CN111153885B - 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂 - Google Patents

一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111153885B
CN111153885B CN202010098544.1A CN202010098544A CN111153885B CN 111153885 B CN111153885 B CN 111153885B CN 202010098544 A CN202010098544 A CN 202010098544A CN 111153885 B CN111153885 B CN 111153885B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dopa
compound
acid
fatty acid
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010098544.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111153885A (zh
Inventor
刘中强
张小燕
胡碧煌
熊枫
范丽霞
何延淼
宁东华
傅开忠
陈思康
钟仕博
万影
姚蕊
李梦迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan University
Original Assignee
Hainan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hainan University filed Critical Hainan University
Priority to CN202210576488.7A priority Critical patent/CN114890979A/zh
Publication of CN111153885A publication Critical patent/CN111153885A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111153885B publication Critical patent/CN111153885B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
    • Y02E60/10—Energy storage using batteries
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物领域，公开了一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂。具体涉及缩酮保护的L‑DOPA中间体的合成方法改进，以及使用该关键中间体合成含L‑DOPA的寡肽和脂肪酸衍生物。所述的医药中间体仅需要二步就能够完成，避开了羧基的保护与脱保护两步反应且收率高；利用该中间体合成的终产物，尤其是FDD‑16、FDD‑18和FDD‑14的成凝胶浓度范围较广，具有很好的稳定性，半衰期较长，有望开发成为生物利用度高、长效的帕金森病治疗药物，适合进一步药物的开发和使用。

Description

一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及缩酮保护的L-DOPA中间体的合成方法改进，及其产物、用途和组合物。特别是利用缩酮保护的L-DOPA中间体与脂肪酸制备成含多巴二肽的脂肪酸复合物的制备以及抗帕金森病前药制剂的设计。
背景技术
帕金森病是严重威胁人类健康的第二大神经退行性疾病，半个多世纪以来左旋多巴(L-DOPA)一直是治疗帕金森病的黄金标准。许多新型抗帕金森病药物的研发是基于对L-DOPA的改造，同时，L-DOPA是一种稀有的天然氨基酸，含有L-DOPA的寡肽，多肽或高分子材料等具有广泛的医药应用前景。
但L-DOPA有诸多的缺点，例如，L-DOPA的儿茶酚基团容易被空气中的氧气或者其它氧化剂氧化，因此在有关L-DOPA的化学衍生中，需要采用合适的保护基(PG)对其儿茶酚进行保护。大量文献表明，缩丙酮(Acetonide)是一个非常适合多巴的保护基。
基于Fmoc的固相多肽合成法，由于其适用性强，易操作，价格低，应用广的优点，成为现今制备多肽的一种常规选择。Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH是采用固相法合成含多巴寡肽，多肽和复合物的最重要的中间体。L-DOPA的生物利用度太低(1-3％)，有效血药浓度保持时间短(50min)，并且长期大量服用产生毒副作用，因此人们通过多种方式降低其每日服用剂量并提高其生物利用率，例如制成含代谢酶抑制剂的复方制剂，例如美多芭，心宁美(L-DOPA半衰期约90min)和达灵复(135min)。含L-DOPA的寡肽衍生物可以对多巴进行适当地保护，从而降低多巴在消化道和血液循环中的代谢，并且小肠壁上的寡肽通道可以直接吸收寡肽，提高了多巴的吸收率。专利申请CN110294789A发现，不同氨基酸修饰的多巴直链二肽在肝匀浆中抗降解的能力很不一样，例如H-DOPA-Asp-OH的半衰期约174min，而H-DOPA-Met-OH的半衰期只有16min。
蛋白质，脂类和糖类是人体必须的三大营养物质。帕金森病人由于长期服药，容易发生营养不良，而营养不良反过来又削弱药物治疗的效果。因此如何保证帕金森病患者营养均衡很关键。研究表明，人体小肠含有快速吸收的寡肽通道，因此，如果病人服用由不同氨基酸组成的含多巴寡肽，可以既给药又补充蛋白类营养，做到一举两得。脂肪酸及其衍生物可以与胆酸形成乳糜微团或以自由扩散的方式穿过小肠绒毛膜被人体吸收。专利WO2006119758A2，WO2010103273A3等提出了把脂肪酸及其类似物与L-DOPA形成复合物，实验发现老鼠大脑中多巴胺的浓度和持续时间比对照组的好。但他们没有对含多巴寡肽与脂肪酸的复合物进行研究。直链二肽是最小的寡肽，它与单个氨基酸的性质很不同，一些二肽可以自主装形成有序的结构。杨永刚课题组的林书玮博士指出，脂肪酸与寡肽形成的脂二肽，脂三肽可以在水相或有机相中自主装形成凝胶。服用脂肪酸与多巴寡肽组成的药物，可以为病人既给药又补充了脂肪酸和氨基酸。
