NL8103721A - Imidazoolderivaten. - Google Patents

Description

- 's 0 * Ε.0. 3Ο.329 -1-

Imidazoolderivaten.

De onderhavige uitvinding betreft nieuwe imidazoolderivaten met 12 3 de algemene formule 1, waarin E , E en R onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, trifluormethyl, nitro, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkylthio met een klein aantal koolstofatomen, 5 één van de groepen E^ en E^ waterstof en de andere waterstof, halogeen, hydroxy of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, E^ wa- 7 terstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen en E waterstof, hydroxy, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, en/of E waterstof, 10 alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen, arylalkyl met een klein aantal koolstofato- 0 men in de alkylgroep of acyl en B. tezamen met E een extra binding o voorstellen, of E alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of arylalkyl met een klein 8 15 aantal koolstofatomen in de alkylgroep en E tezamen met E een ex- tra binding voorstellen, met dien verstande, dat E of E geen hy- 7 droxy voorstelt, wanneer E alkoxy met een klein aantal koolstofato- 8 7 men en/of E acyl voorstellen, en dat E geen hydroxy voorstelt, 4. 5 / wanneer E^ of E^ alkoxy met een klein aantal koolstofatomen en/of 8 20 E acyl voorstellen, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

Deze verbindingen zijn nieuw en onderscheiden zich door onverwachte waardevolle farmacologische eigenschappen.

Onderwerp van de onderhavige uitvinding zijn imidazoolderiva-25 ten met de hiervoor vermelde algemene formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten als zodanig en als farmaceutisch /en werkzame stoffen, de bereiding van deze verbindingen/tussenproduk-ten voor de bereiding van deze verbindingen, voorts geneesmiddelen, die één of meer verbindingen met de algemene formule 1 of farmaceu-50 tisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan bevatten en de bereiding van dergelijke geneesmiddelen, alsmede de toepassing van imidazoolderivaten met de algemene formule 1 en van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan bij de bestrijding respectievelijk het voorkomen van ziekten.

35 Verbindingen met de algemene formule 1, waarin E^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, kunnen in de (e)- of in de (S)-configuratie of als mengsel van deze beide configuraties aanwezig zijn. De uitvinding omvat zowel de zuivere optische isomeren 8103721 r - λ- -2- Λ alsook mengsels daarvan, in het "bijzonder de overeenkomstige race-maten.

De uitdrukking "alkyl met een klein aantal kool stof atomen" alleen of in combinatie zoals "alkylthio met een klein aantal bools' stofatomen", "alkoxy met een klein aantal koolstofatomen" en dergelijke betekent rechte of vertakte verzadigde koolwatèrstofresten met ten hoogste 6, bij voorkeur ten hoogste 4 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-butyl, tert.butyl, amyl, hexyl, enz. De uitdrukking "alkylthio met een klein aantal 10 koolstofatomen" omvat resten zoals methylthio, ethylthio, ,n-propyl-thio, isopropylthio en dergelijke. De uitdrukking "alkoxy met een klein aantal koolstofatomen" omvat resten zoals methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy en dergelijke. De uitdrukking "halogeen" betekent fluor, chloor, broom of jood. De uitdrukking "alkenyl met een 15 klein aantal koolstofatomen" omvat rechte of vertakte koolwaterstof-resten met 2-6 koolstofatomen, waarin ten minste één koolstof-koolstofbinding onverzadigd is, zoals allyl, butenyl, isobutenyl en dergelijke. De uitdrukking "arylalkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep" omvat resten zoals benzyl, fenethyl en der-20 gelijke. De uitdrukking "acyl" omvat alkanoylresten met een klein aantal koolstofatomen, aroylresten en arylalkanoylresten met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, zoals formyl, acetyl, propionyl, butyryl, anisoyl, fenylacetyl en dergelijke.

