NO150879B - Fremgangsmaate for fremstilling av d-camforat av l-carnitinamid og d-camforat av d-carnitinamid - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av d-camforat av l-carnitinamid og d-camforat av d-carnitinamid Download PDFInfo
- Publication number
- NO150879B NO150879B NO792281A NO792281A NO150879B NO 150879 B NO150879 B NO 150879B NO 792281 A NO792281 A NO 792281A NO 792281 A NO792281 A NO 792281A NO 150879 B NO150879 B NO 150879B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carnitinamide
- solution
- camphorate
- hydrochloride
- ion exchange
- Prior art date
Links
- KWIXGIMKELMNGH-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinamide Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(N)=O KWIXGIMKELMNGH-ZCFIWIBFSA-O 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 14
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- MVOVUKIZAZCBRK-FYZOBXCZSA-N (R)-carnitinamide chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(N)=O MVOVUKIZAZCBRK-FYZOBXCZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KWIXGIMKELMNGH-UHFFFAOYSA-O carnitinamide Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC(N)=O KWIXGIMKELMNGH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- -1 DL-carnitine nitrile Chemical class 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 3
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960005120 (+)- carnitine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N (S)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N ammonium oxalate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C([O-])=O VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000212977 Andira Species 0.000 description 1
- BKGOEKOJWMSNRX-UHFFFAOYSA-L C(C1(C)C(C)(C)C(C(=O)[O-])CC1)(=O)[O-].[Ag+2] Chemical compound C(C1(C)C(C)(C)C(C(=O)[O-])CC1)(=O)[O-].[Ag+2] BKGOEKOJWMSNRX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical class [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av D-camforat av L-carnitinamid og D-camforat av D-carnitinamid.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny industriell prosess for fremstilling av D-camforat av L-carnitinamid og D-camforat av D-carnitinamid.
Som kjent fra f.eks. belgisk patentskrift nr. 660039 er D-camforater av L- og D-carnitinamid nøkkelmellomprodukter ved fremstilling av nyttige terapeutiske midler. F.eks. kan D-camforat av L-carnitinamid omdannes til i-carnitinamid som utviser be-merkelsesverdig respirasjonsstimulerende aktivitet. Ennvidere kan L-carnitinamid såvel som D-carnitimamid anvendes for industriell fremstilling av venstredreiende og høyredreiende carnitinhydroklorid, som også er kjent som anvendbare terapeutiske midler.
De tidligere foreslåtte fremgangsmåter for fremstilling av venstredreiende og høyredreiende carnitinhydroklorid kan opp-deles i to grupper: Fremgangsmåter som gjør bruk av hydrokloridet av DL-carnitin-nitril som utgangsforbindelse, og fremgangsmåter som gjør bruk av hydrokloridet av DL-carnitinamid som utgangsforbindelse.
Den første gruppe, nemlig fremgangsmåter som gjør bruk
av hydrokloridet av D,L-carnitin er i kronologisk rekkefølge de som er foreslått av E. Strack et al. (Z. Physiol.Chem. 318, 129, 1960), Horiuchi et al. (Tokio Koho Sho 40-3891), Ayata (Yakugaku Zasshi 81, 778, 1961) og T. Dohi et al. (Japan P.N. 63291/1965 of the Otsuka Pharmaceutical Co.).
Generelt er det vist at disse metoder ikke er økonomisk tiltrekkende for industriell produksjon av L-carnitinklorid, da enkelte av disse er basert på en dobbeltdannelse av salter for å oppnå separasjon av den venstredreiende isomer (metode foreslått av E. Strack og den metode som er foreslått av Ayata), mens de andre to methoder omfatter bruken av særlig kostbare syrer, slik som L-camfersulfonsyre (Horiuchi et al.) og D-acetylglutaminsyre (T.Dohiet al.).
