CN101208326A - 二羟基苯丙氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二羟基苯丙氨酸的衍生物，其合成和含有所述二羟基苯丙氨酸衍生物的医药组合物。此外，本发明涉及所述二羟基苯丙氨酸衍生物和所述医药组合物用于治疗和预防下列疾病的用途：运动障碍性疾病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏侧帕金森病－偏侧萎缩、帕金森综合征、路易体病、额颞痴呆、关岛型肌萎缩性侧索硬化－帕金征群痴呆综合症(Lytico－Bodig病)、纹状体黑质变性、特发性直立性低血压(Shy－Drager综合征)、散发性橄榄桥脑小脑变性、苍白球进行性萎缩、进行性核上性麻痹、蛋白球色素退变综合征(Hallervorden－Spatz病)、亨廷顿舞蹈病、X连锁肌张力障碍－帕金森病(Lubag)、线粒体细胞病伴纹状体坏死、神经棘红细胞增多症、不宁腿综合征、威尔逊氏病。

Description

二羟基苯丙氨酸衍生物
技术领域
本发明涉及二羟基苯丙氨酸衍生物，其合成方法和其用途以及包括所述二羟基苯丙氨酸衍生物的医药组合物。
背景技术
DOPA的国际纯粹化学与应用化学联合会(IUPAC)命名为2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸，俗名为左旋多巴(Levodopa)并且尤其用于治疗帕金森病。
帕金森病又称为帕金森综合征，是一种仍不能治愈的慢性病。这种病病程的特征在于，在脑黑质(黑色物质)中，不含化学信使多巴胺(dopamine)的神经细胞缓慢死亡。因此，不能保证形成足量的化学信使多巴胺。突变(例如，路易体(Lewy body))也可见于脑的其他部分，诸如蓝斑核(nucleus coeruleus)、中缝核(raphe nuclei)、meynert基底核(nucleusbasalis of meynert)、迷走神经核(nucleus of the vagus)和海马(hippocampus)。多巴胺是控制骨骼肌肉系统的主要信使，而缺少多巴胺会引起运动障碍性疾病，诸如震颤(静止性震颤)、不随意肌紧张(强直)和运动缓慢(运动功能减退)。在晚期时，其他运动障碍性疾病将表现为诸如无法运动(僵硬)和不可能保持直立姿势以及与此相关的高跌倒危险。此外，思维过程和记忆力以及情绪受到影响，伴有抑郁症发作，并且在最后阶段表现为痴呆。
帕金森病分为散发性形式(占相关人员的95％)和家族性形式。后一形式主要是由疾病危险的遗传性传染而引起。此外，已描述涉及运动障碍性疾病的数种疾病；然而其表现是由其他病因所引起。将其称作继发性帕金森病。这些形式可能是由诸如精神抑制剂和利血平(reserpine)及其衍生物的医药所引起。此外，已知偏侧帕金森病-偏侧萎缩综合征。帕金森综合征也可能与脑积水(hydrocephalus/hydrocephaly)、缺氧、脑感染(脑炎)、锰中毒、一氧化碳(CO)中毒、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)中毒和氰化物中毒相关。其他病因为副甲状腺疾病、脑肿瘤、脑损伤和脑血管多发性阻塞(梗塞形成)。伴有运动障碍性疾病的其他疾病为阿尔茨海默病、弥漫性路易体病、额颞痴呆、关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症(Lytico-Bodig病(帕金森病/痴呆/肌萎缩侧索硬化))、纹状体黑质变性、特发性直立性低血压(Shy-Drager综合征)、散发性橄榄桥脑小脑变性、苍白球进行性萎缩、进行性核上性麻痹、蛋白球色素退变综合征(Hallervorden-Spatz病)、亨廷顿舞蹈病、X连锁肌张力障碍-帕金森病(Lubag)、线粒体细胞病伴纹状体坏死、神经棘红细胞增多症和威尔逊氏病。
最初，使用左旋多巴(L-DOPA)作为有前景的药剂，但不久观察到了长期疗法的副作用，这些副作用包括从运动障碍(异常、不自主运动)和肌张力障碍(肌肉痛性痉挛)到运动状态和僵硬状态的突然交替。此外，发现L-DOPA可加速脑中含多巴胺神经细胞的破坏。
在德国，超过60岁的人口中，有1％到2％患有帕金森病。因此，迫切需要提供适于治疗帕金森病和其他运动障碍性疾病的药剂。
发明内容
本发明的目标在于提供尤其可用于治疗运动障碍性疾病的生理学上可接受的物质和医药组合物。
这一目标由权利要求书独立项的技术教示解决。本发明的其他有利实施例、方面和详情由权利要求书附属项、说明书和实例可显而易见。
本发明涉及通式(I)化合物：
Figure A20068002293600081
其中
R1和R2各自独立地表示下列残基：-H、-R8、-R9、-CO-H、-CO-CH3、-CO-C2H5、-CO-C3H7、-CO-C4H9、-CO-C5H11、-CO-C6H13、-CO-CH(CH3)2、-CO-环-C3H5、-CO-CH2-CH(CH3)2、-CO-CH(CH3)-C2H5、-CO-C(CH3)3、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CF3、-C2F5、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11
Figure A20068002293600091
R3表示下列残基：-CH2CH2O-R5、-H、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CF3、-C2F5、-CH＝CH-CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11；
R4和R5各自独立地表示基团-CO-R6或-CO-R7或-H，其中R3和R4不同时表示-H；以及
R6和R7各自独立地表示下列残基：-R10、-R11、具有2-25个碳原子的线性饱和烷基链、具有2-25个碳原子的分支饱和烷基链、具有2-25个碳原子的分支或不分支烯基链、具有2-25个碳原子的分支或不分支炔基链、具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支烯基链、具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支炔基链、具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支烯炔基链、包含碳环或杂环的具有2-25个碳原子的分支或不分支烷基链、包含一个或一个以上羟基、烷氧基、硫基、巯基、氨基、卤基、羰基、羧基和/或硝基的具有2-25个碳原子的分支或不分支烷基链；
R8、R9、R10和R11各自独立地表示下列残基：
-CH2R12、-CHR13R14、-CR15R16R17、-CH2-CR18R19R20、-CH2-CHR21R22、-CR23R24-CR25R26R27、-CR28R29-CR30R31-CR32R33R34、-CR35R36-CR37R38-CR39R40-CR41R42R43；具有2-25个碳原子的烷基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的烯基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的炔基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的烷氧基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的芳基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的杂芳基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的杂环基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；
R12-R47各自独立地表示下列残基：
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-环-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(环-C3H5)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-环-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-环-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NH-环-C3H5、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-环-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH；以及
前述化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物、对映异构体、非对映异构体和外消旋体。
本发明的式(I)化合物可以自身投与或以其药理学活性盐的形式投与。因为通式(I)化合物可能具有碱性与酸性，所以可根据常规方法制备所述化合物的盐。
式(I)化合物的盐的合适实例包括酸加成盐、碱金属盐和与胺形成的盐。可提及碱金属盐，诸如钠盐、钾盐、锂盐或镁盐、钙盐、烷基氨基盐或氨基酸盐，例如碱性氨基酸(诸如赖氨酸)的盐。在形成式(I)化合物酸加成盐的酸中，可考虑下列酸：硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、亚硝酸、高氯酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、草酸、葡糖酸(gluconicacid/glyconic acid/dextronic acid)、乳酸、苹果酸、酒石酸、丙醇二酸(tartronic acid/hydroxymalonic acid/hydroxypropane diacid)、反丁烯二酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、丙二酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、(邻、间、对)-甲苯酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、水杨酸、对氨基水杨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、羟基乙烷磺酸、乙烯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘胺磺酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、樟脑磺酸、china acid(奎宁酸(quininic acid))、邻-甲基扁桃酸、加氢-苯磺酸(hydrogen-benzenesulfonic acid)、苦味酸(2，4，6-三硝基苯酚)、己二酸、脱氧-甲苯基酒石酸(d-o-tolyltartaric acid)、氨基酸，诸如甲硫氨酸、色氨酸、精氨酸和尤其酸性胺基酸，诸如谷氨酸或天冬氨酸。
