CN104557565B - 抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法 - Google Patents
抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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- CN104557565B CN104557565B CN201510008397.3A CN201510008397A CN104557565B CN 104557565 B CN104557565 B CN 104557565B CN 201510008397 A CN201510008397 A CN 201510008397A CN 104557565 B CN104557565 B CN 104557565B
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Abstract
本发明提供了一种式(V)所示Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法：以式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇为起始原料，经磺酸酯化得到式(II)所示磺酸酯，式(II)经卤代得到式(III)所示氨基保护的卤代烃，式(III)经Wurtz偶联得到式(IV)所示双分子偶联产物，最后式(IV)脱保护成盐得到所述Cobicistat关键中间体盐酸盐；本发明路线各步反应条件温和、操作简便，总收率可达60％；
Description
(一)技术领域
本发明涉及抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法。
(二)背景技术
艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的致死性疾病，为全球重大传染病，自1981年第一例艾滋病发现以来，全球累计感染已逾6000万人，导致近3000万人死亡。根据联合国艾滋病署报告显示，2011年全球艾滋病患者和感染者约3300万人，每年近200万人死亡，且每年新增感染者超过200万人。国内艾滋病感染者约100万人，且新增感染者成逐年上升趋势，因此艾滋病的发病情况十分严峻，预防和控制势在必行。Cobicistat是由GileadScience公司研制，2012年8月27日美国FDA批准的抗艾滋病新药四联复方制剂Stribild中的一种。其本身不具有抗HIV的活性，但可以通过抑制人体内药物代谢的主要酶--细胞色素P4503A来提高抗艾滋病药物的血药浓度。其化学结构如下：
如下式VI所示化合物为Cobicistat的关键中间体：
目前，针对该化合物的合成方法报道较少，其中WO2008010921报道了该中间体的合成方法如下：
该路线中所用正丁基锂、钠等试剂较为危险，且路线条件对于反应设备要求较高，路线步骤较长。
此外，WO2008010921和TetrahedronLett.2009,50,552-554报道了另外一条合成路线，如下：
该合成方法中需用到硫代羰基二咪唑(CSDI)和亚磷酸三乙酯(P(OEt)3)等含硫和磷试剂，对环境危害较为严重，此外频哪醇偶联中所用钛试剂价格相对昂贵，生产成本较高。
WO2010115000中报道了另外一条合成路线，如下：
此条路线中需要用到四甲基哌啶锂价格比较昂贵，生产成本较高，或者现制备四甲基哌啶锂，但需用到丁基锂等危险试剂，操作具有潜在危险性。
综上所述，已见报道的路线中均存在一定的缺点，鉴于近些年来艾滋病发病率在逐年上升，抗艾滋病药物也越来越受到科学家的关注，因此寻找一条安全、简便、成本较低的Cobicistat关键中间体的合成路线是十分必要的。
(三)发明内容
本发明的目的是克服现有工艺路线的技术缺点，提供一种抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备新方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法，所述制备方法按如下步骤进行：
(1)磺酸酯的制备：
将式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质混合于溶剂A中，冰浴下搅拌并滴加磺酰氯类化合物，滴完后室温搅拌反应6～24h，TLC跟踪至反应完毕，反应液水洗并干燥，蒸除溶剂后得到式(II)所示磺酸酯；
其中，所述的碱性物质选自(C1-6烷基)m胺，m为整数0、1或2；或者未取代的或被1～3个取代基取代的苯胺或吡啶，所述的取代基各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)n氨基，n为整数0、1或2；
所述的溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1,2-二溴乙烷、甲苯、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述的磺酰氯类化合物为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、N,N-二甲基磺酰氯、N,N-二乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氯甲磺酰氯，或者N-杂环的磺酰基；
所述式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质、磺酰氯类化合物的投料物质的量之比为1：1.5～8：1.0～1.5；
(2)卤代：