由于口服多巴复方制剂在一天内引起L-DOPA血药浓度波动很大，不利于帕金森症状的平稳控制，另外这种对多巴胺能神经元的脉冲式刺激是导致其进一步凋亡的主因。特别是，晚帕金森病人处于移动性不佳及呕吐不受控制的失能期，影响口服药物的疗效，因此艾伯维的凝胶制剂Duopa非常有优势。该药剂以高分子材料羧甲纤维(钠)分散包裹L-DOPA与卡比多巴(4:1)形成水凝胶，然后采用一个注射泵把凝胶剂通过一条经胃壁进入小肠的管子持续缓慢地给药(16h)，从而保证了L-DOPA在血液中浓度的稳定。
因此，采用含多巴的寡肽或脂寡肽衍生物代替心宁美或Duopa里的多巴，形成新的复方制剂或凝胶制剂，有可能得到生物利用度更高，血药浓度更稳定的新的抗帕金森病药物。
由于L-DOPA的儿茶酚基团容易被氧化，因此在有关L-DOPA的化学衍生中，需要采用合适的保护基(PG)对侧链进行保护。Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH(xxx)是基于Fmoc固相合成含多巴寡肽的重要中间体。
美国专利US8227628揭示了：在对L-DOPA进行缩丙酮保护时，伴随着一种称作Pictet-Spengler的竞争反应；提出了两种Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH的合成方法。该专利方案的优点是：给出一个系统的、普适的方法，可以制备大多数的缩酮保护的多巴和多巴胺类衍生物；每一步的反应产率都比较高，产物的分离纯化简单，特别是其中全保护的中间体；如Tfa-DOPA(Acetonide)-OMe，结构稳定，易于纯化(简单重结晶)，可以转化成多种不同的有用中间体。缺点是：该专利致力于提出一个系统的普适的制备缩酮保护L-DOPA衍生物的方法，但对于合成某一特定的目标化合物，可能不是最优的方法。例如，制备Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，其方法需要更换氨基保护基，共4-5步来完成：首先采用Tfa-或Phth-保护L-DOPA的氨基，采用甲酯掩盖L-DOPA的羧基；然后以TsOH为催化剂，在苯中回流，以2,2-二甲氧基丙烷(DMP)进行缩丙酮环化反应；最后脱掉Phth-或Tfa，采用Fmoc-OSu试剂换上Fmoc保护基制备得到目标终产物。
专利US8227628设计提出了可以采用苄基来保护多巴羧基，以利用与酸碱正交的氢化脱保护的方法，专利WO2013/168021A1采用类似缩丙酮环化方法(即TsOH为催化剂，苯中回流，氯化钙吸收MeOH)，制备了缩丙酮保护的卡比多巴(carbidopa)衍生物，用于作为医药中间体或用作退行性神经疾病的潜在药物。
在美国专利申请US2010/0087622A1的基础上，中国专利CN102718739A，提出了两步方法来制备Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH。该方法的优点是合成只需两步反应：第一步合成Fmoc-DOPA-OH，然后同样以DMP提供缩丙酮官能团，改用TsOH吡啶盐(TsOH-Pyr)为催化剂，改用在THF中长时间回流进行缩丙酮环化反应。该方法的缺点是由于没有采用合适的化学平衡移动技术，缩丙酮反应不完全，有较大量的反应物Fmoc-DOPA-OH剩余，导致产率一般，产品分离纯化比较困难。
醛/酮与儿茶酚形成缩醛/酮的反应是一种可逆反应，其正反应与逆反应的反应速率相差不大，平衡常数值不高；因此及时有效地从反应体系中去除副产物水/MeOH非常关键，有利于提高产率并降低纯化难度。比较水-苯、MeOH-苯、水-THF、MeOH-THF的二相图，苯比THF在携带MeOH/水方面的能力更突出，低浓度的MeOH/水也可以被快速地从反应体系中蒸馏出来，从而减少反应物的残余量并提高目标产物的收率。给儿茶酚提供缩丙酮基团常用的试剂包括丙酮(反应活性最小)；DMP(活性适当)；2-甲氧基丙烯(2MT，活性最高)。另外，DMP可以与水反应生成丙酮和MeOH，因此采用DMP进行缩丙酮环化反应需要尽可能除掉水。无水氯化钙既可以吸水，也可以吸收MeOH，因此成为去除副产物的最佳吸附剂。
鉴于现有技术存在的较多问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产含左旋多巴关键医药中间体的制备方法仍是目前需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种关键医药中间体的合成方法，即含多巴寡肽的关键中间体的合成方法(如：Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，Fmoc-DOPA(cyclohexanonide)-OH)。本发明优点在于仅需要两步就能完成，且收率高，可以进一步工业化大生产。
本发明的另外一个目的在于提供含多巴二肽的脂肪酸复合物中间体的应用，开创出新的反应步骤合成、抗帕金森病缓释前药，具体涉及了含多巴二肽的脂肪酸复合物和多巴的脂肪酸衍生物。
本发明的再一个目的在于提供含多巴二肽的脂肪酸复合物和多巴的脂肪酸衍生物的成药性的研究。
具体而言，本发明的技术方案如下：
一种多巴寡肽的关键中间体的合成方法，以化合物II为起始原料，以有机化合物a为助溶剂，在酸b的催化还原下得到化合物I，反应式如下：
Figure GDA0002443385470000041
将有机化合物a、化合物II加入反应溶剂中，惰性气体保护下加热回流之后加入环化试剂和强酸b，添加吸收剂吸收水和挥发性产物，最终得Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，即化合物I。
所述的有机化合物a为无水溶剂：丙酮、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、异丙醇、乙醚、甲基丁酮、甲基异丁酮、吡啶。优选无水丙酮和无水苯的混合物。
