CN107417546A - 一种具有光学活性的α‑甲基苄胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有光学活性的α‑甲基苄胺的合成方法，其步骤：1〉将混旋α‑甲基苄胺加溶剂混旋或溶解，再加拆分剂，搅拌升温50～80℃溶解，过滤，滤液升温溶解，补加溶剂，降温到溶液出现混浊，加晶种结晶，降温分离出具有光学活性的R(+)‑α‑甲基苄胺盐，母液回收溶剂后得S(‑)‑α‑甲基苄胺水溶液；2〉将盐溶于水中加碱中和游离出R(+)‑α‑甲基苄胺，分去水层，有机层分馏，得R(+)‑α‑甲基苄胺纯品。方法易行，操作简便，原料价格便宜，谷氨酸是两性化合物，既溶于酸，也溶于碱，且在水中溶解度小，利于回收。尤其重要的是谷氨酸无毒且极易生化降解，不污染环境，因此选用它作为α‑甲基苄胺的拆分剂优点十分突出。

Description

一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，更具体涉及一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法。
背景技术
α-甲基苄胺是一种有机化工原料，由于它具有R(+),S(-)两种光学活性异构体，分别用于医药、农药的光学异构体的拆分及合成，因此受到重视。如R(+)-α-甲基苄胺用于抗菌素磷霉素的合成，S(-)-α-甲基苄胺用于依托咪酯及盐酸左卡巴斯汀等的合成。关于光学活性的α-甲基苄胺的合成有多种工艺，报道最多的是对混旋α-甲基苄胺进行光学拆分，具体涉及到加一种酸或者酸酐与α-甲基苄胺成盐，利用混旋体中R(+)、S(-)与酸成盐在特殊溶剂中溶解度的差异进行分离，然后加碱水解游离出R(+)或者S(-)-α-甲基苄胺，如GB1122050采用樟脑磺酸，SE496998采用酒石酸，JP61134344采用2-苯基丙酸，JP8076844采用月桂酸，PE2854069采用N-取代丁二烯酰胺酸，US3576854采用丁二酸酐。少数方案采用苯乙酮与氨进行手性合成而得，亦有采用α-甲基苄胺与酰化剂形成酰胺生物水解得到R(+)-α-甲基苄胺。
上述主要存在的问题和通常碰到的困难是：如果酸或酸酐结构复杂，价格肯定昂贵；如果酸或酸酐结构简单，一定水溶性强，回收难、消耗大、污染环境。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，方法易行，操作简便，原料价格便宜，谷氨酸是两性化合物，既溶于酸，也溶于碱，且在水中溶解度小，利于回收。尤其重要的是谷氨酸无毒且极易生化降解，不污染环境，因此选用它作为α-甲基苄胺的拆分剂优点十分突出。
为了实现上述的目的，本发明采用以下技术方案：
一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，其步骤是：
1)将混旋α-甲基苄胺加溶剂混旋或溶解，再加拆分剂(L+谷氨酸)，搅拌升温50～80℃溶解，过滤，滤液升温溶解，补加溶剂，降温到溶液出现混浊，加晶种结晶。降温(0-25℃)分离出具有光学活性的R(+)-α-甲基苄胺盐，母液回收溶剂后得含75％左右S(-)-α-甲基苄胺水溶液(用于拆分S(-)-α-甲基苄胺)
2)将盐溶于水中加碱中和游离出R(+)-α-甲基苄胺，分去水层，有机层分馏，即得R(+)-α-甲基苄胺纯品。
进一步，所述溶剂为乙醇、甲醇、苯等其中的任意一种。乙醇毒性小，适用于药品；其次是甲醇，价格便宜，毒性中等；苯毒性大，不适用药品。纯乙醇对R(+)-α-甲基苄胺盐溶解度太小，因此使用含水乙醇，含水量25％～30％。含水量太小，溶剂使用量大，不经济，也不利于回收套用；含水量太大，收率低，同样不经济。乙醇使用量与乙醇含水量有关，如含水28％1.10～1.2倍α-甲基苄胺的含水乙醇。
所述的溶解温度以基本溶解为适宜，一般78－82℃左右，热滤掉少量杂质。
所述的溶解热滤后再补加2～2.2倍无水乙醇或95％乙醇以降低盐溶解度。
所述的补加乙醇后降温到40℃，溶液略显浑浊时加晶种，晶种量为α-甲基苄胺1％，以加入晶种后不溶为适宜。
所述的缓慢搅拌降温到0℃左右(-5℃～5℃)，结晶2小时，分离。
所述的采用95％(w/w)酒精洗涤至取样检测(HPLC)含量合格，使用α-苯乙胺重量一倍酒精洗涤。
所述的中和采用液碱，碱浓度以35％～40％为适宜。浓度太低会损失物料；浓度太高，盐难溶，影响分层。液碱用量为R(+)-α-甲基苄胺谷氨酸盐理论量2倍当量。
所述的中和分层后，有机层(上层)常压分馏至100℃，完全回收乙醇，然后加入适量(产品量的50％)带水剂(如甲苯、环己烷、苯等其中的任意一种)共沸带水，然后经4块理论塔板分馏柱常压或减压(0.08Mpa)分馏得R(+)-α-甲基苄胺纯品(含水量≤0.2％，GC含量≥99.5％，纯度(HPLC)≥99％(手性柱)，αD 20≥39°)。
采用L+谷氨酸做拆分剂。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1)谷氨酸价格便宜，具有两性，溶于酸、碱水溶液，在水中溶解度较小，便于回收。
2)谷氨酸性质稳定，经反复使用光学活性不降低(不易消旋)。
3)谷氨酸是食品，无毒且易于生物降解，不污染环境。
4)采用谷氨酸拆分后的母液富积S(-)-α-甲基苄胺，可直接用于制备S(-)-α-甲基苄胺。
5)使用谷氨酸拆分收率高，拆分收率高达85％以上(使用苯作溶剂收率高达95％以上)。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，其步骤是：
1、在500ml反应瓶中加入水23.7g、无水乙醇67.8g搅拌下加入L-谷氨酸49.3g，升温到38℃，加入混旋α-甲基苄胺81.5g，升温到65℃，热滤，滤液静置降温到47℃，加0.8g R(+)-α-甲基苄胺L-谷氨酸盐(I)晶种。溶液降温结晶，5℃保温4小时，过滤，滤饼用酒精20g×3次洗涤，得湿晶重130g(母液重150g)。
2、在500ml瓶中加入35％(w/w)液碱150g，控温小于45℃，一点点(分十次)加入(上步得到的湿品)加完后搅拌至全溶，静置，分层，得上层61g，转入分馏瓶，装分馏柱(Φ24×300内充玻璃弹簧填料)，控回流比1:1，分馏回收酒精至底温达110℃，得回收乙醇20g，然后加入甲苯50g，继续分馏至馏出液无水。继续常压分馏至底温达130℃，改减压分馏，控真空0.09MPa，收集bp100℃馏份，得34.6g R(+)-α-甲基苄胺，收率85％，经检测，含量99.5％(盐酸滴定，甲基红指示终点)，水份0.2％(K、F法)，比旋度αD 20 39°[α]＝a/(L×d)(a比旋度，L旋光仪管长，d本品密度0.94)。鉴别：本品滴加甲基红指示剂应显黄色。纯度：采用大赛璐药物手性技术(上海)有限公司提供的手性柱0.40cm IP×15cmL，液相采用岛津LC-20紫外探测器SPP-20A(流动相：PH＝2高氯酸水溶液，波长254nm，流速1.0ml/分，柱压8.5MPa，进样量5ul。R(+)-α-甲基苄胺纯度99.1％。
实施例2：
一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，其步骤是：
1、在500ml反应瓶中加入酒精72g，水19.4g，搅拌下加入L-谷氨酸49.3g，升温到40℃，加入混旋α-甲基苄胺81.5g，升温到80℃溶解，降温到60℃，热滤，滤液搅拌降温到47℃，加入R(+)-α-甲基苄胺L-谷氨酸盐(I)晶种0.8g，缓慢降温结晶。20℃搅拌4小时，过滤，酒精20g×3次洗涤，得湿品重120g(I)(母液重160g)。
2、在500ml瓶中加入35％w/w液碱150g，控温50℃以下，一点点(分十次)加入R(+)-α-甲基苄胺L-谷氨酸盐(I)，加完后搅拌至澄清，测PH＝10.5分层，得上层57g，转入分馏瓶，按实施例1中的第二步分馏处理，最后得32g R(+)-α-甲基苄胺，经检测含量99.7％，水份0.15％，比旋度αD 20 39.5°，HPLC纯度99.5％(手性柱)。
其实施步骤与实施例1相同。
实施例3：
一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，其步骤是：
1、在500ml反应瓶中加入苯200ml，加入α-甲基苄胺81.5g，搅拌升温到40℃，加入L-谷氨酸49.3g，升温到80℃，搅拌2小时，再加入苯400ml，搅拌降温到20℃，过滤，20ml苯×3次洗涤，40℃干燥，得干品83g，将干品用1.6倍重量酒精搅拌混悬，升温到78℃搅拌30分，降温至25℃，过滤，酒精20g×3次洗涤，得湿品140g。
2、在500ml瓶中加入35％液碱170g，控温50℃以下，一点点(分十次)加入R(+)-α-甲基苄胺L-谷氨酸盐(I)，加完后搅拌至澄清，测PH＝10.7分层，得上层65g，转入分馏瓶，按实施例1中的第二步分馏处理，最后得R(+)-α-甲基苄胺38.7g，收率95％，经检测：含量99.6％，水份0.12％，比旋度αD 20 38.5°，HPLC纯度98.5％(手性柱)。
其实施步骤与实施例1相同。
实施例4：
一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，其步骤是：
1、在500ml反应瓶中加入甲醇72g，水15g，搅拌下加入L-谷氨酸49.3g，升温到40℃溶解，加入混旋α-甲基苄胺81.5g，升温到65℃，搅拌30分钟，降温到60℃，过滤，滤液降温到5℃，加入0.8g晶种，放入冰箱(-10℃)结晶8小时，过滤，95％甲醇20ml×3次洗涤，得湿品140g(粘稠)(I)。
2、在500ml瓶中加入35％液碱150g，控温＜50℃，一点点加入R(+)-α-甲基苄胺L-谷氨酸盐(I)，加完后搅拌至澄清，分层，得上层60g，转入分馏瓶，按实施例1中的第二步分馏处理，最后得35g R(+)-α-甲基苄胺，收率85.9％，经检测：含量99.8％，水份0.15％，比旋度αD 20 38.3°，纯度HPLC 98.2％(手性柱)。
其实施步骤与实施例1相同。