12 3 R , R en R stellen bij voorkeur onafhankelijk van elkaar wa- 25 terstof, fluor, chloor, broom, trifluormethyl, methyl, ethyl of iso- A 5 propyl voor. R^ of R7 stelt bij voorkeur waterstof, chloor, hydroxy, c of methoxy voor. R° stelt bij voorkeur waterstof of methyl voor.

7 R stelt bij voorkeur waterstof, hydroxy, methyl of methoxy voor.

8 9 R stelt bij voorkeur waterstof voor, waarbij R7 tezamen met R een 30 extra binding voorstelt.

Een groep verbindingen met de algemene formule 1, die de voor- 1 3 keur verdient, omvat verbindingen, waarin R of R waterstof voor-2 3 12 stelt en R en R^ respectievelijk R en R dezelfde betekenis bezit- . 2 3 12 ten, waarbij R en R respectievelijk R en R bij voorkeur halogeen 55 en bijzonder bij voorkeur chloor voorstellen.

Een groep verbindingen met de algemene formule 1, die zeer in het bijzonder de voorkeur verdient, omvat verbindingen waarin het- 12 ^ 2 3 zij R en R beide chloor en R7 waterstof^ hetzij R en R7 beide 1 ά 5 8 9 chloor en R waterstof voorstellen, R , Br en R waterstof en R7 te- 40 zamen met R een extra binding voorstellen.

8103721 * -3- . >

Een in het kader van de onderhavige uitvinding zeer bijzonder de voorkeur verdienende verbinding is 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide.

Andere in het kader van de onderhavige uitvinding bijzonder de 5 voorkeur verdienende verbindingen zijn: 2-[[[2-[(2,3-di chloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy ]me thyl]-pyridine-1-oxide; 2-[[[2-(2,6-dichloor-N-methylanilino)-2-amidazolin-1-yl]oxy]-methyl]pyridine-1-oxide; 10 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]- 4-methylpyridine-1-oxide; 4-[1-[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy ]-ethyl]pyridine-1-oxide; 2-[[[2-[(2,6-di chlo orfenyl)imino]-1-imi daz oli dinyl]oxy ]methyl]-15 5-methylpyridine-1-oxide; 2-[[[ (2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]- 6-methylpyridine-1-oxide en 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]- 4-pyxidinol-1-oxide.

20 De nieuwe verbindingen met de hiervoor vermelde algemene for mule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan kunnen volgens de uitvinding bereid worden, doordat men a) een verbinding met de algemene formule 2, waarin één van de resten R^"* en R·^ waterstof en de andere waterstof, halogeen of alk- 12 3 25 oxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, en R , R , R , 8 9 R , R^ en R de hiervoor vermelde betekenis bezitten, met een verbinding met de algemene formule 3> waarin X een afsplits-71 bare groep en R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofato- g men of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstellen en R 30 de hiervoor vermelde betekenis bezit, omzet, of J 12 3 b) een verbinding met de algemene formule 1a, waarin R , R , R , ΑΛ 31 6 T1 R4 , R , R° en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, aan het secundaire stikstofatoom acyleert, of c) een verbinding met de algemene formule 1b, waarin één van de 35 resten R^ en R*^ waterstof en de andere alkoxy met een klein aantal 72 koolstofatomen en R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstel-72 len, of R alkoxy met een klein aantal koolstofatomen en één van de 42 52 resten R en R waterstof en de andere waterstof, halogeen of alk- 12 3 40 oxy met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, en R , R , R , 8103721 81

. 'F V

-4-

£ o Q

R , R , E~ en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, aan voor de ethersplitsing geschikte voorwaarden onderwerpt, of d) een verbinding met de algemene formule 4, waarin '.of R alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein 5 aantal koolstofatomen, arylalkyl met een klein aantal koolstofato- 9 men in de alkylgroep of acyl en R tezamen met R een extra binding g voorstellen, of R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of arylalkyl met een klein . _ . Q-| aantal koolstofatomen in de alkylgroep en R tezamen met.R een ex- 12 3 5 6 7 10 tra binding voorstellen, en R , R , R , R , R en E' de hiervoor 4 5

vermelde betekenissen bezitten, met dien verstande, dat R of R

7 geen.hydroxy voorstelt, wanneer R alkoxy met een klein aantal kool- 81 7 stofatomen en/of R acyl voorstellen, en dat R' geen hydroxy voor-

