CN103936599A

CN103936599A - 一种2-甲氧基乙胺的制备方法

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Publication number: CN103936599A
Application number: CN201410193727.6A
Authority: CN
Inventors: 高峰; 皮红军; 袁新; 曾赛兰
Original assignee: SHANGHAI TBBMED Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI TBBMED Co Ltd
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2014-05-09
Publication date: 2014-07-23

Abstract

本发明一种2-甲氧基乙胺的制备方法，包括一个制备苄亚胺中间体的步骤，一个制备N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的步骤，一个制备2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液的步骤，一个制备2-甲氧基乙胺溶液的步骤；将2-甲氧基乙胺溶液脱溶后精馏，收集82~85℃的馏分，总收率在56%~84%，纯度>99.7%，含水量<0.2%。本发明以廉价的乙醇胺为原料，经过与苯甲醛的共沸脱水生成醛亚胺，然后碱性条件下甲基化，脱除保护并碱化后精馏可得最终产物2-甲氧基乙胺。该工艺生产成本低，三废少，安全易操作，适合工业化。

Description

一种2-甲氧基乙胺的制备方法

技术领域

本发明涉及化工领域，尤其涉及有机化学，特别涉及2-甲氧基乙胺，具体的说是一种2-甲氧基乙胺的制备方法。

背景技术

2-甲氧基乙胺(式V)是一种非常重要的化工原料，广泛用于医药、农药中间体的合成，比如：文献WO2014/136报道化合物(式VI)是一种潜在的钾离子调节剂，用于治疗、缓解各种与钾离子通道相关的疾病；文献WO2013012723报道化合物(式VII)作为端锚聚合酶抑制剂用于癌症等病症的治疗；

目前，关于2-甲氧基乙胺的合成，工业上采用乙二醇单甲醚与氨在镍或氧化铝催化下高温脱水制得，或由甲氧基乙腈以镍催化加氢制备，但因涉及到苛刻的反应条件，如高温高压(通常在200-250℃以上)，所以对设备和操作的要求很高，且收率很低(6％-17％)。

文献报道的其他合成方法主要利用Gabriel反应结合Mitsunobu反应来制备完成。如Tuchschere,A.；Schaarschmidt,D,et.al.Eur.J.Inorg.Chem.；2011,4421-4428报道采用乙二醇单甲醚与邻苯二甲酰亚胺在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦的作用下制备Gabriel中间体，后经酸解制备2-甲氧基乙胺。而 James；Synge；Biochemical Journal,1951,50,109-113,报道采用碱解Gabriel中间体(2-甲氧基-1-邻苯二甲酰亚胺)的方法制备2-甲氧基乙胺。但该方法非原子经济型反应，产生的邻苯二甲酸或其盐造成大量废渣，对环境造成很大压力。

仅有一篇文献Choji,K.；Kazuo,H.；Yoshimori,O.,Can.J.Chem.,1985,63,288-290报道，采用乙醇胺为原料，仅在NaH为减的条件下用硫酸二甲酯为甲基化试剂制备2-甲氧基乙胺，存4％的N甲基化产物，但采用其他碱(如：LiH；CaH2；MeLi；MeMgI)以及不用碱的条件下得到的都是N-甲基化产物。我们对该反应做了验证，并非如文献报道，即使采用NaH为原料，依然是N-甲基化产物，1H NMR并未检测到2-甲氧基乙胺产物。从保护环境和降低生产成本，以及安全操作的角度，如何采用常规的反应条件，以廉价的乙醇胺为原料，采用原子经济性反应制备2-甲氧基乙胺并研究适合工业化的新工艺就成为了我们研究的新方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-甲氧基乙胺的制备方法，所述的这种2-甲氧基乙胺的制备方法要解决现有技术中的制备方法对设备和操作的要求很高、且收率低、副产品难以处理的技术问题。

本发明一种2-甲氧基乙胺的制备方法，包括一个制备苄亚胺中间体的步骤、一个制备N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的步骤、一个制备2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液的步骤和一个制备2-甲氧基乙胺溶液的步骤，在所述的制备苄亚胺中间体的步骤中，称取乙醇胺和通式(I)表示的苯甲醛类化合物，所述的乙醇胺和苯甲醛类化合物的摩尔比为1～1.2:1，所述的苯甲醛类化合物的结构式如下描述，

