° C. for 7 hours.
  • the reaction medium is cooled, filtered and then concentrated to dryness.
  • Step 2 Preparation of Bb ((E) -5- [4- (diethoxymethyl) benzylidene] -1-methyl- (3- (4-phenoxy-phenyl) imidazolidine-2,4-dione) in a flask ( 100 ml) are added 50 ml of EtOH, 850 mg of Ba (3 mmol), 916 mg of 4-diethoxymethylbenzaldehyde (4.4 mmol, 1.47 eq), 530 mg of MgSO 4 (4.4 mmol, 1.47 eq) and 183 ⁇ l of pyrrolidine (2.2 mmol, 0.73 eq) The reaction mixture is stirred under reflux of TEtOH for 7 h The precipitate formed is filtered off, rinsed with 50 ml of EtOH and then taken up in 50 ml of DCM After filtration of the insoluble particles, the solution The residue obtained is purified silica by flash chromatography (eluent DCM: EtOAc - 95: 5) to provide
  • Step 3 Preparation of Bc ((E) -4- [3-methyl-2,5-dioxo-1- (4-phenoxyphenyl) imidazolidin-4-ylidenemethyl] benzaldehyde
  • 10 ml of a solution of HCl (1 N) are added to a suspension of 700 mg of Bb (1.5 mmol) in 5 ml of water.
  • the reaction medium is heated for 3 hours at 50 ° C.
  • the precipitate formed is filtered and then rinsed successively with 20 ml of water, 20 ml of EtOH and 20 ml of Et 2 O to provide 430 mg of Bc in the form of a solid. yellow (Yield: 72%)
  • Step 4 Preparation of B1 ((E) -I-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) -5- [4-
  • Step 1 Preparation of Bd ((Z) -4- [3-Methyl-2,5-dioxo-1- (4-phenoxyphenyl) imidazolidin-4-ylidenemethyl] benzaldehyde
  • Ad 0.52 mmol
  • K 2 CO 3 0.57 mmol, 1.1 eq
  • 36 .mu.l of methyl iodide are added at 0.degree. C. and stirring is continued at RT for 16 hours.
  • the reaction medium is cooled, filtered and then concentrated to dryness.
  • Step 2 Preparation of B2 ((Z) -I-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) -5- [4-
  • the B3 compound is obtained from the compound Bd and 3-hydroxy pyrrolidine following an experimental protocol equivalent to that followed for the preparation of B2.
  • Step 1 Preparation of Ca (4- (2-chloroethyl) benzaldehyde)
  • a tricolor 500 ml
  • 10.95 ml of titanium tetrachloride 100 mmol, 2 eq
  • a DCM solution 40 ml
  • 7.9 ml of 2-chloroethylbenzene 60 mmol, 1.2 eq
  • 4.45 ml of dichloromethyl methyl ether 50 mmol, 1 eq.
  • Stirring is continued 16h at RT.
  • the reaction medium is poured into a water / ice mixture and then extracted with DCM.
  • Step 2 Preparation of Cb ((Z) -5- [4- (2-chloroethyl) benzylidene] -3- (4-phenoxy-phenyl) imidazolidine-2,4-dione
  • Step 3 Preparation of C1 ((Z) -3- (4-Phenoxy-phenyl) -5- [4- (pyrrolidin-1-ylethyl) -benzylidene] -imidazolidine-2,4-dione)
  • Step 3 Preparation of methyl Dc ([3- (4-bromo-phenyl) -ureido] -acetate)
  • a solution containing 2 g of 4-bromoaniline (11.6 mmol) and 1.76 g of TEA (17 mmol) in 15 mL of chloroform is added dropwise under a nitrogen atmosphere to a solution of triphosgene (2.76 g, 9.3 mmol) in 10 mL of chloroform.
  • the formation of the isocyanate is monitored by taking an aliquot and adding diethylamine.
  • Step 4 Preparation of Dd (3- (4-bromo-phenyl) imidazolidine-2,4-dione)
  • a tricolor 250 ml
  • a few drops of concentrated sulfuric acid are added to a solution of chlorobenzene (100 ml). ) containing 10 g of Dc (34.8 mmol).
  • the reaction medium is refluxed with chlorobenzene for 8 h and then concentrated to dryness.
  • the residue obtained is triturated several times in hexane and then filtered to give 8.2 g of Dd (Yield: 92%).
  • Step 5 Preparation of De ((Z) -3- (4-bromo-phenyl) -5 - [(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzylidene)] - imidazolidine-2,4-dione)
  • a tricol 500 ml
  • EtOH a tricol
  • 4.3 g of Db 22.5 mmol, 1.15 eq
  • 2.81 g of MgSO 4 (23.5 mmol, 1.2 eq)
  • 980 ⁇ l of pyrrolidine 11.76 g). mmol, 0.6 eq.
  • the reaction medium is stirred at reflux of EtOH for 8 hours.
  • Step 6 Preparation of D1 ((Z) -3- (4'-Chloro-biphenyl-4-yl) -5- [4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -benzylidene] imidazolidine-2,4-dione
  • the CHO cells stably transfected with the MCHR1 (Melanin-Concentrating Hormone Receptor type 1) receptor are cultured at 37 ° C. in DMEM Glutamax medium with sodium pyruvate at 0.1 ⁇ g / mL.
  • the cells were washed with PBS ", pH 7.4 (Sigma Ref. D5652) kept at 37 0 C and then stripped with a solution of PBS", 0.5mM EDTA / NaOH.
  • the cells are centrifuged at 500 xg for 5 minutes at 4 0 C and were resuspended in PBS buffer ', pH 7.4 at 4 0 C, then centrifuged again at 500 xg, the pellet is resuspended in Tris buffer 5mM HCI, 5mM EDTA / Tris, 2mM NaCl, 5mM KCl, 5mM MgCl 2
  • the cells are lysed by ultrasound (vibra cell 72405).
  • the homogenate is centrifuged at 50,000 g for 15 minutes at 4 ° C.
  • the pellet is homogenized with a 26G needle in 2 ml of 5mM Tris / HCl buffer, 5mM EDTA / Tris, 2mol NaCl, 5mM KCl, MgCl 2
  • the membrane preparation is incubated for 1 hour at 22 ° C. in an incubation buffer at pH 7.4 containing 25 mM HEPES, 1 mM calcium chloride, 5 mM magnesium chloride, 1 ⁇ M pepstatin, 1 ⁇ g / ml Leupeptin, 10 ⁇ g / ml. Inhibitor trypsin, 5 ⁇ g / ml bovine albumin and 0.1 nM Phe 13 [ 125 l] Tyr 19 -MCH (Perkin Elmer, NEX375).
  • the reaction is stopped by filtration on a GF / B filter pretreated with 25 mM HEPES / Tris, 1 mM calcium chloride, 5 mM magnesium chloride, 50 mM NaCl, 1 ⁇ g / ml bovine albumin pH 7.4 and washed four times with 1 mL of 25mM HEPES / Tris buffer, 1 mM calcium chloride, 5 mM magnesium chloride, 50 mM NaCl, 1 ⁇ g / mL bovine albumin pH 7.4.
  • the radioactivity deposited on the filter is counted as liquid scintillation (TopCount, Packard). Nonspecific binding is determined in the presence of 0.1 ⁇ M MCH (Bachem, H1482).
  • the results are expressed as IC50 values in nM calculated by 4-parameter nonlinear regression.
  • the compounds of the present invention have shown good affinity for MCH1 receptors.
  • the compound of Example A1 has an average IC 50 of less than 400 nM.
  • the cell plates are deposited on the FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) which allows to detect changes in intracellular calcium concentrations in real time under the effect of agonists.
  • the fluorescence of the cells is monitored before and after the addition of the agonists (excitation wavelength: 488 nm and emission length: 540 nm).
  • the compounds of formula (I) according to the present invention have shown a concentration-dependent antagonistic effect on the intracellular calcium mobilization induced by the addition of MCH.
  • Statistical analysis uses ANOVA followed by Dunnett's multiple comparison test. The level of significance is obtained for p ⁇ 0.05.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention have made it possible to reduce food intake.
  • the compound of Example A1 at the dose of 30 mg / kg makes it possible to reduce the food intake by 41% after three hours compared with the control.
  • the forced swimming test is a pre-clinical behavioral model that has good predictive validity and is widely used to determine the effectiveness of antidepressant drugs (Borsini, F., MeIi, A. Psychopharmacology 94 (2), 147-160 (1988)). The results are expressed as the total duration of immobility in seconds and as a percentage of variation of the total duration of immobility calculated from the average value of the control group.
  • CD1 CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) Swiss mice weighing between 25 and 35 g are placed in a room at a temperature of between 19.5 and 24.5 ° C. and a relative humidity of 45 to 65% with a cycle. 12 hours light / dark, ad libitum access to filtered water and standard laboratory food pellets, placed 15-20 per cage, during an acclimation period of at least 5 days before testing. They are identified by marking on the fur.