Ennvidere er bruk av nitrilet av carnitin ikke tilråde-lig for denne type oppløsning, da metoden for fremstilling av nitrilet innbefatter oppnåelse av en forbindelse med en høy grad av saltforurensninger (10 - 15 %) som ikke er lett separerbar, og slike forurensninger kompliserer betydelig oppløsningsprosessen for de to optiske antipoder.
Videre kan i den suksessive hydrolyse av det optisk ak-tive carnitin-nitril til carnitinamid og derefter til carnitin, racematdannelsesfenomener oppstå. Denne uheldige effekt finner spesielt sted ved omdannelse til carnitinamid, og derfor har det erholdte sluttprodukt ikke den ønskede optiske renhet.
Den annen gruppe fremgangsmåter som gjør bruk av racemisk carnitinamid som utgangsforbindelse medfører den fordel at der gjø-res bruk av en lett tilgjengelig forbindelse, som har høy renhets-grad og som er lett hydrolyserbar til carnitin uten fare for racemisering.
Fremgangsmåten som gjør bruk av carnitinamidhydroklorid som utgangsforbindelse for oppløsning er beskrevet i det ovenfor angitte belgiske patentskrift nr. 660039. Slik prosess omfatter bruk av D-camfersyre, som også er lett tilgjengelig til lav pris, for fremstilling av D-camforatet av D,L-carnitinamid.
Imidlertid medfører denne prosess en alvorlig ulempe, og finner følgelig liten industriell anvendelse, da det for å danne D-camforatet av D,L-carnitinamid først er nødvendig å danne airtmo-niumsaltet av D-camfersyre med ammoniakk, og det dannede ammonium D-camforat omdannes derefter til sølv D-camforat ved innvirkning av sølvnitrat. Da carnitinamidet er i hydrokloridsaltform, er dan-nelsen av dette sølvsalt vesentlig for å fjerne kloridionet. En slik prosess er derfor meget kostbar (på grunn av den nødvendige bruk av sølvforbindelsen) og vanskelig å utføre industrielt ved at forskjellige trinn i prosessen må utføres under utelatelse av lys for å unngå svertning av reaksjonskarene på grunn av den store mengde AgCl som dannes. Sluttforbindelsen kan i tillegg betraktes som uren på grunn av nærværet av sølvioner.
Det er derfor et mål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for industriell fremstilling av D-camforatet av L-carnitinamid og D-camforatet av D-carnitimamid, som ikke har de al-vorlige ulemper som kjente prosesser er beheftet med.
Et spesielt mål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte som er mindre kostbar og tidkrevende enn de kjente prosesser for fremstilling i industriell skala av D-camforatet av L-carnitinamid og D-camforatet av D-carnitinamid.
Mer spesielt er det et mål med oppfinnelsen å tilveiebringe en slik fremgangsmåte hvori bruken av de kostbare og be-sværlige sølvforbindelser helt unngåes.
Det er et ytterligere mål ved oppfinnelsen å tilveiebringe en slik fremgangsmåte hvori utgangsmaterialene er de billige og lett tilgjengelige D,L-carnitinamidhydroklorid og D-camfersyre som hittil har krevet bruk av sølvforbindelsene for å gi de ønskede produkter.
Det er overraskende funnet, at forutgående fremstilling av sølvcamforat ikke virkelig er nødvendig, og at D-camfersyren kan omsettes direkte med D,L-carnitinamid, forutsatt at denne sistnevnte forbindelse er i sin frie baseform, og ikke i sin hydrokloridsaltform.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av D-camforatet av L-carnitinamid og D-camforatet av D-carnitinamid, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at
a) en løsning av D,L-carnitinamidklorid bringes i kontakt med enten en sterkt sur eller en sterkt basisk ionebytterharpiks, hvorved
i) det under anvendelse av en sterkt basisk ionebytterharpiks erholdes en løsning av D,L-carnitinamid i form av den frie base, som direkte omsettes med D-camfersyre, hvorved det erholdes en løsning av D-camforat av D,L-carnitinamid, eller
ii) det under anvendelse av en sterkt sur ionebytterharpiks,
etter eluering med en D-camforsyreløsning, erholdes en løsning av D-camforat av D,L-carnitinamid,
b) løsningen av D-camforat av D,L-carnitinamid tørkes, og residuet taes opp med en lavere alkanol med 1-5 C-atomer
under dannelse av en alkoholisk løsning, hvorfra en fast fase inneholdende D-camforatet av L-carnitinamid ut-krystalliseres fra den alkoholiske løsning, og c) den faste fase fraskilles den alkoholiske løsning inneholdende D-camforatet av D-carnitinamid.