所述的酸b为TsOH，樟脑磺酸，苯六甲酸，卤化氢，三氟乙酸，乙酸，强酸性离子交换树脂中的一种或多种。优选TsOH。
所述环化试剂为丙酮，2,2-二甲氧基丙烷(DMP),2-甲氧基丙烯(2MT)，环戊酮，环己酮、二苯甲酮等酮醛衍生物中的一种或其组合。优选DMP，环己酮。
R基包括但不限氨基保护基包括但不限于Phth-,TCP-,Dts-,Tfa-,Ac-,Aloc-,MeCO2-,EtCO2-,Boc-,Fmoc-,Teoc-,Troc-,SES-,Tr-。优选Fmoc-，并以其为例。
挥发性副产物的吸收剂以快速吸收水和MeOH的无水氯化钙(CaCl2)为主，可以不加或佐以其它吸收剂，包括但不限于，无水硫酸镁，无水硫酸钠，分子筛等。盛装吸收剂的设备，可以是索氏提取器的样品筒，带砂芯的恒压滴液漏斗。挥发性副产物的去除还可以常压蒸馏或减压蒸馏去除，流体泵补充无水溶剂和环化试剂的方式来进行。优选索氏提取器样品筒中填充无水氯化钙的方式。
所述化合物II与DMP的摩尔比值为0.8-20，优选2.5；所述化合物II与环己酮的摩尔比为1-50，优选10。反应温度控制在溶剂的回流温度，介于80～120℃。
所述的化合物II制备过程为：
(1)Na2B4O7·10H2O、水，加入到1000ml的三口烧瓶中，搅拌均匀。
(2)通入惰性气体，例如氮气、氩气等30分钟后，加入L-dopa与Na2CO3，接着滴入含有Fmoc-OSu的THF，继续搅拌。以2N HCl调溶液至pH＝3，加入Na2S2O3，旋蒸浓缩，然后用EtOAc萃取，取有机层，水洗涤后，无水硫酸镁干燥后过滤，旋转蒸发至少量，加入石油醚，得化合物II。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
采用两步合成Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，避开了羧基的保护与脱保护两步反应。
(1)由于Fmoc-DOPA-OH在苯中溶解度差，采用无水丙酮和无水苯作溶剂。既充分利用苯良好的带水、带MeOH的能力；又通过引入丙酮做助溶剂，提高了反应物的溶解度；
(2)以TsOH，樟脑磺酸等强酸作为催化剂，而不是弱酸性的TsOH三甲基吡啶盐；提高了反应速度，缩短了反应时间，减少了副产物的生成。
(3)采用CaCl2吸收反应体系中的水和MeOH，使得反应物Fmoc-DOPA-OH反应完全，不混入产物中，不增加产物分离的困难。本技术方案申请分离了本方法的主要副产物，表征证明是Fmoc-DOPA(Acetonide)-OMe，对固相多肽合成没有影响，可以不被除去，从而进一步降低了产品的纯化难度。
(4)本发明优点在于仅需要两步就能完成，且收率高，降低了成本，反应温和，操作简单，不需要高压，高温等苛刻反应条件，后处理过程不需要多次结晶等步骤。
本发明的另外一个目的在于提供含多巴二肽的脂肪酸复合物中间体的应用，利用所述的化合物I合成得到的新中间产物或终产物，开创出新的反应步骤合成方法，并合成出抗帕金森病缓释前药，具体涉及了含多巴寡肽，多巴寡肽与脂肪酸复合物(脂寡肽)，和多巴的脂肪酸衍生物。
所述的终产物之一为含有多巴的脂肪酸衍生物；
Figure GDA0002443385470000051
其中，R表示为C12～C30的直链或支链脂肪酸，包括饱和或不饱和脂肪酸；进一步优选为软脂酸、十四酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、亚麻油酸、二十二碳六烯酸，更优选为软脂酸、硬脂酸、十四酸中的一种。
具体方法步骤为：
a)取CTC树脂，加入SOCl2/DCM活化，然后DCM洗涤。
b)取Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH溶于DCM中，加入DIEA，混合后倒入固相合成管中。
c)采用DIEA/MeOH/DCM封头，然后采用20％的4-甲基哌啶/DMF脱去Fmoc。
d)取硬脂酸酰氯溶于适量DCM，加入DIEA，混合后倒入固相合成管，摇摆5-16h。
e)茚三酮检测反应完全后，以2％TFA/DCM溶液淋洗树脂，得保护状态的多巴-硬脂酸复合物。
f)需用时，以TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5)脱去缩丙酮保护，制得硬脂酸与L-DOPA的复合物。
所述的终产物之一为含多巴二肽的脂肪酸复合物；
Figure GDA0002443385470000061
其中，R表示为C12～C30的直链或支链脂肪酸，包括饱和或不饱和脂肪酸，如月桂酸、软脂酸、十四酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、亚麻油酸、二十二碳六烯酸，更优选为软脂酸、硬脂酸、十四酸中的一种；R1为L型或D型与人体相容性好的氨基酸的侧链，包括但不限于20种常见氨基酸，beta-丙氨酸，牛磺酸，瓜氨酸；优选Asp。L-DOPA的位置可以位于二肽的N-端，也可以位于C-端。图示结构以N-端为例。
采用基于Fmoc-的固相多肽合成方法来制备目标产物,合成过程如图所示。
Figure GDA0002443385470000071
方法步骤概括为：
CTC树脂为固相材料，采用缩丙酮保护的左旋多巴中间体Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH和Fmoc-Asp(OtBu)-OH作为反应物，采用4-甲基哌啶(4-methylpiperidine)作为Fmoc-的脱保护试剂，采用酰氯，酸酐或者活化酯(BOP/HOBt)作为脂肪酸的活化形式，采用2％TFA把合成的含多巴二肽的脂肪酸复合物从树脂上切下，得到侧链被保护的中间产物。需要使用时，采用95％的TFA快速脱去中间产物的侧链保护而得到目标脂肪酸多巴复合物。
以上述技术为依托，同时对本发明所述的C12～C30的直链或支链脂肪酸进行合成，具体所述的化合物如下：
表1：脂肪酸修饰的含L-DOPA氨基酸衍生物的简称
Figure GDA0002443385470000072
Figure GDA0002443385470000081
