CN112390779A - 一种右旋硫辛酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及右旋硫辛酸的一种制备方法；通过式I化合物在枸橼酸的作用下发生游离反应，经过水洗，浓缩，冲析，得到右旋硫辛酸本发明提供的制备右旋硫辛酸的方案，可以显著降低右旋硫辛酸制备过程中聚合物有关物质的产生。

Description

一种右旋硫辛酸的制备方法
技术领域
本发明为医药化学领域，具体的涉及右旋硫辛酸的一种制备方法。
背景技术
硫辛酸目前在中国、德国、韩国等国家以药品形式上市销售，在美国、英国、日本等国家主要以保健品的形式销售。国内最早由德国STADA Pharma GmbH引入，其
Figure BDA0002168880650000012
(12ml:0.3g)注射液于2000年获批在国内上市，其所用硫辛酸原料为消旋体。韩国Bukwang公司开发的右旋硫辛酸片剂于2013年11月21日上市，适应症为用于治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。
右旋硫辛酸的合成主要有三条路线：
路线一(US2003/0187279A1)：利用R-(+)-α-甲基苄胺作为拆分试剂，通过与消旋体硫辛酸在溶剂中生成非对映异构体盐右旋硫辛酸的R-(+)-α-甲基苄胺，重结晶提纯上述盐，然后用有机酸或磷酸酸化，得到右旋硫辛酸。
Figure BDA0002168880650000011
路线二(US5869713A)：以消旋体的6,8-二氯辛酸为原料，利用R-(+)-α-甲基苄胺为手性拆分剂，与6,8-二氯辛酸生成R-(+)-6,8-二氯辛酸-R-(+)-α-甲基苄胺盐，重结晶后用酸酸化，得到R-(+)-6,8-二氯辛酸，然后经酯化、取代、水解反应后生成右旋硫辛酸。
Figure BDA0002168880650000021
路线三：利用不对称合成法也可得到硫辛酸，文献报道的不对称合成法较多，但是利用不对称合成法制得的右旋硫辛酸光学纯度大多不高，收率普遍偏低，合成过程所用试剂价格高，难以实现工业化。
路线一原料易得，中间体质量容易控制，文献收率较高，适合医药工业化生产；路线二原料成本较低，但路线较长，中间体质量不易控制，文献总收率较低，不太适合医药工业化生产；路线三制得的R-α-硫辛酸光学纯度大多不高，收率普遍偏低，所用试剂价格高，难以实现工业化。
发明内容
本发明通过式I化合物在枸橼酸的作用下发生游离反应，经过水洗，浓缩，冲析，得到右旋硫辛酸；反应过程中产生的枸橼酸甲基苄胺盐通过水洗去除。式I化合物化学名称为：1,2-二硫戊环-3-R-戊酸R-(+)-α-甲基苄胺盐。本发明所述反应的方程式如下：
Figure BDA0002168880650000022
在研究过程中发现右旋硫辛酸的稳定性较差，容易聚合；聚合物虽然在后续纯化或成盐过程过程中，可以通过吸附剂(例如硅藻土)吸附来除去，但是聚合会导致右旋硫辛酸收率大大降低。
本发明提供的制备右旋硫辛酸的方案，可以显著降低右旋硫辛酸制备过程中聚合物有关物质的产生。
本发明提供了一种右旋硫辛酸的制备方法，包括以下步骤：
(a)式I化合物与甲苯混合，氮气或氩气保护；
(b)将枸橼酸的甲醇溶液滴加至步骤(a)的反应体系中，滴加过程控制温度35～40℃；滴加完成后，继续35～40℃反应0.5～2小时；
(c)步骤(b)中反应液降温至15～25℃，向反应液中加入水，搅拌后静置分为有机层A与水层A；水层A可选地用甲苯萃取，甲苯层与有机层A合并为有机层B；
(d)洗涤步骤(c)中有机层A或有机层B；洗涤后的有机层用干燥剂除去水获得有机层C；
(e)步骤(d)中有机层C浓缩至质量为步骤(a)中式I化合物的1.1～1.3倍；
(f)向步骤(e)的浓缩液中滴加环己烷，滴加完成后降温至0～7℃，保温搅拌析晶；
(g)步骤(f)中析出的固体用环己烷洗涤后，得右旋硫辛酸；