将步骤(1)所得式(II)所示磺酸酯与金属卤化物混合于溶剂B中，回流反应10～36h，TLC跟踪至反应完毕，反应液旋蒸回收溶剂B，残余物加水和二氯甲烷萃取，有机层干燥、旋蒸得到式(III)所示氨基保护的卤代烃；
其中，所述的金属卤化物为氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、碘化钾中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的溶剂B为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述式(II)所示磺酸酯与金属卤化物的投料物质的量之比为1：1.0～4.0；
(3)Wurtz偶联：
将催化剂和配体混合于溶剂C中，惰性气体保护下搅拌10min，加入金属单质和步骤(2)所得式(III)所示氨基保护的卤代烃，于0～80℃(优选10～40℃)密闭反应0.5～6h(优选1～4h)，TLC跟踪至反应完毕，反应液经后处理得到式(IV)所示双分子偶联产物；
其中，所述的催化剂为六水合氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、1,2-双(二苯基膦)丙烷氯化镍、乙酰丙酮镍、二氯化双(三环己基膦)镍、氯化镍乙二醇二甲醚络合物、溴化镍、二溴双(三苯基膦)化镍、碘化镍中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的配体为吡啶、含1～3个取代基的吡啶(所述取代基各自独立选自2-氨基、2-乙酰基、2-苯基或3-氰基)、二联吡啶、含1～3个取代基的二联吡啶(所述取代基各自独立选自6-溴、6,6’-二甲基或6,6’-二溴)、菲啰啉、含1～3个取代基的菲啰啉(所述取代基各自独立选自3-溴，5-氯、5-甲基或2,9-二甲基)、三联吡啶、含1～3个取代基的三联吡啶(所述取代基各自独立选自4’-溴或4,4’,4”-三叔丁基)中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述的金属单质为锰(Mn)、镁(Mg)、锌(Zn)、铁(Fe)、铜(Cu)、银(Ag)、铝(Al)、铬(Cr)、钛(Ti)或钒(V)；
所述式(III)所示氨基保护的卤代烃与催化剂、配体、金属单质的投料物质的量之比为1：0.025～0.3：0.025～0.3：0.6～3.0；
(4)脱保护、成盐：
将步骤(3)所得式(IV)所示双分子偶联产物溶于溶剂D中，加入水合肼，回流反应2～4h，滤除反应体系中的固体，滤液旋蒸回收溶剂D，残余物加二氯甲烷溶解，通入氯化氢气体0.5～8h(优选2～6h)，固体析出，过滤，滤饼干燥即得式(V)所示Cobicistat关键中间体盐酸盐；
其中，所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇等醇类质子性溶剂中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述水合肼以质量浓度为40％～80％水合肼水溶液的形式提供；
所述式(IV)所示双分子偶联产物与水合肼的投料物质的量之比为1：2～12；
式(I)、(II)、(III)、(IV)中，R1为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、顺丁烯二酰基、丁二酰基、对甲苯磺酰基(Tos)、三苯甲基(Trt)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基中的一种；优选为邻苯二甲酰基(Pht)、顺丁烯二酰基或丁二酰基；
R2为氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、顺丁烯二酰基、丁二酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、苄基或对甲氧基苄基；
式II中，R3为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基磺酰基、N,N-二乙基磺酰基、三氟甲磺酰基或三氯甲磺酰基，或者N-杂环的磺酰基，其中N-杂环为哌啶、吡咯等；优选为甲磺酰基或对甲苯磺酰基；
式III中，X为氯、溴或碘。
本发明Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法，
步骤(1)中：
优选所述的碱性物质A为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正丁胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。
优选所述的溶剂A为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1,2-二溴乙烷、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
推荐所述溶剂A的体积用量以式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇的质量计为9～12mL/g。
优选所述的磺酰氯类化合物为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
优选所述式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质、磺酰氯类化合物的投料物质的量之比为1：2～6：1.02～1.2。
步骤(2)中：
优选所述的金属卤化物为氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。