Det er funnet at Amberlite® "gel" ipnebytterharpikser
er særlig egnet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Spesielle eksempler på slike Amberlite® ionebytterharpikser er harpiksene IRA 402, IRA 410 og IRA 401/S.
Ved anvendelse av ionebytterharpikser av den basiske ty-pe passerer D,L-carnitinamid fri basen direkte uten å holdes til-bake, mens kloridionet bindes av harpiksen. Omvendt, ved anvendelse av ionebytterharpikser av den sure type bindes D,L-carnitinamidet, og det er da mulig ved behandling av harpiksen som har bundet dertil D,L-carnitinamidet, med D-camfersyreoppløsning å elu-ere D,L-carnitinamidet i form av D-camforatsalt.
Slike ionebytterharpikser kan anvendes enten direkte på oppløsningen av D,L-carnitinamidhydroklorid eller kan anvendes i kolonner. Generelt foretrekkes der å gripe til det sistnevnte system ved at fremgangsmåten således blir lettere kontrollerbar, og harpiksene svekkes mindre under regenerering.
Såsnart harpiksene er blitt anvendt, kan de lett regene-reres på kjent måte, og kan derfor anvendes i praktisk talt ube-grenset antall operasjoner.
Den gjennomsnittlige perlestørrelse på ionebytterharpik-sen varierer fortrinnsvis fra 0,39 til 0,46 mm.
Den foretrukne operasjonsmåte vil være anvendelse av ionebytterharpikser av den sterkt basiske type, pakket i en kromatografisk kolonne og å bevirke at den D,L-carnitinamidhydroklorid-holdige oppløsning passerer gjennom kolonnen.
Oppløsningens oppholdstid i kolonnen bør være fra 30 til 60 minutter.
Det foretrukne konsentrasjonsområde for oppløsningen som passerer gjennom kolonnen er 500 g D,L-carnitinamidhydroklorid i 1,5-3 liter oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vann.
Temperaturen på oppløsningen som passerer gjennom kolonnen kan variere fra 15 til 60°C, men romtemperatur foretrekkes.
På grunn av ustabiliteten hos D,L-carnitinamid fri base inneholdt i oppløsningen som forlater den kromatografiske kolon-nes bunn (carnitinamidet er tilbøyelig til å gjennomgå hydrolyse til carnitin), er den foretrukne operasjonsmåte direkte tilførsel av oppløsningen som forlater kolonnen til reaksjcnskaret inneholdende D-camfersyre. Imidlertid kan oppløsningen tillates å stå i 1/2 - 1 time før omsetning med D-camfersyren, uten betydelig fare for hydrolyse. D-camfersyren kan anvendes enten i suspensjonsform i et passende suspensjonsmedium, fortrinnsvis vann, eller i fast form. Det siste foretrekkes, fordi mindre mengde vann må fordam-pes, og følgelig kreves mindre energi i det efterfølgende trinn for å redusere volumet av reaksjonsblanding til tørrhet under vakuum.
Efter reduksjon av reaksjonsblandingen til tørrhet taes det resulterende residuum opp med en lavere alkanol med fra 1 til 5 carbonatomer, idet isopropanol er særlig foretrukket.
Oppløsningen av de optiske isomerer oppnåes ved å tillate den alkoholiske oppløsning å stå 2-8 timer, hvorved en hovedsa-kelig ren fast fase av D-camforat av L-carnitinamid krystallise-rer ut av oppløsningen, mens D-camforatet av D-carnitinamid for-blir i oppløsningen.
