CN110041300A - 一种医药中间体化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种医药中间体化合物及其合成方法，属于药物合成领域，本发明的化合物的结构式为其中物质采用两步法获得，首先制备出然后将其溶解于有机溶剂中，并在非极性溶剂中回流，采用中间体内含羧酸为缩丙酮化催化剂，节约了生产成本，缩丙酮反应进行完全，运用此路线提升至90％左右，纯度达到99％以上，利用此合成路线，反应物Fmoc‑DOPA‑OH接近100％被清除，避免了对主产物的污染，解决了主产物的分离纯化难的问题，整个反应过程操作简便；大大提高了原料的利用率，更适于工业化生产。

Description

一种医药中间体化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种医药中间体化合物及其合成方法。
背景技术
左旋多巴(L-DOPA)是目前治疗帕金森病最有效的药物，被称作黄金标准。许多新型抗帕金森病药物的研发是基于对L-DOPA的改造。同时，L-DOPA是一种稀有的天然氨基酸，含有L-DOPA的寡肽，多肽或高分子材料具有广泛的医药应用前景。
由于L-DOPA的儿茶酚基团容易被空气中的氧气或者其它氧化剂氧化，因此在有关L-DOPA的化学衍生中，需要采用合适的保护基(PG)对其儿茶酚进行保护。大量文献表明，缩丙酮(acetonide)是一个非常适合多巴的保护基。基于Fmoc的固相多肽合成法，由于其适用性强，易操作，价格低，应用广的优点，成为现今制备多肽的一种常规选择。Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH是采用固相法合成含多巴寡肽，多肽和复合物的最重要的中间体。美国专利申请US 2010/0087622A1(已批准专利号，US8227628B2)揭示了，在对L-DOPA进行缩丙酮保护时，伴随着一种称作Pictet-Spengler的竞争反应，需要对其氨基进行合适的保护，以规避Pictet-Spengler副反应，促进缩丙酮目标反应的进行。
该专利发明的主体思想是：首先采用合适的保护基保护L-DOPA的氨基和羧基，然后以甲苯磺酸(TsOH)做催化剂，以苯为溶剂，以2，2-二甲氧基丙烷(DMP)提供缩丙酮官能团，采用索氏提取器中盛装的无水氯化钙去除反应副产物甲醇从而推动反应平衡移动，在回流的条件下，得到高产率，高纯度的缩丙酮保护的L-DOPA中间体。然后，采用首先脱去氨基保护基，然后替换上目标氨基保护基的方法，制备了一系列的缩丙酮保护的L-DOPA衍生物，例如Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，Boc-DOPA(Acetonide)-OH，H-dopamine(acetonide)。
该方法的优点是：这是一个系统的、普适的方法，可以制备大多数的缩酮保护的多巴和多巴胺类衍生物；每一步的反应产率都比较高，产物的分离纯化简单，特别是其中全保护的中间体；例如Tfa-DOPA(Acetonide)-OMe，结构稳定，易于纯化(简单重结晶)，可以转化成多种不同的有用中间体。其缺点是：该专利致力于提出一个系统的普适的制备缩酮保护L-DOPA衍生物的方法，但对于合成某一特定的目标化合物，可能不是最优的方法。例如，制备Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，其方法需要4-5步来完成：首先采用(Phth-，或Tfa)保护L-DOPA的氨基，采用甲酯掩盖L-DOPA的羧基；然后以TsOH为催化剂，在苯中回流，进行缩丙酮环化反应；最后脱掉Phth-或Tfa，采用Fmoc-OSu试剂换上Fmoc保护基制备得到目标终产物。该方法需要4-5步反应，有更换氨基保护基一环，因此该方法可能不是合成Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH最优的选择
在美国专利申请US 2010/0087622A1的基础上，中国专利CN102718739A，提出了另一种方法来制备Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH。该方法的优点是合成只需要两步进行：第一步合成Fmoc-DOPA-OH，然后同样以DMP提供缩丙酮官能团，改用对甲苯磺酸吡啶盐(TsOH-Pyr)为催化剂，改用在THF中长时间回流进行缩丙酮环化反应。该方法的缺点是由于没有采用合适的化学平衡移动技术，缩丙酮反应不完全，有较大量的反应物Fmoc-DOPA-OH剩余，导致产率一般，产品分离纯化比较困难。