优选所述的溶剂B为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
推荐所述溶剂B的体积用量以式(II)所示磺酸酯的质量计为5～8mL/g。
优选所述式(II)所示磺酸酯与金属卤化物的投料物质的量之比为1：1.5～3.0。
步骤(3)中：
所惰性气体通常为氩气或者氮气。
优选所述的催化剂为六水合氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、氯化镍乙二醇二甲醚络合物、溴化镍、二溴双(三苯基膦)化镍中的一种或两种以上任意比例的混合物。
优选所述的配体为二联吡啶、含1～3个取代基的二联吡啶(所述取代基各自独立选自6-溴、6,6’-二甲基或6,6’-二溴)、三联吡啶、含1～3个取代基的三联吡啶(所述取代基各自独立选自4’-溴或4,4’,4”-三叔丁基)中的一种或两种以上任意比例的混合物。
优选所述的溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
推荐所述溶剂C的体积用量以式(III)所示氨基保护的卤代烃的质量计为7～9mL/g。
优选所述的金属单质为锰(Mn)、镁(Mg)、锌(Zn)、铁(Fe)或铜(Cu)。
优选所述式(III)所示氨基保护的卤代烃与催化剂、配体、金属单质的投料物质的量之比为1：0.05～0.2：0.05～0.2：1.0～2.0。
所述反应液后处理的方法为：反应完毕后，反应液用稀盐酸洗，乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗干燥后，减压浓缩，所得浓缩物经柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1：4～10的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到式(IV)所示双分子偶联产物。
步骤(4)中：
优选所述的溶剂D为甲醇、乙醇中的一种或两者任意比例的混合溶剂。
推荐所述溶剂D的体积用量以式(IV)所示双分子偶联产物的质量计为30～40mL/g。
优选所述水合肼以质量分数为60％～80％水合肼水溶液的形式提供。
优选所述式(IV)所示双分子偶联产物与水合肼的投料物质的量之比为1：4～10。
本发明中，溶剂A、B、C、D，都是指通常意义上的溶剂，这里的A、B、C、D对溶剂而言并无特别的含义，只是为了在表达时区别不同步骤中所用的溶剂而加上的代号。
本发明与现有技术路线相比较，其创新点在于以下方面：
(1)提供了一条以选择性氨基保护的L-苯丙氨醇为起始原料，经过磺酸酯化、卤代、Wurtz偶联、脱保护成盐等步骤，制备抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的方法，本发明制备方法具有原创性。
(2)本发明所述步骤(1)和(2)所得产物，均可不经过精制，直接用于下一步反应，后处理简单方便，适合工业化大规模生产。
综上，本发明路线各步反应原料均方便易得、反应条件温和、操作简便，总收率可达60％，较WO2010115000所报道路线收率(45％)高。
(四)具体实施例方式
以下结合具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明所保护的范围不限于此。
第一部分：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-丙基磺酸酯的合成
实施例1：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-丙基对甲苯磺酸酯的制备
于100ml三颈瓶中，加入N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨醇(5.62g，20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.74g，60mmol)和二氯甲烷40ml，置于冰浴下搅拌10min，缓慢滴加溶于20ml二氯甲烷的对甲苯磺酰氯(4.19g，22mmol)，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应12h，向反应液中加入40ml水，萃取后，水相再以二氯甲烷萃取(40ml×2)，合并二氯甲烷相，旋蒸得黄色粘稠油状液体(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-丙基对甲苯磺酸酯8.50g，收率为97.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.65(m,4H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.21–7.09(m,5H),7.09–7.03(m,2H),4.79–4.64(m,2H),4.27(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),3.17(dd,J＝13.8,9.2Hz,1H),3.08(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),2.35(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,144.5,135.9,133.7,132.5,131.1,129.5,128.5,128.3,127.5,126.7,122.9,68.2,51.45,34.5,21.6.MS(ESI):m/z458.3[M+Na]+.