步骤(d)中所述洗涤指依次用枸橼酸水溶液、水、氯化钠水溶液洗涤有机层。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(a)中式I化合物与甲苯的质量体积比为1:(7.5～11)，质量单位为kg，体积单位为L。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(b)中所述枸橼酸与式I化合物的摩尔比为(0.5～1.5):1。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(b)中所述枸橼酸与式I化合物的摩尔比为(0.5～1):1；优选为(0.75～1):1。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(c)反应液中加入的水的体积是步骤(a)中甲苯体积的25～100％；优选为50～70％。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(d)中氯化钠水溶液为饱和氯化钠水溶液。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(d)中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中的一种或多种。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(e)中有机层C浓缩至质量为步骤(a)中式I化合物的1.1～1.25倍或1.15～1.3倍，优选地为1.15～1.2倍或1.2～1.25倍。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(f)中环己烷的体积是步骤(a)甲苯体积的0.9～1.3倍。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(f)中析晶时长为1～5小时。
本发明的一个具体实施方案中，步骤(g)环己烷洗涤后洗涤后固体15～25℃真空干燥4～12小时。
本发明获得的右旋硫辛酸可以按照现有技术CN1537109A进一步制成右旋硫辛酸的氨基丁三醇盐。
本发明在步骤(d)中首先采用枸橼酸水溶液洗涤有机相，能够有效除去杂质甲基苄胺。本发明提供的制备右旋硫辛酸方法，克服了现有技术中容易产生聚合物有关为物质的缺陷。制得的右旋硫辛酸HPLC纯度(不考虑聚合物有关物质)与现有技术相当；制得的右旋硫辛酸聚合物有关物质低；收率显著提高。
附图说明
图1为基本不含聚合物杂质的右旋硫辛酸氨丁三醇，为结晶性粉末；图片中亮点为结晶折射的光线；
图2为含有聚合物杂质的右旋硫辛酸氨丁三醇，为粉末；
图3为基本不含聚合物杂质的右旋硫辛酸氨丁三醇溶于纯化水，未观察到不溶物(聚合物杂质)；
图4为含有聚合物杂质的右旋硫辛酸氨丁三醇溶于纯化水，可以观察到不溶物(聚合物杂质)。
具体实施方式
本发明的发明人在研究过程中通过大量试验、筛选和验证得到本发明的技术方案。以下实施例提供了部分试验作为说明示例，有助于了解本发明的特点和优点，但应理解的是，所提供的实施例仅是解释本发明的目的，不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
以下操作均在避光条件下进行。
称取20g(61mmol)式I化合物(光学纯度>99％)，220mL甲苯；将10g(48mmol)一水合枸橼酸溶入13mL甲醇中备用。依次将式I化合物，甲苯加入三颈瓶中，体系用氮气保护，开启搅拌。升温至35～40℃，滴加一水合枸橼酸/甲醇溶液，滴加过程控制温度35～40℃，约20min滴加完毕，然后继续保温搅拌反应1.0h。降温至20±5℃，加入10mL纯化水，搅拌10min，静置分层，分出有机层1和水层；水层用15mL甲苯萃取一次，分出有机层2；合并有机层1和有机层2，分别用80ml枸橼酸水溶液、65mL纯化水和60g饱和食盐水各洗涤一次；分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤。
滤液40±5℃下减压浓缩至约24g，转入三颈瓶中，搅拌。滴加200mL环己烷冲析，滴加完成后降温至0～7℃，保温搅拌析晶1h。分离析出的固体，环己烷漂洗，得到黄色固体。20±5℃减压干燥4h，得到右旋硫辛酸(黄色结晶性粉末)。