本发明的又一目的在于提供了一种药物组合物，包含所述的化合物I或使用其合成的脂肪酸衍生物、脂肪酸复合物、或用化合物I合成得到的新中间产物或终产物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的药用辅料。
本发明的又一目的在于提供一种同时为帕金森病人补充营养和提供多巴药物的药物组合方式，所述的药物组合方式为含多巴寡肽、脂肪酸、多巴氨基酸复合物、脂寡肽任意的组合；优选为包含化合物I、多巴二肽、脂肪酸、多巴氨基酸复合物任意的组合，或含有脂肪酸与含多巴寡肽复合物、化合物I合成得到的中间产物或终产物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的药用辅料的组合。
本发明的再一目的是提供一种制剂，所述的制剂为含多巴的寡肽，脂寡肽，添加或不添加多巴代谢酶抑制剂，自身形成或与药用高分子材料的抗帕金森病前药制剂。
所述的制剂进一步优选为凝胶剂，注射剂，口服剂中的任意一种。
本发明与现有技术相比具有以下显著优点：
通过凝胶检测可以发现：这为治疗帕金森病的药物设计提出了新的思路，对于开发的终产物，FDD-12不能形成凝胶；FDD-16、FDD-18、FDD-14均能形成稳固的凝胶。尤其是FDD-16和FDD-14的成凝胶浓度范围较广，适合进一步的药物制剂的成药实验。
附图：
图1：FDD-16凝胶状况表征图。
图2：FDD-18成凝胶的电镜(SEM)图。
图3：FDD-14成凝胶的电镜(SEM)图。
图4：含多巴二肽的半衰期。
具体实施例
为验证本发明技术方案的可行性，发明人开展了关键中间体、终产物的合成方法以及检测方案的研究。需要说明的是，本发明关键中间体、终产物的合成方法以及检测方案为本发明具有代表性终产物、合成方法和检测手段，本发明所包含的其它终产物、合成方法和检测手段，由于篇幅限制，在此不一一穷举。
实施例1：Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH合成如下：
Figure GDA0002443385470000091
取14.3g Na2B4O7·10H2O(37.5mmol)，200ml水，一个磁力搅拌子，加入到1000ml的三口烧瓶中。通氩气30分钟后。加入14.8g L-dopa(75mmol)与8.0g(75mmol)Na2CO3，接着滴入Fmoc-OSu(27.8g,90mmol)200ml THF溶液，继续搅拌12小时。以2N HCl调溶液至pH＝3，加入10-20g Na2S2O3，旋蒸浓缩，然后用EtOAc萃取。取有机层，水洗涤后，无水硫酸镁干燥后过滤，旋转蒸发至少量，加入石油醚，得1(白色粉末，28.9g，91％)。
取100ml双口烧瓶，以2.1g(5mmol)化合物1为反应物，以CaCl2为吸收剂，以HPLC为检测手段，筛选最合适的b步反应条件：主溶剂、助溶剂、提供缩丙酮的试剂、DMP摩尔量、反应温度、反应时间、催化剂。实验发现，以苯，甲苯，丙酮，THF或DMF做溶剂，在苯中反应效果最好(副产物杂质3)，甲苯次之(副产物杂质4)在THF和DMF中，基本没有检测出化合物2；由于化合物1在苯中溶解度较低，发现添加助溶剂丙酮后，化合物2的产率提高了一倍，而加入THF和DMF则未检测到；在催化剂方面，发现强酸低氧化性催化剂效果比较好，TsOH>樟脑磺酸>TFA>HOAc；在提供缩丙酮基团方面，丙酮活性太低，DMP比较适合，2MT活性太高，低温即可把多巴的羧基转化成甲酯(杂质5)。在DMP使用量方面，低于2倍的量，反应难以进行完全；10倍及以上当量，多巴羧基被甲酯化比例增高；最佳2.5倍摩尔当量。
Figure GDA0002443385470000092
b.取100ml双口烧瓶，加入2.1g(5mmol)化合物1，5ml无水丙酮和70ml无水苯。氩气下加热回流15分钟后,加入1.5mL(12.5mmol)DMP和20mg TsOH，以无水CaCl2(填于索氏提取器或带砂芯的恒压滴液漏斗中)以吸收反应体系中的H2O/MeOH。采用三氯化铁检测法监控反应进程，约1到2小时反应完全。冷却后，采用短硅胶柱中过滤溶液，用DCM/EtOAc冲洗硅胶柱，合并滤液并旋蒸后得淡黄色固体，EtOAc/石油醚中重结晶，得目标化合物2(2.0g，89％)。
化合物1：HRMS[M+H]+Calcd.420.1442,Found 420.1448.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.34-7.28(m,2H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),4.20(m,3H),4.08(m,1H),2.90(dd,J＝13.8,4.6Hz,1H)，2.70(dd,J＝13.8,10.2Hz,1H).13CNMRδ173.56,155.97,144.93,143.82,143.77,140.67,128.71,127.64,127.12,125.37,125.28,120.09,119.86,116.47,115.33,65.67,55.95,46.59,36.04.
化合物2：HRMS[M+H]+Calcd.460.1755,Found 460.1750.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.86(s,1H),7.64(m,2H),7.40(m,2H),7.29(m,2H),6.78(s,1H),6.70(m,2H),6.52(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),4.20(m,4H),3.00(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),2.78(dd,J＝13.8,10.5Hz,1H),1.57(s,6H).13CNMRδ173.38,155.96,146.69,145.42,143.75(2C),140.70,140.67,131.04,127.62(2C),127.08,127.05,125.31,125.23,121.66,120.10(2C),117.56,109.29,107.73,65.65,55.76,46.60,36.20,25.51(2C).