实施例2：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-丙基对甲苯磺酸酯的制备
于100ml三颈瓶中，加入N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨醇(8.43g，30mmol)、三乙胺(24.24g，240mmol)和二氯甲烷60ml，置于冰浴下搅拌10min，缓慢滴加溶于30ml二氯甲烷的对甲苯磺酰氯(8.57g，45mmol)，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应8h，向反应液中加入60ml水，萃取后，水相再以二氯甲烷萃取(60ml×2)，合并二氯甲烷相，旋蒸得黄色粘稠油状液体(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-丙基对甲苯磺酸酯12.81g，收率为98.2％。
实施例3：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-丙基对甲苯磺酸酯的制备
于100ml三颈瓶中，加入N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨醇(2.81g，10mmol)、三乙胺(1.52g，15mmol)和四氢呋喃20ml，置于冰浴下搅拌10min，缓慢滴加溶于10ml四氢呋喃的对甲苯磺酰氯(1.90g，10mmol)，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应16h，旋蒸回收四氢呋喃，向反应液中加入20ml水，萃取后，水相再以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并二氯甲烷相，旋蒸得黄色粘稠油状液体(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基丙基对甲苯磺酸酯4.01g，收率为92.2％。
实施例4：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-丙基N,N-二甲基磺酸酯的制备
于100ml三颈瓶中，加入N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨醇(2.81g，10mmol)、三乙胺(4.04g，40mmol)和二氯甲烷20ml，置于冰浴下搅拌10min，缓慢滴加溶于10ml二氯甲烷的N,N-二甲基磺酰氯(1.72g，12mmol)，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应24h，向反应液中加入40ml水萃取，水相再以二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并二氯甲烷相干燥，旋蒸得黄色粘稠油状液体2.95g，收率为76.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.73(m,2H),7.69–7.64(m,2H),7.23–7.11(m,5H),4.89–4.81(m,1H),4.81–4.75(m,1H),4.36(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.30(dd,J＝13.8,9.1Hz,1H),3.18(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),2.75(s,6H).MS(ESI):m/z411.2[M+Na]+.
实施例5：(S)-2-(N-顺丁烯二酰基)-3-苯基-1-丙基对甲苯磺酸酯的制备
于50ml三颈瓶中，加入N-顺丁烯二酰基-L-苯丙氨醇(1.16g，5mmol)、三乙胺(2.02g，20mmol)和二氯甲烷10ml，置于冰浴下搅拌10min，缓慢滴加溶于5ml二氯甲烷的对甲苯磺酰氯(1.05g，5.5mmol)，滴加完毕后撤去冰浴，室温下搅拌12h，向反应液中加入20ml水萃取，水相再以二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并二氯甲烷相干燥，旋蒸得浅黄色固体1.67g，熔点97-99℃，收率为86.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.66(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.23–7.13(m,3H),6.48(s,2H),4.59–4.49(m,2H),4.22–4.14(m,1H),3.10–3.02(m,1H),3.01–2.94(m,3H).MS(ESI):m/z407.9[M+Na]+.
实施例6：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-丙基甲磺酸酯的制备
于100ml三颈瓶中，加入N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨醇(2.81g，10mmol)、三乙胺(1.52g，15mmol)和二氯甲烷20ml，置于冰浴下搅拌10min，缓慢滴加溶于10ml二氯甲烷的甲磺酰氯(1.26g，11mmol)，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应12h，旋蒸回收二氯甲烷，向反应液中加入20ml水，萃取后，水相再以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并二氯甲烷相，旋蒸得黄色粘稠油状液体(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基丙基甲磺酸酯3.52g，收率为90.5％。
第二部分：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-卤代丙烷的制备
实施例7：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-溴丙烷的制备
于100ml单口瓶中，加入(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基丙基对甲苯磺酸酯(5.22g，12mmol)、溴化锂(2.08g，24mmol)、丙酮36ml，置于油浴内，加热回流20h后，旋蒸回收丙酮后，向其中加入水20ml和二氯甲烷20ml，分层萃取后，水相再以二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并二氯甲烷相后干燥，旋蒸后得白色固体3.95g，熔点115.5-117.5℃，收率95.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.74(m,2H),7.71–7.65(m,2H),7.23–7.11(m,5H),4.82–4.73(m,1H),4.12(t,J＝10.4Hz,1H),3.68(dd,J＝10.8,4.9Hz,1H),3.31(dd,J＝13.6,9.2Hz,1H),3.25(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,136.6,133.8,131.3,128.7,128.5,126.8,123.2,54.4,37.5,31.9.MS(ESI):m/z366.2(100％),368.1(92％)[M+Na]+.