将苯甲醛类化合物、乙醇胺和第一苯溶液在一个反应容器中回流共沸脱水，时间为8～16小时，反应温度为80～145℃,至无水分时，生成苄亚胺中间体，冷却；在所述的制备N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的步骤中，称取缚酸剂和甲基化试剂，所述的缚酸剂、甲基化试剂与苄亚胺中间体的摩尔比为2:1.3～1:1，先将缚酸剂加入到反应容器中，再加入苄亚胺中间体，在反应温度为0～60℃的条件下，滴加甲基化试剂，甲基化试剂的滴加时间为1～2.5小时，然后室温反应2～5h，加水稀释反应溶液，分离出有机相，该有机相即为含有N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的苯溶液；在所述的制备2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液的步骤中，量取酸溶液，所述的酸溶液和N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的摩尔比为1.2～2:1，将酸溶液滴加到含有N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的苯溶液中，脱除保护基，室温反应0.5～3小时，分离得到2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液；在所述的制备2-甲氧基乙胺溶液的步骤中，先量取第二苯溶液，加入到含有2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液的反应容器中，第二苯溶液的体积为2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液体积的1～5倍，加热至80～145℃，共沸脱水10～18小时，脱水至干，然后用有机溶剂溶解，再加入碱试剂，碱试剂与乙醇胺的摩尔比为2～5:1，在室温下反应8～20小时，生成游离的2-甲氧基乙胺溶液；将2-甲氧基乙胺溶液脱溶后精馏，收集82～85℃的馏分，即为最终产品2-甲氧基乙胺，总收率在56％～84％，纯度>99.7％，含水量<0.2％。

进一步的，通式(I)表示的苯甲醛类化合物为苯甲醛、或对甲氧基苯甲醛、或间甲氧基苯甲醛、或3,4-二甲氧基苯甲醛、或3,5-二甲氧基苯甲醛。

进一步的，所述的第一苯溶液的加入量为乙醇胺体积的8～12倍。

进一步的，所述的第一苯溶液或者第二苯溶液均为苯、甲苯或者二甲苯溶液。

进一步的，所述的缚酸剂为LiOH、或者NaOH、或者KOH、或者Ca(OH)2，所述的缚酸剂的质量百分比浓度在30％～56％之间。

进一步的，所述的甲基化试剂为碘甲烷、或者碳酸二甲酯、或者硫酸二甲酯、或者磷酸三甲酯、或者重氮甲烷。

进一步的，所述的酸溶液为盐酸、或者硫酸、或者磷酸、或者冰醋酸，所述的酸溶液的浓度在3M～12M之间。

进一步的，所述的有机溶剂为甲醇、或者乙醇、或者异丙醇、或者叔丁醇中的任意一种。

进一步的，所述的碱试剂为碳酸钾、或者碳酸钠、或者碳酸氢钠、或者碳酸氢钾中的任意一种。优选选用无水碳酸钾。

本发明反应过程如下：

本发明以廉价的乙醇胺为原料，经过与苯甲醛的共沸脱水生成醛亚胺，然后碱性条件下甲基化，脱除保护并碱化后精馏可得最终产物2-甲氧基乙胺，是一种高收率，低成本的制备2-甲氧基乙胺的方法。

本发明基于市场需求，从降低反应成本，减少环境污染和安全生产的角度研发出本工艺。本发明与传统的高压工艺相比，不存在高温高压的危险性，可以更安全生产，而且反应收率高，成本低廉。本发明的新工艺与Gabriel合成2-甲氧基乙胺相比，生产三废少，尤其废渣比Gabriel合成法明显减少，环境友好，且副产的苯甲醛/甲苯溶液可以回收套用，大大降低了反应成本。

本发明和已有技术相比较，其效果是积极和明显的。本发明提供了一种生产成本低廉，环境友好的制备2-甲氧基乙胺的新工艺，反应过程无需纯化，安全易操作，而且生产过程中三废少，环境污染小。

附图说明

图1是本发明的实施例1的核磁谱图。

图2是本发明的实施例1的气相色谱图。

图3是本发明的一种2-甲氧基乙胺的制备方法的工艺流程图。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例仅是对本发明的解释说明，而不应对本发明范围造成任何限制。

实施例1

步骤1：

向1L的单口烧瓶中先后加入甲苯(500mL)，苯甲醛(70.0g，0.660mol)和乙醇胺(40.3g，0.660mol)，回流共沸脱水反应16h，GC检测反应结束，得化合物2-苄亚胺乙醇(式II)的甲苯溶液，无需纯化直接用于下一步反应。

步骤2：

将上一步的反应液转移到盛有50％NaOH水溶液(211g，2.64mol)的1L的三口烧瓶中，机械搅拌下，滴加碳酸二甲酯(120g，1.32mol)，滴毕，升至室温反应2h，GC检测反应结束，加350mL水稀释，分离有机相，水相用甲苯萃取(100mL X2)，合并有机相得化合物N-苄烯基-2-甲氧基-乙醇胺的甲苯溶液，无需纯化直接用于下一步反应。