4 K

stelt, wanneer R of R alkoxy met een klein aantal koolstofatomen 81 15 en/of R aoyl voorstellen, aan het pyridine-stikstofatoom oxydeert, of 82 e) in een verbinding met de algemene formule 1c, waarin R acyl voorstelt en R**, R^, Έ?, R^, R^"*, R^ en R^"* de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, de acylgroep verwijdert en 20 f) desgewenst een verkregen mengsel van de optische antipoden scheidt, en g) eventueel een verkregen verbinding met de algemene formule 1 in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omzet.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met 25 een verbinding met de algemene formule 3, waarin de met X aangeduide afsplitsbare groep op zichzelf bekende groepen zoals halogeen, bijvoorbeeld chloor* broom of jood, arylsulfonyloxy, zoals p-tolu-eensulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, zoals methaansulfonyloxy en kwa-ternaire ammonium- en sulfoniumzouten omvat, kan volgens op zich-30 zelf bekende methoden uitgevoerd worden. Bijvoorbeeld kan men een verbinding met de algemene formule 2 in een twee-fasensysteem bij aanwezigheid van een fasenoverdraehtskatalysator en een base met een verbinding met formule 3 omzetten. Geschikte twee-fasensystemen zijn bijvoorbeeld water/tolueen, water/benzeen en dergelijke. Als basen 35 past men bij voorkeur natriumhydroxide, natrium- of kaliumcarbonaat of dergelijke toe. Geschikte fasen-overdrachtskatalysatoren zijn in de eerste plaats kwaternaire ammoniumzouten, zoals tetra-n-butyl-ammoniumsulfaat, -waterstofsulfaat, hydroxide en dergelijke. Op doel-matigheidsgronden gaat men bij voorkeur bij ongevingstemperatuur te 40 werk; men kan evenwel zonder meer ook daarboven en daaronder te werk 8103721 -5- gaan.

De reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met formule 3 lean evenwel ook in een inert organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 5 diëthylether, tert.butylmethylether, tolueen, xyleen en dergelijke, bij aanwezigheid van een base, zoals natriumhydride, kalium-tert.-butylaat en dergelijke, in een temperatuurtrajekt van ongeveer -50°C tot 100°C, bij voorkeur tussen ongeveer 20°C en 45°C, worden uitgevoerd.

10 De aeylering van een verbinding met de algemene formule 1a, volgens werkwijsevariant b), kan met elk geschikt acyleringsmiddel, bijvoorbeeld met een carbonzuuranhydride, zoals azijnzuuranhydride, benzoëzuuranhydride of dergelijke, volgens op zichzelf bekende en voor elke vakman gebruikelijke methoden uitgevoerd worden.

15 De omzetting van de alkoxygroep(en) met een klein aantal kool- stofatomen in een verbinding met de algemene formule 1 in de hy-droxylgroep(en), volgens werkwijzevariant c) heeft eveneens volgens op zichzelf bekende methoden plaats, he gewenste ethersplitsing heeft bijvoorbeeld plaats met waterstofchloride, waterstofbromide 20 of waterstofjodide in een waterige of azijnzure oplossing bij verhoogde temperatuur, bij voorkeur bij de kooktemperatuur van het re-actiemengsel, of met boortribromide, boortrichloride of dergelijke in een inert organisch oplosmiddel, zoals pentaan, benzeen, tolueen, dichloormethaan, enz., in een temperatuurtrajekt van ongeveer 0°C 25 tot omgevingstemperatuur.