化合物3：HRMS[M+H]+Calcd.474.1911,Found 474.1912.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.84(m,2H),7.64(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.34-7.27(m,2H),6.765(d,J＝1.7Hz,1H),6.698(d,J＝3.9Hz,1H),6.647(dd,J＝3.9,1.7Hz,1H),4.242-4.180(m,4H),3.62(s,3H),2.954(dd,J＝13.8,4.9Hz,1H)，2.791(dd,J＝13.8,10.4Hz,1H),1.577(s,6H).13CNMRδ172.35,155.89,146.71,145.48,143.70,140.70,140.67,130.53,127.61,127.04,125.22,125.16,121.65,120.10,117.60,109.25,107.75,65.63,55.70,51.90,36.11,25.48.
化合物4：HRMS[M+H]+Calcd.500.2068,Found 500.2063.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,2H),7.66(m,2H),7.65(s,1H),7.40(m,2H),7.30(m,2H),6.79(s,1H),6.71(m,2H),5.46(m,1H),4.16(m,4H),2.99(dd,J＝13.9,4.4Hz,1H),2.77(dd,J＝13.9,10.6Hz),1.73(m,3H),1.68(m,3H),1.63(d,J＝5.1Hz,3H).13CNMRδ173.38,155.93,146.53,145.26,143.76,143.72,140.68,140.65,139.23,131.15,127.60(CH),127.06(CH),125.32(CH),125.21(CH),124.59(CH),121.72(CH),120.08(CH),116.10,109.22(CH),107.68(CH),65.64(CH2),55.74(CH),46.58(CH2),36.21(CH2),26.12(CH3),26.10(CH3),26.06(CH3),18.87(CH3).HSQC:120.08(7.88),125.32(7.66),125.21(7.66),127.60(7.40),127.06(7.30),109.22(6.79),121.72(6.71),107.68(6.71),124.59(5.46),18.87(1.73),26.12(1.68),26.10(1.68),26.06(1.63).HMBC5.46(116.10,26.12-10,18.87),1.73(26.12-10,124.59,139.23),1.68(18.87,139.37),1.63(116.10)
化合物5：HRMS[M+H]+Calcd.434.1598,Found 434.1603.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(1H),8.24(1H),7.88(s,1H),7.87(s,1H),7.82(1H),7.66(m,2H),7.41(m,2H),7.32(m,2H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H)，6.62(s,1H),6.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.25-4.12(m,4H),3.61(s,3H,OCH3),2.86(dd,J＝13.8,5.3Hz,1H),2.72(dd,J＝13.8,9.8Hz,1H).13CNMRδ172.60,155.95,145.01,143.96,143.77,140.73,128.17,127.68,127.14,125.32,125.27,120.15,119.85,116.43,115.40,65.71,55.98,51.89(OCH3),46.60,36.06.
实施例2：Fmoc-DOPA(cyclohexanonide)-OH合成如下
Figure GDA0002443385470000111
a.取14.3g Na2B4O7·10H2O(37.5mmol)，200ml水，一个磁力搅拌子，加入到1000ml的三口烧瓶中。通氩气30分钟后。加入14.8g L-dopa(75mmol)与8.0g(75mmol)Na2CO3，接着滴入Fmoc-OSu(27.8g,90mmol)的200ml THF，继续搅拌12小时。以2N HCl调溶液至pH＝3，加入10-20g Na2S2O3，旋蒸浓缩，然后用EtOAc萃取。取有机层，水洗涤后，无水硫酸镁干燥后过滤，旋转蒸发至少量，加入石油醚，得1(白色粉末，28.9g，91％)。
b.取100ml双口烧瓶，加入2.1g(5mmol)化合物5，5ml无水丙酮和70ml无水苯。氩气下加热回流15分钟后，加入1.5mL(12.5mmol)环己酮和20mg TsOH，以无水CaCl2(填于索氏提取器或带砂芯的恒压滴液漏斗中)以吸收反应体系中的H2O。采用三氯化铁检测法监控反应进程，约1到2小时反应完全。冷却后，采用短硅胶柱中过滤溶液，用DCM/EtOAc冲洗硅胶柱，合并滤液并旋蒸后得淡黄色固体，EtOAc/石油醚中重结晶，得化合物9(2.25g，90％)。
实施例3：固相法制备H-DOPA-Thr-OH二肽
取5g CTC树脂，加入SOCl2/DCM(33ml，1:10)活化5-16h，然后DCM洗5次。取Fmoc-Thr(tBu)-OH(2.4g，6mmol)溶于DCM中，加入6.6ml DIEA，加入含CTC树脂的固相合成管中。摇摆5-16h后,以DIEA/MeOH/DCM(5：15：80)封头。采用4-甲基哌啶(4-methylpiperidine)脱去Fmoc，洗涤；取。取3.45g Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，4.42g BOP，1.35g HOBt和1.65mLDIEA溶解于少量DMF中，倒入合成管，摇摆过夜。采用TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5)把目标二肽从树脂上切下，旋蒸浓缩后加冷乙醚沉淀得白色固体H-DOPA-Thr-OH 0.59g，MS[M+H]+:Calc:299.1238,Found:299.1164。
实施例4：固相法制备H-DOPA-Cys(tBu)-OH二肽衍生物
合成方法类似于实施例3，以Fmoc-Cys(tBu)-OH代替Fmoc-Thr(tBu)-OH，采用TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5)把目标二肽从树脂上切下，制得目标二肽衍生物H-DOPA-Cys(tBu)-OH,MS[M+H]+:Calc:357.1479,Found:357.1349。
实施例5：制备多巴的脂肪酸衍生物(月桂酸与L-DOPA复合物的合成)
合成过程如图所示。
Figure GDA0002443385470000121
