CN113999125A - 2-甲基乙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑甲基乙胺的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，以2‑溴乙胺氢溴酸盐为起始原料，对2‑溴乙胺氢溴酸盐中的乙胺基进行Boc保护，得到N‑Boc溴乙胺；步骤S2，使所述N‑Boc溴乙胺中溴发生亲核取代反应，得到N‑Boc‑2‑甲氧基乙胺；步骤S3，对N‑Boc‑2‑甲氧基乙胺进行脱Boc保护基，得到2‑甲氧基乙胺盐；步骤S4，在碱性条件下使2‑甲氧基乙胺盐发生游离反应，得到所述2‑甲氧基乙胺。根据本发明实施例的制备方法，中间步骤都是常规的反应，操作简便。避免了高毒甲基化试剂的使用，同时完全避免了N‑甲基化的生成，便于原料药的质量控制，对环境友好，反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种2-甲基乙胺的制备方法。
背景技术
2-甲氧基乙胺是一种重要的合成中间体，具有良好的亲核特性，化学性质比较活泼，被广泛应用于化学制药、高分子材料、阻燃剂、造影剂、金属配体及精细化工等行业。有文献报道使用2-甲氧基乙胺来作为配体合成铂(II)的配合物用于合成抗肿瘤、癌症等方面的药物。也有文献报道用于合成钾离子调节剂和聚合酶抑制剂，作为潜在的治疗癌症药物小分子。
目前，文献报道的2-甲氧基乙胺的制备方法主要有以下几种：
一)最早James报道了利用碱水解2-甲氧基-1-邻苯二甲酰亚胺的方法制备2-甲氧基乙胺。其化学合成路线如下述式(1)所示。然而，该方法原子经济性不高，且产生的废渣对环境影响较大。
后来，Harder报道了利用三氟化硼催化环氨乙烷与甲醇的反应制备2-甲氧基乙胺。其化学合成路线如下述式(2)所示。相对于James的方法而言，该方法操作简单，对环境影响较小，但原料不易获得。
目前，工业化方法主要是由乙二醇单甲醚与氨在镍或氧化铝催化下高温脱水制得或者由甲氧基乙腈用Ni催化加氢制得。其合成路线如下述式(3)所示。然而，该方法反应收率低，仅为6％-17％，且过高的压力和温度对反应设备的要求较高。
二)此外，还有利用钌(Ru)金属配体催化合成2-甲氧基乙胺的方法相继有不少报道。例如钌(Ru)金属配体催化氧化2-甲氧基乙醇形成2-甲氧基乙醛并与氨气形成亚胺中间体，随后经配体插入和配体交换反应制备2-甲氧基乙胺；还有利用钌(Ru)金属配体或氧化剂催化相应的脲、草酰胺衍生物硫脲衍生物分别得到2-甲氧基乙胺。这类反应的合成路线如下述式(4)所示。这类反应，操作简单且收率较高，但是需要使用昂贵的金属制备配体，成本高，且高温高压对设备要求高，不易工业化生产。
三)中国专利申请CN103936599A中公开了，以乙醇胺和苯甲醛为反应原料，在甲苯中加热回流生成醛亚胺中间体，然后在碱性条件下甲基化，脱除保护并简化后精馏，得到2-甲氧基乙胺纯品；类似的方法，用Boc酸酐代替苯甲醛衍生物来保护氨基的方法也有报道。其合成路线如下述式(5)所示。虽然该反应收率较高，为84％，但反应路线较为繁琐，且需使用氢氧化钠，对设备有一定的腐蚀性。
四)另外，中国专利申请CN112300012A中报道，以Boc乙醇胺为原料，进行关环生成1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2氧化物，经氧化再制得1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2，2-二氧化物，又与甲醇开环反应生成N-Boc-2-甲氧基乙醇胺，再脱去保护基得到2-甲氧基乙醇胺盐酸盐。该方法的合成路线如下述式(6)所示。该方法反应步骤比较长，且酸碱对设备有一定的腐蚀性。
五)此外，还报道了利用氨气与甲氧基溴乙烷反应合成2-甲氧基乙胺，然而该方法无法控制二级胺甚至三级胺的生成(Tetrahedron letters2004,45,397-399)。
在此基础上，2015年报道了利用甲氧基溴乙烷直接合成中间体2-甲氧基-1-邻苯二甲酰亚胺，进而再进行碱水解(RSC Adv..2015,5,65600-65603)，其合成路线如下述式(7)所示。然而，该合成路线原子非常不经济。
综上所述，寻找和探索适用于工业化生产，避免使用高毒、高温高压反应条件，操作简单，综合效率更高的合成方法，是目前本领域需要解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本提供一种2-甲氧基乙胺的制备方法，本发明降低成本，简化操作，减少环境污染。适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的2-甲基乙胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1，以2-溴乙胺氢溴酸盐为起始原料，对2-溴乙胺氢溴酸盐中的乙胺基进行Boc保护，得到N-Boc溴乙胺；