步骤3：

将6N盐酸(132mL，0.792mol)室温下滴加到上一步所得化合物(式III)的甲苯溶液中，继续搅拌反应0.5h，GC检测反应结束，分离所得水相用100mL甲苯洗涤(合并有机相和洗液，内含苯甲醛，可直接套用)，再加入300mL甲苯共沸脱水至无水分出(约12h)，减压蒸干甲苯可得橘黄色油状粗品(70g)，直接用于下一步反应。

步骤4：

将上一步反应粗品转移至1L三口烧瓶中，加入无水甲醇(500mL)和无水碳酸钾(182g，1.32mol)，机械搅拌反应过夜，过滤，滤液精馏，收集82–85oC产品，41.5g，纯度99.7％，四步总收率：84％(基于乙醇胺计算)。

上述产品的核磁鉴定谱图1所示，气相色谱如图2所示。

NMR(CDCl3)δ1.30(2H,b,NH2),2.86(2H,t,1-CH2),3.37(3H,s,CH3),3.41(2H,t,2-CH2)。

Claims

1.一种2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：包括一个制备苄亚胺中间体的步骤、一个制备N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的步骤、一个制备2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液的步骤和一个制备2-甲氧基乙胺溶液的步骤，在所述的制备苄亚胺中间体的步骤中，称取乙醇胺和通式(I)表示的苯甲醛类化合物，所述的乙醇胺和苯甲醛类化合物的摩尔比为1～1.2:1，所述的苯甲醛类化合物的结构式如下描述，

将苯甲醛类化合物、乙醇胺和第一苯溶液在一个反应容器中回流共沸脱水，时间为8～16小时，反应温度为80～145℃,至无水分时，生成苄亚胺中间体，冷却；在所述的制备N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的步骤中，称取缚酸剂和甲基化试剂，所述的缚酸剂、甲基化试剂与苄亚胺中间体的摩尔比为2:1.3～1:1，先将缚酸剂加入到反应容器中，再加入苄亚胺中间体，在反应温度为0～60℃的条件下，滴加甲基化试剂，甲基化试剂的滴加时间为1～2.5小时，然后室温反应2～5h，加水稀释反应溶液，分离出有机相，该有机相即为含有N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的苯溶液；在所述的制备2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液的步骤中，量取酸溶液，所述的酸溶液和N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的摩尔比为1.2～2:1，将酸溶液滴加到含有N-苄烯基-2-甲氧基乙胺中间体的苯溶液中，脱除保护基，室温反应0.5～3小时，分离得到2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液；在所述的制备2-甲氧基乙胺溶液的步骤中，先量取第二苯溶液，加入到含有2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液的反应容器中，第二苯溶液的体积为2-甲氧基乙胺盐酸盐水溶液体积的1～5倍，加热至80～145℃，共沸脱水10～18小时，脱水至干，然后用有机溶剂溶解，再加入碱试剂，碱试剂与乙醇胺的摩尔比为2～5:1，在室温下反应8～20小时，生成游离的2-甲氧基乙胺溶液；将2-甲氧基乙胺溶液脱溶后精馏，收集82～85℃的馏分，即为最终产品2-甲氧基乙胺。

2.如权利要求1所述的2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：所述的第一苯溶液的加入量为乙醇胺体积的8～12倍。

3.如权利要求1所述的2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：通式(I)表示的苯甲醛类化合物为苯甲醛、或对甲氧基苯甲醛、或间甲氧基苯甲醛、或3,4-二甲氧基苯甲醛、或3,5-二甲氧基苯甲醛。

4.如权利要求1所述的2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：所述的第一苯溶液或者第二苯溶液均为苯、甲苯或者二甲苯溶液。

5.如权利要求1所述的2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为LiOH、或者NaOH、或者KOH、或者Ca(OH)₂，所述的缚酸剂的质量百分比浓度在30％～56％之间。

6.如权利要求1所述的2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：所述的甲基化试剂为碘甲烷、或者碳酸二甲酯、或者硫酸二甲酯、或者磷酸三甲酯、或者重氮甲烷。

7.如权利要求1所述的2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：所述的酸溶液为盐酸、或者硫酸、或者磷酸、或者冰醋酸，所述的酸溶液的浓度在3M～12M之间。

8.如权利要求1所述的2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、或者乙醇、或者异丙醇、或者叔丁醇。

9.如权利要求1所述的2-甲氧基乙胺的制备方法，其特征在于：所述的碱试剂为碳酸钾、或者碳酸钠、或者碳酸氢钠、或者碳酸氢钾。