Claims (1)

1.一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，其步骤是：
1）将混旋α-甲基苄胺加溶剂混旋或溶解，再加拆分剂，搅拌升温50～80℃溶解，过滤，滤液升温溶解，补加溶剂，降温到溶液出现混浊，加晶种结晶，降温分离出具有光学活性的R(+)-α-甲基苄胺盐，母液回收溶剂后得S(-)-α-甲基苄胺水溶液；
2）将盐溶于水中加碱中和游离出R(+)-α-甲基苄胺，分去水层，有机层分馏，得R(+)-α-甲基苄胺纯品；
所述溶剂为乙醇、甲醇、苯其中的任意一种；
所述的溶解温度为78－82℃；
所述的溶解热滤后再补加2～2.2倍无水乙醇或95%乙醇以降低盐溶解度；
所述的补加乙醇后降温到40℃，溶液浑浊时加晶种，晶种量为α-甲基苄胺1%；
所述的搅拌降温到-5℃～5℃，结晶2小时，分离；
所述的采用95%w/w酒精洗涤至取样检测含量合格，使用α-苯乙胺重量一倍酒精洗涤；
所述的中和采用液碱，碱浓度以35%～40%；
所述的中和分层后，有机层常压分馏至100℃，回收乙醇，然后加入甲苯、环己烷、苯其中的任意一种，然后分馏柱常压或减压0.08Mpa分馏得R(+)-α-甲基苄胺纯品。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629450A (en) * 1994-06-21 1997-05-13 Ajinomoto Co., Inc. Addition salt of acyl-amino acid and α-aryl amine and process for optical resolution of α-arylamine
CN1155535A (zh) * 1995-11-29 1997-07-30 味之素株式会社 新的取代的苄胺类化合物的加合物盐类以及用于上述盐的旋光拆分的方法
CN104860830A (zh) * 2015-04-08 2015-08-26 东北制药集团股份有限公司 一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629450A (en) * 1994-06-21 1997-05-13 Ajinomoto Co., Inc. Addition salt of acyl-amino acid and α-aryl amine and process for optical resolution of α-arylamine
CN1155535A (zh) * 1995-11-29 1997-07-30 味之素株式会社 新的取代的苄胺类化合物的加合物盐类以及用于上述盐的旋光拆分的方法
CN104860830A (zh) * 2015-04-08 2015-08-26 东北制药集团股份有限公司 一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法

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