a)取5g CTC树脂，加入SOCl2/DCM(33ml，1:10)活化5-16h，然后DCM洗5次。取Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH(4.14g，9mmol)溶于DCM中，加入6.6ml DIEA，混合后倒入固相合成管中。
b)采用DIEA/MeOH/DCM(5：15：80)封头，然后采用20％的4-甲基哌啶/DMF脱去Fmoc。取1.24mL月桂酸酰氯溶于适量DCM，加入1.29mL DIEA，混合后倒入固相合成管，摇摆5-16h。茚三酮检测反应完全后，以2％TFA/DCM溶液淋洗树脂，得保护状态的多巴-月桂酸复合物；
c)需用时，以TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5)脱去缩丙酮保护，制得硬脂酸与L-DOPA的复合物FD-12，HRMS[M+H]+，计算380.2431，实验380.2435。
实施例6：制备多巴的脂肪酸衍生物(硬脂酸与L-DOPA的复合物的合成)
采用基于Fmoc-的固相多肽合成方法来制备目标产物，合成过程类似于实施例5所示。
a)取5g CTC树脂，加入SOCl2/DCM(33ml，1:10)活化5-16h，然后DCM洗5次。取Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH(4.14g，9mmol)溶于DCM中，加入6.6mlDIEA，混合后倒入固相合成管中。
b)采用DIEA/MeOH/DCM(5：15：80)封头，然后采用20％的4-甲基哌啶/DMF脱去Fmoc。取1.24mL硬脂酸酰氯溶于适量DCM，加入1.29mL DIEA，混合后倒入固相合成管，摇摆5-16h。茚三酮检测反应完全后，以2％TFA/DCM溶液淋洗树脂，得保护状态的多巴-硬脂酸复合物。
c)需用时，以TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5)脱去缩丙酮保护，制得硬脂酸与L-DOPA的复合物FD-18，HRMS[M+H]+，计算464.3371，实验464.3373。
实施例7：制备含多巴二肽的脂肪酸复合物(月桂酸与L-DOPA-L-Asp的复合物的合成)
采用基于Fmoc-的固相多肽合成方法来制备目标产物。
概括而言，CTC树脂为固相材料，采用缩丙酮保护的左旋多巴中间体Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH和Fmoc-Asp(OtBu)-OH作为反应物，采用4-甲基哌啶(4-methylpiperidine)作为Fmoc-的脱保护试剂，采用月桂酸酰氯作为脂肪酸的活化形式，采用2％TFA把合成的含多巴二肽的脂肪酸复合物从树脂上切下，得到侧链被保护的中间产物。
采用95％的TFA快速脱去中间产物的侧链保护而得到目标脂肪酸多巴复合物。其中，FDD-12，HRMS[M+H]+，计算495.2700，实验495.2701。
合成过程如下图所示：
Figure GDA0002443385470000141
实施例8：制备含多巴二肽的脂肪酸复合物(软脂酸与L-DOPA-L-Asp的复合物的合成)
采用基于Fmoc-的固相多肽合成方法来制备目标产物，合成过程类似实施例7所示。
CTC树脂为固相材料，采用缩丙酮保护的左旋多巴中间体Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH和Fmoc-Asp(OtBu)-OH作为反应物，采用4-甲基哌啶(4-methylpiperidine)作为Fmoc-的脱保护试剂，采用BOP/HOBt/DIEA作为软脂肪酸的活化形式，采用2％TFA把合成的含多巴二肽的脂肪酸复合物从树脂上切下，得到侧链被保护的中间产物。
采用95％的TFA快速脱去中间产物的侧链保护而得到目标脂肪酸多巴复合物。其中，FDD-16，HRMS[M+H]+，计算551.3317，实验551.3327。
实施例9：制备含多巴二肽的脂肪酸复合物(十四酸与L-DOPA-L-Asp的复合物的合成)
采用基于Fmoc-的固相多肽合成方法来制备目标产物，合成过程类似实施例7所示。
以CTC树脂为固相材料，采用缩丙酮保护的左旋多巴中间体Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH和Fmoc-Asp(OtBu)-OH作为反应物，采用4-甲基哌啶(4-methylpiperidine)作为Fmoc-的脱保护试剂，采用BOP/HOBt/DIEA作为十四酸酸的活化形式，采用2％TFA把合成的含多巴二肽的脂肪酸复合物从树脂上切下，得到侧链被保护的中间产物。
采用95％的TFA快速脱去中间产物的侧链保护而得到目标脂肪酸多巴复合物。FDD-14，HRMS[M+H]+，计算523.3014，实验523.3015；
实施例10：制备含多巴二肽的脂肪酸复合物(硬脂酸与L-DOPA-L-Asp的复合物的合成)
采用基于Fmoc-的固相多肽合成方法来制备目标产物，合成过程类似实施例7所示。
概括而言，CTC树脂为固相材料，采用缩丙酮保护的左旋多巴中间体Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH和Fmoc-Asp(OtBu)-OH作为反应物，采用4-甲基哌啶(4-methylpiperidine)作为Fmoc-的脱保护试剂，采用硬脂酸酰氯作为脂肪酸的活化形式，采用2％TFA把合成的含多巴二肽的脂肪酸复合物从树脂上切下，得到侧链被保护的中间产物。采用95％的TFA快速脱去中间产物的侧链保护而得到目标脂肪酸多巴复合物。；FDD-18，HRMS[M+H]+，计算579.3640，实验579.3635。
实施例11：制备含多巴二肽的脂肪酸复合物(油酸与L-DOPA-L-Asp的复合物的合成)
采用基于Fmoc-的固相多肽合成方法来制备目标产物，合成过程类似实施例7所示。概括而言,CTC树脂为固相材料，采用缩丙酮保护的左旋多巴中间体Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH和Fmoc-Asp(OtBu)-OH作为反应物，采用4-甲基哌啶(4-methylpiperidine)作为Fmoc-的脱保护试剂，采用酸酐作为油酸酸的活化形式，采用2％TFA把合成的含多巴二肽的脂肪酸复合物从树脂上切下，得到侧链被保护的中间产物。
采用95％的TFA快速脱去中间产物的侧链保护而得到目标脂肪酸多巴复合物。其中，UFDD-18，HRMS[M+H]+，计算563.3460，实验563.3435。
实施例12：含多巴二肽在肝匀浆中降解并释放出L-DOPA
取19.1mg(64μmol/L)H-DOPA-Thr-OH于一支2mL离心管中，加入1mL的PBS溶液，配制浓度为64mmol/L的母液。将50％大鼠肝匀浆液于-80℃冰箱中取出，于37℃水浴中回温2min。取母液500μL于一支2mL离心管中，加入50％肝匀浆液500μL混合均匀，放入37摄氏度恒温箱中，计时为0min。采用Hilic-HPLC分析法跟踪反应并采用1级降解拟合计算出二肽的降解半衰期为85min。具体见图4。
表1含多巴二肽在肝匀浆中的降解半衰期
Figure GDA0002443385470000161
实施例13：脂二肽的成凝胶实验测：
一、有机溶剂中含多巴二肽的脂肪酸复合物和含多巴的脂肪酸衍生物凝胶情况检测1.含多巴二肽的脂肪酸复合物的凝胶情况检测
1.1 FDD-16的成凝胶浓度探索与检测
1)取6份40mg FDD-16于6支2mL离心管中，分别加入1mL的有机溶剂，依次为MeOH，乙醇，甲苯，THF，DMSO，DMF配成母液，备用。