  • mice are treated intraperitoneally or per os at a volume of 10 ml / kg, and then placed in an individual cage. 30 min after treatment by ip, or 60 min by the oral route, the mice are subjected to the forced swimming test, in a vertical Plexiglas cylinder (height: 24 cm, diameter 9 cm) containing water (height 6 cm, temperature: 18-22 0 C). The total time of immobility is measured during the last four minutes of the test, for a total of six minutes. A mouse is judged motionless when it stops struggling and floats in the water without unnecessary movements to those allowing it to keep the head out of the water. A reduction in immobility time is a reflection of an antidepressant effect.
  • the compounds of the present invention have shown a noticeable effect on the reduction of immobility time.
  • the compound of Example A1 has made it possible to reduce the immobility time by 57% compared with the control.

Abstract

La présente invention concerne les composés de formule générale (I) suivante :dans laquelle : Ar1, L1, R1, R2, R3, R4 R5, R6, L2, Q, et n sont tels que définis dans les revendications, ainsi que leur procédé de préparation. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I)en tant que médicament, et plus particulièrement pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées, d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids, d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété, et plus généralement d'un médicament destiné au traitement d'une maladie associée aux récepteurs MCH (mélanine concentrating hormone).

Description

COMPOSES DERIVES DE 5-BENZYLIDENE IMIDAZOLIDINE 2,4-DIONE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DE MCHR-1
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de
5-benzylidène imidazolidine-2,4-dione, leur procédé de fabrication et leur utilisation thérapeutique pour le traitement et la prévention de maladies associées aux récepteurs MCHR (melanin-concentrating hormone receptor) telles que l'obésité
ART ANTERIEUR La melanin-concentrating hormone (MCH) est un neuropeptide cyclique constitué de 19 acides aminés, dont la séquence est très conservée chez les vertébrés. MCH est produite principalement dans le système nerveux central, au niveau de l'hypothalamus et de la zona incerta (Bittencourt, J. C. et al., J. Comp. Neurol. 319, 218-245 (1992)). MCH pourrait être impliquée dans une grande variété de processus physiologiques comme l'appétit, la mémoire, la modulation des fonctions reproductives, le stress, l'anxiété (Knigge, K. M. et al., Peptides 17, 1063- 1073 (1996); Hervieu, G., Expert Opin. Ther. Targets 7, 495-511 (2003)). MCH est le ligand naturel d'un récepteur couplé à une protéine G (RCPG), appelé SLC-1 ou GPR24, dont la séquence de 353 acides aminés présente une forte homologie avec celle des récepteurs de la somatostatine (Chambers, J. et al., Nature 400, 261-265 (1999), Saito, Y. et al., Nature 400, 265-265 (1999), Shimomura, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun 261 , 622-626 (1999)). Ce récepteur est désormais dénommé récepteur 1 de la melanin-concentrating hormone (MCHR-1 ). Il a été précédemment montré que, dans des cellules transfectées avec MCHR-1 , MCH augmente les concentrations intracellulaires de Ca2+ concentration, inhibe la production d'AMP cyclique induite par la forskoline, favorise la production de phosphate inositol et active les cascades impliquant la MAP kinase. MCHR- 1 est exprimé de façon abondante dans la plupart des régions du cerveau et à un moindre niveau dans certains organes périphériques. Un second récepteur de la melanin-concentrating hormone (MCHR-2) a pu être identifié. MCHR-2 est largement exprimé au niveau du cerveau en particulier au niveau de l'hippocampe et de l'hypothalamus ventral (An, S. et al., Proc. Natl. Acad. ScL 98 , 7576-7581 (2001 ) ; Sailer, A. et al., Proc. Natl. Acad. ScL 98 , 7564-7569 (2001) ; Wang S. et al., J. Biol. Chem. 276, 34664-34670 (2001 )).
L'implication de MCH dans la régulation de la prise alimentaire et le maintien de l'équilibre énergétique chez les mammifères a été clairement démontrée par plusieurs équipes scientifiques : Les niveaux d'expression des ARNm de MCH sont augmentés chez des animaux à jeun ou génétiquement obèses comme les rats fa/fa, les souris db/db et ob/ob (Qu, D. et al., Nature 380, 243-247 (1996)); L'administration intracérébroventriculaire de MCH stimule la prise alimentaire chez le rat et la souris, et antagonise les effets de l'alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) (Rossi, M. et al., Endocήnology 138, 351-355 (1997)); Des infusions chroniques de MCH provoquent une hyperphagie et une obésité chez la souris et le rat (Ito, M. et al., Am. J. Physiol. 284, E940- E945 (2003); Della-Zuana, O. et al., Int. J. Obes. Relat. Metabo. Disord. 26, 1289-1295 (2002)); Les souris déficientes en MCH (Pmch 1 ) sont amaigries car hippophagiques et présentent une activité métabolique accrue (Shimada, M. et al., Nature. 396, 670-674 (1998)); L'ablation du gène MCH gène chez des souris ob/ob augmente l'activité métabolique et locomotrice entraînant une réduction de l'obésité (Segal-lieberman, G. et al., Proc. Natl. Acad. ScL 100, 10085-10090 (2003)) ; Les souris transgéniques surexprimant MCH sont obèses et résistante à insuline (Ludwig, D. S. et al., J. Clin. Invest. 107, 379-386 (2001 ))
Plusieurs études tendent à prouver que les récepteurs MCHR-1 sont physiologiquement responsables des effets de MCH sur le maintien de l'équilibre énergétique (Kowalski, TJ. , McBriar, M. D., Expert Opin. Investig. Drugs 13, 1113-1122 (2004)) : les souris déficientes en MCHR-1 (McMf'-) sont amaigries, hyperactives, et possèdent moins de masse graisseuse ; leurs taux d'insuline et de leptine sont plus faibles que chez des souris sauvages (Marsh, D. J.ef al., Proc. Natl. Acad. ScL 99, 3240-3245 (2002); Chen, Y. et al., Endocrinology 143, 2469-2477 (2002)); l'administration d'antagonistes des récepteurs MCHR-1 chez le rongeur provoque une hypophagie, une perte de poids et une réduction de la prise alimentaire (Borowsky, B. et al., Nat. Med. 8 , 825-830 (2002) ; Takekawa, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 438, 129-135 (2002) ; Kowalski, T. J. et al., Eur. J. Pharmacol. 497, 41-47 (2004) ; Mashiko, S. et al, Endocrinology, 146, 3080- 3086 (2005)).
Par ailleurs, plusieurs études tendent à prouver que les récepteurs MCHR-1 pourrait jouer un rôle dans le traitement de la dépression et de l'anxiété : Certains antagonistes des récepteurs MCHR-1 , évalués chez le rongeur dans des modèles comportementaux de dépression et d'anxiété, présentent des effets similaires aux effets observés avec des antidépresseurs et des anxiolytiques utilisés en thérapeutique chez l'homme (Borowsky, B. et al., Nat. Med. 8 , 825-830 (2002) ; Chaki, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 313, 831-839 (2005)).
Ainsi, la recherche de composés capables de spécifiquement antagoniser les récepteurs MCHR-1 devrait permettre de développer des médicaments non seulement pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité chez l'homme mais aussi pour le traitement et/ou la prévention de la dépression et/ou de l'anxiété chez l'homme. DESCRIPTION DE L'INVENTION
L'objet de la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
• Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocyclique éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (d-CβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d-
C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr Cβjalkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(d- C6)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, -(CH2)nNR3R4, - (CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, -(CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle et hétérocyclique; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle,
(CrC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, - (CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4 ;
• L1 représente une simple liaison ou un groupement (CrC6)alkylène, (C2- C6)alkylènoxy, (Ci-C6)alkoxy(C2-C3)alkylène, (C2-C6)alkylidène, (C2-
Cβjalkylidènoxy ; • R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L2 représente une simple liaison ou un groupement (CrC6)alkylène ;
• Q représente un groupement basique ou un groupement représenté par NR5R6 pour lequel
- R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CrCβJalkyle, hydroxy(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy(d- C3)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , cycloalkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (Cr
C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, (CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, -(CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4 ;
- R5 et R6 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(CrC6)alkylpiperazinyle, N-(Cr
Cβjalkylhomopiperazinyle, N-(CrC6)alkylcarbonylpiperazinyle, N-(Cr Cβjalkylcarbonylhomopiperazinyle, N-arylpiperazinyle, N- arylhomopiperazinyle, N-(CrC6)alkylarylpiperazinyle, N-(Cr Cβjalkylarylhomopiperazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CrC6)alkyle, (Cr C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(CrC3)alkyle
- R5 et/ou R6 peuvent former avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(CrC6)alkyle, (CrCβJalkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical (CrC6)alkyle;
• n est un nombre entier compris entre 0 et 4.
La présente invention comprend également les sels des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et acceptables en thérapeutiques,.
La présente invention comprend également les pro-drogues des composés de formule (I).