Een eventueel in het molecuul aanwezige acylgroep wordt onder de hiervoor beschreven omstandigheden eveneens afgesplitst.

De oxydatie van een verbinding met de algemene formule 4 aan het pyridinestikstofatoom, volgens werkwijzevariant „b) kan met ver-50 schillende op zichzelf bekende oxydatiemiddelen worden uitgevoerd. Als oxydatiemiddelen zijn in de eerste plaats geschikt perzuren, zoals perbenzoezuur, m-chloorperbenzoëzuur, perazijnzuur of dergelijke, waterstofperoxide of alkylhydroperoxiden, zoals tert.butylhydro-peroxide. Geschikte oplosmiddelen zijn, afhankelijk van het toege-55 paste oxydatiemiddel, alcoholen, zoals methanol, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan en chloroform, vetzuren met een klein aantal koolstofatomen zoals mierezuur, azijnzuur en pro-pionzuur, koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, eyelohexaan en pentaan of dergelijke.

4q De verwijdering van de acylgroep in een verbinding met de alge- 81 03 721 -6- r i mene formule 1c, volgens werkwij ze variant e) wordt "bij voorkeur met een water "bevattend zuur, zoals zoutzuur, waterstofbromide, verdund zwavelzuur of dergelijke, eventueel bij aanwezigheid van een de oplossing bevorderend middel, zoals methanol, ethanol, tetrahy-5 drofuran, dioxan of dergelijke, uitgevoerd. Afhankelijk van het toegepaste zuur kan men in een temperatuurtrajekt van ongeveer 0°C tot de kooktemperatuur van het reactiemengsel te werk gaan.

De. splitsing van een verkregen mengsel van de optische antipoden, volgens werkwijzevariant f), heeft volgens op zichzelf be-10 kende en voor de vakman gebruikelijke methoden plaats. Dergelijke scheidingen kunnen bijvoorbeeld via geschikte zuuradditiezouten met optisch actieve zuren worden uitgevoerd.

De verbindingen met de hiervoor vermelde formule 1 kunnen in farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden omgezet, bij-15 voorbeeld door behandelen met een anorganisch zuur, zoals een wa-terstofhalogenide, bijvoorbeeld waterstofchloride of waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur en dergelijke, of met een organisch zuur zoals wijnsteenzuur, citroenzuur, methaansulfonzuur, cyclohexylami-nosulfonzuur en dergelijke. Een farmaceutisch niet aanvaardbaar zuur-20 additiezout van een verbinding met de formule 1 kan op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door behandelen met alkali, in de vrije base worden omgezet en deze kan desgewenst in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout worden omgezet.

De als uitgangsstoffen toegepaste verbindingen met de algemene 8 o 25 formule 2, waarin R waterstof en R7 tezamen met R een extra binding voorstellen, behoren tot een op zichzelf bekende groep stoffen. Specifiek niet eerder beschreven vertegenwoordigers kunnen in analogie met de bekende verbindingen bereid worden. Verschillende van de hierna volgende voorbeelden bevatten gedetailleerde gegevens be-50 treffende de bereiding van dergelijke verbindingen.

Yerbindingen met de algemene formule 2, waarin één van de res-g o ten R en R alkyl met een klein aantal koolstof atomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of arylalkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep voorstelt en de andere tezamen met 55 R een extra binding voorstelt, zijn nieuw en kunnen bereid worden, 1 2 doordat men een verbinding met de algemene formule 5, waarin R , R , R^, R^ en R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, met een 85 verbinding met de algemene formule 6 respectievelijk 7, waarin R 7 alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein 40 aantal koolstofatomen of arylalkyl met een klein aantal koolstofa- 8103721 * if 9 -7- tomen in de alkylgroep voorstelt en R en X de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet. boor geschikte keuze van de reactie-om-standigheden is het zonder meer mogelijk hetzij het exo- hetzij het endo-cyclische stikstofatoom selectief te alkyleren.