步骤S2，使所述N-Boc溴乙胺中溴发生亲核取代反应，得到N-Boc-2-甲氧基乙胺；
步骤S3，对N-Boc-2-甲氧基乙胺进行脱Boc保护基，得到2-甲氧基乙胺盐；
步骤S4，在碱性条件下使2-甲氧基乙胺盐发生游离反应，得到所述2-甲氧基乙胺。
进一步地，所述步骤S1中，在第一溶剂中在碱存在下对所述2-溴乙胺氢溴酸盐中的乙胺基通过Boc酸酐进行Boc保护。
更进一步地，所述第一溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种，所述碱为有机碱中的三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或无机碱中的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、以及氢氧化钠中的一种或多种。
更进一步地，2-溴乙胺氢溴酸盐：碱：Boc酸酐的摩尔比为1:(2-5)：(1-1.2)，反应温度为0-30℃。
进一步地，所述步骤S2中，在第二溶剂中，利用亲核试剂使所述N-Boc溴乙胺中溴发生亲核取代反应，其中，所述第二溶剂为甲醇，所述亲核试剂为甲醇钠、甲醇钾、或其混合物。
更进一步地，所述甲醇钠：N-Boc溴乙胺的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-80℃。
进一步地，所述步骤S3中，在第三溶剂中，在酸的存在下进行所述脱Boc保护基，所述第三溶剂为二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种或多种，所述酸为氯化氢气体、盐酸和三氟乙酸中的一种或多种。
更进一步地，所述酸：N-Boc-2-甲氧基乙胺的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-30℃。
进一步地，所述步骤S4中，所述游离反应中所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
更进一步地，所述游离反应中所使用的碱：2-甲氧基乙胺盐的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-30℃，反应结束后进行过滤浓缩，并常压蒸馏得到精制的2-甲氧基乙胺。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的制备方法，中间步骤都是常规的反应，操作简便。避免了高毒甲基化试剂的使用，同时完全避免了N-甲基化的生成，便于原料药的质量控制，对环境友好，反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先具体描述根据本发明实施例的根据本发明实施例的2-甲基乙胺的制备方法。
根据本发明实施例的根据本发明实施例的2-甲基乙胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1，以2-溴乙胺氢溴酸盐为起始原料，对2-溴乙胺氢溴酸盐中的乙胺基进行Boc保护，得到N-Boc溴乙胺。
也就是说，本发明的制备方法，以2-溴乙胺氢溴酸盐为起始原料。首先，对该起始原料中的乙胺基进行Boc保护，得到中间体1，即N-Boc溴乙胺。
其反应式如下述式(8)所示。
进一步地，所述步骤S1中，在第一溶剂中在碱存在下对所述2-溴乙胺氢溴酸盐中的乙胺基通过Boc酸酐进行Boc保护。
更进一步地，所述第一溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种。起始原料可溶解在上述溶剂中，因此使用上述有机溶剂有利于促进Boc保护反应的进行。
另外，在碱性条件下有利于促进Boc酸酐的离子化，因此优选在碱的存在下进行Boc保护。所使用的碱，例如可以选用有机碱中的三乙胺、二异丙基乙胺、DBU，或无机碱中的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、以及氢氧化钠，或上述任意一种或多种的混合物。
更进一步地，2-溴乙胺氢溴酸盐：碱：Boc酸酐的摩尔比为1:(2-5)：(1-1.2)，反应温度为0-30℃。使用相对于化学当量而言过量的碱、Boc酸酐，有利于促进上述反应的进行，提高产率。
另外，上述步骤S1反应结束后，可以向反应液中加入水搅拌分液，二氯甲烷相烯酸洗后，干燥过滤浓缩，粗品用石油醚打浆，拿到粗品中间体1。该粗品中间体1无需纯化，可直接用于下一步。
步骤S2，使所述N-Boc溴乙胺中溴发生亲核取代反应，得到N-Boc-2-甲氧基乙胺。