La présente invention concerne également les composés de formule (I) pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, en particulier pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées, d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids, d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété, et plus généralement d'un médicament destiné au traitement d'une maladie associée aux récepteurs MCH (mélanine concentrating hormone).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Selon la présente invention, les termes utilisés pour décrire les composés de formule (I) peuvent être définis de la façon suivante : Le terme « alkyle » désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 8 atomes de carbone. Les groupements alkyles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alkyles composés de 1 à 4 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole « C », l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alkyle. Par exemple, le terme « (Cr C6)alkyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, t-butyle, n-pentyle, etc.
Quand le terme « alkyl » est utilisé comme préfixe en association avec un second groupement, comme dans « arylalkyle », « hydroxyalkyle », « cycloalkylalkyle », le second groupement est alors relié au reste de la molécule par un radical alkyle. Par exemple, le terme « hydroxy(d- C6)alkyle » désigne groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; le terme « aryl(Cr C6)alkyle » désigne radical aryle relié au reste de la molécule par un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme «aryl(Cr C6)alkyle » désigne en particulier le radical benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, etc.
Le terme « cycloalkyle » désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, norbomyle. Le terme « (C3-C8)cycloalkyle » désigne un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.
Le terme « aryle » désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi- cycliques, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Le terme «aryle-O- » désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme «aryle-S- » désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -S- (thioéther). Le terme «aryle- CO- » désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'un groupe -CO- (carbonyle).
Le terme « hétéroaryle » désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que notamment l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » monocyclique on peut notamment citer le groupe pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazolinyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, furanyle thienyle, oxadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » bicyclique on peut notamment citer le groupe indolyle, benzothiazolyle, benzodioxolyle, benzothienyle, quinolinyle, tetrahydroisoquinolinyle, isoquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyranyle, indolizinyle, benzofuranyle, coumarinyle, benzopyranyle, cinnolinyle, quinoxalinyle, indazolyle, pyrrolopyridyle, furopyridinyle, dihydroisoindolyle, tétrahydroquinolinyle. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » tricyclique on peut notamment citer le groupe carbazolyle, benzidolyle, phénanthrollinyle, acridinyle, phénanthridinyle, xanthényle.
Le terme « hétérocyclique » désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou poly-cycliques, saturés ou partiellement saturés, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'exemple d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridinyle, pyranyle, dioxanyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, homopipérazinyle, homopipéridinyle, indolinyle, dihydrobenzofuranyle, benzo[1 ,3]dioxolanyle.
Le terme « alkoxy » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Un groupe « alkoxyalkyle » correspond à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux alkoxy, les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec- butoxy, tert-butoxy, etc. Par « (CrC6)alkoxy », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme « (d-C6)alkoxy(Cr C3)alkyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther) à un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, lié au reste de la molécule.
Les termes « N-alkylamino » et « N,N-dialkylamino » désignent respectivement un et deux groupements « alkyle » tels que définis ci- dessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote. Par « N-(Cr C4)alkylamino », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste la molécule par un atome d'azote.
Les termes « N-alkylaminocarbonyle » et « N1N- dialkylaminocarbonyle » désignent respectivement des groupements «N- alkylamino » et « N,N-dialkylamino » tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un groupement carbonyle (-C(O)-). Par « N-(Cr C4)alkylaminocarbonyle», on entend un radical N-alkylamino comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste la molécule par un groupement carbonyle.
Le terme « aminocarbonyle » désigne un groupement amino (-NH2) relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle.
Le terme « alkylène » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par (CrC3)alkylène et (C2-Ce)alkylène , on entend un radical alkylène comprenant de 1 à 3 et respectivement de 2 à 6 atomes de carbone. Le terme « alkylènoxy » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Par (C2- C6)alkylènoxy, on entend un radical alkylène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison - O- (éther).
Le terme « alkylènoxyalkylène » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkylènoxy comme défini ci-dessus.
Le terme « alkylidène » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et comportant au moins une insaturation éthylénique. Par (C2-C6)alkylidène on entend un radical alkylidène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
Le terme « groupement basique » désigne un radical organique accepteur d'hydrogène. Le terme « groupement basique » désigne également un groupement organique contenant un ou plusieurs centres basiques. A titre d'exemples de centres basiques, on citera notamment les groupements amino, imino, amidino, N-alkylamidines, N,N'-dialkylamidines,
N-arylamidines, guanidino, aminoguanidino, N-alkylamino, N1N'- dialkylamino, N,N',N"-trialkylamino, pyrrolinyle, pipéridyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Le terme « haloalkyle » désigne un radical alkyle comme défini ci- dessus, substitué par au moins un halogène. Par « (Ci-C6)haloalkyle », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène. A titre d'exemple de groupement « (Cr Cβjhaloalkyle », on peut notamment citer le radical trifluorométhyle.
Le terme « haloalkoxy » désigne un radical alkoxy comme défini ci- dessus, substitué par au moins un halogène. Par « (CrCβJhaloalkoxy », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). A titre d'exemple de groupement « (Cr Cβjhaloalkoxy », on peut notamment citer le radical trifluorométhoxy (- OCF3).
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.
Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de ces composés de formule (I) avec un acide minéral ou organique ou avec une base minérale ou organique, suivant une méthode connue en soi.
Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates.
Le terme "pro-drogue" représente un composé qui peut être, après administration, transformé soit par un processus chimique soit par une voie métabolique, pour donner un composé de formule (I), éventuellement sous la forme de sel, solvate et/ou hydrate. Par d'exemple, les esters susceptibles d'être hydrolyses dans l'organisme, peuvent constituer des
« pro-drogues » de composés de formule (I) comprenant une fonction carboxylique. Les "pro-drogues" sont de façon préférentielle, administrées par voie orale.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être sous une forme tautomère, obtenues après migration d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène au sein de la molécule et par conséquent un réarrangement de certaines liaisons de la molécule. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'isomères trans et cis et/ou posséder un ou plusieurs centres asymétriques, et donc exister sous la forme d'énantiomères et de diastéréoisomères. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'un mélange d'isomères (un mélange d'isomères trans et cis, un mélange de diastéréoisomères, un mélange racémique d'énantiomères). Par défaut, lorsque la stéréochimie d'un composé (isomère trans ou cis, carbone asymétrique R ou S) n'est pas précisée, ce composé peut exister au sens de l'invention, sous toutes les formes d'isomères ou tous les mélanges d'au moins un de ses isomères. La préparation de composés sous la forme d'un unique stéréoisomère peut s'effectuer par exemple par synthèse asymétrique ou par séparation d'un mélange racémique d'énantiomères ou d'un mélange de diastéréoisomères. Cette séparation peut s'effectuer selon des techniques connues de l'homme du métier telles que la chromatographie liquide, le dédoublement asymétrique, ou la cristallisation fractionnée. Par ailleurs, selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous une forme hydratée.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être définis comme une combinaison de tous les groupements, substitués ou non, tels que définis ci-avant.
Un aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle L1 représente une simple liaison.
Un autre aspect de l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle L1 représente un groupement (C2-C6)alkylènoxy ou (Cr C6)alkoxy(C2-C3)alkylène .
Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) dans laquelle Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d-
C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr Cβjalkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(d- Cβjalkyle, cyano, (CrCβJhaloalkyle, (CrCβJhaloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy (d- C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano .
De façon avantageuse dans les composés de formule (I), le groupement Ar1 est un groupement aryle éventuellement substitué par un à cinq groupements tels que définis ci-dessus. Le groupement aryle préféré de l'invention est le groupement phényle.
D'autres composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) dans laquelle Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, cyano, (Cr
C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, aryle-O- . De façon avantageuse dans ces composés, Ar1 représente un groupement aryle.
D'autres composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) dans laquelle L2 représente un groupement (Cr Cβjalkylène .
Dans d'autres composés préférés de formule (I) le groupement R2 représente un atome d'hydrogène.
D'autres composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) dans laquelle Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Dans un autre aspect avantageux de l'invention, les groupements R5 et R6 présents dans les composés de formule (I) représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , cycloalkyle, aryle, aryl(Ci-C6)alkyle, ou bien peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(CrC6)alkylcarbonylpiperazinyle, N-(Cr Cβjalkylcarbonylhomopiperazinyle, N-arylpiperazinyle, N- arylhomopiperazinyle, N-(CrC6)alkylarylpiperazinyle, N-(Cr
C6)alkylarylhomopiperazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrC6)alkyle, hydroxy, ou (CrC6)alkoxy.