^ Gaat men onder neutrale of zwak alkalische omstandigheden te werk, bijvoorbeeld met natrium- of kaliumcarbonaat in een inert organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxan of dergelijke, of in een tweefasensysteem bij aanwezigheid van een fasenoverdrachtskatalysator, eventueel on--|q der toevoeging van een zwakke base, dan kan men met een verbinding met de formule 6 selectief het exocyclische stikstofatoom alkyleren.

Behandelt men daarentegen een verbinding met de algemene formule 5 niet een sterke base, zoals natriumhydride, in een inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxan of der-15 gelijke, dan verkrijgt men het overeenkomstige anion, dat door een verbinding met de algemene formule 7 aan het endocyclische stikstofatoom gealkyleerd wordt.

Een aldus verkregen verbinding komt overeen met de algemene 85 9 formule 8, waarin één van de resten R en R alkyl met een klein 20 aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of arylalkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep voorstelt, en de andere tezamen met R een extra binding voorstelt, en R , R , R , R^ en R? de hiervoor vermelde betékenissen bezitten.

25 ïïit een verbinding met de hiervoor vermelde formule 8 kan men door behandeling met een waterstofhalogenide, bij voorkeur water-stofbromide, of met een Lewis-zuur, zoals boortrichloride, in een inert oplosmiddel, zoals dichloormethaan, bij temperaturen van ongeveer -60°C tot 0°C, of met waterstof bij aanwezigheid van een kata-30 lysator, zoals platina-oride, palladium of palladium/kool, in een oplosmiddel, zoals ethanol, methanol, azijnzuur, water, mengsels daarvan, eventueel onder toevoeging van een anorganisch zuur, zoals zoutzuur, de benzylgroep afsplitsen. Het spreekt van zelf, dat slechts zodanige reactie-omstandigheden mogen worden toegepast, die 35 andere in het molecuul aanwezige struktuurelementen niet op een ongewenste wijze beïnvloeden. Men verkrijgt een verbinding met de algemene formule 2a, waarin r\ R^, R"*, R^"*, R^, R^, R^ en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.

8

Verbindingen met de formule 2, waarin R acyl voorstelt, kun-40 nen bereid worden, doordat men in een verbinding met de formule 5 de 8103721

* V

-8- benzylgroep zoals hiervoor beschreven verwijdert en een aldus ver- 1 2 3 41

kregen verbinding met de algemene formule 9» waarin R , R , R , R

51 en R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, aan het secundaire stikstofatoom acyleert. Deze acylering kan met elk geschikt acy-5 leringsmiddel, bijvoorbeeld met een anhydride (bijvoorbeeld azijn-zuuranhydride, benzoëzuuranhydride) of een zuurchloride (bijvoorbeeld acetylchloride, fenylazijnzuurchloride), uitgevoerd worden. De geschikte reactie-omstandigheden kunnen daarbij door elke vakman gemakkelijk worden vastgesteld.

10 De verbindingen met de algemene formule 5 behoren tot een op . zichzelf bekende groep stoffen. Specifiek niet eerder beschreven vertegenwoordigers kunnen op een op zichzelf bekende wijze, dat wil zeggen op voor de bereiding van de bekende vertegenwoordigers analoge wijz$ bereid worden.

15 De als uitgangsstoffen toegepaste verbindingen met de algemene formule 4 kunnen bijvoorbeeld uitgaande van verbindingen met de algemene formule 10, waarin R**, R^, Έ?, R^\ R^1, R^ en R*^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, die op zichzelf bekend zijn of volgens bekende methoden te bereiden zijn, bereid worden. Bijvoor-20 beeld kan men een verbinding met de formule 10 met een reactief derivaat van een carbonzuur, bijvoorbeeld met een anhydride, zoals azijnzuuranhydride, benzoëzuuranhydride en dergelijke, of met een zuurchloride, zoals acetylchloride en benzoylchloride of dergelijke, of met mierezuur en azijnzuur anhydride omzetten. Men verkrijgt daar- 12 3 25 bij een verbinding met de algemene formule 4af waarin R , R , R , 41 51 6 71 82 R- , R , R , R' en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.