在美国专利申请US 2010/0087622A1的基础上，世界专利申请WO2013/168021A1采用类似缩丙酮环化方法(即TsOH为催化剂，苯中回流，氯化钙吸收甲醇)，制备了缩丙酮保护的卡比多巴(carbidopa)衍生物，用于作为医药中间体或用作退行性神经疾病的潜在药物。世界专利申请WO2013/168021A1在对儿茶酚基团进行缩丙酮保护方面并没有方法上的改进。
发明内容
本发明提供了一种重要医药中间体的化合物，化合物的结构式具体如下：
其中：R可以为1或2或3条键，所述的R为1条键时，化合物结构式如下：
R2和R3为H-，或-(CH2)m-CH3的基团，m为0～32的整数；R4可以是C1-6的烷基或含有一个O的烷氧基。
所述的R为2条键时，化合物结构式如下：
n是连接亚甲基的数目，可以是0，1，2或3。
R5和R6为H-，或-(CH2)m-CH3的基团，m为0～32的整数；
R7可以是C1-6的烷基或含有一个O的烷氧基；
R8和R9可以是单独的-H，-CH3，-C2H5，-CxHy，x，y为0～32的整数；R8和R9也可以成环缩酮，例如缩丙酮，缩丁酮，缩环戊酮，缩环己酮，R8和R9还可以成环缩醛，例如缩苯甲醛，缩甲醛，缩乙醛，缩丙醛等等。
以上化合物中FG基团选自H-，-NH2、-NH-NH2、-OH、-S、-CN，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，酰胺基，氨酰基中的一种，PG选自Fmoc-，Boc-，Phth-，Cbz-，Bz-，Bn-，TMS，TPS，TBS-，TBDMS-，TBDPS-，TIPS-，Fm-，PMB-，MEM-，MOM-，Pv-，TCP-，THP-，Tr-，DME-，BOC-，Bu-，EE-，HMPA-，HMPT-，Cy-，DBE-，DBN-，DEA-，TFA-，TFAA-，TEBA-，THF，Ts-，Ac-中的一种，所述的FG基团处于羧基的alpha位。
进一步优选地，当n＝1，R8和R9均为-CH3，R＝2且分别与第2，3号碳原子连接，所示的化合物为该结构为儿茶酚的衍生物，其缩酮保护基可以是缩丙酮，也可以是缩环己酮，该类保护基可以是环状缩酮(醛)，例如MC1中的缩丙酮。
进一步优选地，当n＝1，R5和R6为H-，R7为-CH3，所示的化合物为该化合物表示的是酪氨酸的类似物，例如MC2所示的线状缩酮Methoxymethyl(MOM)。
以上所述的化合物均可以用本发明所述的方法进行对相关基团进行，例如对H-，-NH2、-NH-NH2、-OH、-S、-CN，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，酰胺基，氨酰基，至少含一个N或O或S的杂芳基。
本发明的第一个目的在于提供了一种医药中间体化合物的合成方法，包括以下步骤：
其中，FG基团选自H，-NH2、-NH-NH2、-OH、-S、-CN，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，中的一种；FG基团处于羧基的alpha位，，对脱羧反应有促进作用。PG Fmoc-，Boc-，Phth-，Ac-中的一种。
进一步地，FG基团选自-NH2，PG可以是Fmoc-；具体的中间体化合物为Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，针对目前现有Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH的合成方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。合成路线如下：
步骤(1)制备Fmoc-DOPA-OH：
在惰性气体条件下，L-DOPA溶于含硼砂的水溶液中，取反应试剂A溶于溶剂A中，然后滴加入含L-DOPA的硼砂水溶液中，得Fmoc-DOPA-OH；
步骤(2)制备目标产物Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH：
取步骤(1)的Fmoc-DOPA-OH加入到溶剂B中，加入非极性溶剂做挟带剂，蒸馏，重结晶，得到目标产物Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH。
其中，步骤(1)中所述的反应试剂A选自含有Fmoc-基团任意试剂。溶剂A为四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种，优选为四氢呋喃。
步骤(2)中所述的反应试剂B为DMP，丙酮，2MP，溶剂B为DMP，丙酮，2MP，二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或两种，优选为四氢呋喃；所述的非极性溶剂为无水甲苯、苯、四氯化碳，己烷、异辛烷、甲苯、二氯甲烷中的一种。优选为无水甲苯或苯。