Un aspect très avantageux de l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle:
• L1 représente une simple liaison
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (d-C6)alkyle; • L2 représente un groupement (CrC6)alkylène ;
• Ar1 représente un groupement aryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr Cβjalkyle, aryle-O-, - aryle S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(d-
Cβjalkyle, cyano, (CrCβJhaloalkyle, (CrCβJhaloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy (d-
C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano ;
• Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Un autre aspect très avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle :
• L1 représente un groupement (C2-C6)alkylènoxy ou (Ci-C6)alkoxy(C2- C3)alkylène;
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L2 représente un groupement (CrCβJalkylène; • Ar1 représente un groupement aryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, cyano, (Cr C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy ;
• Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Des composés convenant particulièrement bien à la mise en œuvre de la présente invention sont des composés de formule (I) pour lesquels :
• L1 représente une simple liaison
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L2 représente un groupement (CrCβJalkylène ; *Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, cyano, (Cr C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, aryle-O- . • Q représente un groupement représenté par NR5R6 dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , cycloalkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, ou bien peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(Cr
C6)alkylcarbonylpiperazinyle, N-(Ci-C6)alkylcarbonylhomopiperazinyle, N- arylpiperazinyle, N-arylhomopiperazinyle, N-(Ci-C6)alkylarylpiperazinyle, N-(Ci-C6)alkylarylhomopiperazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrC6)alkyle, hydroxy, ou (CrC6)alkoxy.
Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les composés tels que ceux illustrés dans le Tableau 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates.
Tableau 1
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
La présente invention concerne également différentes voies de synthèses, qui sont illustrées dans les schémas 1 à 8 et dans les exemples ci-après. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. Dans tous les schémas présentés ci-dessous, les groupements Ar1, L1, R1, R2, L2 et Q sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Les groupements R, Ar et X représentent respectivement un radical alkyle, aryle et un groupement nucléophuge comme un atome de chlore, de brome, un groupe mésylate, tosylate ou triflate.
Les abréviations utilisées sont rappelées en introduction de la partie expérimentale.
De manière générale, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) telle que définie précédemment, qui consiste à faire réagir un composé de formule (X) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle Ar1, L1, et R1 sont tels que définis précédemment, avec un aldéhyde de formule (Y) :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle L2 et Q sont tels que définis précédemment, dans des conditions classiques de Knoevanagel, c'est-à-dire en présence d'une base dans un solvant approprié, par exemple en utilisant de l'acétate de sodium dans l'anhydride acétique, pour conduire au composé de formule (I) telle que définie précédemment, sous forme de mélange de d'isomères géométriques (E) et (Z).
Dans un aspect avantageux de la présente invention, le procédé tel que défini ci-dessus est mené en présence de pyrrolidine et d'un agent desséchant tel que le sulfate de magnésium, dans l'éthanol, et conduit à un seul isomère géométrique. Plus particulièrement si R1 représente un atome d'hydrogène, l'isomère géométrique formé est l'isomère (Z). Si R1 représente un groupement méthyle, l'isomère géométrique formé est l'isomère (E).
Les composés de formule (X) peuvent être préparés à partir de composés connus, et plus particulièrement selon les schémas suivants.
Un isocyanate 1 convenablement choisi peut être ajouté dans l'eau à un acide α-aminé fonctionnalisé 2, en présence d'une base (comme NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2CO3 ou NaHCO3), pour conduire après acidification à l'urée 3. Ce composé intermédiaire 3 peut alors être traité dans un solvant organique ou aqueux en présence d'une quantité catalytique d'acide (comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide para-toluènesulfonique) et former le composé X correspondant. Le composé 3 peut également conduire au composé X en utilisant un agent de couplage type DCC ou EDCI en présence d'un agent d'activation type HOBt et d'une base non nucléophile comme la TEA ou la DIEA, dans un solvant organique tel que DMF, THF ou DCM (Espada, M. et al., Farmaco 45, 1237-1243 (1990)). Une réaction de Knoevanagel entre le composé X et un aldéhyde Y correctement fonctionnalisé conduit à la formation du composé de formule (I) correspondant.
Schéma 1
Figure imgf000021_0001
Les composés X peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 2. La réaction d'un composé ester examiné 4 correctement fonctionnalisé avec un isocyanate Λ_, dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH), conduit intermédiairement à la formation du composé urée 5 qui, après cyclisation intramoléculaire fournit le composé X correspondant (Park, K.-H. et al., J. Org. Chem. 63, 113-117 (1998).
Schéma 2
Figure imgf000022_0001
Les composés X peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 3. La réaction d'un composé ester examiné 4a correctement fonctionnalisé avec un isocyanate % dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH), conduit intermédiairement à la formation du composé urée 5a qui, après cyclisation intramoléculaire fournit le composé Xl correspondant. Une réaction de substitution nucléophile entre le composé Xi et un dérivé halogénure d'alkyle en présence d'une base comme K2CO3 conduit au composé X correspondant.
Schéma 3
Ar1 "
Figure imgf000022_0002
Les composés Xl peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 4. La réaction d'une aminé 6 avec l'isocyanatoacétate d'éthyle dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH), conduit intermédiairement à la formation du composé urée 5b qui, après cyclisation intramoléculaire fournit le composé Xl correspondant.
Schéma 4
Figure imgf000023_0001
Les composés X peuvent encore être préparés selon le schéma 5 par réaction d'un composé ester α-aminé 4 correctement fonctionnalisé avec une aminé 6. L'aminé 6, en présence d'un réactif donneur de carbonyle comme le trisphosgène, le CDI ou le système (Boc2)O/DMAP et d'un composé ester α-aminé 4 correctement fonctionnalisé conduit à la formation du composé urée 5 (Cotarca, L. et al., Synthesis 5, 553- 576 (1996); Knόlker, H.-J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 2497-2500 (1995)). Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme THF ou DCM. Le composé 5, en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH) peut se cycliser intramoléculairement pour fournir le composé X correspondant.
Schéma 5
" ' NH* +
Figure imgf000023_0002
Les composés « bromoaryl-hydantoïne » de formule (l'a) peuvent être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 6 à partir du 4- bromophényl isocyanate. La réaction de ce dernier avec un composé ester α-aminé 4, dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH), conduit intermédiairement à la formation du composé urée 7 qui, après cyclisation intramoléculaire fournit le composé XIa correspondant. Une réaction de Knoevanagel entre le composé XIa e* un aldéhyde Y correctement fonctionnalisé conduit à la formation du composé « bromoaryl-hydantoïne » de formule (l'a) correspondant. Les composés (l'a) peuvent alors être transformés en dérivés biaryl (l'b) par réaction avec un acide boronique d'aryle (ArB(OH)2) en présence d'un catalyseur au palladium (comme Pd(PPh3J4) et d'une base (comme K2CO3 ou Na2CO3). Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme Toluène, DMF ou DME, selon les conditions classiquement suivies pour les couplages de type Suzuki (Miyaura, N. et al., Synth Comm. 111 , 513-519 (1981 )).
Schéma 6
Figure imgf000024_0001
Les composés 8 peuvent également être préparés à partir d'un composé )Ç et du 2-(diéthoxyméthyl)-benzaldehyde selon les réactions décrites dans le schéma 7. Le composé 8 peut être transformé en composé 9, dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'un acide (par exemple l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique, l'acide p- toluènesulfonique). Une réaction de substitution nucléophile entre le composé 9 et un dérivé R1-X en présence d'une base telle NaH ou K2CO3, conduit au dérivé 10. Enfin une réaction d'amination réductrice entre un composé 10 et une aminé HNR5R6 conduit aux composés de formule (Ic) correspondants. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme DCM ou DCE, en présence de tamis moléculaire ou d'un agent desséchant (par exemple Na2SO4 ou MgSO4), et d'un agent de réduction tel que NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3.
Schéma 7
Figure imgf000025_0001
Les composés de formule (Id) peuvent être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 8 à partir d'un composé ΛΛ_. Ce dernier est obtenu à partir d'un composé Xl et d'un aldéhyde Ya correctement fonctionnalisé selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 1. Une réaction de substitution nucléophile entre le composé ΛΛ_ et un dérivé R1-X en présence d'une base telle NaH ou K2CO3, conduit au dérivé 12. Enfin une réaction de substitution nucléophile entre un composé 12 et une aminé
HNR5R6 conduit aux composés de formule (Id) correspondants. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme DMF, ACN ou DMSO, en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH, NaH).
. Schéma 8
Figure imgf000026_0001
Les composés selon l'invention ont montré des propriétés en tant qu'antagonistes des récepteurs de la melanin-concentrating hormome (MCHR), de préférence le sous-type I (MCHR-1 ). Ils présentent généralement une IC50, telle que déterminée ci-dessous, préférentiellement inférieure ou égale à 500 nM, avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.
Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés avantageusement comme agents anorexigènes, antidépresseurs, tranquillisants, ou pour diminuer l'anxiété. Ils présenteront aussi un réel intérêt dans le traitement de l'obésité, ou le contrôle de la prise de nourriture, ou encore dans celui des surcharges graisseuses. Ils pourront être utilisés dans toutes les pathologies ou désordres MCH dépendants.
Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus en tant que médicaments.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxique pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle la melanin-concentrating hormone est impliquée, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci-dessus, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia.
Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs bien que la voie orale soit la voie préférentielle pour ce type de produits dans ce type d'applications. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et en particulier, la voie intraveineuse mais également la voie intrapéritonéale, la voie intranasale, la voie transdermique, la voie intramusculaire ou la voie intra-artérielle. De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés.
Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire.
De même, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie injectable. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse.
D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont avantageusement destinées au traitement des maladies dans lesquelles l'activité de MCH est élevée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont donc utilisables notamment pour le traitement de l'obésité, pour traiter un comportement alimentaire anormal ou contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, pour traiter la dépression, pour diminuer l'anxiété.
La présente invention concerne donc l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une maladie associée aux récepteurs MCH.
Ainsi la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées. Parmi ces maladies associées, on peut citer l'hyperglycémie, l'hyperlipidémie, la boulimie, l'hypercholestérolémie, les désordres du sommeil tels que l'apnée du sommeil, l'hypertension, les maladies cardio- vasculaires telles que l'artériosclérose et surtout le diabète de type II et le syndrome métabolique.
La présente invention concerne aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids.
Dans un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété chez l'homme.
Dans un autre aspect de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés en combinaison avec d'autres agents ou principes actifs utilisés pour le traitement de l'obésité, du diabète de type II (par ex. rosiglitazone et/ou metformin), d'une hypertension et d'artériosclérose. De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de l'obésité comme un antagoniste ou un agoniste inverse des récepteurs CB- 1 (par exemple le rimonabant), un inhibiteur de recapture des neurotransmetteurs monoaminergiques (par exemple la sibutramine ou le bupropion), un inhibiteur de lipase (par exemple l'orlistat), un agoniste des récepteurs MC4, un agoniste des récepteurs 5-HT2c, un agoniste ou un antagoniste des récepteurs de la ghreline.
Selon l'objet de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés en combinaison avec d'autres agents ou principes actifs utilisés pour le traitement de la dépression, de l'anxiété. De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de la dépression comme un inhibiteur de recapture de la sérotonine (par exemple la fluoxetine, la sertraline, la venlafaxine ou le citalopram), un inhibiteur de monoamine oxygénase (par exemple la moclobémide). De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de l'anxiété comme un agoniste du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-Oméga » (par exemple le lorazépam), un agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1a (par exemple la buspirone).
Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements.
Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes, dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés, ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustrât if s et non limitatifs.
PARTIE EXPERIMENTALE
Abréviations
ACN = acétonitrile
APTS = acide para-toluène sulfonique EtOH = éthanol BBr3 = tribromure de brome Bn = benzyl t-Bu = tert-butyl Boc = tert-butyloxycarbonyl
CDI = 1 ,1'-carbonyldiimidazole DBU = 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène
DCM = dichlorométhane
DMAP = N-diméthylaminopyridine
DMF = diméthyl formamide DMSO = diméthylsulfoxyde
Et = éthyl
EtOAc = acétate d'éthyle
HCI = acide chlorhydrique HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate
H2SO4 = acide sulfurique
K2CO3 = carbonate de potassium
KOH = hydroxyde de potassium
LDA = diisopropylamidure de lithium LAH = hydrure de lithium et d'aluminium
Me = méthyl
MeOH = méthanol
MgSO4 = sulfate de magnésium
NaBH4 = borohydrure de sodium NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium
NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium
NaCI = chlorure de sodium
Na2CO3 = carbonate de sodium
NaH = hydrure de sodium NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium
NaOH = hydroxyde de sodium
Na2SO4 = sulfate de sodium
NH4CI = chlorure d'ammonium
Ph = phényl Ph3P = triphénylphosphine
TEA = triéthylamine
TFA = acide trifluoroacétique
THF = tétrahydrofurane
L = litre(s) mL = millilitre(s) μL = microlitre(s) mmol = millimole(s) μmol = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) μg = microgramme(s)
TA = température ambiante
Pf = point de fusion
HPLC = chromatographie liquide à haute pression LCMS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique Tps rét. = Temps de rétention
Matériel et méthodes
Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm.
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05).
Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci-dessous ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.
Exemple A1 (Z)-3-(4-Phénoxy-phényl)-5-[4-(pyrrolidin-1-ylméthyl)-benzylidène]- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000033_0001
Etape 1 : préparation de Aa ([3-(4-phénoxy-phényl)-uréido]-acétate d'éthyle) Dans un tricol (250 ml_), 6 g de 4-phénoxy-aniline (32 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 100 ml_ de DCM. Le milieu réactionnel est refroidi à O0C puis une solution de DCM (20 ml_) contenant 4.2 g d'isocyanatoacétate d'éthyle est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16 h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est repris dans 100 mL d'Et2O. Le composé insoluble est filtré pour fournir 9.5 g de Aa sous la forme d'un solide grisâtre (Rdt : 94%)
Etape 2 : préparation de Ab (3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) Dans un ballon (500 mL), 4.4 g de Aa (14 mmol) sont mis en solution dans 200 mL d'EtOH puis 1.1 g de NaOH (28 mmol, 2 éq.) en solution dans un minimum d'eau sont ajoutés lentement. L'agitation est poursuivie 16h à TA puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 20 ml d'eau puis 100 ml d'une solution d'HCI concentré sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 1 h. Après refroidissement, le précipité formé est filtré, rincé successivement avec 50 mL d'eau, 50 ml d'EtOH et 50 ml d'Et2O pour fournir 3.5 g de Ab sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 93%)
Etape 3 : préparation de Ac ((Z)-5-[4-(diéthoxyméthyl)-benzylidène]-(3-(4- phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione)
Dans un ballon (500 mL) sont introduits 260 mL d'EtOH, 5.7 g de Ab (21 mmol), 5,2 g de 4-diéthoxyméthylbenzaldéhyde (25.2 mmol, 1.2 éq), 3 g de MgSO4 (25.2 mmol, 1.2 éq) et 1.05 mL de pyrrolidine (12.6 mmol, 0.6 éq). Le milieu réactionnel est agité au reflux de l'EtOH pendant 7h. Le précipité formé est filtré, rincé avec 50 ml d'EtOH puis repris dans 50 mL d'un mélange DCM :MeOH (90 :10). Après filtration des particules insolubles, la solution obtenue est concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM :EtOAc - 90 : 10) pour fournir 3.5 g de Ac sous la forme d'une poudre blanche. 1.2 g de Ab sont également récupérés (Rdt : 46%) Etape 4 : préparation de Ad ((Z)-4-[2,5-Dioxo-1-(4-phénoxy-phényl)- imidazolidin-4-ylidèneméthyl]-benzaldéhyde)
Dans un tricol (50 ml_), 12 ml_ d'une solution d'HCI (1N) sont ajoutés sur 1.7g de Ac (3.7 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 2h à 50 0C. Le précipité formé est filtré puis rincé successivement avec 30 mL d'eau, 30 ml d'EtOH et 30 ml d'Et2θ pour fournir 1.25 g de Ad sous la forme d'un solide jaune (Rdt : 92%)
Etape 5 : préparation de A1 ((Z)-3-(4-phénoxy-phényl)-5-[4-(pyrrolidin-1- ylméthyl)-benzylidène]-imidazolidine-2,4-dione)
923 mg de Na2SO4 (6.5 mmol, 2.5 éq) sont ajoutés par portions à une solution de DCM (50 mL) contenant 1 g de Ad (2.6 mmol), 257 μL de pyrrolidine (3.1 mmol, 1.2 éq). Après 30 min., 1.6 g de NaBH(OAc)3 (7.4 mmol, 2.85 éq.) sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 16h à TA. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 10 mL d'EtOH. Le solide insoluble est filtré puis rincé successivement avec 10 mL d'EtOH, 10 ml d'Et2O et 10 ml de pentane pour fournir 1.2 g de A1 sous la forme d'un solide beige. Le solide est recristallisé dans du méthoxyéthanol pour fournir 543 mg de A1 sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 48%) Pf : 242 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 440 ; [M+H]+ observé = 440 RMN 1 H (CDCI3) : 7.3 - 7.5 (m, 8H, Harom) ; 7.0-7.2 (m, 5H, Harom) ; 6.86 (s, 1 H, Hvinyl) ; 3.63 (s, 2H, Hbenz) ; 2.4-2.6 (m, 4H, Haliph), 1.25-1.4 (m, 4H, Haliph).
Exemples A2 à A20
Les composés A2 à A12 sont obtenus à partir du composé Ac et des aminés appropriées en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de A1. Les aminés utilisées pour les préparations de A2 à A12 sont : la cyclopentylamine pour A2, la benzylamine pour A3, la diméthylamine pour A4, la pipéridine pour A5, l'homopipéridine pour A6, la morpholine pour A7, la 2-diméthylaminoéthylamine pour A8, la 4- acétylpipérazine pour A9, la 4-phényl pipérazine pour A10, la 4-benzyl pipérazine pour A11 , la 3-hydroxy pyrrolidine pour A12.