视通式(I)化合物的种类而定，也可能为甜菜碱(betaine)形式。
优选为丙酸链位置2处的手性中心具有S构型的通式(I)化合物，如式(V)所示：
进一步优选为R1和R2表示乙酰基和烷基的所述化合物。因此，获得通式(II)化合物：
在式(II)中，R3和R4具有如上所指出的含义。另外优选的是，丙酸链碳原子2处为S构型。
此外，优选为R3或R4表示氢的所述化合物。如果R4表示氢，那么获得以下通式(III)化合物：
其中R1、R2和R6具有如上所指出的含义。此时，也优选的是，带有氨基的碳原子具有S构型。
在R3表示氢情况下，获得(IV)型化合物：
Figure A20068002293600131
其中R1、R2和R7具有如上所指出的含义。另外优选的是，丙酸链碳原子2处为S构型。此外，优选为式(IV)中的基团R1和R2均表示氢或乙酰基或烷基。
优选地，基团-CO-R6和-CO-R7表示衍生自相应脂肪酸HOOC-R6和HOOC-R7的脂肪酸基团。关于这一点，残基-R6和-R7表示脂肪酸的碳链。在经取代碳链的情况下，所述碳链由2-25和优选5-9个碳原子组成。已知脂肪酸的所述碳链可为饱和或不饱和，可能为分支的并且尤其可包括一个或一个以上分离的、共轭或多共轭双键和/或三键。
进一步优选为尤其以下通式的化合物：
Figure A20068002293600132
其中“脂肪酸”表示酰基，尤其本文所表示的脂肪酸。所述脂肪酸的碳链本文也称为R6和R7。
在碳链经一个或一个以上的羟基、烷氧基、硫基、巯基、氨基、卤基、羰基、羧基和/或硝基取代或含有环系统的情况下，优选碳原子数为7到25个。在任何由残基R6和R7表示的碳链中，优选碳原子数为5-24个，更优选7-23个，进一步更优选9-22个，再进一步更优选11-21个和尤其优选13-22个。
对环状或经取代碳残基来说，优选为硫辛酸残基和二氢硫辛酸残基。
下文进一步描述羧酸残基和其命名法。以下脂肪酸是化合物HOOC-R6和HOOC-R7的实例：
H3C-(CH2)7-C≡C-CH2-CH＝CH-(CH2)4-COOH
所述脂肪酸指定为6，9-十八碳烯酸(6，9-octadecenoic acid)或十八-6-烯-9-酸(octadec-6-en-9-oic acid)。由残基-CO-R6或-CO-R7表示的羧酸残基
Figure A20068002293600141
分别指定为6，9-十八碳烯炔酰基(6，9-octadecenynoyl)或十八-6-烯-9-炔酰基(octadec-6-en-9-ynoyl)。由残基-R6和-R7表示的羧酸碳链如下：
H3C-(CH2)7-C≡C-CH2-CH＝CH-(CH2)4-，
并且分别指定为5，8-十七碳烯炔基(5，8-heptadecenynyl)或十七-5-烯-8-炔基(heptadec-5-en-8-ynyl)。
为指定不饱和脂肪酸中多重键的位置，已建立化学和生物化学命名法。因此，亚油酸(linoleic acid)分别指定为(例如)顺-9，顺-12-十八碳二烯酸(化学命名法)或Δ9，12-十八碳二烯酸或十八碳二烯酸(18:2)或十八碳二烯酸18:2(n-6)(生物化学或生理学命名法)。在十八碳二烯酸18:2(n-6)的情况下，碳原子的数目由n表示，而整数“6”表明最后一个双键的位置。因此，18:2(n-6)描述具有18个碳原子、两个双键并且最后一个双键与末端甲基相距6个碳原子的脂肪酸。
因为本发明化合物包含经由酯键与DOPA(2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸)的羰酸酯基连接的羧酸残基(其中乙二醇基位于两者中间)(参见式III)或含有经由酰胺键与DOPA的氨基连接的羧酸残基(参见式IV)，所以下文列出根据本发明可用于合成通式(I)化合物的羧酸和尤其脂肪酸。相应羰基由残基-CO-R6和-CO-R7表示，而羰基酸的相应碳链由残基-R6和-R7表示。
表1显示线性饱和羧酸清单。
表1：线性饱和羧酸
Figure A20068002293600151
表2显示单烯脂肪酸清单。
表2：单烯脂肪酸
Figure A20068002293600152
Figure A20068002293600161
表3显示多不饱和脂肪酸清单。
表3：多不饱和脂肪酸
Figure A20068002293600162
Figure A20068002293600171
Figure A20068002293600181
表4显示炔系脂肪酸清单。
表4：炔系脂肪酸
Figure A20068002293600182
优选地，使用下列羧酸合成本发明化合物：亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、7，10，13，16-二十二碳四烯酸、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸、α-亚麻酸、stearidonic acid、8，11，14，17-二十碳四烯酸、EPA、DPA、DHA、蜂蜜酸、桐酸、金盞酸、梓树酸、stellaheptaenoicacid、紫杉酸、皮诺敛酸、日金松酸、视黄酸、异棕榈酸、降植烷酸(pristanicacid)、植烷酸(phytanic acid)、11，12-亚甲基十八酸、9，10-亚甲基十六酸、coronaric acid、(R，S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸、(R)-硫辛酸、6，8-双(甲硫基)-辛酸、4，6-双(甲硫基)-己酸、2，4-双(甲硫基)-丁酸、1，2-二噻茂烷甲酸、(R，S)-6，8-二噻烷辛酸、(R)-6，8-二噻烷辛酸、(S)-6，8-二噻烷辛酸、塔日酸、檀香酸、硬脂炔酸、6，9-十八烯炔酸、pyrulic acid、还阳参油酸、heisteric acid、反-8，反-10-十八碳二烯-12-炔酸、ETYA、脑酮酸(cerebronic acid)、羟基神经酸(hydroxynervonic acid)、蓖麻酸(ricinoleic acid)、lesquerolic acid、巴西基酸(brassylic acid)和十六烷二酸(thapsic acid)。
在所述羧酸中尤其优选为γ-亚麻酸、α-亚麻酸、EPA、DHA、(R，S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸和(R)-硫辛酸、6，8-双(甲硫基)-辛酸、4，6-双(甲硫基)-己酸、2，4-双(甲硫基)-丁酸、1，2-二噻茂烷甲酸。
十二碳酰基、十六碳酰基、十八碳酰基、二十碳酰基、二十二碳酰基、二十四碳酰基、顺-9-十四碳烯酰基、顺-9-十六碳烯酰基、顺-6-十八碳烯酰基、顺-9-十八碳烯酰基、顺-11-十八碳烯酰基、顺-9-二十碳烯酰基、顺-11-二十碳烯酰基、顺-13-二十二碳烯酰基、顺-15-二十四碳烯酰基、9，12-十八碳二烯酰基、6，9，12-十八碳三烯酰基、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯酰基、7，10，13，16-二十二碳四烯酰基、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酰基、9，12，15-十八碳三烯酰基、6，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酰基、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酰基、5，8，11-二十碳三烯酰基、1，2-二噻茂烷-3-戊酰基、6，8-二噻烷辛酰基、二十二碳十七碳酰基、桐酰基(eleostearoyl)、金盏酰基(calendoyl)、梓树酰基(catalpoyl)、紫杉酰基(taxoleoyl)、皮诺敛酰基(pinolenoyl)、日金松酰基(sciadonoyl)、视黄酰基(retinoyl)、14-甲基十五碳酰基、降植烷酰基(pristanoyl)、植烷酰基(phytanoyl)、11，12-亚甲基十八碳酰基、9，10-亚甲基十六碳酰基、9，10-环氧基硬脂酰基、9，10-环氧十八碳-12-烯酰基、6-十八碳炔酰基、反-11-十八碳烯-9-炔酰基、9-十八碳炔酰基、6-十八碳烯-9-炔酰基、反-10-十七碳烯-8-炔酰基、9-十八碳烯-12-炔酰基、反-7，反-11-十八碳二烯-9-炔酰基、反-8，反-10-十八碳二烯-12-炔酰基、5，8，11，14-二十碳四炔酰基、2-羟基二十四碳酰基、2-羟基-15-二十四碳烯酰基、12-羟基-9-十八碳烯酰基和14-羟基-11-二十碳烯酰基优选作为残基-CO-R6和-CO-R7。此外，前述脂肪酸残基也可经一、二或多个选自称为R12-R47的群组的取代基取代。
下列基团尤其优选作为残基-CO-R6和-CO-R7：9，12-十八碳二烯酰基、6，9，12-十八碳三烯酰基、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯酰基、9，12，15-十八碳三烯酰基、6，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酰基、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酰基、5，8，11-二十碳三烯酰基、1，2-二噻茂烷-3-戊酰基和6，8-二噻烷辛酰基。
本发明化合物通过如下步骤获得：保护或衍生L-DOPA的羟基，并接着借助酸酐与脂肪酸或相应地羧酸形成酰胺键；或者，保护L-DOPA的氨基，并根据已知程序(例如)与活性羧酸(羧酰氯、羧酰溴、羧酰基叠氮化物、酸酐、羧酸琥珀酰亚胺酯等)形成酯键。此后，可使氨基去保护并且可在形成酰胺键的情况下分别与相同或不同脂肪酸或羧酸反应。接着，可去除羟基保护基。
此外，本发明涉及医药组合物，其是使用至少一种本发明化合物或其盐制造而成。