2)取50μL的母液加入9支2ml离心管，依次按有机溶剂(依次为MeOH，乙醇，甲苯，THF，DMSO，DMF)和蒸馏水的体积比为1:9，2:8，3:7，4:6，5:5，6:4，7:3，8:2，9:1分别加入相应体积的蒸馏水，每个梯度3个重复，观察凝胶的速度与浓度。
1.2 其他脂二肽的成凝胶浓度探索与检测
参考FDD-16的成凝胶浓度探索与检测的检测方式进行检测。
1.3 试验结果
结果表明：FDD-12不能形成凝胶，可以推断出低于12个C的脂肪酸不能形成凝胶，FDD-16、FDD-18、FDD-14均能形成稳固的凝胶，其中FDD-16和FDD-14的成凝胶浓度范围较广。具体如下：
表2含多巴脂二肽的成胶情况(一)
Figure GDA0002443385470000162
Figure GDA0002443385470000171
表3含多巴脂二肽的成胶情况(二)
Figure GDA0002443385470000181
由表2和表3的结果可以看出，UFDD-18和U2FDD18不能够在有机溶剂(MeOH，乙醇，甲苯，THF，DMSO，DMF)形成凝胶，但不排除在后续的开发中发现有可能在其他的有机溶剂中成胶；FDD-16、FDD-14可以在MeOH，乙醇，THF，DMSO，DMF中成胶，FDD-18可在MeOH，乙醇，DMSO，DMF中成胶，就本发明所选择的有机溶剂来看，FDD-18的成胶范围弱于FDD-16、FDD-14。
2.含有多巴的脂肪酸衍生物
参考FDD-16脂二肽的成凝胶浓度探索与检测的检测方式进行检测，实验发现FD-12和FD-18二者在上述实验溶剂体系中不形成凝胶。
二、FDD-16成凝胶状况的表征
对FDD-16的外观表征成胶情况进行研究，通过倒立研究其稳定性，结果发现FDD-16的成胶状况良好，依然保持在底部，这也说明了MeOH，乙醇，THF，DMSO，DMF等溶剂作为FDD-16进一步的成药试验给出了启示。具体成胶倒立实验件图1。
三、FDD-18和FDD-14成凝胶的电镜(SEM)观察
通过成胶试验发现FDD-18、FDD-14成胶的可能行依然较高，对FDD-18、FDD-14成胶性能的电镜观察，具体见图2和图3。

Claims (5)

1.一种多巴寡肽的中间体的合成方法，其特征在于，以化合物II为起始原料，以有机化合物a为助溶剂，在环化试剂和强酸b的催化还原下得到化合物I，反应式如下：
Figure FDA0003549757400000011
其中，所述的有机化合物a为无水丙酮；所述的强酸b为TsOH；所述环化试剂为2,2-二甲氧基丙烷；所述化合物II与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比值为1：0.8-2.5，溶剂的回流温度为80～120℃；
所述的化合物I的制备过程为：将有机化合物a、化合物II加入无水苯中，在惰性气体保护下加热回流后加入环化试剂和强酸b，添加吸收剂吸收水和挥发性产物，最终得Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH，即化合物I；所述的吸收剂为无水氯化钙，无水硫酸镁，无水硫酸钠，分子筛中的一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的吸收剂为无水氯化钙。
3.一种含多巴寡肽的脂肪酸复合物；其特征在于，所述脂肪酸复合物结构式如下：
Figure FDA0003549757400000012
R表示软脂酸、硬脂酸、十四酸中的残基；R1为羧基。
4.一种制剂，其特征在于，利用权利要求3所述的脂肪酸复合物形成或与药用高分子材料复合形成的抗帕金森病制剂，其中添加或不添加多巴代谢酶抑制剂。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述制剂为凝胶剂，注射剂，口服剂中的任意一种。
CN202010098544.1A 2019-02-18 2020-02-18 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂 Active CN111153885B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210576488.7A CN114890979A (zh) 2019-02-18 2020-02-18 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910119642.6A CN110041300A (zh) 2019-02-18 2019-02-18 一种医药中间体化合物及其合成方法
CN2019101196426 2019-02-18

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210576488.7A Division CN114890979A (zh) 2019-02-18 2020-02-18 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111153885A CN111153885A (zh) 2020-05-15
CN111153885B true CN111153885B (zh) 2022-05-03

Family

ID=67274227

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910119642.6A Pending CN110041300A (zh) 2019-02-18 2019-02-18 一种医药中间体化合物及其合成方法
CN202210576488.7A Pending CN114890979A (zh) 2019-02-18 2020-02-18 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂
CN202010098544.1A Active CN111153885B (zh) 2019-02-18 2020-02-18 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910119642.6A Pending CN110041300A (zh) 2019-02-18 2019-02-18 一种医药中间体化合物及其合成方法
CN202210576488.7A Pending CN114890979A (zh) 2019-02-18 2020-02-18 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230087950A1 (zh)
EP (1) EP3929183A4 (zh)
JP (1) JP7385798B2 (zh)
CN (3) CN110041300A (zh)
WO (1) WO2020169012A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110041300A (zh) * 2019-02-18 2019-07-23 海南大学 一种医药中间体化合物及其合成方法
JP2024010252A (ja) * 2021-03-10 2024-01-24 田辺三菱製薬株式会社 パーキンソン病治療のための組合せ医薬

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101208326A (zh) * 2005-05-13 2008-06-25 艾诺伊洛克有限公司 二羟基苯丙氨酸衍生物