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0002
Exemple B1
(E)-1-Méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-5-[4-(pyrrolidin-1-ylméthyl)- benzylidène]-imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000037_0001
Etape 1 : préparation de Ba (1-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine- 2,4-dione) 0 Dans un tricol (100 ml_), 1.0 g de Ab (3.7 mmol) sont mis en solution dans 50 ml_ de DMF puis 600 mg de K2CO3 (4.4 mmol, 1.2 éq.) sont ajoutés. Après 30 min. d'agitation, 350 μl_ d'iodure de méthyle sont ajoutés à TA puis l'agitation est poursuivie à 55 0C. Après 2h, 600 mg de K2CO3 et 350 μl_ d'iodure de méthyle supplémentaires sont ajoutés et l'agitation est 5 maintenue à 60 0C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est refroidi, filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de DCM puis lavé avec 2 x 50 mL d'eau. La phase organique est séchée puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM :Acétone - 98 :2) pour fournir 850 mg de Ba sous la forme d'une poudre marron (Rdt : 81%)
Etape 2 : préparation de Bb ((E)-5-[4-(diéthoxyméthyl)-benzylidène]-1- méthyl-(3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) Dans un ballon (100 ml_) sont introduits 50 ml_ d'EtOH, 850 mg de Ba (3 mmol), 916 mg de 4-diéthoxyméthylbenzaldéhyde (4.4 mmol, 1.47 éq), 530 mg de MgSO4 (4.4 mmol, 1.47 éq) et 183 μl_ de pyrrolidine (2.2 mmol, 0.73 éq). Le milieu réactionnel est agité au reflux de TEtOH pendant 7h. Le précipité formé est filtré, rincé avec 50 ml d'EtOH puis repris dans 50 mL de DCM. Après filtration des particules insolubles, la solution obtenue est concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié silice par flash- chromatographie (éluant DCM : EtOAc - 95 :5) pour fournir 700 mg de Bb sous la forme d'une huile orangée. 200 mg de Ba sont également récupérés (Rdt : 65%)
Etape 3 : préparation de Bc ((E)-4-[3-méthyl-2,5-dioxo-1-(4-phénoxy- phényl)-imidazolidin-4-ylidèneméthyl]-benzaldéhyde) Dans un tricol (50 mL), 10 mL d'une solution d'HCI (1 N) sont ajoutés sur une suspension de 700 mg de Bb (1.5 mmol) dans 5 mL d'eau. Le milieu réactionnel est chauffé 3h à 50 0C. Le précipité formé est filtré puis rincé successivement avec 20 mL d'eau, 20 ml d'EtOH et 20 ml d'Et2θ pour fournir 430 mg de Bc sous la forme d'un solide jaune (Rdt : 72%)
Etape 4 : préparation de B1 ((E)-I -méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-5-[4-
(pyrrolidin-1-ylméthyl)-benzylidène]-imidazolidine-2,4-dione)
190 mg de Na2SO4 (1.35 mmol, 2.5 éq) sont ajoutés par portions à une solution de 1 ,2-dichloroéthane (10 mL) contenant 215 mg de Bc (0.54 mmol), 54 μL de pyrrolidine (0.65 mmol, 1.2 éq). Après 30 min., 318 mg de NaBH(OAc)3 (1.5 mmol, 2.78 éq.) sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 16h à TA. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM : MeOH - 90 : 10) pour fournir 79 mg de B1 sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 32%) Pf : 15O 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 454 ; [M+H]+ observé = 454 RMN 1 H (CDCI3) : 7.9 (d, 2H, Harom) ; 7.3 - 7.5 (m, 6H, Harom) ; 7.15 (t, 1 H , Harom) ; 7.0-7.15 (m, 4H, Harom) ; 6.47 (s, 1 H, Hvinyl) ; 3.63 (s, 2H, Hbenz) ; 3.32 (s, 3H, Hméthyl) ; 2.45-2.6 (m, 4H, Haliph), 1.25-1.4 (m, 4H, Haliph).
Exemple B2
(Z)-1-Méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-5-[4-(pyrrolidin-1-ylméthyl)- benzylidène]-imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000039_0001
Etape 1 : préparation de Bd ((Z)-4-[3-Méthyl-2,5-dioxo-1-(4-phénoxy- phényl)-imidazolidin-4-ylidèneméthyl]-benzaldéhyde) Dans un tricol (50 ml_), 200 mg de Ad (0.52 mmol) sont mis en solution dans 15 mL de DMF puis 79 mg de K2CO3 (0.57 mmol, 1.1 éq.) sont ajoutés. Après 30 min. d'agitation, 36 μl_ d'iodure de méthyle sont ajoutés à O0C puis l'agitation est poursuivie à TA pendant 16 h. Le milieu réactionnel est refroidi, filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL d'EtOAc puis lavé avec 2 x 50 mL d'eau. La phase organique est séchée puis concentrée à sec pour fournir 200 mg de Bd sous la forme d'une poudre légèrement jaune (Rdt : 96.5%)
Etape 2 : préparation de B2 ((Z)-I -Méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-5-[4-
(pyrrolidin-1-ylméthyl)-benzylidène]-imidazolidine-2,4-dione)
45 mg de Na2SO4 (0.314 mmol, 2.5 éq) sont ajoutés par portions à une solution de 1 ,2-dichloroéthane (3 mL) contenant 50 mg de Bd (0.125 mmol), 11.4 μl_ de pyrrolidine (0.14 mmol, 1.2 éq). Après 30 min., 79.8 mg de NaBH(OAc)3 (0.38 mmol, 3 éq.) sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 16h à TA. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par HPLC préparative pour fournir 40 mg de B2 sous la forme d'une huile translucide. L'huile est reprise dans 2 m L de DCM et 200 μL d'une solution d'HCI (2 M) dans Et2O sont rajoutés. Le milieu est concentré à sec et le résidu obtenu est lavé abondamment avec 20 mL d'Et2θ. Le solide formé est filtré puis séché dans une étuve à 7O0C pour fournir 50 mg de B2.HCI (Rdt : 78%) pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 454 ; [M+H]+ observé = 454
RMN 1 H (CDCI3) : 7.3 - 7.45 (m, 6H, Harom) ; 7.27 (d, 2H, Harom) ; 7.15 (t, 1 H , Harom) ; 7.0-7.15 (m, 5H, Harom, Hvinyl) ; 3.64 (s, 2H, Hbenz) ; 3.06 (s, 3H, Hméthyl) ; 2.50-2.55 (m, 4H, Haliph), 1.75-1.85 (m, 4H, Haliph).
Exemple B3
(Z)-5-[4-(3-Hydroxypyrrolidin-1-ylméthyl)-benzylidène]-3-(4-Phénoxy- phényl)-imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000040_0001
Lecomposé B3 est obtenu à partir du composé Bd et de la 3-hydroxy pyrrolidine en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de B2. 20 mg de B3.HCI sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche à partir de 100 mg de Bd (Rdt : 73%) pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 470; [M+H]+ observé = 470 RMN 1 H (CDCI3) : 7.3 - 7.45 (m, 6H, Harom) ; 7.30 (d, 2H, Harom) ; 7.15 (t, 1 H , Harom) ; 7.0-7.15 (m, 5H, Harom, Hvinyl) ; 4.35-4.42 (m, 1 H, Haliph) ; 3.66 (s, 2H, Hbenz) ; 3.06 (s, 3H, Hméthyl) ; 2.85-2.95 (m, 1 H, Haliph) ; 2.67-2.72 (m, 1 H, Haliph) ; 2.52-2.58 (m, 1 H, Haliph) ; 2.40-2.45 (m, 1 H, Haliph) ; 2.18-2.30 (m, 1 H, Haliph) ; 1.78 -1.90 (m, 1 H, Haliph) Exemple C1
(Z)-3-(4-Phénoxy-phényl)-5-[4-(pyrrolidin-1-yléthyl)-benzylidène]- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000041_0001
Etape 1 : préparation de Ca (4-(2-chloroéthyl)-benzaldéhyde) Dans un tricol (500 ml_), 10.95 ml_ de tétrachlorure de titane (100 mmol, 2 éq.) sont ajoutés goutte à goutte à 0 0C et sous une atmosphère d'azote, sur une solution de DCM (40 ml_) contenant 7.9 ml de 2-chloroéthylbenzène (60 mmol, 1.2 éq.) et 4.45 ml_ de dichlorométhyl-méthyl-éther (50 mmol, 1 éq.). L'agitation est poursuivie 16h à TA. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace puis extrait au DCM. La phase dichlorée est lavée avec 250 mL d'une solution saturée de NaCI, puis séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant Cyclohexane : EtOAc - 95 :5) pour fournir 5.97 g de Ca sous la forme d'une huile (Rdt : 71%)
Etape 2 : préparation de Cb ((Z)-5-[4-(2-chloroéthyl)-benzylidène]-3-(4- phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione)
Dans un tricol (50 mL) sont introduits 30 mL d'EtOH, 430 mg de Ab (1.6 mmol), 404 mg de Ca (2.4 mmol, 1.5 éq), 1.4 g de MgSO4 (12 mmol, 7.5 éq) et 150 μL de pyrrolidine (1.8 mmol, 1.125 éq). Le milieu réactionnel est agité au reflux de l'EtOH pendant 8h. Le précipité formé est filtré, rincé avec 50 ml d'EtOH puis repris dans 50 mL de DCM :MeOH (90 :10). Après filtration des particules insolubles, la solution obtenue est concentrée à sec pour fournir 700 mg de Cb sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 100%) Etape 3 : préparation de C1 ((Z)-3-(4-Phénoxy-phényl)-5-[4-(pyrrolidin-1- yléthyl)-benzylidène]-imidazolidine-2,4-dione)
Dans un tricol (25 ml_), 80 mg d'iodure de potassium (0.48 mmol, 1 éq.) sont ajoutés sur une solution de pyrrolidine (2ml_) contenant 200 mg de Cb
(0.48 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 70 0C pendant 3h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 10 mL de DCM puis lavé avec 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM : MeOH :
NH4OH - 95 :5 :0.5) pour fournir 21 mg de C1 sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 10%)
Pf : 252 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 454 ; [M+H]+ observé = 454 RMN 1 H (CDCI3) : 7.43 (d, 2H, Harom) ; 7.32 - 7.43 (m, 4H, Harom) ; 7.29
(d, 2H, Harom) ; 7.0-7.20 (m, 5H, Harom) ; 6.85 (s, 1 H, Hvinyl) ; 2.87 (t, 2H,
Hbenz) ; 2.73 (t, 2H, Haliph) ; 2.45-2.6 (m, 4H, Haliph), 1.25-1.4 (m, 4H,
Haliph).