实施例8：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-溴丙烷的制备
于100ml单口瓶中，加入(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基丙基对甲苯磺酸酯(4.35g，10mmol)、溴化钠(1.05g，10.2mmol)、乙腈30ml，置于油浴内，加热回流24h后，旋蒸回收乙腈后，向其中加入水20ml和二氯甲烷20ml，分层萃取后，水相再以二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并二氯甲烷相后干燥，旋蒸后得白色固体3.05g，熔点114-116℃，收率88.7％。
实施例9：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-溴丙烷的制备
于100ml单口瓶中，加入(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基丙基甲磺酸酯(6.53g，15mmol)、溴化锂(5.21g，60mmol)、乙腈45ml，置于油浴内，加热回流18h后，旋蒸回收乙腈后，向其中加入水30ml和二氯甲烷30ml，分层萃取后，水相再以二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并二氯甲烷相后干燥，旋蒸后得白色固体5.00g，熔点115.5-117.5℃，收率97.0％。
实施例10：(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基-1-碘丙烷的制备
于100ml单口瓶中，加入(S)-2-(N-邻苯二甲酰基)-3-苯基丙基对甲苯磺酸酯(5.22g，12mmol)、碘化钠(3.60g，24mmol)、乙腈36ml，置于油浴内，加热回流20h后，旋蒸回收乙腈后，向其中加入水20ml和二氯甲烷20ml，分层萃取后，水相再以二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并二氯甲烷相后干燥，旋蒸后得白的固体4.31g，熔点138-140℃，收率91.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.75(m,2H),7.71–7.64(m,2H),7.23–7.10(m,5H),4.76–4.67(m,1H),3.96(t,J＝10.4Hz,1H),3.54(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.35–3.23(m,2H).
第三部分：双分子Wurtz偶联产物的制备
实施例11：NiCl2.6H2O催化Zn粉参与的双分子偶联产物的制备
于50ml两颈瓶中，加入NiCl2.6H2O(0.238g，1mmol)、2,2’:6’,2”-三联吡啶(0.233g，1mmol)、Zn粉(0.487g，7.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺15ml，氮气保护下室温搅拌10min，加入N-邻苯二甲酰基保护的溴代烷(1.72g，5mmol)，室温反应4h，向反应液中加入1M的盐酸10ml，乙酸乙酯萃取15ml×3，合并乙酸乙酯后，水洗15ml×2，干燥后，减压浓缩，所得浓缩物经柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1：5的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到白色固体0.99g，熔点108-109℃，收率75.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.58(m,4H),7.17–6.99(m,5H),4.59–4.49(m,1H),3.22(dd,J＝13.6,9.6Hz,1H),3.00(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),2.24–2.11(m,1H),1.82–1.68(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,137.2,133.8,131.3,128.8,128.3,126.4,123.1,62.6,55.2,34.7.MS(ESI):m/z551.3[M+Na]+.