Efter separering (f.eks. ved filtrering) av den faste fa-se fra væskefasen, kan den faste fase omkrysta11iseres fra den samme alkohol som anvendes for å ta opp residuet. Hvis isopropanol anvendes, er en enkel vaskning med isopropanol tilstrekkelig til å oppnå et meget rent produkt.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1 Fremstilling av L(-) carnitinamidhydroklorid
500 g D,L-carnitinamidhydroklorid ble oppløst i 2000 ml destillert vann og derefter ført gjennom en kromatografisk glasskolonne (diameter 50 mm, høyde 1,50 m) pakket med 4000 ml ionebytterharpiks av basisk type (IRA 402 eller IRA 410 eller IRA 401/S) aktivert i 0H~ form. Oppløsningens oppholdstid i kolonnen er 30 minutter. Oppløsningen foreligger ved" romtemperatur. Den alkaliske oppløsning som kommer ut av kolonnen ble oppsamlet direkte i et kar inneholdende 550 g D-camfersyre suspendert i 1200 ml destillert vann. Eftersom D>L-carnitinamid fri base siver gjennom kolonnen og reagerer med D-camfersyren, oppløses den sistnevnte. Efter endt passasje av D,L-carnitinamidet gjennom kolonnen (oppløsningens pH ca. 5 - 6} vil all camfersyre være oppløst.
Den vandige oppløsning inneholdende D-camforatet av D,L-carnitinamidet ble ved dette punkt konsentrert til tørrhet i vakuum, tatt opp to ganger med 300 ml isopropylalkohdl, hvorefter 4300 ml isopropylalkohol inneholdende 10 g oppløst D-camfersyre ble tilsatt.
Under disse betingelser, efter henstand over natten ved 0°C krystalliserte 420 g av en hvit forbindelse, og denne utgjør D-camforatet av L-carnitinamidet med [a]p° = + 10 (c = 2% i H20), som efter suksessiv krystallisering fra isopropanol ga 360 g av forbindelsen med [a]p0= +7,8. Disse 360 g D-camforat av L-carnitinamid ble suspendert i 3000 cm isopropanol og derefter behandlet med gassformig HC1 inntil sur reaksjon av isopropanolen. Efter henstand ved -4°C i ca. 12 timer ble et rikelig bunnfall av L(-) carnitonamidhydroklorid erholdt, og dette ble derefter filtrert og tørket i vakuum ved 40°C under dannelse av 150 g tørr forbindelse [a]^° =-18(c = 2 i H20). Sm.p. 239 - 241°C.
L-carnitinamidklorid har følgende NMR:
EKSEMPEL 2 Fremstilling av L(-) carnitinamidhydroklorid
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, unntatt at den D,L-carnitinamid fri base-holdige oppløsning som.kommer ut fra kromatografikolonnen føres direkte inn i et reaksjonskar inneholdende fast D-camfersyre.
E KSEMPEL 3 Fremstilling av L(-) carnitinhydroklorid
150 g L(-)carnitinamidhydroklorid ble oppløst i 310 ml destillert vann og oppvarmet til 98 - 100°C. Derefter ble 326 g oxalsyre tilsatt, og blandingen ble omrørt 6 timer idet temperaturen .ble holdt konstant.
Blandingen fikk derefter avkjøles 12 timer, og ammonium-oxalatbunnfållet ble filtrert fra. Den filtrerte oppløsning ble konsentrert til tørrhet, det faste residuum tatt opp to ganger med isopropylalkohol og derefter krystallisert ved 0°C. 110 g av forbindelsen ble erholdt med [a]p° = -25(c = 5 i H20). Alle de kjemisk-fysikalske karakteristika til den således erholdte forbindelse (Sm.p., IR, NMR og elementæranalyse) var i overensstemmelse med dem for L (-)carnitinhydroklorid. Sm.p. 140 - 142°C.