Toorts is het mogelijk een verbinding met de algemene formule 2a in analogie met de werkwijzevariant a) met een verbinding met 6 71 de formule 11, waarin X, R en R de hiervoor vermelde betekenis-30 sen bezitten, om te zetten, waarbij men een verbinding met de algemene formule 4¾ verkrijgt, waarin R1, R^, R^, R^ , R^, R^, R*^, 83 9 R , R en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.

Terbindingen met de algemene formule 4, waarin R of R en/of 7 R hydroxy voorstellen, kunnen uit verbindingen met de algemene for-41 51 71 35 mule 4t>> waarin R^ of Br en/of R alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, verkregen worden en wel in analogie met werkwijzevariant c).

De als uitgangsstoffen toegepaste verbindingen met de algemene 0 formule 2, waarin R geen waterstof voorstelt en de algemene formu-40 le 4 zijn nieuw en zijn eveneens onderwerp van de onderhavige uit- 8103721 y * -9- vinding.

De imidazoolderivaten met de algemene formule 1 volgens de uitvinding onderscheiden zich, zoals hiervoor vermeld, door waardevol-le farmacologische eigenschappen. In het bijzonder zijn zij analge-5 tisch werkzaam en kunnen dientengevolge als analgetica bij de bestrijding respectievelijk het voorkomen van pijnen worden toegepast.

De analgetische eigenschappen van verbindingen met de algemene formule 1 kunnen met de hierna beschreven Writhing-proef vastgesteld worden: 10 Toor de uitvoering van de proeven worden telkens 8 mannelijke muizen (20 - 22 g) per dosering gebruikt. 60 Minuten na plaats gehad hebbende orale toediening van de proefstof wordt bij de dieren 10 ml/kg van de proefoplossing intraperitoneaal geïnjekteerd. Aansluitend aan een latentietijd van 5 minuten registreert men het aan-15 tal dieren, waarbij gedurende 5 minuten niet meer dan één karakteristiek Writhing-symptoom (convulsieve strekbeweging van het lichaam) optreedt. De ED 50 geeft die dosering in mg/kg (p.o.) aan, waarbij 50% van de dieren niet meer dan 1 Writhing laten zien.

A 2-[[[2[(2,6-di chloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl ]oxyjmethyl ]- 20 pyridine-1-oxide B 2-ΓΓΓ2-[(2,3-dichloorfenyl)imino]-1-imi dazo1idiny1]oxy]methy1]- pyridine-1-oxide C 2-[[[2-(2,6-dichloor-lT-methylanilino)-2-imidazolin-1-yl]oxy]- methyl]pyridine-1-oxide 25 D 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]- 4-methylpyridine-1-oxide E 4-[l-[[2-[(2,6-di chlo orfenyl)imino]-1-imi dazolidinyl ]oxy ]- ethyl]pyridine-1-oxide E 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]- 30 5rmethylpyridine-1-oxide G 2-[[[2-[(2,6-dichlo orfenyl)imin o]-1-imi dazoli dinyl]oxy]methyl]- 6-methylpyridine-1-oxide H 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxyjmethyl]- 4-pyridinol-1-oxide.

35 Writhing-nroef (muis).

60 Minuten na perorale toediening.

ED50 in mg/kg (p.o.) A 3,5 B 1,3 40 c 26,0 81 0 3 7 z ï

r V

-10- (vervolg)

Wri'thing-uroe f (muis).

60 Minuten na perorale toediening.

EDcn in mg/kg (p.o.) pu 5 D 16,0 E 7,5 F 27,0 G 16,0 Ξ 8,7.