Exemple D1
(Z)-3-(4'-Chloro-biphényl-4-yl)-5-[4-(pyrrolidin-1-ylméthyl)-benzylidène]- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000042_0001
Etape 1 : préparation de Da (4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzonitrile)
Dans un tricol (500 mL), sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de K2CO3 (52.8 g, 380 mmol) dans 250 mL de DMF, 25 g de bromure de 4- cyanobenzyle (120 mmol) puis 9.05 g de pyrrolidine (120 mmol). Le milieu réactionnel est agité 2 h à 60 0C puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans l'eau. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'une solution d'HCI (1.5 N) jusqu'à l'obtention d'un pH 3 à 4. La phase aqueuse est extraite avec 2x100 mL d'EtOAc puis le pH de la phase aqueuse est ramené vers 10-11 par addition d'une solution de Na2CO3. La phase aqueuse est alors à nouveau traitée avec 5x100 mL d'EtOAc. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 puis concentrées à sec pour fournir 17g de Da (Rdt : 76%)
Etape 2 : préparation de Db (4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzaldéhyde)
Dans un tricol (500 mL), 17 g de Da sont mis en solution dans 170 mL de DCM puis le milieu est refroidi à -450C. 152 mL d'une solution de DIBAL-H (2.7 M) dans le toluène sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie 2h puis la réaction est stoppée par addition d'une solution saturée de NH4CI. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec pour fournir 15 g de Db (Rdt : 87%)
Etape 3 : préparation de Dc ([3-(4-bromo-phényl)-uréïdo]-acétate de méthyle) Dans un tricol (100 mL), une solution contenant 2 g de 4-bromoaniline (11.6 mmol) et 1.76 g de TEA (17 mmol) dans 15 mL de chloroforme est ajoutée goutte à goutte sous une atmosphère d'azote sur une solution de triphosgène (2.76 g, 9.3 mmol) dans 10 mL de chloroforme. La formation de l'isocyanate est contrôlée par prélèvement d'un aliquot et addition de diéthylamine. Une suspension contenant 1.46 g de chlorhydrate de glycinate de méthyle (11.6 mmol) dans 1O mL de chloroforme est alors ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie pendant 16h à TA. La réaction est stoppée par addition lente d'eau. Le milieu réactionnel est filtré, les phases organique et aqueuse sont séparées et la phase aqueuse est de nouveau extraite avec 100 mL de chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Ether de pétrole : EtOAc - 90 : 10) pour fournir 800 mg de Dc (Rdt : 24%)
Etape 4 : préparation de Dd (3-(4-bromo-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) Dans un tricol (250 ml_), quelques gouttes d'acide sulfurique concentrée sont ajoutées sur une solution de chlorobenzène (100 ml_) contenant 10 g de Dc (34.8 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du chlorobenzène pendant 8h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est trituré plusieurs fois dans l'hexane puis filtré pour fournir 8.2 g de Dd (Rdt : 92%)
Etape 5 : préparation de De ((Z)-3-(4-bromo-phényl)-5-[(4-pyrrolidin-1- ylméthyl-benzylidène)]-imidazolidine-2,4-dione) Dans un tricol (500 mL) sont introduits 240 mL d'EtOH, 5.0 g de Dd (19.6 mmol), 4.3 g de Db (22.5 mmol, 1.15 éq), 2.81 g de MgSO4 (23.5 mmol, 1.2 éq) et 980 μL de pyrrolidine (11.76 mmol, 0.6éq). Le milieu réactionnel est agité au reflux de TEtOH pendant 8h. Le précipité formé est filtré, rincé avec 50 ml d'EtOH puis repris dans 150 mL de DCM :MeOH (90 :10). Après filtration des particules insolubles, la solution obtenue est concentrée puis abandonnée à TA et filtrée pour fournir 3.75 g de De sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 44.8%)
Etape 6 : préparation de D1 ((Z)-3-(4'-Chloro-biphényl-4-yl)-5-[4-(pyrrolidin- 1 -ylméthyl)-benzylidène]-imidazolidine-2,4-dione
Dans un tube scellé, 999.3 mg de De (2.34 mmol) et 693 mg d'acide 4- chlorophényl boronique (4.43 mmol) sont mis en solution dans 45 mL de toluène. 853 mg de Na2CO3 puis 40 mg de tétrakis(triméthylphosphine) palladium (0) sont ajoutés successivement. Le milieu réactionnel est agité au reflux du toluène pendant 7 h puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans le méthanol. Le solide insoluble est filtré et le filtrat est concentré à sec puis purifié par HPLC préparative pour fournir 55 mg de
D1 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 4%) pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 458 ; [M+H]+ observé = 458.
Résultats biologiques :
I. Culture cellulaire :
Les cellules CHO transfectées de façon stable avec le récepteur MCHR1 (Melanin-Concentrating Hormone Receptor type 1 ) sont cultivées à 370C dans du milieu DMEM Glutamax avec du sodium pyruvate à 0.1 μg/mL
(Invitrogen réf.31966-021) contenant 5% de sérum de veau fœtal
(Invitrogen réf. 26400-044), 1% d'acides aminés non essentiels (Invitrogen réf. 11140-035), 600μg/mL de Geneticine (Invitrogen 10131-027) sous atmosphère humide contenant 5% CO2. Le milieu de culture était changé tous les 2 à 3 jours.
II. Préparation de la suspension cellulaire :
Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon PBS" à pH 7.4 (Sigma réf. D5652) maintenu à 370C, puis décollées avec une solution de PBS" , 0.5mM EDTA/NaOH. Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 5 minutes à 40C et sont remises en suspension dans le tampon PBS" à pH 7.4 à 40C, puis centrifugé à nouveau à 500 x g, le culot est remis en suspension dans un tampon Tris/HCI 5OmM, EDTA/Tris 5 mM, NaCI 2OmM, KCI 5mM, MgCI2 5mM,
CaCI2 1.5mM, Trypsin inhibitor 10μg/mL, Leupeptin 1 μg/mL, PMSF
75μg/mL à la densité de 50.106 cellules/mL. Les cellules sont lysées par ultrasons (vibra cell 72405). L' homogénat est centrifugé à 50.000 g 15 minutes à 4° C. Le culot est homogénéisé avec une aiguille 26G dans 2 mL de tampon Tris/HCI 5OmM, EDTA/Tris 5 mM, NaCI 2OmM, KCI 5mM, MgCI2
5mM, CaCI2 1.5mM, Trypsin inhibitor 10μg/mL, Leupeptin 1 μg/mL, PMSF
75μg/mL, 10% glycérol, 10% sucrose. III. Test de liaison au récepteur MCHKh) :
La préparation membranaire est incubée 1 heure à 220C dans un tampon d'incubation à pH 7.4 contenant 25mM HEPES, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 1 μM pepstatine, 1 μg/ml_ Leupeptine, 10μg/ml_ Trypsine inhibiteur, 5μg/ml_ d'albumine bovine et 0.1 nM de Phe13 [125l]Tyr19 -MCH (Perkin Elmer, NEX375). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GF/B prétraité avec 25mM HEPES/Tris, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 50OmM NaCI, 1 μg/mL d'albumine bovine pH 7.4 et lavée quatre fois avec 1 mL de tampon 25mM HEPES/Tris, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 50OmM NaCI, 1 μg/mL d'albumine bovine pH 7.4. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de 0.1 μM de MCH (Bachem, H1482). Les résultats sont exprimés sous forme de valeurs CI50 en nM calculées par régression non linéaire à 4 paramètres.