除至少一种通式(I)化合物外，医药组合物还包含药理学上可接受的载剂、佐剂和/或稀释剂。
医药组合物可以下列形式制造或投与：滴剂、口喷雾剂、鼻喷雾剂、丸剂、片剂、薄膜包衣片剂、多层片剂、栓剂、凝胶剂、软膏、糖浆、吸入粉剂、颗粒剂、乳液、分散液、微胶囊、胶囊、粉剂或注射液。另外，本发明医药组合物包括诸如用于受控和/或连续释放活性剂的多层片剂的配方以及呈特定剂型的微胶囊配方。
所述配方也适于吸入或静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、经粘膜与皮肤、口服、经直肠、透皮、局部、经颊、真皮内、胃内、皮内、鼻内、颊内、经皮或舌下投与。
举例来说，可使用乳糖、淀粉、山梨糖醇、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇等作为药理学上可接受的载剂。粉剂和片剂可由5％到95％范围内的所述载剂组成。
此外，可使用淀粉、明胶、天然糖类以及天然与合成树胶(诸如阿拉伯树胶(acacia gum)或瓜尔豆胶(guar gum))、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡作为粘合剂。可使用硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等类似物作为润滑剂。
另外，可向医药组合物中添加崩解剂、着色剂、调味剂和/或粘合剂。
液体配方包括溶液、悬浮液、喷雾剂和乳液，诸如用于不经肠注射的基于水或水-丙二醇的注射液。
优选地，使用低熔点蜡、脂肪酸酯和甘油酯制备栓剂。
举例来说，由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制备胶囊。
可使用淀粉、羧甲基淀粉钠、天然与合成树胶(诸如剌槐豆胶(locustbean gum)、刺梧桐胶(karaya gum)、瓜尔胶(guar)、黄芪胶(tragacanth)和琼脂)以及纤维素衍生物(诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素)和海藻酸盐、粘土以及膨润土作为崩解剂。可使用2重量％到30重量％的量的所述组分。
可添加糖类、来自玉米、稻米或马铃薯的淀粉、天然树胶(诸如阿拉伯树胶、明胶、黄芪胶)、褐藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵钙、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和无机化合物(诸如硅酸镁铝)作为粘合剂。可添加1重量％到30重量％的量的所述粘合剂。
可使用硬脂酸盐(诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钾)、硬脂酸、高熔点蜡以及水溶性润滑剂(诸如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇)和氨基酸(诸如亮氨酸)作为润滑剂。可使用0.05重量％到15重量％的量的所述润滑剂。
本发明的化合物和上述医药组合物(例如)用于治疗和/或预防下列疾病或相应地用于制造供治疗和/或预防下列疾病用的医药配方：运动障碍性疾病，尤其诸如早期药物性运动障碍、静坐不能、帕金森病特征的运动障碍性疾病和尤其强直和震颤；其他锥体外系疾病，诸如节段性和全身性肌张力障碍、药物性锥体外系症状；由除帕金森病以外的病因所引起的运动障碍性疾病；以及各种帕金森综合征(内源性、动脉粥样硬化性、脑炎后、药物性)、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏侧帕金森病-偏侧萎缩、由脑积水(hydrocephalus/hydrocephaly)、缺氧、脑感染(脑炎)、锰中毒、一氧化碳(CO)中毒、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)中毒和氰化物中毒所引起或与其相关的帕金森综合征；副甲状腺疾病、脑肿瘤、脑损伤、梗塞形成、路易体病、额颞痴呆、关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症(Lytico-Bodig病(帕金森病/痴呆/肌萎縮性侧索硬化))、纹状体黑质变性、特发性直立性低血压(Shy-Drager综合征)、散发性橄榄桥脑小脑变性、苍白球进行性萎缩、进行性核上性麻痹、蛋白球色素退变综合征(Hallervorden-Spatz病)、亨廷顿舞蹈病、X连锁肌张力障碍-帕金森病(Lubag)、线粒体细胞病伴纹状体坏死、神经棘红细胞增多症、不宁腿综合征(指以踝关节为起点的感觉迟钝和感觉异常，其可能散布整个下肢和膝并散布到大腿或持续某一水平；在少数情况下也涉及手臂和手)和威尔逊氏病。
术语运动障碍性疾病尤其指痉挛、运动过度、肌张力障碍、手足徐动、运动障碍、肌阵挛综合征、威尔逊氏病、舞蹈综合征(choreatic syndromes)、抽搐、妥瑞症(Tourette′s disorder)、颤搐、震颤综合征和帕金森病。
本发明的另一方面涉及医药组合物，除至少一种本发明化合物外，其还含有一、二或多种其他适于治疗和/或预防下列疾病的药理学活性剂：运动障碍性疾病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏侧帕金森病-偏侧萎缩、帕金森综合征、强直、震颤、肌张力障碍、路易体病、额颞痴呆、关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症(Lytico-Bodig病(帕金森病/痴呆/肌萎縮性侧索硬化))、纹状体黑质变性、特发性直立性低血压(Shy-Drager综合征)、散发性橄榄桥脑小脑变性、苍白球进行性萎缩、进行性核上性麻痹、蛋白球色素退变综合征(Hallervorden-Spatz病)、亨廷顿舞蹈病、X连锁肌张力障碍-帕金森病(Lubag)、线粒体细胞病伴纹状体坏死、神经棘红细胞增多症、不宁腿综合征、威尔逊氏病。
在所述其他活性剂中，尤其考虑多巴胺受体激动剂，诸如溴隐亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)、麦角乙脲(lisuride)、二氢麦角隐亭(dihydroergocriptine)，多巴胺激动剂、恩他卡朋(entacapone)、普拉克索(pramipexol)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、培高利特(pergolide)、罗匹尼罗(ropinirole)；NMDA谷氨酸受体拮抗剂，诸如金刚烷胺和布地平(budipine)；单胺氧化酶B抑制剂，诸如司来吉兰(selegiline)；儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，诸如恩他卡朋；抗胆碱能药，诸如苯扎托品(benzatropine)、比哌立登(biperiden)、波那普令(bornaprine)、丙环定(procyclidine)、苯海索(trihexyphenidyl)；抗氧化剂，诸如维生素C和维生素E。
附图说明
图1A显示自由活动大鼠伏隔核中的微透析。箭头指示投与苄丝肼(10毫克/公斤体重，ip：腹膜内)后30分钟，注射(ip)L-DOPA(25毫克/公斤体重)的时刻。
图1B显示自由活动大鼠伏隔核中的微透析。箭头指示投与苄丝肼(10毫克/公斤体重，ip：腹膜内，于0.9％NaCl中)后30分钟，注射(ip：腹膜内)L-DOPA(50毫克/公斤体重)的时刻。
图2显示自由活动大鼠伏隔核中的微透析(对照实验)。箭头指示投与苄丝肼(10毫克/公斤体重，ip：腹膜内，于0.9％NaCl中)后30分钟，注射(ip)solutol的时刻。
图3显示自由活动大鼠伏隔核中的微透析。箭头指示投与苄丝肼(10毫克/公斤体重，ip：腹膜内，于0.9％NaCl中)后30分钟，注射(ip)二乙酰基-DOPA-乙二醇α-硫辛酸(25毫克/公斤体重L-DOPA的等摩尔剂量)的时刻。
图4显示自由活动大鼠伏隔核中的微透析。箭头指示投与苄丝肼(10毫克/公斤体重，ip：腹膜内)后30分钟，注射(ip)二乙酰基-DOPA-乙二醇α-硫辛酸(50毫克/公斤体重L-DOPA的等摩尔剂量)的时刻。
具体实施方式
实例
实例1：合成O，O′-二乙酰基-L-DOPA-乙二醇硫辛酸酯(二乙酰基-DOPA-乙二醇硫辛酸酯；化合物1)
Figure A20068002293600241
利用过量乙二醇和DCC，使硫辛酸转化为硫辛酸单乙二醇酯。由芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-succinimide)使L-DOPA转化为Fmoc-L-DOPA，并且在Schotten-Baumann条件下，经由乙酸酐，乙酰化Fmoc-L-DOPA为N-Fmoc-O，O′-二乙酰基-L-DOPA。通过利用DDC转化上述硫辛酸单乙二醇酯，获得偶联产物N-Fmoc-O，O′-二乙酰基-L-DOPA乙二醇-外消旋(rac)-硫辛酸酯。经由在DMF中的四丁基氟化铵裂解Fmoc保护基。
纯度(HPLC)：81-85％，澄清的黄色油状物
13C-NMR(100.6MHz，d4-甲醇)，δ(ppm)：
20.47；25.71；29.74；34.76；35.68；39.33；41.07；41.27；57.51；61.05；66.47；66.85；121.66；121.82；129.52；145.10；146.18；167.40；167.63；175.36；176.31。
实例2：合成O，O′-二乙酰基-L-DOPA-(R，S)-硫辛酸酰胺(二乙酰基-DOPA-硫辛酸酰胺；化合物2)
通过在适度碱性反应条件下，使L-DOPA-rac-硫辛酸酰胺与乙酸酐反应，获得O，O′-二乙酰基-L-DOPA-rac-硫辛酸酰胺。
纯度(HPLC)＞95％，澄清的黄色油状物
13C-NMR(100.6，CDCl3)，δ(ppm)：
20.65；25.16；28.67；34.50；35.99；36.48；38.43；40.17；52.74；56.29；123.43；124.59；127.39；134.70；141.05；141.84；168.33；168.39；173.46；173.67。
实例3：合成L-DOPA-(D，L)-硫辛酸酰胺(DOPA-硫辛酸酰胺；化合物3)
Figure A20068002293600252