步骤(2)中所述的反应温度为50-120℃。
进一步地，对上述的溶剂和温度进行优选，具体制备方法如下：
进一步地，本发明制备Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH的方法为：
(1)取四硼酸钠十水合物和水加入到烧瓶里，搅拌，通入惰性气体，然后往混合溶液中加入L-DOPA和Na2CO3，取Fmoc-OSu溶解于THF中，采用滴液漏斗滴加入反应体系，搅拌，旋转蒸发混合溶液中的THF，采用EtOAc萃取，MgSO4干燥除水，旋转蒸发后放入真空干燥箱干燥，得到泡沫状白色固体Fmoc-DOPA-OH；
(2)取上述Fmoc-DOPA-OH和DMP搅拌，加入到双颈烧瓶，烧瓶的直立瓶口上添加一个精馏头，精馏头出气口连接一个油封，侧瓶口用橡皮塞封口用于取样，通惰性气体，加入无水甲苯做挟带剂，继续通惰性气体，然后油浴加热110-120℃，蒸馏，反应0.5-1.5h后旋蒸，在混合溶剂中重结晶，得到目标产物Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH。
更进一步地，本发明制备Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH的方法为：
(1)取四硼酸钠十水合物和水加入到三颈烧瓶里，搅拌均匀，通入氩气10-50min，然后往混合溶液中加入L-DOPA和Na2CO3，取Fmoc-OSu溶解于THF中，采用滴液漏斗滴加入反应体，搅拌3-5h，采用薄层色谱法监控反应进展情况，采用1N HCl溶液酸化反应体系调制至pH＝1，旋转蒸发混合溶液中的THF，采用EtOAc萃取，MgSO4干燥除水，旋转蒸发后放入真空干燥箱干燥，得到泡沫状白色固体Fmoc-DOPA-OH；
(2)取步骤(1)的Fmoc-DOPA-OH和DMP搅拌，加入到双颈烧瓶，烧瓶的直立瓶口上添加一个精馏头，精馏头出气口连接一个油封，侧瓶口用橡皮塞封口用于取样，通氩气5min后，加入无水甲苯做挟带剂，继续通氩气10-30分钟，然后，油浴加热110-120℃，蒸馏，反应0.5-1.5h，旋蒸，在乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:1)混合溶剂中重结晶，得到目标产物Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH。
步骤(1)中，L-DOPA和Na2CO3，以重量比计算，二者的重量用量比为＝1-3:1。
步骤(1)中，Fmoc-OSu和THF，以g/ml计算，二者的比为＝1:2-10。
步骤(2)中，Fmoc-DOPA-OH、DMP和无水甲苯，以g/ml计算，二者的比为＝1:1-5:15-50。
采用薄层色谱法(TLC)监控反应进展情况，并与Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH标准品对比；利用HPLC法测定样品纯度。
本发明的第二个目的，本发明专利可以推广用于优化改进其它类似重要医药中间体的合成，这包括但不限于：缩酮保护的卡比多巴，缩酮保护的丹参素，缩酮保护的酪氨酸，缩酮保护的邻位或对位酪胺。
本发明的第三个目的，提供了一种检测Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH的方法，具体如下：
以实施例2为例，采用薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)对其的反应情况、收率以及纯度进行测定，具体过程如下：
a：Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH合成过程TLC监测结果
通过本实验室研究设计的“在TLC板上的三氯化铁颜色反应”可以检测PG-DOPA-OH的缩丙酮环化反应。
基本原理如下：未保护的儿茶酚与三价铁离子发生络合反应，在TLC板上产生蓝黑色斑点，缩丙酮保护的儿茶酚衍生物在常温下不与三氯化铁发生络合反应，不显色；在加热条件下(110℃，5min)儿茶酚的缩丙酮保护基被脱除，产生自由的儿茶酚与三氯化铁络合产生蓝黑色斑点。
对Fmoc-DOPA-OH与DMP的反应体系进行监控的方法如下：当反应体系温度达到115℃后，开始取样并记时为0分钟；随后每15分钟取样一次，直到反应停止。