L-carnitirøinidhydroklorid har følgende NMR:
EKSEMPEL 4 Fremstilling av D(+) carnitinamidhydroklorid Gjennom en kromatografisk glasskolonne (høyde 120 cm, diameter 40 mm) pakket med 1,35 kg ionebytterharpiks av basisk type (IRA 402 eller IRA 401/S eller IRA 410) aktivert i OH form, ble ført en vandig oppløsning inneholdende 160 g D,L-carnitinamidhydroklorid i 700 ml destillert vann. Oppløsningens oppholdstid i kolonnen var 1 time. Oppløsningen forelå ved romtemperatur.
Oppløsningen som kom ut av kolonnen og inneholdt D,L-carnitinamid som fri base ble tilsatt direkte til 185 g D-camfersyre suspendert i 400 ml vann. Ef ter filtrering ble den vandige oppløs-ning konsentrert til tørrhet, tatt opp med isopropylalkohol og fikk krystallisere 24 timer ved 0°C. Det krystallinske faste materiale sem inneholdt D-camforat av L(-)carnitinamid ble derefter filtrert og bearbeidet som beskrevet i eksempel 1, mens ytterligere 20 g D-camfersyre ble tilsatt til oppløsningen og tillatt å krystallisere ytterligere 24 timer i isopropanol. Den resulterende faste forbindelse ble filtrert, og den klare oppløsning boblet med koldt gassformig HC1 inntil en distinkt syrereaksjon ble erholdt. Efter henstand i et kjøleskap 12 timer ved -4°C ble der erholdt 45 g av en hvit mikrokrystallinsk forbindelse med fet]^<0><=><+> 17,0 og som utviste de kjemisk-fysikalske karakteristika (IR, NMR, sm.p og elementæranalyse) i samsvar med dem for D(+)carnitinamidhydroklorid.
EKSEMPEL 5 Fremstilling av D(+) carnitinhydroklorid
45 g D(+)carnitinamidhydroklorid ble oppløst i 100 ml vann, oppvarmet til kokepunktet og derefter behandlet med 96 g oxalsyre i 6 timer under kontinuerlig omrøring. Oppløsningen ble derefter avkjølt 12 timer ved 0°C, det dannede ammoniumoxalat ble filtrert, og den klare oppløsning konsentrert til tørrhet i va-
kuum. Det faste materiale ble vasket godt med isopropylalkohol og derefter krystallisert med det samme oppløsningsmiddel. 30 g av forbindelsen ble erholdt med = +23,6 (c = 5 i 1^0) og med kjemisk-fysikalske karakteristika (IR, NMR, sm.p. og elementæranalyse) i samsvar med dem for D(+)carnitinhydroklorid. . Det efterfølgende eksempel illustrerer racemisering av D-carnitinamid til D,L-carnitinhydroklorid som derefter omdannes til D,L-carnitinamidhydroklorid for påfølgende oppløsning av de L og D optiske isomerer. EKSEMPEL 6 Trinn(a): Fremstilling av D, L- carnitinhydroklorid 45 g D-carnitinamidhydroklorid (som beskrevet i eksempel 4) ble oppløst i 200 cm konsentrert HC1 og fikk stå ved 100°C i 60 timer. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Residuet (ca. 45 g) er D,L-carnitinhydroklorid. Residuet viste faktisk en =0, mens smeltepunkt og NMR tilsvarte dem for D,L-carnitinhydroklorid.
Trinn(b): Fremstilling av D, L- carnitinamid fri base 10 g D,L-carnitinhydriklorid ble suspendert i 100 cm ab-solutt ethylalkohol. Den resulterende suspensjon ble mettet ved 0°C med gassformig HC1. Derefter ble suspensjonen oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen inntil oppløsning av den faste fase ble oppnådd, hvilket tok ca. 3 timer. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum, under dannelse av 10 g carnitinethylester. Denne carnitinethylester ble behandlet med 100 cm 25 %'s NH^OH i 40 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, og residuet var D,L-carnitinamidhydroklorid (12 g) omfattende ca. 10 % NH4C1.