10 D© verbinding A bewerkstelligt bij apen, na perorale toedie ning, een driemaal sterkere werking tegen een elektrische stimulering van de tandpulpa dan morfine. Daarentegen kon geen morfine-agonistische activiteit worden gevonden, waaruit tot de afwezigheid van een verslaving makende werking besloten kan worden. De door de 15 verbinding A veroorzaakte analgesie kan met het a-adrenoreceptoren-blokkéringsmiddel Yohimbine, evenwel niet met het opiaatreceptoren-blokkeringsmiddel Ualoxon opgeheven worden. Dit feit wijst er met alle duidelijkheid op, dat deze analgesie via een van opiaatrecep-toren onafhankelijk mechanisme teweeg gebracht wordt.

20 Terrassenderwijze is gebleken, dat de imidazoolderivaten met de algemene formule 1 volgens de uitvinding, in tegenstelling tot andere farmaceutisch werkzame imidazoolderivaten geen, of ten hoogste minimale cardiovasculaire werkingen, en geen centrale sympatico-remmende werking bezitten.

25 De cardiovasculaire werkingen kunnen volgens de volgende me thode bepaald worden:

De systolische bloeddruk en de hartfrequentie worden voor de toediening van de stof enkele malen bij wakkere, spontaan hypertone vrouwelijke ratten gemeten. Per dosering worden telkens 5 proefdie-50 ren met een lichaamsgewicht van ongeveer 300 g gebruikt. De toevoeging van de stof heeft plaats door middel van een maagsonde. Beide parameters worden 1, 3, 6 en 16 uren na de toediening gemeten en de procentuele verandering tot de controlewaarden wordt berekend. De systolische bloeddruk wordt indirekt aan de staartslagader van de jpj rat volgens de methode van Gerold c.s. gemeten [Helv. Physiol. Acta 24 (1966), 58 - 69? Arzneimittelforschung 18 (1968), 1285 - 1287].

De centrale sympathieo-remmende werking kan volgens de volgende methode bepaald worden:

De werking van de proefverb inding en op de activiteit in het 4Q sympathische zenuwstelsel wordt bij de kat onder urethannarcose on- 8103721 ' -11- 5 £ derzocht. Be preganglionaire sympathicusactiviteit wordt door middel van bipolaire platina-elefctroden van de Nervus splanchnicus, de postganglionaire van een zenuwtak naar de nier volgens de methode van G·. Hausler afgeleid ΓlίΓaunyn-Schmiedeherg,s Arch. Pharmacol. 286 5 (1974)» 97 - Hl]. Bovendien wordt de arteriële bloeddruk uit de arteria femoralis alsmede de hartfrequentie gemeten. De proefver-binding wordt intraveneus gelnjekteerd. Wanneer een proef verbinding in bloeddruk verlagende doseringen de sympathicusactiviteit gedurende meer dan 30 minuten met meer dan 30% remt, dan wordt zij als 10 "met centrale symphatico-remmende werking" gekwalificeerd.

In de hierna volgende tabel zijn de met de verbindingen A tot H verkregen resultaten samengevat, waarbij de maximale procentuele afwijkingen van de controlewaarden zijn aangegeven.

8103721 * fc -12- Φ •Η -Ρ Ρ Φ

Pi

CF1 CM ΝΛ VQ VO CO *+ IO CO CM O ΝΛ O CM ON

d) ·« is » *s λ *»·»·» ^ ·* ^ ^ ^ +3pt ir\ itn σ\ ω o t- co vo ιλ ia o »kn M· tn o\ CÖ Ρ t- t- t- t— v- T— Ρ -Ρ + + I I II +1+ I II +11 « 9< > H ^