实施例12：NiCl2(PPh3)2催化Zn粉参与的双分子偶联产物的制备
于25ml两颈瓶中，加入NiCl2(PPh3)2(49.1mg，0.075mmol)、Zn粉(0.39g，6mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮9ml，氮气保护下室温搅拌10min，加入N-邻苯二甲酰基保护的溴代烷(1.03g，3mmol)，升温至80℃反应4h，向反应液中加入1M的盐酸10ml，乙酸乙酯萃取10ml×3，合并乙酸乙酯后，水洗10ml×2，干燥后，减压浓缩，所得浓缩物经柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1：4的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到白色固体0.37g，熔点108-110℃，收率46.7％。
实施例13：NiCl2催化Zn粉参与的双分子偶联产物的制备
于50ml两颈瓶中，加入NiCl2(0.130g，1mmol)、4’-溴2,2’:6’,2”-三联吡啶(0.312g，1mmol)、Zn粉(0.487g，7.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺15ml，氮气保护下室温搅拌10min，加入N-邻苯二甲酰基保护的溴代烷(1.72g，5mmol)，室温反应5h，向反应液中加入1M的盐酸10ml，乙酸乙酯萃取15ml×3，合并乙酸乙酯后，水洗15ml×2，干燥后，减压浓缩，所得浓缩物经柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1：6的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到白色固体0.92g，熔点108-109℃，收率69.7％。
实施例14：NiCl2.6H2O催化Mn粉参与的双分子偶联产物的制备
于50ml两颈瓶中，加入NiCl2.6H2O(0.357g，1.5mmol)、2,2’:6’,2”-三联吡啶(0.35g，1.5mmol)、Mn粉(0.195g，3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺15ml，氮气保护下室温搅拌10min，加入N-邻苯二甲酰基保护的溴代烷(1.72g，5mmol)，冰浴下反应6h，向反应液中加入1M的盐酸10ml，乙酸乙酯萃取15ml×3，合并乙酸乙酯后，水洗15ml×2，干燥后，减压浓缩，所得浓缩物经柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1：6的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到白色固体0.8g，熔点107-109℃，收率60.6％。
实施例15：NiCl2.6H2O催化Zn粉参与的双分子偶联产物的制备
于50ml两颈瓶中，加入NiCl2.6H2O(0.178g，0.75mmol)、2,2’:6’,2”-三联吡啶(58.2mg，0.175mmol)、Zn粉(0.39g，6mmol)和N,N-二甲基乙酰胺15ml，氮气保护下室温搅拌10min，加入N-邻苯二甲酰基保护的碘代烷(1.95g，5mmol)，室温反应4h，向反应液中加入1M的盐酸10ml，乙酸乙酯萃取15ml×3，合并乙酸乙酯后，水洗15ml×2，干燥后，减压浓缩，所得浓缩物经柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1：5的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到白色固体0.98g，熔点108-109℃，收率74.2％。
第四部分：脱保护基及手性二胺盐酸盐的制备
实施例16：脱保护基及手性二胺盐酸盐的制备
于50ml单口瓶中，加入式IV化合物(0.53g，1mmol)、80％水合肼(0.38g，6mmol)和甲醇20ml，加热至回流反应2h，冷却后过滤，将滤液浓缩后加入二氯甲烷10ml，向其中通入HCl气体4h后，过滤即得浅灰褐色固体0.29g，收率85％。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.31–7.09(m,5H),3.46–3.36(m,1H),2.89(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),2.75(dd,J＝14.2,7.7Hz,1H),1.75–1.55(m,2H).13CNMR(100MHz,D2O)δ136.8(2C),130.9(4C),130.6(4C),129.1(2C),54.3(2C),39.5(2C),29.7(2C).
实施例17：脱保护基及手性二胺盐酸盐的制备
于100ml单口瓶中，加入式IV化合物(1.06g，2mmol)、40％水合肼(0.38g，24mmol)和乙醇40ml，加热至回流反应4h，冷却后过滤，将滤液浓缩后加入二氯甲烷20ml，向其中通入HCl气体8h后，过滤即得浅灰褐色固体0.61g，收率89.4％。
Claims (10)
1.一种Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：
(1)磺酸酯的制备：
将式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质混合于溶剂A中，冰浴下搅拌并滴加磺酰氯类化合物，滴完后室温搅拌反应6～24h，TLC跟踪至反应完毕，反应液水洗并干燥，蒸除溶剂后得到式(II)所示磺酸酯；
其中，所述的碱性物质选自N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正丁胺；或者未取代的或被1～3个取代基取代的苯胺或吡啶，所述的取代基各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)n氨基，n为整数0、1或2；
所述的溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1,2-二溴乙烷、甲苯、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述的磺酰氯类化合物为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、N,N-二甲基磺酰氯、N,N-二乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氯甲磺酰氯，或者N-杂环的磺酰氯；