说明书附图中的图2-6所示的取样点时间分别是：0min，15min，30min，45min，60min。每个图中的样品采用毛细管点到TLC的一侧，取标准Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH(根据美国专利合成US2010087622A1)点于一侧作为对照。以乙酸乙酯(加微量乙酸)为展开剂跑板，分别在UV 254nm下，浸三氯化铁溶液(室温)后，再加热TLC板(110℃，5min)后，观察TLC颜色变化。
TLC检测表明：O min时，UV下有三个荧光点，中间的荧光点是目标产物，最下面的荧光点是原料Fmoc-DOPA-OH，最上面的点是脱羧产物；随着反应的进行，最下面的Fmoc-DOPA-OH点逐渐变淡，最后几乎消失；中间主产物点逐渐加深，说明Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH含量逐渐增加；最上面的脱羧产物点仅仅略微能看到，说明脱羧反应占比很低。
b：Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH合成过程HPLC监测结果
利用高效液相色谱法(HPLC)可以更准确监控整个缩丙酮反应过程。图7-14给出了HPLC多缩丙酮反应过程的监控：室温下反应体系的组成是Fmoc-DOPA-OH(14.5min)为主，略带一些杂质。当加热到115℃且反应30min后，反应物Fmoc-DOPA-OH完全消失，主产物是Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH(19.8min)以及少量脱羧副产物Fmoc-dopamine(Acetonide)(22.2，min)。随后延长反应时间，主产物的含量不增加。
与现有技术相比，本发明的技术效果为：
本发明提供了化合物Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH的制备方法，采用两步法获得，首先制备出Fmoc-DOPA-OH中间体；利用中间体本身的羧酸做缩丙酮反应的催化剂，在非极性溶剂中回流，以苯或甲苯作为副产物甲醇的馏出挟带剂，有效除去反应体系中的水，甲醇与极性杂质，收率和纯度大大提高；运用此合成路线反应收率可以提升至80％左右，纯度达到98％以上；利用此合成路线，第二步的反应物Fmoc-DOPA-OH接近100％被清除，避免了对主产物的污染，解决了主产物的分离纯化难的问题；利用此合成路线，微量脱羧后副产物Fmoc-dopamine(Acetonide)，由于没有羧基，对基于Fmoc的常规固相多肽合成没有任何影响；这不同于Fmoc-DOPA-OH杂质对多肽合成的影响，后者可以参与多肽的接氨基酸反应。本方法的缩丙酮反应用时较短，1小时内反应完成。
附图说明
图1：含有TSOH催化下合成Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，60min时的取样结果。
图2-6Fmoc-DOPA(Acetonide-OH合成过程TLC监测结果。
其中图2-6所示的取样点时间分别是：0min，15min，30min，45min，60min。左侧为实施例1Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，最右侧为对照品。
图7-14为Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH合成过程HPLC监测结果。
其中图7刚开始加热监测结果，图8加热到115℃反应0min监测结果，图9加热到115℃反应15min监测结果，图10加热到115℃反应30min监测结果，图11加热到115℃反应45min监测结果，图12加热到115℃反应60min监测结果，图13Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH标准样监测结果，图14Fmoc-Dopamine(Acetonide)标准样监测结果。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1：强酸TsOH催化对缩丙酮反应的影响
(1)取四硼酸钠十水合物(19.1g，50mmol)和水(250ml)加入到500毫升三颈烧瓶里，磁力搅拌器搅拌，通入氩气除氧30分钟。然后往混合溶液中加入L-DOPA(19.7g，100mmol)和Na2CO3(10.6g，100mmol)，取Fmoc-OSu(33.8g，100mmol)，溶解于200ml THF中，采用滴液漏斗滴加入反应体，混合物在室温下搅拌4小时，采用薄层色谱法(TLC)监控反应进展情况。采用1N HCl溶液酸化反应体系pH值至pH＝1，旋转蒸发混合溶液中的THF，采用EtOAc萃取混合溶液，取有机层，用MgSO4干燥除水，旋转蒸发后放入真空干燥箱干燥，得到泡沫状白色固体Fmoc-DOPA-OH，(37g，88％)。
