CN102718739B - (2s)-2-[[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸制法 - Google Patents
(2s)-2-[[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸制法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸的制备方法，主要解决现有合成路线步骤多、操作难度大的技术问题。技术方案：由左旋多巴与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应生成芴甲氧羰酰左旋多巴，由芴甲氧羰酰左旋多巴与2，2-二甲氧基丙烷反应生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸；芴甲氧羰酰左旋多巴与2，2-二甲氧基丙烷反应生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸步骤中溶剂使用四氢呋喃，催化剂使用对甲苯磺酸吡啶盐。本发明获得的产物是一种应用于多肽合成领域的一种非天然氨基酸保护试剂。
Description
技术领域
本发明涉及化合物(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸的制备方法。
背景技术
化合物(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸是一种应用于多肽合成领域的一种非天然氨基酸保护试剂，在已公开的美国专利US 2010/0087622 A1中，其合成经过七步，操作难度较大。本发明对合成路线做了改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸的制备方法，主要解决现有合成路线步骤多、操作难度大的技术问题。
本发明的技术方案：一种(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸制法，包括以下步骤：
由左旋多巴与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应生成芴甲氧羰酰左旋多巴，由芴甲氧羰酰左旋多巴与2，2-二甲氧基丙烷反应生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸；
芴甲氧羰酰左旋多巴与2，2-二甲氧基丙烷反应生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸步骤中溶剂使用四氢呋喃，催化剂使用对甲苯磺酸吡啶盐；
由左旋多巴与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应生成芴甲氧羰酰左旋多巴的操作步骤为，将左旋多巴与碳酸氢钠摩尔比1:1~6混合，加入水搅拌，加入丙酮搅拌，加入与左旋多巴摩尔比为1:0.8~1.3芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，搅拌过夜，旋蒸除去丙酮，乙醚洗水层，加入乙酸乙酯，调pH至酸性，分液，萃取，水洗乙酸乙酯层，干燥，浓缩，加入石油醚结晶，得芴甲氧羰酰左旋多巴；
芴甲氧羰酰左旋多巴与2，2-二甲氧基丙烷反应生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸的操作步骤如下，将芴甲氧羰酰左旋多巴溶于四氢呋喃中，加入摩尔比为1：1~20的2，2-二甲氧基丙烷，加入摩尔比为：0.1~0.5的对甲苯磺酸吡啶盐，回流0.5~50小时，反应后浓缩掉四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，蒸馏水洗若干次，氯化铁溶液洗若干次，水洗若干次乙酸乙酯层干燥，过滤，浓缩，在石油醚乙酸乙酯中重结晶，得到(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸。
本发明的有益效果：本发明只用了两步解决了以往技术中七步解决的问题，收率为55-77%左右，操作简单，易于放大。本发明利用了氯化铁与邻苯二酚的特征反应降低了未反应的原料芴甲氧羰酰左旋多巴在有机溶剂中的溶解性，以便在萃取过程中逐步将未缩合的原料除去，放宽了反应条件，易于操作，易于拿到产品，省时省力。
具体实施方式
实施例1
将左旋多巴与碳酸氢钠摩尔比1:4混合，加入水搅拌，加入丙酮搅拌，加入与左旋多巴摩尔比为1:0.95芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，搅拌过夜，旋蒸除去丙酮，乙醚洗水层，加入乙酸乙酯，调pH至4，分液，萃取，水洗乙酸乙酯层，干燥，浓缩，加入石油醚结晶，过滤，烘干，得芴甲氧羰酰左旋多巴。
芴甲氧羰酰左旋多巴与2，2-二甲氧基丙烷反应生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸的操作步骤如下，将芴甲氧羰酰左旋多巴溶于四氢呋喃中，加入摩尔比为1:10的2，2-二甲氧基丙烷，加入摩尔比为：1:0.2的对甲苯磺酸吡啶盐，回流8小时，反应后浓缩掉四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解，蒸馏水洗1次，氯化铁溶液洗3次，水洗2次，乙酸乙酯层干燥，过滤，浓缩，在石油醚乙酸乙酯中重结晶，得到(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸。收率65%。
核磁氢谱：NMR (500 MHz, CDCl3): d 11.16 (br, 1H),7.81–7.29 (m, 8H), 6.71–6.54 (m, 3H), 5.41 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.52–4.24 (m,3H), 3.18–3.06 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). 质谱:正离子 MH+ 460.58。
实施例2
将左旋多巴1mol, 碳酸氢钠5mol,固体混合均匀，加入3升水搅拌，加入2.5升丙酮，搅拌，缓慢加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺0.95mol,搅拌过夜，旋蒸，除去丙酮，大量粘稠固体析出，加入1升乙醚，剧烈搅拌5分钟，分液，向水层中加入2升乙酸乙酯，搅拌，用3当量盐酸调水层pH值到3，体系澄清，分液，水层用1升乙酸乙酯再提取一次，合并乙酸乙酯层，用1当量盐酸洗一次，水洗一次，饱和食盐水洗两次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过夜，滤去无水硫酸钠，浓缩乙酸乙酯层，用石油醚洗固体,固体滤出，烘干，得到产品芴甲氧羰酰左旋多巴0.9mol;