实施例2
Figure BDA0002168880650000051
以下操作均在避光条件下进行。
称取679g(2.07mol)式I化合物(光学纯度>99％)，5.4L甲苯；将327g(1.56mol)一水合枸橼酸溶入0.46L甲醇中备用。依次将式I化合物，甲苯投入20L反应釜中，体系用氮气保护，开启搅拌。升温至35～40℃，滴加一水合枸橼酸/甲醇溶液，滴加过程控制温度35～40℃，约1.0h滴加完毕，然后继续保温搅拌反应1.0h。降温至20±5℃，加入3.56L纯化水，搅拌10min，静置分层，分出有机层1和水层；水层用0.60L甲苯萃取一次，分出有机层2；合并有机层1和有机层2，分别用2.7L枸橼酸水溶液、2.30L纯化水和2.09kg饱和食盐水各洗涤一次；分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤。
滤液40±5℃下减压浓缩至约815g，转入20L反应釜，开启搅拌。滴加6.9L环己烷冲析，滴加完成后降温至0～7℃，保温搅拌析晶2h。分离析出的固体，环己烷漂洗，得到黄色固体。20±5℃减压干燥8h，得到右旋硫辛酸(黄色结晶性粉末)。
实施例3
Figure BDA0002168880650000052
Figure BDA0002168880650000061
以下操作均在避光条件下进行。
称取5.435kg(16.6mol)式I化合物(光学纯度>99％)，50L甲苯；将2.928kg(13.9mol)一水合枸橼酸溶入3.7L甲醇中备用。依次将式I化合物，甲苯投入100L反应釜中，体系用氮气保护，开启搅拌。升温至35～40℃，滴加一水合枸橼酸/甲醇溶液，滴加过程控制温度35～40℃，约2h滴加完毕，然后继续保温搅拌反应1.0h。降温至20±5℃，加入28.5L纯化水，搅拌10min，静置分层，分出有机层1和水层；水层用4.8L甲苯萃取一次，分出有机层2；合并有机层1和有机层2，分别用21.6L枸橼酸水溶液、18.4L纯化水和16.733kg饱和食盐水各洗涤一次；分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤。
滤液40±5℃下减压浓缩至约6.5kg，转入100L反应釜，开启搅拌。滴加55.8L环己烷冲析，滴加完成后降温至0～7℃，保温搅拌析晶4h。分离析出的固体，环己烷漂洗，得到黄色固体。20±5℃减压干燥12h，得到2.845kg右旋硫辛酸，收率83.1％(黄色结晶性粉末)。
实施例4
参照实施例1的方法获得环己烷漂洗后的黄色固体，按照表1参数减压干燥，干燥后产品性状、纯度等见表1。
表1
Figure BDA0002168880650000062
实验结果表明，三个不同的温度条件下，溶剂残留均达到预期目的。但随着温度的升高，产品性状由黄色固体改变为黄色半油状物。干燥后产品表现为黄色半油状物，经分析是由于右旋硫辛酸发生聚合；而聚合物难溶于有机溶剂，导致HPLC方法无法检出；进而表现出HPLC纯度检测结果失真，呈现错误的HPLC99.90％高纯度。
实施例5
按照实施例1的方法获得无水硫酸钠干燥后的滤液。50％的滤液(滤液A)按照实施例1的方法制备右旋硫辛酸。HPLC纯度97.84％，收率69.5％。
另外50％滤液(滤液B)参考US2003/0187279A1中第[0029]段方案，将滤液减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯/环己烷(体积比75：5)，加热溶解，过滤，降温析晶。分离析出的固体，环己烷漂洗，得到黄色固体。20±5℃减压干燥8h。HPLC纯度99.65％，收率47.9％。
滤液B减压浓缩至干，减压浓缩产生较多的聚合物杂质；聚合物杂质在重结晶的过滤步骤被除去，使得右旋硫辛酸收率显著降低。采用乙酸乙酯/环己烷混合溶剂加热重结晶，此时的加热也会产生聚合物杂质；因此滤液B产物HPLC纯度虽然高于滤液A产物HPLC纯度，但实际上含有更高的聚合物杂质。