也就是说，在获得上述中间体1之后，对其中的溴基进行取代，以生成中间体2，即N-Boc-2-甲氧基乙胺。
其反应式如下述式(9)所示。
具体而言，所述步骤S2中，在第二溶剂中，利用亲核试剂使所述N-Boc溴乙胺中溴发生亲核取代反应，其中，所述第二溶剂为甲醇，所述亲核试剂为甲醇钠、甲醇钾、或其混合物。由此，亲核试剂在第二溶剂中得到更好的溶解，有利于促进亲核取代反应的进行，提高收率。
更进一步地，所述甲醇钠：N-Boc溴乙胺的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-80℃。也就是说，通过引入过量的亲核试剂有利于促进反应。
另外，反应结束后，可以浓缩反应液，然后加入水和二氯家烷搅拌分液，二氯甲烷相盐水洗后，干燥过滤浓缩，粗品用乙酸乙酯/石油醚打浆，得到纯品的中间体2。
步骤S3，对N-Boc-2-甲氧基乙胺进行脱Boc保护基，得到2-甲氧基乙胺盐。
也就是说，在获得上述中间体2之后，接下来脱除其中的Boc保护基，得到2-甲氧基乙胺的盐。
例如，所述步骤S3中，在第三溶剂中，在酸的存在下进行所述脱Boc保护基。
具体而言，所述第三溶剂例如可以为二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种或多种，所述酸例如可以为氯化氢气体、盐酸和三氟乙酸中的一种或多种。
也就是说，通过引入酸，使得Boc基团发生离子化反应，从而从中间体2上脱除。
更进一步地，所述酸：N-Boc-2-甲氧基乙胺的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-30℃。同样地，略高于化学当量的酸，有利于反应的进行。
步骤S4，在碱性条件下使2-甲氧基乙胺盐发生游离反应，得到所述2-甲氧基乙胺。
也就是说，为了得到最终产物，还需要使得步骤S3中脱除Boc保护基后得到的盐发生游离反应，得到最终目标产物，即2-甲氧基乙胺。
进一步地，所述步骤S4中，所述游离反应中所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
更进一步地，所述游离反应中所使用的碱：2-甲氧基乙胺盐酸盐的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-30℃。
反应结束后进行过滤浓缩，并常压蒸馏得到精制的2-甲氧基乙胺。
此外，上述步骤S3反应结束后可以将对反应液进行浓缩干燥得到的粗品直接用于步骤S4，也就是说，步骤S3和步骤S4也可以称作一步。
下面，通过具体实施例进一步详细描述本发明的制备方法。
实施例1
(1)N-Boc溴乙胺的制备
10L三口烧瓶中加入2-溴乙胺氢溴酸盐(800g，3.9mol)和二氯甲烷，控制体系温度在室温以内依次滴入三乙胺(1261.4g，9.76mol)，然后控制温度在10℃以下滴加BOC酸酐(894.8g，4.1mol)，滴完后自然升到室温继续反应5小时。向反应液中加入水搅拌分液，二氯甲烷相烯酸洗后，干燥过滤浓缩，粗品用石油醚打浆，拿到粗品得到708g白色固体，无需纯化直接用于下一步。
(2)N-Boc-2-甲氧基乙胺的制备
10L三口烧瓶中加入上述得到的N-Boc溴乙胺(700g)和甲醇，控制体系温度在10℃以下，滴入甲醇钠的甲醇溶液(202.5g，3.75mol)滴完后升温回流反应8小时。反应结束后，浓缩反应液，然后加入水和二氯家烷搅拌分液，二氯甲烷相盐水洗后，干燥过滤浓缩，粗品用乙酸乙酯/石油醚打浆，拿到纯品434g白色固体(理论值574克)。
产物的核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.40-1.41(s,9H,3CCH3),3.10-3.14(m,2H,NCH2),3.25(s,3H,OCH3),3.62-3.64(m,2H,OCH2)。
(3)2-甲氧基乙胺盐酸盐的制备
10L三口烧瓶中加入上述得到的N-Boc-2-甲氧基乙胺(400g，2.28mol)和二氯甲烷，控制体系温度在10℃范围内通入氯化氢气体，反应体系逐渐变浑浊。反应结束后过滤反应液，二氯甲烷洗滤饼，然后烘干得到纯品228克白色固体(理论值254克)。
(4)2-甲氧基乙胺的制备
5L三口烧瓶中加入上述得到的2-甲氧基乙胺盐酸盐(200g，2.28mol)和水溶清，然后用浓碱氢氧化钠调PH＝13，再用氯化钠使水溶液饱和，二氯甲烷萃取出产品，然后干燥过滤浓缩，常压蒸馏得到无色液体89克2-甲氧基乙胺(理论值134.6克)。
产物的核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.83-2.85(m,2H,NCH2),3.38(s,3H,OCH3),3.62-3.64(m,2H,OCH2)。
实施例2