(2)在一个500ml的圆底双口烧瓶中依次加入Fmoc-DOPA-OH(8.4g，20mmol)、2,2-二甲氧基丙烷DMP(9.8ml，80mmol)、350ml无水苯和一个磁力搅拌子。在中央瓶口安装一套索式提取器，并且在索式提取器内放入填好颗粒状无水CaCl2的样品筒(无水CaCl2装入样品筒约4/5高度)。侧面颈口用橡皮塞封住，用于取样。随后体系在氩气氛围下，磁力搅拌20分钟，充分排除体系中的氧，再加热到95℃，待观察到索氏提取器内发生第一次虹吸现象后，立即加入对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(114mg,0.6mmol),继续回流。回流过程中，采用TLC薄层色谱法结合三氯化铁检测，具体如图1(儿茶酚类化合物显色反应)，跟踪实验进程。从开始回流后，大约1小时后TLC检测出现阴性结果，同时与Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH标准品相比出现了一个明显在三氯化铁溶液中烤黑的脱羧反应副产物点，且为主要产物(如图1.)，说明在有强酸催化条件下，该反应容易发生脱羧副反应，大大影响目标产物的生成。
实施例2：一种Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)取四硼酸钠十水合物(19.1g，50mmol)和水(250ml)加入到500毫升三颈烧瓶里，磁力搅拌器搅拌，通入氩气除氧30分钟。然后往混合溶液中加入L-DOPA(19.7g，100mmol)和Na2CO3(10.6g，100mmol)，取Fmoc-OSu(40.48g，120mmol)，溶解于200ml THF中，采用滴液漏斗滴加入反应体，混合物在室温下搅拌4小时，采用薄层色谱法(TLC)监控反应进展情况。采用1N HCl溶液酸化反应体系pH值至pH＝1，旋转蒸发混合溶液中的THF，采用EtOAc萃取混合溶液，取有机层，用MgSO4干燥除水，旋转蒸发后放入真空干燥箱干燥，得到泡沫状白色固体Fmoc-DOPA-OH(39.9g，95％)。
(2)取上述干燥后的Fmoc-DOPA-OH(2.1g，5mmol)中间体，一个磁力搅拌子，和DMP(6.13ml，50mmol)，加入到一个100ml的双颈烧瓶中，烧瓶的直立瓶口上添加一个精馏头，精馏头出气口连接一个油封，侧瓶口用橡皮塞封口用于取样，通氩气5min后，加入50ml无水甲苯(3A分子筛干燥)做甲醇挟带剂，继续通氩气20分钟。然后，减压至约300hPa，油浴加热至油温80℃，不再另加催化剂。采用薄层色谱法(TLC)法监控反应进展情况，并与Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH标准品对比。当温度上升到115℃时，开始蒸馏出液体，15分钟后，蒸馏出10-13ml液体，反应1小时后，TLC检测产率约90％。
实施例3一种Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)取四硼酸钠十水合物(19.1g)和水(250ml)加入到500毫升三颈烧瓶里，磁力搅拌器搅拌，通入氩气除氧30分钟，然后往混合溶液中加入L-DOPA(19.7g)和Na2CO3(5.6g)，取Fmoc-OSu(40.48g)，溶解于50ml THF中，采用滴液漏斗滴加入反应体，混合物在室温下搅拌4小时，采用薄层色谱法(TLC)监控反应进展情况。采用1N HCl溶液酸化反应体系pH值至pH＝1，旋转蒸发混合溶液中的THF，采用EtOAc萃取混合溶液，取有机层，用MgSO4干燥除水，旋转蒸发后放入真空干燥箱干燥，得到泡沫状白色固体Fmoc-DOPA-OH(37.5g，89％)。
(2)取上述干燥后的Fmoc-DOPA-OH(2.1g)中间体，一个磁力搅拌子，和DMP(15.2ml)，加入到一个100ml的双颈烧瓶中，烧瓶的直立瓶口上添加一个精馏头，精馏头出气口连接一个油封，侧瓶口用橡皮塞封口用于取样，通氩气5min后，加入25ml无水甲苯(3A分子筛干燥)做甲醇挟带剂，继续通氩气20分钟。然后，油浴加热至油温110-120℃，不再另加催化剂。采用薄层色谱法(TLC)法监控反应进展情况，并与Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH标准品对比。当温度上升到115℃时，开始蒸馏出液体，15分钟后，蒸馏出10-13ml液体，反应1小时后，停止反应，旋蒸除尽溶剂，在乙酸乙酯/正己烷混合溶剂中重结晶，得到目标产物Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH(1.43g)。HPLC：检测90％，收率72.4％。