滤液A采用浓缩至剩余适量甲苯，采用滴加环己烷冲析的方法进行析晶，避免了大量聚合物杂质的产生，收率大大提高。而且采取环己烷/甲苯体系得到的右旋硫辛酸虽然纯度略低，但可以在后续成盐工序(参考现有技术CN1869033A)中能很好纯化。
实施例6
按照实施例1的方法，改变式I化合物与一水合枸橼酸的摩尔比。当式I化合物与一水合枸橼酸的摩尔比分别为1:1、1:0.75、1:0.5、1:0.35时，右旋硫辛酸的纯度无显著变化；当式I化合物与一水合枸橼酸的摩尔比分别为1:1、1:0.75时，右旋硫辛酸的收率无显著变化；当式I化合物与一水合枸橼酸的摩尔比分别为1:0.5时，右旋硫辛酸的收率与摩尔比为1:0.75时相比，呈现小幅度下降，收率降低约16.5％；当式I化合物与一水合枸橼酸的摩尔比分别为1:0.35时，右旋硫辛酸的收率与摩尔比为1:0.75时相比，收率降低约68.3％。
实施例7
参照实施例3的方法，制备三个批次的右旋硫辛酸，再参考现有技术CN1537109A制成右旋硫辛酸氨丁三醇。右旋硫辛酸氨丁三醇产物质量、最大单杂、总杂、聚合物杂质信息如表2所示。(最大单杂、总杂通过HPLC法测得；聚合物难溶于有机溶剂，HPLC方法无法检出聚合物杂质)
表2
质量 最大单杂 总杂 聚合物杂质
140601 4.203kg 0.08％ 0.19％ 溶于水无不溶物
140701 4.135kg 0.34％ 0.52％ 溶于水无不溶物
140702 4.082kg 0.31％ 0.59％ 溶于水无不溶物

Claims (10)

1.一种右旋硫辛酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002168880640000011
(a)式I化合物与甲苯混合，氮气或氩气保护；
(b)将枸橼酸的甲醇溶液滴加至步骤(a)的反应体系中，滴加过程控制温度35～40℃；滴加完成后，继续35～40℃反应0.5～2小时；
(c)步骤(b)中反应液降温至15～25℃，向反应液中加入水，搅拌后静置分为有机层A与水层A；水层A可选地用甲苯萃取，甲苯层与有机层A合并为有机层B；
(d)洗涤步骤(c)中有机层A或有机层B；洗涤后的有机层用干燥剂除去水获得有机层C；
(e)步骤(d)中有机层C浓缩至质量为步骤(a)中式I化合物的1.1～1.3倍；
(f)向步骤(e)的浓缩液中滴加环己烷，滴加完成后降温至0～7℃，保温搅拌析晶；
(g)步骤(f)中析出的固体用环己烷洗涤后，得右旋硫辛酸；
步骤(d)中所述洗涤指依次用枸橼酸水溶液、水、氯化钠水溶液洗涤有机层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中式I化合物与甲苯的质量体积比为1:(7.5～11)，质量单位为kg，体积单位为L。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述枸橼酸与式I化合物的摩尔比为(0.5～1.5):1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述枸橼酸与式I化合物的摩尔比为(0.5～1):1；优选为(0.75～1):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)反应液中加入的水的体积是步骤(a)中甲苯体积的25～100％；优选为50～70％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中氯化钠水溶液为饱和氯化钠水溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(f)中环己烷的体积是步骤(a)甲苯体积的0.9～1.3倍。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(f)中析晶时长为1～5小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(g)环己烷洗涤后洗涤后固体15～25℃真空干燥4～12小时。
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