所述式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质、磺酰氯类化合物的投料物质的量之比为1：1.5～8：1.0～1.5；
(2)卤代：
将步骤(1)所得式(II)所示磺酸酯与金属卤化物混合于溶剂B中，回流反应10～36h，TLC跟踪至反应完毕，反应液旋蒸回收溶剂B，残余物加水和二氯甲烷萃取，有机层干燥、旋蒸得到式(III)所示氨基保护的卤代烃；
其中，所述的金属卤化物为氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、碘化钾中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的溶剂B为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述式(II)所示磺酸酯与金属卤化物的投料物质的量之比为1：1.0～4.0；
(3)Wurtz偶联：
将催化剂和配体混合于溶剂C中，惰性气体保护下搅拌10min，加入金属单质和步骤(2)所得式(III)所示氨基保护的卤代烃，于0～80℃密闭反应0.5～6h，TLC跟踪至反应完毕，反应液经后处理得到式(IV)所示双分子偶联产物；
其中，所述的催化剂为六水合氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、1,2-双(二苯基膦)丙烷氯化镍、乙酰丙酮镍、二氯化双(三环己基膦)镍、氯化镍乙二醇二甲醚络合物、溴化镍、二溴双(三苯基膦)化镍、碘化镍中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的配体为吡啶、含1～3个取代基的吡啶、二联吡啶、含1～3个取代基的二联吡啶、菲啰啉、含1～3个取代基的菲啰啉、三联吡啶、含1～3个取代基的三联吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；其中，所述含1～3个取代基的吡啶中，所述取代基各自独立选自2-氨基、2-乙酰基、2-苯基或3-氰基；所述含1～3个取代基的二联吡啶中，所述取代基各自独立选自6-溴、6,6’-二甲基或6,6’-二溴；所述含1～3个取代基的菲啰啉中，所述取代基各自独立选自3-溴，5-氯、5-甲基或2,9-二甲基；所述含1～3个取代基的三联吡啶中，所述取代基各自独立选自4’-溴或4,4’,4”-三叔丁基；
所述的溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述的金属单质为锰、镁或锌；
所述式(III)所示氨基保护的卤代烃与催化剂、配体、金属单质的投料物质的量之比为1：0.025～0.3：0.025～0.3：0.6～3.0；
(4)脱保护、成盐：
将步骤(3)所得式(IV)所示双分子偶联产物溶于溶剂D中，加入水合肼，回流反应2～4h，滤除反应体系中的固体，滤液旋蒸回收溶剂D，残余物加二氯甲烷溶解，通入氯化氢气体0.5～8h，固体析出，过滤，滤饼干燥即得式(V)所示Cobicistat关键中间体盐酸盐；
其中，所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述水合肼以质量浓度为40％～80％水合肼水溶液的形式提供；
所述式(IV)所示双分子偶联产物与水合肼的投料物质的量之比为1：2～12；
式(I)、(II)、(III)、(IV)中，R1为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、顺丁烯二酰基、丁二酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、苄基或对甲氧基苄基；
R2为氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、顺丁烯二酰基、丁二酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、苄基或对甲氧基苄基；
式II中，R3为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基磺酰基、N,N-二乙基磺酰基、三氟甲磺酰基或三氯甲磺酰基，或者N-杂环的磺酰基；
式III中，X为氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碱性物质为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正丁胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述溶剂A的体积用量以式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇的质量计为9～12mL/g。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的金属卤化物为氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述溶剂B的体积用量以式(II)所示磺酸酯的质量计为5～8mL/g。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的催化剂为六水合氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、氯化镍乙二醇二甲醚络合物、溴化镍、二溴双(三苯基膦)化镍中的一种或两种以上任意比例的混合物。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的配体为二联吡啶、含1～3个取代基的二联吡啶、三联吡啶、含1～3个取代基的三联吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述含1～3个取代基的二联吡啶中，所述取代基各自独立选自6-溴、6,6’-二甲基或6,6’-二溴；所述含1～3个取代基的三联吡啶中，所述取代基各自独立选自4’-溴或4,4’,4”-三叔丁基。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述溶剂C的体积用量以式(III)所示氨基保护的卤代烃的质量计为7～9mL/g。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的金属单质为锰或锌。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述溶剂D的体积用量以式(IV)所示双分子偶联产物的质量计为30～40mL/g。
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