将芴甲氧羰酰左旋多巴0.9mol转移至10升烧瓶中，加入5升干燥四氢呋喃，加入2，2-二甲氧基丙烷1mol，加入对甲苯磺酸吡啶盐0.1mol,搅拌，回流8小时，旋蒸回收四氢呋喃，加2升乙酸乙酯进入到旋蒸瓶中，加入1升水，搅拌分液，水洗两次，配制0.5mol/L的氯化铁溶液3升，分四次洗涤乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过夜，滤掉无水硫酸钠，浓缩乙酸乙酯层至300ml,倾入至100毫升石油醚中，静止过夜，结晶逐渐形成，过滤洗涤，得到产品(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸0.72mol，纯度97.1%，收率72%。
实施例3
将左旋多巴1mol, 碳酸氢钠4mol,固体混合均匀，加入3升水搅拌，加入2.5升丙酮，搅拌，缓慢加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺0.9mol,搅拌过夜，旋蒸，除去丙酮，大量粘稠固体析出，加入1升乙醚，剧烈搅拌5分钟，分液，向水层中加入2升乙酸乙酯，搅拌，用3当量盐酸调水层pH值到3，体系澄清，分液，水层用1升乙酸乙酯再提取一次，合并乙酸乙酯层，用1当量盐酸洗一次，水洗一次，饱和食盐水洗两次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过夜，滤去无水硫酸钠，浓缩乙酸乙酯层，用石油醚洗固体,固体滤出，烘干，得到产品芴甲氧羰酰左旋多巴0.85mol;
将芴甲氧羰酰左旋多巴0.85mol转移至10升烧瓶中，加入5升干燥四氢呋喃，加入2，2-二甲氧基丙烷15mol，加入对甲苯磺酸吡啶盐0.1mol,搅拌，回流4小时，旋蒸回收四氢呋喃，加2升乙酸乙酯进入到旋蒸瓶中，加入1升水，搅拌分液，水洗两次，配制0.4mol/L的氯化铁溶液3升，分四次洗涤乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过夜，滤掉无水硫酸钠，浓缩乙酸乙酯层至250ml,倾入至100毫升石油醚中，静止过夜，结晶逐渐形成，过滤洗涤，得到产品(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸0.68mol，纯度97.7%，收率68%。
实施例4
将左旋多巴1mol, 碳酸氢钠1mol,固体混合均匀，加入3升水搅拌，加入2.5升丙酮，搅拌，缓慢加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺0.8mol,搅拌过夜，旋蒸，除去丙酮，大量粘稠固体析出，加入1升乙醚，剧烈搅拌5分钟，分液，向水层中加入2升乙酸乙酯，搅拌，用3当量盐酸调水层pH值到3，体系澄清，分液，水层用1升乙酸乙酯再提取一次，合并乙酸乙酯层，用1当量盐酸洗一次，水洗一次，饱和食盐水洗两次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过夜，滤去无水硫酸钠，浓缩乙酸乙酯层，用石油醚洗固体,固体滤出，烘干，得到产品芴甲氧羰酰左旋多巴0.75mol;
将芴甲氧羰酰左旋多巴0.75mol转移至10升烧瓶中，加入5升干燥四氢呋喃，加入2，2-二甲氧基丙烷1 mol，加入对甲苯磺酸吡啶盐0.1mol,搅拌，回流0.5小时，旋蒸回收四氢呋喃，加2升乙酸乙酯进入到旋蒸瓶中，加入1升水，搅拌分液，水洗两次，配制0.5mol/L的氯化铁溶液3升，分四次洗涤乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过夜，滤掉无水硫酸钠，浓缩乙酸乙酯层至180ml,倾入至100毫升石油醚中，静止过夜，结晶逐渐形成，过滤洗涤，得到产品(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸0.55mol，纯度97.1%，收率55%。
实施例5
将左旋多巴1mol, 碳酸氢钠6mol,固体混合均匀，加入3升水搅拌，加入2.5升丙酮，搅拌，缓慢加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺1.3mol,搅拌过夜，旋蒸，除去丙酮，大量粘稠固体析出，加入1升乙醚，剧烈搅拌5分钟，分液，向水层中加入2升乙酸乙酯，搅拌，用3当量盐酸调水层pH值到3，体系澄清，分液，水层用1升乙酸乙酯再提取一次，合并乙酸乙酯层，用1当量盐酸洗一次，水洗一次，饱和食盐水洗两次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过夜，滤去无水硫酸钠，浓缩乙酸乙酯层，用石油醚洗固体,固体滤出，烘干，得到产品芴甲氧羰酰左旋多巴0.97mol;
将芴甲氧羰酰左旋多巴0.97mol转移至10升烧瓶中，加入5升干燥四氢呋喃，加入2，2-二甲氧基丙烷20mol，加入对甲苯磺酸吡啶盐0.5mol,搅拌，回流50小时，旋蒸回收四氢呋喃，加2升乙酸乙酯进入到旋蒸瓶中，加入1升水，搅拌分液，水洗两次，配制1mol/L的氯化铁溶液3升，分四次洗涤乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过夜，滤掉无水硫酸钠，浓缩乙酸乙酯层至300ml,倾入至100毫升石油醚中，静止过夜，结晶逐渐形成，过滤洗涤，得到产品(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸0.77mol，纯度98.2%，收率77%。
Claims (1)
1.一种(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸制法，其特征在于包括以下步骤：
a、将左旋多巴与碳酸氢钠摩尔比1:1~6混合，加入水搅拌，加入丙酮搅拌，加入与左旋多巴摩尔比为1:0.8~1.3芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，搅拌过夜，旋蒸除去丙酮，乙醚洗水层，加入乙酸乙酯，调pH至酸性，分液，萃取，水洗乙酸乙酯层，干燥，浓缩，加入石油醚结晶，得芴甲氧羰酰左旋多巴，
b、由芴甲氧羰酰左旋多巴与2，2-二甲氧基丙烷反应生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸，反应在溶剂四氢呋喃中进行，并加入催化剂对甲苯磺酸吡啶盐。
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