(1)N-Boc溴乙胺的制备
10L三口烧瓶中加入2-溴乙胺氢溴酸盐(800g，3.9mol)和二氯甲烷，控制体系温度在室温以内依次滴入二异丙基乙胺(987.7g，9.76mol)，然后控制温度在10℃以下滴加BOC酸酐(894.8g，4.1mol)，滴完后自然升到室温继续反应5小时。向反应液中加入水搅拌分液，二氯甲烷相烯酸洗后，干燥过滤浓缩，粗品用石油醚打浆，拿到粗品得到700g白色固体，无需纯化直接用于下一步。
(2)N-Boc-2-甲氧基乙胺的制备
10L三口烧瓶中加入上述得到的N-Boc溴乙胺(700g)和四氢呋喃，控制体系温度在10℃以下，滴入甲醇钠的甲醇溶液(303.72g，5.6mol)滴完后升温回流反应8小时。反应结束后，滴入水淬灭反应，浓缩反应液，然后加入水和二氯家烷搅拌分液，二氯甲烷相盐水洗后，干燥过滤浓缩，粗品用乙酸乙酯/石油醚打浆，拿到纯品429g白色固体，(理论值574克)。
(3)2-甲氧基乙胺盐酸盐的制备
10L三口烧瓶中加入上述得到的N-Boc-2-甲氧基乙胺(400g，2.28mol)和甲醇，控制体系温度在10℃范围内通入，反应结束后浓缩干反应液，得到粗品品248克白色固体(理论值254克)。
(4)2-甲氧基乙胺的制备
5L三口烧瓶中加入上述得到的2-甲氧基乙胺盐酸盐(200g，2.28mol)和甲醇溶清，然后在低温下分批加入等摩尔的固体氢氧化钠搅拌中和，然后过滤浓缩，常压蒸馏得到无色液体73克2-甲氧基乙胺(理论值134.6克)。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-甲基乙胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，以2-溴乙胺氢溴酸盐为起始原料，对2-溴乙胺氢溴酸盐中的乙胺基进行Boc保护，得到N-Boc溴乙胺；
步骤S2，使所述N-Boc溴乙胺中溴发生亲核取代反应，得到N-Boc-2-甲氧基乙胺；
步骤S3，对N-Boc-2-甲氧基乙胺进行脱Boc保护基，得到2-甲氧基乙胺盐；
步骤S4，在碱性条件下使2-甲氧基乙胺盐发生游离反应，得到所述2-甲氧基乙胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，在第一溶剂中在碱存在下对所述2-溴乙胺氢溴酸盐中的乙胺基通过Boc酸酐进行Boc保护。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述第一溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、以及氢氧化钠中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，2-溴乙胺氢溴酸盐：碱：Boc酸酐的摩尔比为1:(2-5)：(1-1.2)，反应温度为0-30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，在第二溶剂中，利用亲核试剂使所述N-Boc溴乙胺中溴发生亲核取代反应，其中，所述第二溶剂为甲醇，所述亲核试剂为甲醇钠、甲醇钾、或其混合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇钠：N-Boc溴乙胺的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-80℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，在第三溶剂中，在酸的存在下进行所述脱Boc保护基，所述第三溶剂为二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种或多种，所述酸为氯化氢气体、盐酸和三氟乙酸中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述酸：N-Boc-2-甲氧基乙胺的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-30℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，所述游离反应中所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述游离反应中所使用的碱：2-甲氧基乙胺盐的摩尔比为(1-2):1，反应温度为0-30℃，反应结束后进行过滤浓缩，并常压蒸馏得到精制的2-甲氧基乙胺。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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