Les composés de la présente invention ont montré une bonne affinité pour les récepteurs MCH1. A titre d'exemple le composé de l'exemple A1 possède une CI50 moyenne inférieure à 400 nM.
IV. Test fonctionnel - Mesure de la mobilisation calcique intracellulaire : 24h avant l'expérience, les cellules sont ensemencées dans des plaques Greiner 96w, noire à fond transparent, à une densité de 30.000 cellules/puits en présence de 1% de sérum de veau fœtal, sous un volume de 100 μl. Les plaques sont stockées à 370C sous atmosphère humide contenant 5% CO2. Le jour de l'expérience, les cellules sont incubées en présence d'une sonde fluorescente (Molecular Devices, ref : R8033) sous un volume final de 200 μl. Cette sonde est préparée dans le tampon HBSS contenant le probénécide à la concentration finale de 2.5 mM. Après 60 minutes de charge à 370C, les plaques de cellules sont déposées sur le FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) qui permet de détecter en temps réel des variations de concentrations intracellulaires en calcium sous l'effet d'agonistes. La fluorescence des cellules est suivie avant et après l'addition des agonistes (longueur d'onde d'excitation : 488 nm et longueur d'émission : 540 nm). Les composés de formule (I) selon la présente invention ont montré un effet antagoniste concentration-dépendant sur la mobilisation calcique intracellulaire induite par addition de MCH.
V. Prise alimentaire chez la souris La veille de l'expérience, des souris maies OF1 (Charles River, France) de poids corporel compris entre 20 et 25 g, sont réparties de façon aléatoire entre les différents groupes (n=8), puis l'homogénéité des groupes est vérifiées sur le poids corporel des animaux. Les animaux ont accès à l'eau à volonté tout au long de l'étude. Le jour de l'expérience, les animaux à jeun d'une nuit, sont traités par voie intra péritonéale ou per os sous un volume de 10 mL/kg, puis placé en cage individuelle. 30 min après traitement par voie ip, ou 60 min par voie per os, chaque souris est mise en présence d'une quantité préalablement pesée de nourriture (A04, UAR). La nourriture est alors pesée 1 h, 2h, 3h et 5h après cet ajout. Les consommations alimentaires sont exprimées en grammes de nourriture par souris, sous forme de moyenne ± S. E. M. (n=8). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0.05. Les composés de la formule (I) selon la présente invention ont permis de réduire la prise alimentaire. A titre d'exemple le composé de l'exemple A1 à la dose de 30 mg/kg permet de réduire la prise alimentaire de 41 % après trois heures par rapport au contrôle.
VI. Test de la nage forcée chez la souris Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments antidépresseurs (Borsini, F., MeIi, A. Psychopharmacology 94 (2), 147-160 (1988)). Les résultats sont exprimés en durée totale d'immobilité en secondes et en pourcentage de variation de la durée totale d'immobilité calculée à partir de la valeur moyenne du groupe témoin. Les souris Suisses CD1 (CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) pesant entre 25 et 35 g sont placées dans une pièce à une température comprise entre 19.5 et 24.5 0C et une humidité relative de 45 à65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard. Elles sont placées 15 à 20 par cage, pendant une période d'acclimatation d'au moins 5 jours avant les tests. Elles sont identifiées par marquage sur la fourrure.
Le jour de l'expérience, les animaux sont traités par voie intra péritonéale ou per os sous un volume de 10 mL/kg, puis placé en cage individuelle. 30 min après traitement par voie ip, ou 60 min par voie per os, les souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur : 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température : 18-22 0C). La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur.
La signification statistique entre les groupes traités et le groupe témoin est déterminé avec un test de Dunnett utilisant la variance résiduelle après une analyse de la variance (P<0.05). Les données sont analysées en utilisant un logiciel « SigmaStat ».
Les composés de la présente invention ont montré un effet notable sur la réduction du temps d'immobilité. A titre d'exemple le composé de l'exemple A1 a permis de réduire le temps d'immobilité de 57 % par rapport au contrôle.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000049_0001
dans laquelle :
• Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocyclique éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(d- C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(d- C6)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, -(CH2)nNR3R4, - (CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, -(CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle et hétérocyclique; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d-
C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, - (CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4 ;
• L1 représente une simple liaison ou un groupement (CrCβJalkylène, (C2- C6)alkylènoxy, (Ci-C6)alkoxy(C2-C3)alkylène, (C2-C6)alkylidène, (C2- Cβjalkylidènoxy ; • R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L2 représente une simple liaison ou un groupement (CrC6)alkylène ;
• Q représente un groupement NR5R6 pour lequel
- R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CrCβJalkyle, hydroxy(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy(d- C3)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , cycloalkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (Cr
C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, (CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, -(CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4 ;
- R5 et R6 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(CrC6)alkylpiperazinyle, N-(Cr
Cβjalkylhomopiperazinyle, N-(CrC6)alkylcarbonylpiperazinyle, N-(Cr Cβjalkylcarbonylhomopiperazinyle, N-arylpiperazinyle, N- arylhomopiperazinyle, N-(CrC6)alkylarylpiperazinyle, N-(Cr Cβjalkylarylhomopiperazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CrC6)alkyle, (Cr C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(CrC3)alkyle
- R5 et/ou R6 peuvent former avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(CrC6)alkyle, (CrCβJalkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical (CrC6)alkyle;
• n est un nombre entier compris entre 0 et 4.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que L1 représente une simple liaison.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que L1 représente un groupement (C2-C6)alkylènoxy ou (Ci-C6)alkoxy(C2- C3)alkylène.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr
C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(d-
Cβjalkyle, cyano, (CrCβJhaloalkyle, (CrCβJhaloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy (d- C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que L2 représente un groupement (CrCβJalkylène.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que le groupement R2 représente un atome d'hydrogène.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que Q représente un groupement représenté par NR5R6 dans lequel R5 et
R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , cycloalkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, ou bien peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(Cr
C6)alkylcarbonylpiperazinyle, N-(Ci-C6)alkylcarbonylhomopiperazinyle, N- arylpiperazinyle, N-arylhomopiperazinyle, N-(Ci-C6)alkylarylpiperazinyle, N- (Ci-C6)alkylarylhomopiperazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (d-CβJalkyle, hydroxy, ou (CrCβJalkoxy.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que :
• L1 représente une simple liaison
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L2 représente un groupement (CrC6)alkylène ;
• Ar1 représente un groupement aryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (d-CβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr
C6)alkyle, aryle-O-, - aryle S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(d-
C6)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(CrC6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, (CrCβJalkoxy (Cr C6)alkoxy(CrC3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, cyano ; • Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que :
• L1 représente un groupement (C2-C6)alkylènoxy ou (d-C6)alkoxy(C2- C3)alkylène;
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (d-C6)alkyle; • L2 représente un groupement (CrC6)alkylène;
• Ar1 représente un groupement aryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, cyano, (Cr C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy ;
• Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que :
• L1 représente une simple liaison
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L2 représente un groupement (CrCβJalkylène ; *Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, cyano, (Cr C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, aryle-O- . • Q représente un groupement représenté par NR5R6 dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , cycloalkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, ou bien peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(Cr
C6)alkylcarbonylpiperazinyle, N-(Ci-C6)alkylcarbonylhomopiperazinyle, N- arylpiperazinyle, N-arylhomopiperazinyle, N-(CrC6)alkylarylpiperazinyle, N-(CrC6)alkylarylhomopiperazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrCβJalkyle, hydroxy, ou (CrCβJalkoxy.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 , consistant à faire réagir un composé de formule (X) :
Figure imgf000054_0001
dans laquelle Ar1, L1, et R1 sont tels que définis dans la revendication 1 , avec un aldéhyde de formule (Y) :
Figure imgf000054_0002
dans laquelle L2 et Q sont tels que définis dans la revendication 1 , dans des conditions classiques de Knoevanagel, en présence d'une base dans un solvant approprié.
12. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10 en tant que médicaments.
13. Compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) telle que définie dans l'une des revendications 1 à 10, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxique pharmaceutiquement acceptables.
14. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10, en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids et/ou d'un médicament destiné au traitement de l'obésité.
15. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10, en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété.
16. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec au moins un autre agent ou principe actif utilisé pour le traitement de l'obésité, du diabète de type II, de l'hypertension ou de l'artériosclérose, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, du diabète de type II, de l'hypertension ou de l'artériosclérose.
17. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec au moins un autre agent ou principe actif utilisé pour le traitement de la dépression, ou de l'anxiété, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression ou de l'anxiété.
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