CN110041300A (zh) * 2019-02-18 2019-07-23 海南大学 一种医药中间体化合物及其合成方法
CN110294789A (zh) * 2018-03-21 2019-10-01 海南大学 含多巴寡肽的合成方法及其在抗帕金森病前药方面的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5082944A (zh) * 1973-11-24 1975-07-04
US8227628B2 (en) * 2008-07-09 2012-07-24 Northwestern University Method of synthesizing acetonide-protected catechol-containing compounds and intermediates produced therein
GB0904300D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Amarin Neuroscience Ltd Essential fatty acid compounds
WO2013017974A1 (en) 2011-07-30 2013-02-07 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative diseases
MX358016B (es) 2011-10-28 2018-08-02 Neostrata Company Inc Star Derivados de n-acildipeptido y sus usos.
CA2873093A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
CN102718739B (zh) * 2012-06-20 2013-12-25 吉尔生化（上海）有限公司 (2s)-2-[[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二恶茂-5-基)丙酸制法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101208326A (zh) * 2005-05-13 2008-06-25 艾诺伊洛克有限公司 二羟基苯丙氨酸衍生物
CN110294789A (zh) * 2018-03-21 2019-10-01 海南大学 含多巴寡肽的合成方法及其在抗帕金森病前药方面的应用
CN110041300A (zh) * 2019-02-18 2019-07-23 海南大学 一种医药中间体化合物及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7385798B2 (ja) 2023-11-24
US20230087950A1 (en) 2023-03-23
WO2020169012A1 (zh) 2020-08-27
CN110041300A (zh) 2019-07-23
CN111153885A (zh) 2020-05-15
JP2022520490A (ja) 2022-03-30
EP3929183A4 (en) 2022-12-07
CN114890979A (zh) 2022-08-12
EP3929183A1 (en) 2021-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10501496B2 (en) Chemical synthesis and screening of bicyclic peptide libraries
JP7490735B2 (ja) ジスルフィド含有細胞膜透過ペプチド並びにその製造方法及び使用方法
JP3509029B2 (ja) 生物活性環化ポリペプチド
CN105307667B (zh) 钉合且缝合的多肽及其用途
CN111153885B (zh) 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂
US11859019B2 (en) Bicyclic peptidyl inhibitor of tumor necrosis factor-alpha
CN110294789A (zh) 含多巴寡肽的合成方法及其在抗帕金森病前药方面的应用
WO2008077194A1 (en) Receptor agonists
CN113929761A (zh) 新型生长激素释放激素类似肽改构和二聚体化制备及其应用
CN105585583A (zh) 一种非肽类凋亡抑制蛋白拮抗剂及其合成方法与应用
CN105566447B (zh) 一种凋亡抑制蛋白的类肽拮抗剂及其合成方法与应用
Blanchfield et al. Modification of peptides and other drugs using lipoamino acids and sugars
JPH0390098A (ja) 薬理学的活性ペプチドおよびそれを含有する製薬的製剤
JPS60120899A (ja) 化学的化合物
JP2016166151A (ja) ペプチド化合物及びペプチド化合物の製造方法
EP0117089B1 (en) Beta-adrenergic antagonist compounds and derivatives of beta-adrenergic antagonists
JP3586710B2 (ja) ラクトンイミン化合物及びそれらの製造方法
CN117586336A (zh) 一种“困难多肽”的合成方法及应用
JP3554399B2 (ja) ペプチド誘導体
Shevchenko et al. Synthesis of Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-L-[3, 4-3 H] Pro-Ile, Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-L-[3, 4-3 H] Pro-Ser-NH 2, and Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-D-[3, 4-3 H] Pro-Ser-NH 2, Labeled Analogs of Human β-Casomorphin and Dermorphin
Raev Total synthesis of various hormaomycin analogues with modified amino acid residues
WO1996033210A1 (en) Amines exhibiting analgesic action, their preparation and use
WO2004092205A1 (en) Hydroxy-substituted-20-acyloxy-camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
JPS62263198A (ja) 細胞保護作用を有する環状ペプチド
JPH10330399A (ja) 神経伝達ポリペプチド

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant