JPWO2009148046A1 - 光学活性アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性アミノ酸誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本願は、一般式（１）【化１】で表される、エステル基を光学活性アルコール誘導体としたα−ハロエステル誘導体とアミン類とを反応させた後、これを脱保護し、更にエステル交換を行う光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法に関する。本願発明にかかる方法によれば、医薬品中間体として有用な光学活性α−アミノ酸エステル誘導体を、簡便に高い選択性で製造することが可能である。

Description

本発明は、光学活性α−アミノ酸誘導体の製造法に関するものである。光学活性アミノ酸誘導体は医薬品の製造上重要な中間体である。
光学活性α−アミノ酸誘導体は、例えば、一般式（３）：
で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を脱保護、加水分解することにより得ることができる。光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体は、例えば、立体選択的なアミノ化反応により、所定の構造を有するα−ハロエステルより合成することができる。その方法としては、例えば、
ｉ） パントラクトンを不斉補助基（不斉源）として持つα−ブロモエステルのアミノ化反応を行う方法（非特許文献１）、
ii） 乳酸ピロリジンアミドを不斉補助基（不斉源）として持つα−ブロモエステルのアミノ化反応を行う方法（非特許文献２）、
が知られている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３年、３４巻、ｐ４４７３ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００２年、５８巻、ｐ４４７３
上記ｉ）の方法では、不斉源が高価であるという問題がある。また、上記ii）の方法では、安価かつ簡便で汎用的な不斉源の除去方法がないことや、α−ブロモエステル誘導体のＲ１がアルキル基の場合に高い選択性が得られないことなどの問題がある。
本発明者らは、医薬分野等で重要な中間体である光学活性α−アミノ酸誘導体の製造に関して、従来法の諸問題を鑑み、容易かつ安価に入手可能な原料、試剤のみを用いて、幅広い基質に対して高選択的に製造可能な方法を鋭意検討した。その結果、エステル基を光学活性アルコール誘導体としたα−ハロエステル誘導体とアミン類を反応させ、引き続き脱保護、エステル交換若しくは加水分解を行うことで汎用的な光学活性アミノ酸誘導体を合成する方法を開発するに至った。また、アリールアミン類を用いることで、α位にアリール基を持たないアミノ酸誘導体も高選択的に合成可能となった。
すなわち本願発明は、
ａ）一般式（１）：
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。Ｙは炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基のいずれかを表す。Ｘはハロゲンを表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−ハロエステル誘導体を一般式（２）：
ＨＮＲ３Ｒ４ （２）
（式中、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同一でも異なっていてもよく、水素、炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基、スルホニル基、カルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３とＲ４は互いに結合して環を形成していても良い。）で表されるアミン類と反応させ、一般式（３）：
（式中、Ｒ５は前記Ｒ１に同じか、または、Ｒ６と結合して環を形成していても良い。Ｒ６は、前記Ｒ３に同じか、または、Ｒ５と結合して環を形成していても良い。Ｒ７は前記Ｒ４に同じ。Ｒ２，Ｙは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
ｂ）該前記式（３）で表されるα−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を、一般式（４）：
Ｒ８ＯＨ （４）
（式中、Ｒ８は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。）で表されるアルコールとエステル交換することを特徴とする、一般式（５）：
（式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８および＊は前記に同じ。）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また、本願発明は、
式（９）：
で示されるα−ハロエステル誘導体、
式（１０）：
で示される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体にも関する。
また、本願は、
ａ）前記式（１）で表されるα−ハロエステル誘導体を、前記式（２）で表されるアミン類と反応させ、前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
ｃ）該前記式（３）で表されるα−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体のＮ上置換基を脱保護し、一般式（１１）：
（式中、Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｙおよび＊は前記に同じ。）で表されるα―アミノ酸エステル誘導体とし、
ｄ）該前記式（１１）で表されるα―アミノ酸エステル誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（１２）：
（式中、Ｒ５，Ｒ６および＊は前記に同じ。）で表される光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法に関する。
また、本願は、
ａ）前記式（１）で表されるα−ハロエステル誘導体を、前記式（２）で表されるアミン類と反応させ、前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
ｅ）該前記式（３）で表されるα−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（１３）：
（式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７および＊は前記に同じ。）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸誘導体の製造方法に関する。
本発明に係る製造方法によれば、安価に入手容易な原料から、簡便な方法によって、医薬品等の中間体として有用な光学活性アミノ酸誘導体を製造することができる。特に従来の方法では、光学活性アルコールをエステル部位にもつ光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体からの光学活性アルコールの除去工程で、顕著な光学純度の低下を伴っていたが、本発明により光学純度の顕著な低下を抑制することが可能となった。また、反応を効率的に行うことが可能となった。その結果、光学活性アルコールをエステル部位に持つ光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体から、効率的にα−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体、α−Ｎ保護アミノ酸誘導体を合成することが可能となった。
また、アミノ化反応でアリールアミンを用いることで、従来の方法では高い選択性が得られなかったα位にアリール基を持たない光学活性アミノ酸誘導体も高選択的に合成することが可能となった。
以下、本願発明について詳述する。
まず、第一の発明について説明する。
１．光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステルの製造方法
本方法においては、
（ａ）一般式（１）：
で表されるα−ハロエステル誘導体を、一般式（２）：
ＨＮＲ３Ｒ４ （２）
で表されるアミン類で処理する工程により、一般式（３）：
で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
（ｂ）該前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を、一般式（４）：
Ｒ８ＯＨ （４）
で表されるアルコール類とエステル交換することにより、一般式（５）：
で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を製造する。
前記式（１）において、Ｒ１は、炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。具体的には、例えば、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、メチルシクロプロピル基、４−ブロモブチル基、３−ブロモブチル基、２−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、４−ブロモペンチル基、３−ブロモペンチル基、２−ブロモペンチル基、フェニルメチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、１−フェニルブチル基などが挙げられる。
Ｒ２は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、ナフチル基、ベンジル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｘはハロゲン元素を表す。具体的には塩素、臭素、ヨウ素を表す。
Ｙは、炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基のいずれかを表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、ベンジルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基が挙げられ、好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホニル基であり、さらに好ましくはピロリジニル基である。
＊は不斉炭素を表す。
前記式（１）で表されるα−ハロエステル誘導体は、例えば、
（ｆ）一般式（６）：
で表されるカルボン酸を三臭化リン及び臭素と反応させ、一般式（７）：
で表される化合物とし、
（ｇ）該化合物（７）を、一般式（８）：
で表されるアルコールと反応させることで製造することが出来る。
前記式（６）、（７）において、Ｒ１は前記に同じである。
前記式（８）において、Ｒ２，Ｙ，＊は前記に同じである。
前記式（２）において、Ｒ３，Ｒ４は、互いに同一でも異なっていてもよく、水素、炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基、スルホニル基、カルボニル基のいずれかを表す。
具体的には、例えば水素基、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、メチルシクロプロピル基、４−ブロモブチル基、３ブロモブチル基、２−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、４−ブロモペンチル基、３−ブロモペンチル基、２−ブロモペンチル基、フェニルメチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、１−フェニルブチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ−トルエンスルホニル基、ｍ−トルエンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ベンジルカルボニル基、メチルシクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、メチルシクロプロポキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ３とＲ４はそれぞれ結合して環を形成していてもよく、このようなものとして、例えばアジリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が挙げられる。環を形成した一般式（２）で表されるアミンとして、例えば４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンが挙げられる。
これらのうち、Ｒ３，Ｒ４のうち少なくとも一方がアリール基であるのが、アミノ化反応の選択性向上の点から好ましい。これらのうち、特に、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基であるのが、Ｂｒ２、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｈ５ＩＯ６のいずれか1種類以上を酸性条件下で光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体と反応させることにより容易にＮ上脱保護反応を行うことができる点からより好ましい。
前記式（３）において、Ｒ２，Ｙ，＊は前記に同じである。
Ｒ５は、Ｒ１に対応しており、Ｒ１として記載したものと同様のものが挙げられる。また、Ｒ５はＲ６と結合して、環を形成していても良い。
Ｒ６は、Ｒ３に対応しており、Ｒ３として記載したものと同様のものが挙げられる。また、Ｒ６はＲ５と結合して、環を形成していても良い。
Ｒ７は、Ｒ４に対応しており、Ｒ４として記載したものと同様のものが挙げられる。
前記式（４）において、Ｒ８は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。
具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、メチルシクロプロピル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基などが挙げられる。