Claims (10)

1.一种如(Ⅰ)所示的化合物，
其中，R可以为1或2或3条键；
n是连接亚甲基的数目，可以是0，1，2或3；
FG基团选自H-，-NH2、-NH-NH2、-OH、-S、-CN，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，酰胺基，氨酰基中的一种，FG基团处于羧基的alpha位；
PG选自Fmoc-，Boc-，Phth-，Cbz-，Bz-，Bn-，TMS，TPS，TBS-，TBDMS-，TBDPS-，TIPS-，Fm-，PMB-，MEM-，MOM-，Pv-，TCP-，THP-，Tr-，DME-，BOC-，Bu-，EE-，HMPA-，HMPT-，Cy-，DBE-，DBN-，DEA-，TFA-，TFAA-，TEBA-，THF，Ts-，Ac-中的一种。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为1条键时，化合物结构式如下：
其中，R2和R3为H-，或-(CH2)m-CH3的基团，m为0～32的整数；
R4可以是C1-6的烷基或含有一个O的烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为2条键时，化合物结构式可以是
其中，
R5和R6为H-，或-(CH2)m-CH3的基团，m为0～32的整数；
R7可以是C1-6的烷基或含有一个O的烷氧基；
R8和R9可以是单独的-H，-CH3，-C2H5，-CxHy，x，y为0～32的整数，R8和R9也可以成环缩酮，R8和R9还可以成环缩醛。
4.一种权利要求3中所述化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
步骤(1)制备Fmoc-DOPA-OH：
在惰性气体条件下，将L-DOPA溶于含硼砂的水溶液中，取反应试剂A溶于溶剂A中，然后滴加入含L-DOPA的硼砂水溶液中；
步骤(2)制备目标产物Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH：
取步骤(1)的PG-DOPA-OH加入到溶剂B中，加入非极性溶剂做挟带剂，蒸馏，重结晶，得到目标产物PG-DOPA(Acetonide)-OH。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应试剂A选自含有Fmoc-基团的活泼试剂，优选为Fmoc-OSu或Fmoc-Cl；溶剂A为四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应试剂B为DMP，丙酮，2MP；所述的溶剂B为DMP，丙酮，2MP，二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或两种；所述的非极性溶剂为无水甲苯、苯、四氯化碳，己烷、异辛烷、甲苯、二氯甲烷中的一种。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的反应温度为50-120℃。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取四硼酸钠十水合物和水加入到烧瓶里，搅拌，通入惰性气体，然后往混合溶液中加入L-DOPA和Na2CO3，取Fmoc-OSu溶解于THF中，采用滴液漏斗滴加入反应体，搅拌，旋转蒸发混合溶液中的THF，采用EtOAc萃取，MgSO4干燥除水，旋转蒸发后放入真空干燥箱干燥，得到泡沫状白色固体Fmoc-DOPA-OH；
(2)取上述Fmoc-DOPA-OH和DMP搅拌，加入到双颈烧瓶中，烧瓶的直立瓶口上添加一个精馏头，精馏头出气口连接一个油封，侧瓶口用橡皮塞封口用于取样，通惰性气体，加入无水甲苯做挟带剂，继续通惰性气体，然后油浴加热110-120℃，蒸馏，反应0.5-1.5h后旋蒸，在混合溶剂中重结晶，得到Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，L-DOPA和Na2CO3，以重量比计算，二者的重量用量比为＝1-3:1；Fmoc-OSu和THF，以g/ml比计算，二者的比为＝1:2-10；步骤(2)中，Fmoc-DOPA-OH、DMP和无水甲苯，以g/ml比计算，二者的比为＝1:1-5:15-50。
10.根据权利要求4或8所述的合成方法，可以应用于卡比多巴，丹参素，酪氨酸，邻位或对位酪胺合成过程中的基团保护。
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