Dette D,L-carnitinamidhydroklorid ble behandlet som beskrevet i eksempel 1, dvs. omdannet til D,L-carnitinamid fri base og omsatt med D-camfersyre for oppløsning av de optiske isomerer.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av D-camforatet av L-carnitinamid og D-camforatet av D-carnitinamid, karakterisert ved at a) en løsning av D,L-carnitinamidklorid bringes i kontakt med enten en sterkt sur eller en sterkt basisk ionebytterharpiks, hvorved i) det under anvendelse av en sterkt basisk ionebytterharpiks erholdes en løsning av D,L-carnitinamid i form av den frie base, som direkte omsettes med D-camfersyre, hvorved det erholdes en løsning av D-camforat av D,L-carnitinamid, eller ii) det under anvendelse av en sterkt sur ionebytterharpiks, etter eluering med en D-camforsyreløsning, erholdes en løsning av D-camforat av D,L-carnitinamid, b) løsningen av D-camforat av D,L-carnitinamid tørkes, og residuet taes opp med en lavere alkanol med 1-5 C-atomer under dannelse av en alkoholisk løsning, hvorfra en fast fase inneholdende D-camforatet av L-carnitinamid ut-krystalliseres fra den alkoholiske løsning, og c) den faste fase fraskilles den alkoholiske løsning inneholdende D-camforatet av D-carnitinamid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som lavere alkanol med 1-5 C-atomer anvendes isopropanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT50222/78A IT1156852B (it) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | Procedimento industriale per la preparazione del d'canforato della l carnitinammide e del d canforato della d carnitinammide e sue applicazioni |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792281L NO792281L (no) | 1980-01-11 |
| NO150879B true NO150879B (no) | 1984-09-24 |
| NO150879C NO150879C (no) | 1985-01-09 |
Family
ID=11272520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792281A NO150879C (no) | 1978-07-10 | 1979-07-09 | Fremgangsmaate for fremstilling av d-camforat av l-carnitinamid og d-camforat av d-carnitinamid |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254053A (no) |
| JP (1) | JPS5513299A (no) |
| AT (1) | AT370086B (no) |
| AU (1) | AU526044B2 (no) |
| BE (1) | BE877609A (no) |
| CA (1) | CA1117977A (no) |
| CH (1) | CH643236A5 (no) |
| DE (1) | DE2927672A1 (no) |
| DK (1) | DK149842C (no) |
| ES (1) | ES482327A1 (no) |
| FR (1) | FR2430930A1 (no) |
| GB (1) | GB2025412B (no) |
| GR (1) | GR69678B (no) |
| IE (1) | IE48908B1 (no) |
| IL (1) | IL57745A (no) |
| IT (1) | IT1156852B (no) |
| LU (1) | LU81482A1 (no) |
| NL (1) | NL190755C (no) |
| NO (1) | NO150879C (no) |
| SE (1) | SE446264B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648287A5 (de) * | 1981-01-21 | 1985-03-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von carnitinamid. |
| CH658857A5 (de) * | 1984-04-04 | 1986-12-15 | Lonza Ag | Optisch aktives di-(3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium)-tartrat. |
| GB2195630B (en) * | 1986-08-26 | 1990-07-18 | Chuo Kaseihin Co Inc | Method for producing carnitine, l-carnitineamide hydrolase and method for producing same |
| JP2588930B2 (ja) * | 1988-05-13 | 1997-03-12 | 鐘淵化学工業株式会社 | カルニチンの製造方法 |
| JP2581156B2 (ja) * | 1988-05-26 | 1997-02-12 | 日立電子エンジニアリング株式会社 | レーザ共振器のレーザパワー密度測定方式 |
| IT1256705B (it) * | 1992-12-21 | 1995-12-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
| IT1261230B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. |
| KR100255039B1 (ko) | 1997-07-28 | 2000-05-01 | 박영구 | L-카르니틴의제조방법 |
| PT1218001E (pt) * | 1999-09-03 | 2009-03-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | L-carnitina ultrafina, métodos de preparação da mesma, composições contendo a mesma, e métodos de utilização da mesma |
| US20070087975A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Compound useful for the prevention and treatment of left ventricular hypertrophy in dialysed patients |
| EP1852416A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Universita'degli Studi Di Milano | Enantiomeric resolution of a carnitinamide salt by preferential crystallization |
| US8334132B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-12-18 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for production of a betaine such as carnitine |
| JP2008231046A (ja) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性カルニチンアミドハロゲン化物の精製方法 |
| EP2353596A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-10 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Combination composition, comprising as active ingredients L-carnitine or propionyl L-carnitine, for the prevention or treatment of chronic venous insufficiency |
| EP2363126A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-07 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Composition comprising as active ingredient L-carnitine in combination with hydroxykynurenine-O-beta-DL-glucoside, for the prevention and/or treatment of pathologies of the eye due to ultraviolet radiation |
| SG185692A1 (en) | 2010-06-16 | 2013-01-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acetyl-carnitine for use in a method for increasing neurogenesis in neural tissue |
| US9114120B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-08-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite, S.P.A. | Therapeutical method for the treatment of the Leber optic neuropathy |
| US20140294921A1 (en) | 2010-12-09 | 2014-10-02 | Sigma-Tau Industrie Famaceutiche Riunite S.P.A. | Composition for tipical use for treating skin disorders |
| EP2586438A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Compound useful for preventing cognitive deficit disorders in a new born from HIV-seropositive pregnant female who is in treatment with azidothymidine |
| EP2783695A1 (en) | 2013-03-28 | 2014-10-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Physiological supplement or medicament for ophthalmic use containing L-carnitine or alkanoyl L-carnitines in combination with eledoisin |
| TWI633882B (zh) | 2013-12-05 | 2018-09-01 | 義大利商阿爾法西格瑪公司 | 適用於提高女性生育力的組合物 |
| WO2016004363A2 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | NAN Global, LLC | Methods and compositions for treating obesity, preventing weight gain, promoting weight loss, promoting slimming, or treating or preventing the development of diabetes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE659194A (no) * | 1965-02-03 | 1965-08-03 | ||
| BE660039A (no) * | 1965-02-22 | 1965-08-23 | ||
| US3632623A (en) * | 1967-11-21 | 1972-01-04 | Basf Ag | Beta-carbamyl-beta-hydroxyethyl)-alkylammonium salts |
-
1978
- 1978-07-10 IT IT50222/78A patent/IT1156852B/it active
-
1979
- 1979-07-06 AT AT0473779A patent/AT370086B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 US US06/055,238 patent/US4254053A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-09 DK DK288679A patent/DK149842C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 NO NO792281A patent/NO150879C/no unknown
- 1979-07-09 IL IL57745A patent/IL57745A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 CA CA000331403A patent/CA1117977A/en not_active Expired
- 1979-07-09 AU AU48780/79A patent/AU526044B2/en not_active Ceased
- 1979-07-09 DE DE19792927672 patent/DE2927672A1/de active Granted
- 1979-07-09 NL NL7905349A patent/NL190755C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 GB GB7923856A patent/GB2025412B/en not_active Expired
- 1979-07-09 GR GR59544A patent/GR69678B/el unknown