好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基であり、特に好ましくはメチル基である。
一般式（５）において、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，＊は前記に同じである。
次に反応条件について説明する。
上記工程（ａ）において、使用する溶媒に特に制限はなく、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフランである。
前記式（２）で表されるアミンの使用量は、α−ブロモエステル誘導体に対して０．８倍モル〜３倍モルであり、好ましくは１．０倍モル〜１．３倍モル量である。
前記式（２）で表されるアミンは、そのまま用いても良いし、溶媒に溶解して使用しても良い。溶媒としては、特に制限されないが、例えばトルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトンやメチルエチルケトン、ｔ−ブチルメチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のアルキルエステル系溶媒等；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフランである。
反応温度としては、−２０℃〜１６０℃が好ましく、より好ましくは−１０℃〜６０℃であり、特に好ましくは−１０℃〜４０℃である。
本反応は、塩基を使用しなくても進行するが、塩基を使用するのが望ましい。使用する塩基として特に制限はないが、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基類が好ましく、特に好ましくはトリエチルアミン、ピリジンである。
本反応においては特に添加剤を用いる必要はないが、より高い選択性を得るためには、添加剤を用いることにより、ヨウ素イオン存在下で反応を行うことが好ましい。添加剤としては例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム等の無機塩、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラペンチルアンモニウムヨージド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド等の四級アンモニウム塩等を挙げることが出来る。好ましくはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドであり、特に好ましくはヨウ化ナトリウムを挙げることが出来る。
添加剤の使用量はα−ブロモエステル誘導体に対して０．０１倍モル〜３倍モルであり、好ましくは０．１倍モル〜１．５倍モル量である。
反応終了後は、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。例えば、反応終了後、反応液のｐＨを必要に応じて調整し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水添加したのち、反応溶媒を留去してもよい。
本反応では、特に前記式（１）、（３）のＲ１、Ｒ５がアルキル基である場合に窒素求核剤としてアリールアミンを用いることで、非特許文献２に記載の方法と比較して高い選択性を得ることが出来る。
工程（ｂ）においては、工程（ａ）で得られた前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を、一般式（４）で表されるアルコールとエステル交換することにより、一般式（５）で表される光学活性Ｎ保護α−アミノ酸エステル誘導体を得る。
反応は酸性条件下で行っても良いし、塩基性条件下で行っても良い。好ましくは酸性条件であり、さらに好ましくは硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ルイス酸共存下での反応であり、特に好ましくは塩化アルミニウム、チタンテトライソプロポキシド共存下での反応である。
使用する酸の量は０．１当量〜１００当量であり、好ましくは０．１当量〜２０当量であり、特に好ましくは０．１当量〜１０当量である。
本工程で使用する前記式（４）で表されるアルコールの使用量は、α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体に対して１〜２００当量であり、好ましくは２〜１００当量であり、さらに好ましくは５〜５０当量である。
本工程の反応温度としては、１０℃〜１６０℃が好ましく、より好ましくは２０℃〜１００℃であり、特に好ましくは４０℃〜７０℃である。
本工程では、特に塩化アルミニウム、チタンテトライソプロポキシドの少なくとも一方を用いたときに、副反応やラセミ化を制御でき、速やかに反応が完結する。
工程（ｆ）においては、溶媒を特に用いる必要はないが、非プロトン性の溶媒を用いても良い。例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、無溶媒である。
使用するＰＢｒ３の使用量はカルボン酸に対して０．１倍モル〜２倍モルであり、好ましくは０．３倍モル〜１．０倍モル量である。
使用するＢｒ２の使用量はカルボン酸に対して１．０倍モル〜４倍モルであり、好ましくは１．２倍モル〜１．８倍モル量である。
反応温度としては、０℃〜１２０℃が好ましく、より好ましくは４０℃〜１００℃である。
工程（ｇ）においては、溶媒を特に用いる必要はないが、非プロトン性の溶媒を用いても良い。例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフランである。
使用する前記式（８）で表されるアルコールの使用量は、前記式（７）で表される酸ブロミドに対して０．８倍モル〜３倍モルであり、好ましくは１．０倍モル〜１．３倍モル量である。
反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、より好ましくは２０℃〜６０℃である。
次に第二の発明について説明する。
２．光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法
本方法においては、
（ａ）前記式（１）で表されるα−ハロエステル誘導体を、前記式（２）で表されるアミン類で処理する工程により、前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
（ｃ）前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体をＮ脱保護反応により一般式（１１）：
で表される光学活性α−アミノ酸エステル誘導体とし、
（ｄ）該前記式（１１）で表される光学活性α−アミノ酸エステル誘導体を加水分解することで、一般式（１２）：
で表される光学活性α−アミノ酸誘導体を製造する。
このような方法により、光学活性αアミノ酸誘導体を簡便かつ安価に製造することが可能となる。特にα位にアリール基を持たないアミノ酸も、アリールアミンを用いることで高選択的に合成することが可能となる。
前記式（１）〜（３）については前述したとおりである。
前記式（１１）において、Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｙ，＊は前記に同じである。
前記式（１２）において、Ｒ５，Ｒ６，＊は前記に同じである。
次に、反応条件について説明する。
本反応において、工程（ａ）の条件については、前述したとおりである。
工程（ｃ）においては、工程（ａ）で得られた前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体は、Ｎ上置換基の脱保護反応を行うことで前記式（１１）で表される光学活性αーアミノ酸エステル誘導体とする。
Ｎ上置換基の一般的な脱保護の方法としては、例えば、Ｒ７がベンジル誘導体の場合には、カーボン担持パラジウム触媒を用いた水素添加反応が挙げられる。Ｒ７が２−ニトロベンゼンスルホニル基の場合には、アルキルチオールを用いた脱保護反応が挙げられる。Ｒ７がメトキシフェニル基の場合には、セリウムアンモニウムニトレートを用いた酸化的脱保護反応が挙げられる。また、特にＲ７がメトキシフェニル基の場合には、Ｂｒ２、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｈ５ＩＯ６のいずれか1種類以上を用いることでＮ上置換基を効率的に脱保護できる。
工程（ｄ）においては、工程（ｃ）で得られた前記式（１１）で表される光学活性α−アミノ酸エステル誘導体を加水分解して、前記式（１２）で表される光学活性αアミノ酸を得る。
加水分解の条件は酸性条件でも良いし、塩基性条件でも良い。具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、鉱酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを使用して加水分解を行うことができる。
本工程の反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、より好ましくは１０℃〜５０℃である。使用する酸、若しくは塩基の量は１当量〜２０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
次に第三の発明について説明する。
３．光学活性α−Ｎ保護アミノ酸の製造方法
本方法においては、
（ａ）前記式（１）で表されるα−ハロエステル誘導体を、前記式（２）で表されるアミン類で処理する工程により、前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
（ｅ）前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を加水分解することにより、一般式（１３）
で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸誘導体を製造する。
前記式（１）〜（３）については、前述したとおりである。
前記式（１３）において、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，＊は前記に同じである。
次に反応条件について説明する。
本反応において、工程（ａ）の条件については、前述したとおりである。
工程（ｅ）においては、工程（ａ）で得られた前記式（３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を加水分解することにより、前記式（１３）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸を得る。
加水分解の条件は酸性条件でも良いし、塩基性条件でも良い。具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、鉱酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを使用することができる。好ましくは酸性条件である。
本工程の反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、より好ましくは１０℃〜５０℃である。使用する酸、若しくは塩基の量は１当量〜２０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）２−アミノ−ヘキサン酸の製造
（ｉ）（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−２−アミノヘキサノエート
（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ２−ブロモヘキサノエート（４．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）にＮａＩ（２．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。この溶液にｐ−メトキシアニリン（２．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、３７℃で１時間撹拌後、さらに２０℃で５時間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え抽出操作を行った。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより８．２ｇの油状物質を得た。得られた化合物への変換率は１００％であり、ジアステレオ比は９４．５：５．５（ＮＭＲ分析により算出）であった。
（ii）２−アミノ−ヘキサン酸
（ｉ）で得られた化合物に対し、アセトニトリル（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を添加後、トリクロロイソシアヌル酸（１．７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）と１Ｍ硫酸（１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらにトリクロロイソシアヌル酸（１．７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により（ｉ）で得られた化合物が完全に消費されたことを確認した後、ジクロロメタンを添加し、水層を取得した。この水層に対して、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンで水層を洗浄後、ＨＰＬＣ分析により２−アミノ−ヘキサン酸（１．４ｇ，１１ｍｍｏｌ，７１％収率、８３％ｅｅ（分析条件（ＨＰＬＣ），カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００，波長：２５４ｎｍ，流速：１ｍＬ／ｍｉｎ，移動相：２ｍＭ ＣｕＳＯ４水溶液／ＩＰＡ＝９５／５））を確認した。
（実施例２）ヘキサヒドロ−２−ピリジンカルボン酸の製造
（ｉ）（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）ヘキサヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート
（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ２，６−ジブロモヘキサノエート（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）にＮａＩ（０．９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を添加した。この溶液にｐ−メトキシアニリン（４４３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加え、４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え抽出操作を行った。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより１．３ｇの油状物質を得た。これをシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製することにより７９３ｍｇの白色固体を得た（２．２ｍｍｏｌ，７３％収率、ジアステレオ比９２：８（ＮＭＲ分析により算出））。
（ii）（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ヘキサヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート
（ｉ）で得られた化合物に対してアセトニトリル（７ｍＬ）と水（７ｍＬ）を添加し、続けてトリクロロイソシアヌル酸（２５６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と１Ｍ硫酸（２．２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、さらにトリクロロイソシアヌル酸（２５６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＮＭＲ分析により（ｉ）で得られた化合物が完全に消費されたことを確認後、ジクロロメタンを添加し、水層を取得した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて得られた水層のｐＨを１０．０とし、ジクロロメタンを添加し、抽出操作を行った。減圧濃縮により溶媒を留去することで３８０ｍｇの油状物質を得た（３２７ｍｇ，５８％収率）。
（iii）ヘキサヒドロ−２−ピリジンカルボン酸
（ii）で得られた化合物に対して、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。（ｉｉ）で得られた化合物が完全に消費されたことを確認後、ジクロロメタンを添加し、水層を取得した。ＨＰＬＣ分析によりヘキサヒドロ−２−ピリジンカルボン酸（１４６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，８８％収率、８４％ｅｅ（分析条件（ＨＰＬＣ），カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００，波長：２５４ｎｍ，流速：１ｍＬ／ｍｉｎ，移動相：２ｍＭ ＣｕＳＯ４水溶液／ＩＰＡ＝９５／５））を確認した。
（実施例３）２−アミノ−３−シクロプロピルブタン酸の製造
（ｉ）（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパノエート
（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ２−ブロモ−３−シクロプロピルプロパノエート（４１８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）にＮａＩ（１９８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。この溶液にｐ−メトキシアニリン（２１１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌後、さらに４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え抽出操作を行った。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２７０ｍｇの表題化合物を得た（５７％収率、ジアステレオ比９２：８（ＮＭＲ分析により算出））。
（ii）２−アミノ−３−シクロプロピルブタン酸
（ｉ）で得られた化合物（２７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）と水（２ｍＬ）を添加した。さらにトリクロロイソシアヌル酸（８７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と１Ｍ硫酸（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一時間撹拌した。原料の消失を確認後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加して室温で３時間撹拌した。続けて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。生成した表題化合物の光学純度は８２％ｅｅであった（分析条件（ＨＰＬＣ），カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００，波長：２５４ｎｍ，流速：１ｍＬ／ｍｉｎ，移動相：２ｍＭ ＣｕＳＯ４水溶液／ＩＰＡ＝９５／５）。
（実施例４）Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−２−アミノ−３−シクロプロピルブタン酸の製造
（ｉ）（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパノエート
実施例３と同様にして、（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパノエートを得た。
（ii）Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−２−アミノ−３−シクロプロピルブタン酸
（ｉ）で得られた化合物（６９０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加え、水層を取得した。水層のｐＨを１Ｎ塩酸で６．１とし、室温で１時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、減圧乾燥を行うことにより、表題化合物を得た（１２３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）。
（実施例５）メチル （２Ｓ）−α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−２−クロロフェニルアセテートの製造
（ｉ）（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル （２Ｓ）−α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−２−クロロフェニルアセテート
（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）アセテート（２．５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）にＮａＩ（９７９ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（８５９ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え０℃まで冷却した。続けて４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を４０分かけて滴下した。１時間撹拌後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧濃縮を行なうことにより、表題化合物２．７ｇ（６３ｍｍｏｌ，９６％，ジアステレオ比＝９８：２（ＮＭＲ分析により算出））を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．８６−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．７６（ｍ，６Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（ii）メチル （２Ｓ）−α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−２−クロロフェニルアセテート
（ｉ）で得られた化合物（１．７３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に塩化アルミニウム（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を添加し６０℃で２３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、トルエン（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、有機層を取得した。水層にトルエン（１５ｍＬ）をさらに加え、有機層取得した。有機層を合わせた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行なうことにより、表題化合物（１．０４ｇ，３．２ｍｍｏｌ，９３％ｅｅ）を得た。
（実施例６）メチル （２Ｓ）−α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−２−クロロフェニルアセテート硫酸塩の製造
実施例５と同様の操作で得られたメチル （２Ｓ）−α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−２−クロロフェニルアセテート（２８０ｇ，０．８７ｍｏｌ）のアセトン溶液（９２０ｍＬ）に濃硫酸（１２．８ｇ，０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７２８ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌後、析出したα−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−２−クロロフェニルアセテート硫酸塩（２５ｇ，０．０６ｍｏｌ，３６％ｅｅ）を濾別した。得られた母液に対して減圧濃縮を行い１４００ｇとした後、濃硫酸（６８．３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（７２８ｍＬ）を滴下し、室温で１０時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（２８７ｇ，０．６８ｍｏｌ，９９％ｅｅ（分析条件（ＨＰＬＣ），カラム：ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（４．６ｘ１５０ｍｍ），波長：２２０ｎｍ，流速：１ｍＬ／ｍｉｎ，移動相：ＰＢ／ＡＮ＝７５／２５（ＰＢ＝１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４水溶液，ＡＮ＝アセトニトリル））を取得した。
（実施例７）（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）アセテート
三臭化リン（２８ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）に２−クロロフェニル酢酸（４４ｇ、２５７．９ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃下で、１時間攪拌した。攪拌後、同温度で臭素（６６ｇ、４１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩反応させた。反応後、同温度でトルエン２００ｍＬ、及び（２Ｒ）−１−オキソ−１−ピロリジニルプロパン−２−オール（４０．６ｇ、２８３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでトリエチルアミン（３４ｇ、３３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。反応後、水を添加し、３０％水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、分液して水層を廃棄した。得られた有機層に水を加えて水洗し、分液して水層を廃棄した。有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物８３．１ｇ（２２１．８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−２．０３（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．６５（ｍ，８Ｈ），５．２３−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８）（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ２−クロロ−２−（２−クロロフェニル）アセテート
塩化チオニル（７．７ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）に２−クロロフェニル酢酸（１０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃下で、３時間攪拌した。攪拌後、同温度で塩化スルフリル（１２．７ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩反応させた。反応後、トルエン４５ｍＬを添加し、同温度で（２Ｒ）−１−オキソ−１−ピロリジニルプロパン−２−オール（９．２ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでトリエチルアミン（７．７ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間反応させた。反応後、水を添加し分液して水層を廃棄した。得られた有機層に水を加えて水洗し、分液して水層を廃棄した。有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物の濃縮物１９ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．６３（ｍ，８Ｈ），５．２３−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９）（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル （２Ｓ）−α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジル）−２−クロロフェニルアセテート
（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル−２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）アセテート（４４．６ｇ，１１９．２ｍｍｏｌ）にＮａＩ（１．８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１５．７ｇ，１５５．２ｍｍｏｌ），トルエン（８０ｍＬ）を加え０℃まで冷却した。続けて４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１８．３ｇ，１３１．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２４ｍＬ）を３時間かけて滴下した。滴下後、１時間撹拌し、次いで２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液し、水層を廃棄した。得られた有機層に水を加えて水洗し、分液して水層を廃棄した。有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物の濃縮物６８ｇを得、ＮＭＲ分析により、ジアステレオ比９７：３であることを確認した。
（比較例１）（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル Ｎ−ベンジルヘキサヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート
１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ２，６−ジブロモヘキサノエート（２９５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）にＮａＩ（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加し４０℃で１．５時間撹拌した。その後、トリエチルアミン（８４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（９７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加え、２０℃で１５時間撹拌した。反応溶液のＮＭＲ分析により、変換率は８３％、ジアステレオ比７９：２１（ＮＭＲ分析により算出）であることを確認した。
（比較例２）（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル Ｎ−アリルヘキサヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート
１−メチル−２−オキソ−２−テトラヒドロ−１−Ｈ−１−ピロリルエチル ２，６−ジブロモヘキサノエート（２９５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）にＮａＩ（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加した。続けて、アリルアミン塩酸塩（８４．２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。２０℃で４時間撹拌後、さらに４０℃で１５時間撹拌した。反応溶液のＮＭＲ分析により、変換率は１００％、ジアステレオ比７５：２５であることを確認した。

Claims (27)

  1. ａ）一般式（１）：
    （式中、Ｒ１は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。Ｙは炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基のいずれかを表す。Ｘはハロゲンを表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−ハロエステル誘導体を、一般式（２）：
    ＨＮＲ３Ｒ４ （２）
    （式中、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同一でも異なっていてもよく、水素、炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基、スルホニル基、カルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３とＲ４は互いに結合して環を形成していても良い。）で表されるアミン類と反応させ、一般式（３）：
    （式中、Ｒ５は前記Ｒ１に同じか、または、Ｒ６と結合して環を形成していても良い。Ｒ６は、前記Ｒ３に同じか、または、Ｒ５と結合して環を形成していても良い。Ｒ７は前記Ｒ４に同じ。Ｒ２，Ｙは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
    ｂ）該前記式（３）で表されるα−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を、一般式（４）：
    Ｒ８ＯＨ （４）
    （式中、Ｒ８は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。）で表されるアルコールとエステル交換することを特徴とする一般式（５）：
    （式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８および＊は前記に同じ。）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体の製造方法。
  2. Ｒ２がメチル基である請求項１に記載の製造方法。
  3. Ｙがピロリジニル基である請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 工程ａの反応をヨウ素イオン存在下で行う請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
  5. エステル交換反応に酸を用いる請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
  6. エステル交換反応にルイス酸を用いる請求項５に記載の製造方法。
  7. エステル交換反応にアルミニウム塩およびチタン塩のうち少なくとも１種類を用いることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
  8. Ｒ１及びＲ５が２−クロロフェニル基である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 前記式（２）で表されるアミンが４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンである請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
  10. 一般式（４）で表されるアルコールがメタノールである請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 一般式（６）：
    （式中、Ｒ１は前記に同じ）で表されるカルボン酸を三臭化リン及び臭素と反応させ、一般式（７）：
    （式中、Ｒ１は前記に同じ）で表される化合物とし、該前記式（７）で表される化合物を、一般式（８）：
    （式中、Ｒ２，Ｙは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表されるアルコールと反応させることで、前記式（１）で表されるα−ハロエステル誘導体を製造する請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 式（９）：
    （Ｘはハロゲンを表す）で表されるα−ハロエステル誘導体。
  13. 式（１０）：
    で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体。
  14. ａ）一般式（１）：
    （式中、Ｒ１は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。Ｙは炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基のいずれかを表す。Ｘはハロゲンを表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−ハロエステル誘導体を、一般式（２）：
    ＨＮＲ３Ｒ４ （２）
    （式中、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同一でも異なっていてもよく、水素、炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基、スルホニル基、カルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３とＲ４は互いに結合して環を形成していても良い。）で表されるアミン類と反応させ、一般式（３）：
    （式中、Ｒ５は前記Ｒ１に同じか、または、Ｒ６と結合して環を形成していても良い。Ｒ６は、前記Ｒ３に同じか、または、Ｒ５と結合して環を形成していても良い。Ｒ７は前記Ｒ４に同じ。Ｒ２，Ｙは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
    ｃ）該前記式（３）で表されるα−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体のＮ上置換基を脱保護し、一般式（１１）：
    （式中、Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６，Ｙおよび＊は前記に同じ。）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体とし、
    ｄ）該前記式（１１）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（１２）：
    （式中、Ｒ５，Ｒ６および＊は前記に同じ。）で表される光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法。
  15. Ｒ２がメチル基である請求項１４に記載の製造方法。
  16. Ｙがピロリジニル基である請求項１４または１５に記載の製造方法。
  17. 工程ａの反応をヨウ素イオン存在下で行う請求項１４〜１６のいずれかに記載の製造方法。
  18. Ｒ３、Ｒ４のうち少なくとも一方が、アリール基である請求項１４〜１７のいずれかに記載の製造方法。
  19. Ｒ３、Ｒ４のうち少なくとも一方が、ｐ−メトキシフェニル基またはｏ−メトキシフェニル基である請求項１８に記載の製造方法。
  20. Ｒ１がアルキル基である請求項１４〜１９のいずれかに記載の製造方法。
  21. Ｎ上置換基の脱保護に臭素、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｈ５ＩＯ６のいずれか1種類以上を使用することを特徴とする請求項１９または２０に記載の製造方法。
  22. ａ）一般式（１）：
    （式中、Ｒ１は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基のいずれかを表す。Ｙは炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキルオキシ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いモノアルキルアミノ基、炭素数１〜１２の置換されていても良いジアルキルアミノ基のいずれかを表す。Ｘはハロゲンを表す。＊は不斉炭素を表す。）で表されるα−ハロエステル誘導体を、一般式（２）：
    ＨＮＲ３Ｒ４ （２）
    （式中、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同一でも異なっていてもよく、水素、炭素数１〜１２の置換されていても良いアルキル基、炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基、炭素数７〜１５の置換されていても良いアラルキル基、スルホニル基、カルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３とＲ４は互いに結合して環を形成していても良い。）で表されるアミン類と反応させ、一般式（３）：
    （式中、Ｒ５は前記Ｒ１に同じか、または、Ｒ６と結合して環を形成していても良い。Ｒ６は、前記Ｒ３に同じか、または、Ｒ５と結合して環を形成していても良い。Ｒ７は前記Ｒ４に同じ。Ｒ２，Ｙは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体とし、
    ｅ）該前記式（３）で表されるα−Ｎ保護アミノ酸エステル誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式（１３）：
    （式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７および＊は前記に同じ。）で表される光学活性α−Ｎ保護アミノ酸誘導体の製造方法。
  23. Ｒ２がメチル基である請求項２２に記載の製造方法。
  24. Ｙがピロリジニル基である請求項２２または２３に記載の製造方法。
  25. Ｒ３、Ｒ４のうち少なくとも一方がアリール基である請求項２２〜２４のいずれかに記載の製造方法。
  26. Ｒ１がアルキル基である請求項２２〜２５のいずれかに記載の製造方法。
  27. 工程ａの反応をヨウ素イオン存在下で行う請求項２２〜２６のいずれかに記載の製造方法。
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