通过在适度碱性条件下，用诸如硫辛酰氯(lipoic acid chloride)或硫辛酸琥珀酰亚胺酯的活性硫辛酸衍生物，使L-DOPA N-酰化，而获得L-DOPA-rac-硫辛酸酰胺。硫辛酰氯是由硫辛酸和草酰氯获得，硫辛酸琥珀酰亚胺酯是由硫辛酸、羟基琥珀酰亚胺和DCC获得。
纯度(HPLC)97％，黄色高粘性油状物
13C-NMR(100.6，d4-甲醇)，δ(ppm)：
26.58；29.60；35.69；36.60；37.83；39.31；46.23；55.00；57.43；116.24；117.23；121.60；129.85；145.13；146.16；174.99；175.84。
实例4：合成L-DOPA-三-(D，L)-硫辛酸衍生物(DOPA-三-硫辛酸衍生物；化合物4)
Figure A20068002293600261
尝试通过用过量酰化措施硫辛酸羟基琥珀酰亚胺酯，使L-DOPA直接酰化，来获得目标化合物4。
反应混合物：
数量        化合物                    摩尔重量    Mmol
0.80g       L-DOPA                    197.19      4.06
5.55g       硫辛酸羟基琥珀酰亚胺酯    303.39      16.00
3.5ml       三乙胺                    101.19      25.00
实现
在氩气下和在避光条件下反应。
将4.85g硫辛酸羟基琥珀酰亚胺酯溶解于35ml乙酸乙酯和20ml丙酮腈(acetone nitrile)中。将溶液在真空下脱气，并用氩气除去空气。将0.80g L-DOPA溶解于20ml水中，并添加3.5ml三乙胺。将溶液再在真空下脱气，并用氩气除去空气。将溶液在室温下搅拌整夜。再添加0.7g硫辛酸羟基琥珀酰亚胺酯，并且在室温下再继续搅拌3.5小时。将反应混合物添加到由150ml乙酸乙酯和50ml水组成的经剧烈搅拌的混合物中。使用稀盐酸小心地使所述混合物酸化。将各相分离，并且将有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，并经硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上浓缩溶液。将残余物经300ml硅胶(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲酸＝8∶2∶0.075到5∶5∶0.075)色谱分离。
TLC条件
溶剂：CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；检测：UV；I2室或相应地KMnO4溶液
Rf＝0.29
HPLC-散射检测器
Rt＝16.86min(81.5％)
事实上，可以通过用硫辛酸羟基琥珀酰亚胺酯酰化，来获得化合物4。获得目标化合物的显著更有效的方法在于两步合成法。由此，可获得1.8g目标化合物4(产率：39％)。
反应混合物(在避光条件下)：
Figure A20068002293600272
实现
将2.25g L-DOPA悬浮于50ml水和50ml丙酮腈中。将悬浮液在真空下脱气，并用氩气除去空气。添加4.0ml三乙胺。10分钟后，在剧烈搅拌下，快速添加1.86g硫辛酸羟基琥珀酰亚胺酯于60ml乙酸乙酯中的溶液。30分钟后，添加60ml水和100ml乙酸乙酯。为了酸化，在剧烈搅拌下，添加稀盐酸。将水相分离，并且将有机水相用饱和NaCl溶液洗涤两次，并经硫酸钠干燥。将溶液在旋转蒸发器(浴温：32℃)上浓缩到残余物为18.36g。完全浓缩0.705g所述溶液，由此产生产量为83mg的残余物(2.08g粗产物)。将溶液分成两等份，并且如下所述进一步反应：
Figure A20068002293600281
I：反应混合物(在避光条件下)：
Figure A20068002293600282
将1.24g硫辛酸溶解于40ml无水二氯甲烷中。添加溶解于10ml二氯甲烷中的1.20g DCC。30秒后，添加L-DOPA溶液+5ml二氯甲烷。5分钟后，添加一刮刀尖部的DMAP。2小时后，TLC样品仅含有痕量所要的产物。添加1.3ml三乙胺并，在室温下搅拌整夜。添加20ml柠檬酸溶液和10ml稀盐酸，并将反应剧烈搅拌1小时。添加120ml乙酸乙酯和50ml水后，分离各相。将有机相首先用饱和柠檬酸溶液洗涤，接着用饱和NaCl溶液洗涤。
TLC条件
溶剂：CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；检测：UV；或相应地KMnO4溶液
杂质Rf＝0.78；0.67；0.63；0.54
产物Rf＝0.26
II：反应混合物(在避光条件下)：
Figure A20068002293600291
如I所描述；然而，将10ml二氯甲烷和1.3ml三乙胺添加到粗产物溶液(8.8g)中。3小时后，TLC样品不含反应物；接着，添加120ml乙酸乙酯和40ml柠檬酸溶液。将混合物剧烈搅拌整夜。另外，添加20ml稀盐酸并分离各相。将有机相首先用饱和柠檬酸溶液洗涤，接着用饱和NaCl溶液洗涤。
TLC条件
溶剂：CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；检测：UV，或相应地KMnO4溶液
杂质Rf＝0.65
产物Rf＝0.26
根据TLC，反应混合物I和II似乎含有约相同数量的产物；接着将其组合，在真空下，浓缩并将残余物经300ml硅胶(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲酸＝8∶2∶0.075到5∶5∶0.075)色谱分离。
萃取产物洗脱份(246，34g)中的5g并在旋转蒸发器上完全浓缩。获得38mg聚合物残渣。剩余溶液中的产物：1.83g(相对于所使用的硫辛酸羟基琥珀酰亚胺酯为39％)。
HPLC-散射检测器
Rt＝18.48min(93.5％)
化合物4的NMR结果：
1H-NMR(400.13MHz，DMSO-D6)：
δ[ppm]＝1.22m(2H)；1.41m(6H)；1.59m(10H)；1.84m(3H)；2.03t(2H)；2.38m(3H)；m(2H)；2.51m(6H)；2.82m(1H)；3.10m(7H)；3.51m(1H)；3.58m(2H)；4.42m(1H)；6.86-7.12m(3H)
13C-NMR(100.625MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝24.30；24.33；24.57；25.08；28.20；28.27；33.21；33.43；34.21；35.06；35.11；36.02；38.23；38.27；39.99；40.08；53.05；56.20；123.25；124.12；126.95；127.23；136.66；140.56；141.60；163.05；170.61；170.68；172.39；173.04
实例5：合成3-苯[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(5-[1，2]二噻茂烷-3-基-戊酰基氨基)-丙酸乙酯(化合物5)
Figure A20068002293600301
根据以下五步式反应流程进行目标化合物5的合成：
Figure A20068002293600302
反应描述：
将2.1g L-DOPA(10.6mmol)悬浮于90ml乙醇中。逐滴添加2.0ml亚硫酰氯；在此过程中，L-DOPA溶解(形成HCl)。将混合物在回流下加热2小时。去除挥发性组分(1：旋转蒸发器；2：高真空)。将50ml饱和碳酸氢钠溶液、50ml丙酮腈、3.0g碳酸氢钠和2.54g(11.64mmol)Boc2O添加到非晶形残余物(L-DOPA乙酯盐酸盐)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并在50-55℃(水浴)下搅拌1.5小时(形成CO2)。这段时间后，终止形成CO2。使用柠檬酸溶液酸化；利用乙酸乙酯进行萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。在氩气下，将粗产物(N-Boc-L-Dopa-乙酯)溶解于30ml DMF中。添加3.21g(12mmol)二碘甲烷和6.52g(25mmol)碳酸铯。将混合物加热到80℃历时3天，接着通过与水和甲基叔丁基醚震荡，对混合物进行萃取。将有机相用水洗涤两次以及用饱和NaCl溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物经450ml硅胶60(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝20∶1至3∶1)色谱分离。获得0.82g(相对于所使用的L-Dopa为23％)呈无色油状物形式的亚甲基桥接化合物。将所述油状物溶解于40ml乙醇中，并在添加10ml 6M盐酸(利用TLC控制反应)之后，将溶液加热到50-55℃的温度历时1小时。在旋转蒸发器上，去除挥发性组分。通过与饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯震荡，对残余物进行萃取。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩到体积为约40ml。将剩余溶液在避光条件下脱气，并且与0.91g(3mmol)硫辛酸羟基琥珀酰亚胺酯和1.5ml三乙胺混合。在室温下搅拌4小时后，将溶液在旋转蒸发器上高度(非完全)浓缩，并将残余物经150ml硅胶60(洗脱剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶0到5∶1)色谱分离。获得80g产物洗脱份。将0.8g溶液在真空下浓缩；所获得的残余物由6mg无色油状物组成，此油状物很快凝固。由此产生的产量为600mg(相对于所使用的L-DOPA为13％)。为进行NMR分析，将10ml溶液与0.6ml d6-DMSO混合，并在旋转蒸发器上去除更多的挥发性组分。
1H-NMR(400.13MHz，DMSO-D6)：
δ[ppm]＝1.15t(3H)；1.23m(2H)；1.56m(4H)；1.72m(1H)；1.81m(1H)；2.05t(2H)；2.51m(2H)；2.82m(1H)；3.51m(1H)；3.58m(2H)；4.09t(2H)；4.43m(1H)；5.98s(2H)；6.86-7.12m(3H)
13C-NMR(100.625MHz，DMSO-D6)：
δ[ppm]＝13.98；24.34；25.09；28.25；33.42；35.07；36.06；38.24；53.02；56.20；60.8；101.13；112.56；115.87；123.45；133.34；146；10；149.04；170.62；172.40
实例6：合成O，O’-二丙酰基-L-DOPA-油酸酰胺(化合物6)
Figure A20068002293600321
首先，利用草酰氯，将油酸转化为相应的酰氯。通过与L-DOPA反应，色谱分离纯化后，获得适度产率(23％)的N-乙酰化衍生物。通过进一步与丙酸酐反应，获得化合物6(产率：93％)。
Figure A20068002293600322
反应混合物：
Figure A20068002293600331
实现
将1.43g油酸溶解于25ml二氯甲烷中，并且与0.423ml草酰氯混合。添加2滴DMF后，可观察到活跃形成HCl。将溶液在室温下搅拌2.5小时。在旋转蒸发器(浴温：室温)上浓缩挥发性组分。将残余物溶解于20ml乙酸乙酯中，并且在氩气下、在冰浴中冷却的同时逐滴缓慢添加到1.00L-DOPA于25ml水、30ml丙酮腈和2ml三乙胺中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，同时在冰浴中冷却，并在室温下搅拌1小时。添加100ml乙酸乙酯。用稀盐酸使混合物酸化。将各相分离，并且将有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物(2.145g)经220ml硅胶(洗脱剂：1∶400ml二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸＝5∶5∶0.2；2∶500ml二氯甲烷/乙酸乙酯/甲酸＝5∶5∶0.075)色谱分离。获得0.53g(23％)无色高粘性油状物。产物(粗产物6a)直接用于进一步反应。
TLC条件
溶剂：CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；检测：UV；I2或相应地KMnO4溶液
杂质Rf＝0.69；0.40；0.36
产物Rf＝0.25
反应混合物：
Figure A20068002293600332
实现
将530mg粗产物6a溶解于10ml丙酮腈和10ml乙酸乙酯中，并与10ml水混合。将溶液在真空下脱气，并用氩气除去空气。在冰浴中冷却期间，添加1.5ml三乙胺。接着，逐滴添加850mg丙酸酐于7ml乙酸乙酯中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，以及在室温下搅拌整夜。添加100ml乙酸乙酯，并在强搅拌下用稀盐酸小心地使混合物酸化。将各相分离并，且将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。在高真空下，在2天时间内，去除残余物中的挥发性组分。获得610mg呈无色蜡状物质的残余物(93％)。
TLC条件
溶剂：CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；检测：I2室或相应地KMnO4溶液
Rf＝0.33
HPLC-散射检测器
Rt＝27.15min(95.9％)
关于化合物6的NMR分析：
1H-NMR(400.13MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝0.87t(3H)；1.26m(26H)；1.56m(2H)；2.00m(4H)；2.18t(2H)；2.53m(4H)；3.15m(2H)；4.87m(1H)；5.33m(2H)；6.27m(1H)；6.86-7.12m(3H)；10.26s(1H)
13C-NMR(100.625MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝9.00；13.99；22.58；25.49；27.15；27.38；29.10；29.17；29.24；29.44；29.69；31.82；36.27；36.44；52.80；123.27；124.55；127.20；129.67；129.89；134.57；141.08；141.85；171.66；171.71；173.86；174.03
实例7：合成O，O’-二丁酰基-L-DOPA-DHA-酰胺(化合物7)和丁酰基-L-DOPA-二-DHA衍生物(化合物7A和7B)
通过正丁醇和亚硫酰氯使L-Dopa转化为正丁酯。接着，在-10℃的温度下，利用氯甲酸异丁酯使脂肪酸DHA转化为混合“活性酯”，并且与L-Dopa-正丁酯反应。进一步与丁酰氯反应，由此通过色谱法分离而获得两种产物。所获得的极性化合物产率为23％，并且NMR分析表明是所要的目标化合物。所获得的低极性化合物产率为34％，并且NMR表明其含有两种DHA-脂肪酸残基。关于这一点，尚不清楚第二种DHA-脂肪酸是连接在酚基的对位还是连接在酚基间位。
Figure A20068002293600351
反应步骤1：
将2g 2，3-二羟基苯丙氨酸溶解于10ml正丁醇中，并与0.5ml亚硫酰氯缓慢混合。接着，在室温下再继续搅拌2小时。此后，将反应溶液与50ml 2N HCl溶液和50ml乙酸乙酯混合。接着用乙酸乙酯，将水相再萃取3次。将水相与K2CO3混合直到不能再观察到CO2的形成。再用乙酸乙酯萃取3次。将组合有机相经Na2SO4干燥并浓缩。
获得0.9g 2，3-二羟基苯丙氨酸正丁酯。
反应步骤2：
将1.35g DHA溶解于30ml二氯甲烷中，并冷却到-10℃的温度。接着，添加604μl氯甲酸异丁酯和634μl三乙胺并，将混合物在所述温度下搅拌10分钟。向所述混合物中逐滴添加溶解于5ml二氯甲烷与5ml四氢呋喃的混合物中的0.90g 2，3-二羟基苯丙氨酸正丁酯历时约2分钟。将反应溶液在0℃下再搅拌2小时。接着，将混合物冷却到-10℃。添加1087μl三乙胺和817μl丁酰氯。添加之后，将混合物缓慢加热到室温，并且再继续搅拌2小时。接着，用水萃取有机相。干燥和浓缩后，进行硅胶(400ml)色谱分离。(乙酸乙酯1∶己烷5)
获得0.63g 1(23％)和1.13g 2(34％)。
关于化合物7的NMR分析：
1H-NMR(400.13MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝0.7-1.11m(12H)；1.33m(2H)；1.55m(2H)；1.74m(4H)；2.05m(2H)；2.24m(2H)；2.36m(2H)；2.48m(4H)；2.83m(10H)；3.09m(2H)；4.08m(2H)；4.83m(1H)；5.36m(12H)；6.05m(1H)；6.86-7.12m(3H)
13C-NMR；DEPT；COSY1H/13C(100.625MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝13.49；14.12；18.28；18.66；18.92；20.43；23.06；25.43；25.53；30.33；35.76；36.00；37.15；52.82；65.40；123.23；124.41；126.94；126.97；127.97；127.78；128.00；128.03；128.11；128.14；128.44；129.22；131.88；134.50；141.07；141.90；170.55；170.64；171.30；171.87
HPLC(纯度)：
94.2％(230nm-DAD)，溶剂：庚烷/乙酸乙酯90/10等度洗脱；Rf＝5.07min
关于化合物7A和7B的NMR分析：
1H-NMR(400.13MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝0.7-1.11m(12H)；1.32m(2H)；1.58m(2H)；1.74m(2H)；2.07m(4H)；2.25m(2H)；2.39m(2H)；2.49m(4H)；2.57m(2H)；2.84m(20H)；3.11m(2H)；4.10m(2H)；4.85m(1H)；5.38m(24H)；6.01m(1H)；6.86-7.12m(3H)
13C-NMR；DEPT；COSY1H/13C(100.625MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝13.52；13.56；14.17；18.53；18.98；20.48；22.58；23.10；25.48；25.58；30.38；33.86；35.84；36.06；37.21；52.86；65.48；123.24；123.29；124.40；124.47；126.96；126.98；127.02；127.34；127.79；127.83；127.98；128.05；128.10；128.17；128.19；128.20；128.23；128.38；128.50；128.51；129.29；129.74：131.94；134.60；141.07；141.91；170.19；170.57；171.34；171.91
HPLC(纯度)：
97.8％(230nm-DAD)；溶剂：庚烷/乙酸乙酯90/10等度洗脱；Rf＝4.29min
实例8：合成L-DOPA-二乙酰基酸衍生物(化合物8A和8B)和L-DOPA-三乙酰基酸衍生物(化合物8)
使L-Dopa与过量乙酰水杨酰氯(acetylsalicylic acid chloride)反应。色谱分离纯化后，发现所分离出的产物不是纯物质，而是三酰化化合物8与二酰化化合物(8A和8B)的混合物。NMR谱图和HPLC色谱图表明，目标化合物相对于二酰化组分以2∶1∶1的比率存在。
Figure A20068002293600372
反应混合物：
Figure A20068002293600373
实现
将1.0g L-DOPA与3.36g碳酸氢钠一起放入35ml NaHCO3溶液和25ml丙酮腈中。将悬浮液在水喷射真空下脱气，并用氩气除去空气。在45分钟的时间内，逐滴添加3.97g乙酰水杨酰氯于20ml丙酮腈中的溶液。将混合物在室温下搅拌整夜。添加130ml乙酸乙酯和50ml水后，在剧烈搅拌下，将各相用稀盐酸酸化。将各相分离，并且用饱和NaCl溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物经300ml硅胶60(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲酸＝8∶2∶0.075到4∶6∶0.075)色谱分离。在旋转蒸发器上浓缩产物洗脱份，并在高真空下去除剩余溶剂组分。获得1.05g(30.7％)非晶形泡沫状物。
TLC条件
溶剂：CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；检测：UV；I2室或相应地KMnO4溶液
Rf＝0.32
HPLC-散射检测器
Rt＝4.25min(20.7％)；4.48min(21.8％)；5.25min(46.9％)
关于化合物8的NMR分析：
1H-NMR(400.13MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝2.14s(3H)；2.21s(3H)；2.25s(3H)；3.27m(1H)；3.40m(1H)；5.09m(1H)；6.80-8.2m(15H)
13C-NMR(100.625MHz，CD3OD)：
δ[ppm]＝20.40；20.75；20.94；36.39；53.55；111.19；117.85；119.63；121.51；123.33；123.84；124.59；125.86；125.98；126.10；127.20；127.83；128.15；130.13；132.42；134.71；135.14；136.71；140.65；141.24；142.03；148.33；161.87；165.09；167.60；168.32；168.97；169.01；170.00
药理学效应描述
已令人惊讶地发现，可根据本发明，使用L-DOPA衍生物(下文描述中称为化合物1、化合物2、化合物3)和所述化合物的盐来预防和/或治疗(例如)帕金森病和其他运动障碍性疾病(继发性帕金森综合征)。
为证明化合物的功效，进行实验以测试所述化合物对多巴胺、其代谢物二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)和3-甲氧基酪胺(3-MT)以及5-羟色胺(5-HT，又称血清素)及其代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)在大鼠脑部位(纹状体)和血浆中的浓度的影响。
用芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂苄丝肼对大鼠预处理，以降低测试化合物在血液中的降解，并由此提供多巴胺和α-硫辛酸在脑中的足够浓度。30分钟后，将L-DOPA(帕金森病的标准疗法)或与L-DOPA等剂量的化合物1、化合物2、化合物3注射进腹膜中(腹膜内，ip)。再过90分钟后，萃取血液和脑组织(纹状体)。选择较低剂量(25毫克/公斤体重)和较高剂量(50毫克/公斤体重)的L-DOPA。
表5：概述L-DOPA、化合物1、化合物2、化合物3对多巴胺、其代谢物Dopac、HVA和3-MT以及血清素(5-HT)及其代谢物5-HIAA在大鼠脑(纹状体)中的浓度影响的统计数据。数值以每毫克纹状体的皮克(pg)数给出。
Figure A20068002293600391
Figure A20068002293600401
相对于对照组*p＜0.05  **p＜0.01
表5显示，低剂量的L-DOPA以及化合物1、2和3不引起多巴胺在脑部位(纹状体)中的浓度增加。然而，投与L-DOPA、化合物3(仅HVA)、化合物2和化合物1后，代谢物DOPAC和HVA增多。这表明，化学信使多巴胺在神经细胞中的转化因处理而增加。此外，结果显示，在所检查的脑部位中，化学信使多巴胺因L-DOPA、化合物3(部分)、化合物2和化合物1而增产。较高剂量的L-DOPA、化合物3和2引起多巴胺在所检查的脑部位中的浓度增加。另外，在投与L-DOPA、化合物1、2和3后，多巴胺代谢物(即DOPAC和HVA)的浓度也增加；事实上，在几乎所有情况下，投与较高剂量后所观察到的增加高于投与较低剂量后所观察到的增加。这表明，所使用的所有物质均引起多巴胺在含多巴胺神经细胞中的转化增加。此外，结果提示，化合物1、2和3能够补偿含多巴胺神经细胞中多巴胺的短缺，这也是区别于L-DOPA的事实。所述短缺是帕金森病中运动障碍性疾病的已知病因。引人注意地，虽然假定在帕金森病中脑中的含5-HT神经细胞充当受破坏的含多巴胺神经细胞的替代物，但化合物2也增加5-HT的浓度。
表6：概述投与L-DOPA和等摩尔剂量的化合物1和化合物2对多巴胺及其代谢物Dopac、HVA和3-MT以及5-HT及其代谢物5-HIAA在大鼠血浆中的浓度影响的统计数据。数值以每毫升血浆的皮克数给出。
Figure A20068002293600411
Figure A20068002293600421
相对于对照组*p＜0.05  **p＜0.01
由血浆分析获得的值(表6)证明在投与低与高剂量的L-DOPA后，L-DOPA引起多巴胺形成。投与两种剂量的化合物1和2后，化合物1和2也引起多巴胺形成。因此，首先使化合物裂解，接着由所释放出的L-DOPA引起多巴胺形成。在大多数情况下，多巴胺的代谢物即Dopac、HVA和3-MT的浓度也增加。所述结果证实了所检查的化合物都引起血液中多巴胺形成的假定。
此外，通过有意识、自由活动大鼠的活体内微透析方法进行实验，以测试在投与L-DOPA或化合物1后，多巴胺在受含多巴胺神经细胞高度支配的脑部位伏隔核中的产生和释放是否增加。所述方法的优点在于事实：在可以在有意识、自由活动大鼠中观察到信使多巴胺从活性神经细胞中释放的时程。由图1至图4可见，多巴胺是以剂量依赖性方式释放。在投与较高剂量的L-DOPA后，多巴胺的浓度急剧增加并且浓度相对来说非常高(图1)。因为多巴胺的几种降解产物和在多巴胺降解期间所形成的氧自由基对神经细胞具有破坏作用，所以不希望所述的急剧增加和高浓度。化合物1具有两个最大峰值(two-peak-maximum)和不太陡峭的增加以及长效作用(图3和4)。
L-DOPA与α-硫辛酸的偶联具有抗氧化作用(α-硫辛酸结合有害氧自由基并使其失活)。在多巴胺降解期间形成的大量毒性氧自由基会破坏多巴胺能神经细胞。这些毒性氧自由基是使多巴胺能神经细胞死亡的主要原因。因此，投与L-DOPA后，多巴胺的短期高浓度具有破坏性。结果提示，在多巴胺能神经细胞附近或直接就在多巴胺能神经细胞内，从化合物1释放出有利的α-硫辛酸，并且α-硫辛酸可就地，即在形成破坏性氧自由基的含多巴胺神经细胞中，发挥其保护作用。这使得含多巴胺神经细胞在脑中的进一步损失减慢或甚至可能停止。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1. 一种通式(I)化合物：
其中
R1和R2各自独立地表示下列残基：
-H、-R8、-R9、-CO-H、-CO-CH3、-CO-C2H5、-CO-C3H7、-CO-C4H9、-CO-C5H11、-CO-C6H13、-CO-CH(CH3)2、-CO-环-C3H5、-CO-CH2-CH(CH3)2、-CO-CH(CH3)-C2H5、-CO-C(CH3)3、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CF3、-C2F5、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、
Figure A20068002293600482
R3表示残基-CH2CH2O-R5、-H、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CF3、-C2F5、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11；
R4和R5各自独立地表示基团-CO-R6或-CO-R7或-H，其中R3和R4不同时表示-H以及当R4表示氢时，R3表示-CH2CH2O-R5；以及
R6和R7各自独立地表示下列残基：
-R10；-R11；具有2-25个碳原子的线性饱和烷基链；具有2-25个碳原子的分支饱和烷基链；具有2-25个碳原子的分支或不分支烯基链；具有2-25个碳原子的分支或不分支炔基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支烯基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支炔基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支烯炔基链；包含碳环或杂环的具有2-25个碳原子的分支或不分支烷基链；包含一个或一个以上羟基、烷氧基、硫基、巯基、氨基、卤基、羰基、羧基和/或硝基的具有2-25个碳原子的分支或不分支烷基链；
R8、R9、R10和R11各自独立地表示下列残基：
-CH2R12、-CHR13R14、-CR15R16R17、-CH2-CR18R19R20、-CH2-CHR21R22、-CR23R24-CR25R26R27、-CR28R29-CR30R31-CR32R33R34、-CR35R36-CR37R38-CR39R40-CR41R42R43；具有2-25个碳原子的烷基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的烯基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的炔基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的烷氧基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的芳基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的杂芳基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的杂环基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；
R12-R47各自独立地表示下列残基：
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-环-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(环-C3H5)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-环-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-环-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NH-环-C3H5、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-环-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH；以及
前述化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物、对映异构体、非对映异构体和外消旋体。
2. 根据权利要求1所述的通式(VI)化合物：
Figure A20068002293600501
其中脂肪酸表示残基-CO-R6；残基R1，R2和R3具有权利要求1中的意义；以及
R6表示下列残基：具有2-25个碳原子的线性饱和烷基链；具有2-25个碳原子的分支饱和烷基链；具有2-25个碳原子的分支或不分支烯基链；具有2-25个碳原子的分支或不分支炔基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支烯基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支炔基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支烯炔基链；包含碳环或杂环的具有2-25个碳原子的分支或不分支烷基链；包含一个或一个以上羟基、硫基和/或巯基的具有2-25个碳原子的分支或不分支烷基链。
3. 根据权利要求1所述的通式(VII)化合物：
Figure A20068002293600511
其中脂肪酸表示残基-CO-R7；残基R1，R2，R3和R7具有和权利要求1中相同的意义。
4. 根据权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物在丙酸链的碳原子2处具有S构型。
5. 根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R4或R5表示氢。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6和R7各自独立地表示具有5-9个碳原子的分支或不分支烷基链，其中所述链包含一个或一个以上羟基、烷氧基、硫基、巯基、氨基、卤基、羰基、羧基和/或硝基。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、经取代或未经取代以及饱和或不饱和碳残基各自独立地包含5到24个碳原子。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、经取代或未经取代以及饱和或不饱和的碳残基各自独立地包含7到23个碳原子。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、经取代或未经取代以及饱和或不饱和的碳残基各自独立地包含9到22个碳原子。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4和R5各自独立地表示下列基团：十二碳酰基、十六碳酰基、十八碳酰基、二十碳酰基、二十二碳酰基、二十四碳酰基、顺-9-十四碳烯酰基、顺-9-十六碳烯酰基、顺-6-十八碳烯酰基、顺-9-十八碳烯酰基、顺-11-十八碳烯酰基、顺-9-二十碳烯酰基、顺-11-二十碳烯酰基、顺-13-二十二碳烯酰基、顺-15-二十四碳烯酰基、9，12-十八碳二烯酰基、6，9，12-十八碳三烯酰基、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯酰基、7，10，13，16-二十二碳四烯酰基、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酰基、9，12，15-十八碳三烯酰基、6，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酰基、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酰基、5，8，11-二十碳三烯酰基、1，2-二噻茂烷-3-戊酰基、6，8-二噻烷辛酰基、二十二碳十七碳酰基、桐酰基、金盏酰基、梓树酰基、紫杉酰基、皮诺敛酰基、日金松酰基、视黄酰基、14-甲基十五碳酰基、降植烷酰基、植烷酰基、11，12-亚甲基十八碳酰基、9，10-亚甲基十六碳酰基、9，10-环氧基硬脂酰基、9，10-环氧十八碳-12-烯酰基、6-十八碳炔酰基、反-11-十八碳烯-9-炔酰基、9-十八碳炔酰基、6-十八碳烯-9-炔酰基、反-10-十七碳烯-8-炔酰基、9-十八碳烯-12-炔酰基、反-7，反-11-十八碳二烯-9-炔酰基、反-8，反-10-十八碳二烯-12-炔酰基、5，8，11，14-二十碳四炔酰基、2-羟基二十四碳酰基、2-羟基-15-二十四碳烯酰基、12-羟基-9-十八碳烯酰基和14-羟基-11-二十碳烯酰基。
11. 根据权利要求10所述的化合物，其中R4和R5各自独立地表示下列基团：9，12-十八碳二烯酰基、6，9，12-十八碳三烯酰基、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯酰基、9，12，15-十八碳三烯酰基、6，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酰基、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酰基、5，8，11-二十碳三烯酰基、1，2-二噻茂烷-3-戊酰基和6，8-二噻烷辛酰基。
12. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其用作药理学活性物质。
13. 一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物的用途，其用于治疗和/或预防下列疾病：运动障碍性疾病、早期药物性运动障碍、静坐不能、帕金森病特征、强直、震颤、锥体外系功能异常、节段性肌张力障碍、全身性肌张力障碍、药物性锥体外系症状、各种帕金森综合征、内源性帕金森综合征、动脉粥样硬化性帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、药物性帕金森综合征、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏侧帕金森病-偏侧萎缩、帕金森综合征、路易体病、额颞痴呆、关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症、纹状体黑质变性、特发性直立性低血压、散发性橄榄桥脑小脑变性、苍白球进行性萎缩、进行性核上性麻痹、蛋白球色素退变综合征、亨廷顿舞蹈病、X连锁肌张力障碍-帕金森病、线粒体细胞病伴纹状体坏死、神经棘红细胞增多症、不宁腿综合征、威尔逊氏病。
14. 一种医药组合物，其包含至少一种通式(I)化合物和/或通式(I)化合物的医药学上可接受的盐以及药理学上可接受的载剂、佐剂和/或稀释剂。
15. 根据权利要求14所述的医药组合物，其可呈下列形式：滴剂、口喷雾剂、鼻喷雾剂、丸剂、片剂、薄膜包衣片剂、多层片剂、栓剂、凝胶剂、软膏、糖浆、吸入粉剂、颗粒剂、乳液、分散液、微胶囊、胶囊、粉剂或注射液。
16. 根据权利要求14或15所述的医药组合物，其适于吸入或静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、粘膜与皮肤、口服、直肠、透皮、局部、经颊、真皮内、胃内、皮内、鼻内、颊内、经皮或舌下投与。
17. 根据权利要求14-16中任一项所述的医药组合物，其中存在其他适于治疗和/或预防下列疾病的药剂：运动障碍性疾病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏侧帕金森病-偏侧萎缩、帕金森综合征、路易体病、额颞痴呆、关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症、纹状体黑质变性、特发性直立性低血压、散发性橄榄桥脑小脑变性、苍白球进行性萎缩、进行性核上性麻痹、蛋白球色素退变综合征、亨廷顿舞蹈病、X连锁肌张力障碍-帕金森病、线粒体细胞病伴纹状体坏死、神经棘红细胞增多症、不宁腿综合征、威尔逊氏病。
18. 根据权利要求17所述的医药组合物，其中所述其他药剂选自包括下列物质的群组：溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、二氢麦角隐亭、多巴胺激动剂、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、甲磺酸培高利特、培高利特、NMDA谷氨酸受体拮抗剂、金刚烷胺、布地平、单胺氧化酶B抑制剂、司来吉兰、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能药、苯扎托品、比哌立登、波那普令、丙环定、苯海索、抗氧化剂、维生素C和维生素E。

Claims (16)

1.一种通式(I)化合物：
Figure A2006800229360002C1
其中
R1和R2各自独立地表示下列残基：
-H、-R8、-R9、-CO-H、-CO-CH3、-CO-C2H5、-CO-C3H7、-CO-C4H9、-CO-C5H11、-CO-C6H13、-CO-CH(CH3)2、-CO-环-C3H5、-CO-CH2-CH(CH3)2、-CO-CH(CH3)-C2H5、-CO-C(CH3)3、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CF3、-C2F5、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、
Figure A2006800229360002C2
R3表示残基-CH2CH2O-R5、-H、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CF3、-C2F5、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11；
R4和R5各自独立地表示基团-CO-R6或-CO-R7或-H，其中R3和R4不同时表示-H；以及
R6和R7各自独立地表示下列残基：
-R10；-R11；具有2-25个碳原子的线性饱和烷基链；具有2-25个碳原子的分支饱和烷基链；具有2-25个碳原子的分支或不分支烯基链；具有2-25个碳原子的分支或不分支炔基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支烯基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支炔基链；具有2-25个碳原子的多不饱和分支或不分支烯炔基链；包含碳环或杂环的具有2-25个碳原子的分支或不分支烷基链；包含一个或一个以上羟基、烷氧基、硫基、巯基、氨基、卤基、羰基、羧基和/或硝基的具有2-25个碳原子的分支或不分支烷基链；
R8、R9、R10和R11各自独立地表示下列残基：
-CH2R12、-CHR13R14、-CR15R16R17、-CH2-CR18R19R20、-CH2-CHR21R22、-CR23R24-CR25R26R27、-CR28R29-CR30R31-CR32R33R34、-CR35R36-CR37R38-CR39R40-CR41R42R43；具有2-25个碳原子的烷基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的烯基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的炔基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的烷氧基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的芳基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的杂芳基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；具有2-25个碳原子的杂环基，所述基团经一个或一个以上R12到R43的残基取代；
R12-R47各自独立地表示下列残基：
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-环-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(环-C3H5)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-环-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-环-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NH-环-C3H5、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-环-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH；以及
前述化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物、对映异构体、非对映异构体和外消旋体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物在丙酸链的碳原子2处具有S构型。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4或R5表示氢。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6和R7各自独立地表示具有5-9个碳原子的分支或不分支烷基链，其中所述链包含一个或一个以上羟基、烷氧基、硫基、巯基、氨基、卤基、羰基、羧基和/或硝基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、经取代或未经取代以及饱和或不饱和碳残基各自独立地包含5到24个碳原子。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、经取代或未经取代以及饱和或不饱和的碳残基各自独立地包含7到23个碳原子。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、经取代或未经取代以及饱和或不饱和的碳残基各自独立地包含9到22个碳原子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4和R5各自独立地表示下列基团：十二碳酰基、十六碳酰基、十八碳酰基、二十碳酰基、二十二碳酰基、二十四碳酰基、顺-9-十四碳烯酰基、顺-9-十六碳烯酰基、顺-6-十八碳烯酰基、顺-9-十八碳烯酰基、顺-11-十八碳烯酰基、顺-9-二十碳烯酰基、顺-11-二十碳烯酰基、顺-13-二十二碳烯酰基、顺-15-二十四碳烯酰基、9，12-十八碳二烯酰基、6，9，12-十八碳三烯酰基、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯酰基、7，10，13，16-二十二碳四烯酰基、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酰基、9，12，15-十八碳三烯酰基、6，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酰基、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酰基、5，8，11-二十碳三烯酰基、1，2-二噻茂烷-3-戊酰基、6，8-二噻烷辛酰基、二十二碳十七碳酰基、桐酰基、金盏酰基、梓树酰基、紫杉酰基、皮诺敛酰基、日金松酰基、视黄酰基、14-甲基十五碳酰基、降植烷酰基、植烷酰基、11，12-亚甲基十八碳酰基、9，10-亚甲基十六碳酰基、9，10-环氧基硬脂酰基、9，10-环氧十八碳-12-烯酰基、6-十八碳炔酰基、反-11-十八碳烯-9-炔酰基、9-十八碳炔酰基、6-十八碳烯-9-炔酰基、反-10-十七碳烯-8-炔酰基、9-十八碳烯-12-炔酰基、反-7，反-11-十八碳二烯-9-炔酰基、反-8，反-10-十八碳二烯-12-炔酰基、5，8，11，14-二十碳四炔酰基、2-羟基二十四碳酰基、2-羟基-15-二十四碳烯酰基、12-羟基-9-十八碳烯酰基和14-羟基-11-二十碳烯酰基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4和R5各自独立地表示下列基团：9，12-十八碳二烯酰基、6，9，12-十八碳三烯酰基、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯酰基、9，12，15-十八碳三烯酰基、6，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酰基、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酰基、5，8，11-二十碳三烯酰基、1，2-二噻茂烷-3-戊酰基和6，8-二噻烷辛酰基。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其用作药理学活性物质。
11.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物的用途，其用于治疗和/或预防下列疾病：运动障碍性疾病、早期药物性运动障碍、静坐不能、帕金森病特征、强直、震颤、锥体外系功能异常、节段性肌张力障碍、全身性肌张力障碍、药物性锥体外系症状、各种帕金森综合征、内源性帕金森综合征、动脉粥样硬化性帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、药物性帕金森综合征、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏侧帕金森病-偏侧萎缩、帕金森综合征、路易体病、额颞痴呆、关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症、纹状体黑质变性、特发性直立性低血压、散发性橄榄桥脑小脑变性、苍白球进行性萎缩、进行性核上性麻痹、蛋白球色素退变综合征、亨廷顿舞蹈病、X连锁肌张力障碍-帕金森病、线粒体细胞病伴纹状体坏死、神经棘红细胞增多症、不宁腿综合征、威尔逊氏病。
12.一种医药组合物，其包含至少一种通式(I)化合物和/或通式(I)化合物的医药学上可接受的盐以及药理学上可接受的载剂、佐剂和/或稀释剂。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其可呈下列形式：滴剂、口喷雾剂、鼻喷雾剂、丸剂、片剂、薄膜包衣片剂、多层片剂、栓剂、凝胶剂、软膏、糖浆、吸入粉剂、颗粒剂、乳液、分散液、微胶囊、胶囊、粉剂或注射液。
14.根据权利要求12或13所述的医药组合物，其适于吸入或静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、粘膜与皮肤、口服、直肠、透皮、局部、经颊、真皮内、胃内、皮内、鼻内、颊内、经皮或舌下投与。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的医药组合物，其中存在其他适于治疗和/或预防下列疾病的药剂：运动障碍性疾病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏侧帕金森病-偏侧萎缩、帕金森综合征、路易体病、额颞痴呆、关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症、纹状体黑质变性、特发性直立性低血压、散发性橄榄桥脑小脑变性、苍白球进行性萎缩、进行性核上性麻痹、蛋白球色素退变综合征、亨廷顿舞蹈病、X连锁肌张力障碍-帕金森病、线粒体细胞病伴纹状体坏死、神经棘红细胞增多症、不宁腿综合征、威尔逊氏病。
16.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述其他药剂选自包括下列物质的群组：溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、二氢麦角隐亭、多巴胺激动剂、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、甲磺酸培高利特、培高利特、NMDA谷氨酸受体拮抗剂、金刚烷胺、布地平、单胺氧化酶B抑制剂、司来吉兰、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能药、苯扎托品、比哌立登、波那普令、丙环定、苯海索、抗氧化剂、维生素C和维生素E。
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