- 1979-07-09 SE SE7905968A patent/SE446264B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 ES ES482327A patent/ES482327A1/es not_active Expired
- 1979-07-09 CH CH639779A patent/CH643236A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-07-10 BE BE0/196230A patent/BE877609A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-10 FR FR7917828A patent/FR2430930A1/fr active Granted
- 1979-07-10 JP JP8800479A patent/JPS5513299A/ja active Granted
- 1979-07-10 LU LU81482A patent/LU81482A1/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE1310/79A patent/IE48908B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE48908B1 (en) | 1985-06-12 |
| FR2430930A1 (fr) | 1980-02-08 |
| DE2927672C2 (no) | 1989-06-01 |
| NL190755B (nl) | 1994-03-01 |
| DK149842C (da) | 1987-06-15 |
| IT7850222A0 (it) | 1978-07-10 |
| JPS5513299A (en) | 1980-01-30 |
| IE791310L (en) | 1980-01-10 |
| LU81482A1 (fr) | 1979-10-31 |
| US4254053A (en) | 1981-03-03 |
| JPS6320217B2 (no) | 1988-04-26 |
| IT1156852B (it) | 1987-02-04 |
| IL57745A0 (en) | 1979-11-30 |
| NL7905349A (nl) | 1980-01-14 |
| NL190755C (nl) | 1994-08-01 |
| NO792281L (no) | 1980-01-11 |
| SE446264B (sv) | 1986-08-25 |
| GB2025412B (en) | 1983-03-02 |
| GR69678B (no) | 1982-07-07 |
| DE2927672A1 (de) | 1980-01-31 |
| AU526044B2 (en) | 1982-12-16 |
| CA1117977A (en) | 1982-02-09 |
| BE877609A (fr) | 1979-11-05 |
| FR2430930B1 (no) | 1983-12-23 |
| ES482327A1 (es) | 1980-04-01 |
| DK288679A (da) | 1980-01-11 |
| SE7905968L (sv) | 1980-01-11 |
| IL57745A (en) | 1982-03-31 |
| DK149842B (da) | 1986-10-13 |
| CH643236A5 (it) | 1984-05-30 |
| GB2025412A (en) | 1980-01-23 |
| AU4878079A (en) | 1980-01-17 |
| ATA473779A (de) | 1982-07-15 |
| AT370086B (de) | 1983-02-25 |
| NO150879C (no) | 1985-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO150879B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av d-camforat av l-carnitinamid og d-camforat av d-carnitinamid | |
| AU2015224414B2 (en) | Refining method of organic amine | |
| US5352825A (en) | Recovery of organic acid salts from impure process streams by addition of bases | |
| US4736060A (en) | Method for optical resolution of DL-cysteine and (R,S)-1-(1-naphthyl) ethylamine | |
| CN106946722B (zh) | 一种氘交换合成l-天冬氨酸(3,3-d2)的方法 | |
| CN114409570A (zh) | 一种氯化左旋肉碱腈的制备方法 | |
| US4835309A (en) | Ion exchange recovery of L-lysine | |
| US5166426A (en) | Process for producing l-carnitine from d,l-carnitine nitrile salts | |
| US4345091A (en) | Method of producing N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid | |
| KR820001460B1 (ko) | L-카르니틴아마이드 및 d-카르니틴아마이드의 d-캄포레이트 제조방법 | |
| US4330484A (en) | Diastereomeric salts of malic acid and 2-aminobutanol, and process for the resolution of rademis maic acid | |
| EP0053584B1 (en) | Raceme sulpiride resolution process | |
| US3401194A (en) | Process for the resolution of stereoisomers from racemic 1-hydroxy-2-amino butane | |
| US4542236A (en) | Process for preparing optically active phenylalanine | |
| US3862985A (en) | Resolution of lysineamide | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| US3931308A (en) | Process for conversion of lysine dihydrochloride to lysine monohydrochloride | |
| JP5397706B2 (ja) | 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| US20170233334A1 (en) | Method for preparing d-arginine | |
| US4469876A (en) | Process for the production of L-proline | |
| JP6002603B2 (ja) | 高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
| IE51755B1 (en) | Process for the manufacture of 2,6-dichloro-4-nitroaniline | |
| EP2368872A1 (en) | Process for the preparation of Gabapentin | |
| JPH09255644A (ja) | アジピン酸ジヒドラジドの製法 | |
| CA2019407C (en) | Stereoselective hydrogenation process |