<D

•H !' ' ' ' 1 '' ..... " " 1 1

CQ

ö ·* $ 3

Fh Pi djrö CM (Λ t in i- CO KNCMCMOCMVOCMON^d*' P<Ö ---- - - - - - --- ---

> (i) O O O O ^ C— Οτ-CMC— OCMOWVCM

Xj O^S T- T- T" t— v- r-t/l l + ll II + + + III +1 +

g W<J

CÖ .. —------ +> P ^ O · PO C0 _ ·

S P

•Hw O O O O O oo O O O o o o o o o

m&0 t- CC\ O O O T-tO\ r KV O r KV O ΙΆ O O

•rl^ r KV O T- 1— τ- ΝΛ ON τ- 0 ε»ο p a Ί

O

O

Φ ·Η Φ _ Η ,P -ti 6D P P P Pi ö CÖ 43 Ρ Ρ Φ Φ Φ Φ 0) P CÖ Φ ·Η Φ O © φ Φ f ftSü fl ' P P P Pi paap φ & φ φ o ra P i3 1 - - ”

φ φ O O

Ρ ·Η T- v- .

tn +3 ww +3 +3 p cö p Φ VO ΙΛ ov O MO MO VO CM CM OV t- O O "Φ X CS 2 PI CVI. CM CM T-

W D*<j III | I I I I I I I

Φ «ö f4 --=---~--

Φ *S

m ρ -

•Hp IT\ LTV o O KV

+3 IQ f— T— T- (1) rtj 'w' V—/ ^ V—' '—' rP φ

+3 O1^. LTV O O lA irvO + i-r CMCM O ^ CM

O rlvl t-T- CM UV r CM CM CM CM v-

Φ pq<J III III III f I II

P

cö Φ 1 ...... ........—------ C5 «"> · P -H •H w o o o oooooooo o o o 03¾) ts M ► Λ λ »> λ »« »> Λ •ΗΛΙ r· KV Ο γ· KV Ο· τ- ΓΟ, ο τ— ΙΚΜ τ- ΝΛ Ο 01 τ- ν- τ- τ- Ο &0 ρ a ___ ι ρ «Η ,α δο pp <4 Ρ Ο Ρ Η Φ ·Η t> Ό 8103721 -13-

(D

•Η

•P

P

® d σ* os lt\ vo

ω - - I

P LT\ OJ

P CM

-P -P II I

cd P"ïR

* l< Φ ^ ——— ————— —“—" ——““'" φ m — P Λ Φ 0 _ -μ Μ vo ^ ο

fQ f» *> Λ I

o <d αν O CM

P ®>R , -r v b °/l 1 1 1 10 9 ------ cd +3 ^ P · 0 o P · OQ ö Pi _

O O O

> > » 1

Q 60 T- ΙΌ O

•Η Λ) ^ ca\ O 60 pi a o • o Η φ *H Φ _ „

Φ r-i ,d 'd 60 ö P P

n cd -P Ö Ö Φ ® ® cd M tö ®τ1 φ O 2 +3 P ft S ^ P P p paap d © S> φ φ H O ca p £ o _____ >--—- © ^ ^ i; o P *H J- «P -P w ij d .....

μ φ·^. OOO O 'd' O CV1 CO

cd d /1 v- T- T-

-P td <3*^v| I II II

cd M______ Φ

P M CC

m ö - - Φ P o o m <d -r- T-

•H Td WW

ï ooo -d- irv CM CM

Cj t-\ T- T- CM VO

5 p<j I I I I I I

ca φ__.___—· p cd φ · O t> £} Ή

OOO OOO OOO

Cl 60 - - - ~ * ·* t-KVO t-K\0 t- ΙΛ O ra\ T- t- ^ O 60 p a ΰ

P fl P=c C5 H

Φ *H

8103721 ƒ V > · -14-

De verbindingen met de algemene formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen als geneesmiddel bijvoorbeeld in de vorm van farmaceutische preparaten toepassing vinden, die deze of hun zouten gemengd met een voor de enterale of parenterale 5 toepassing geschikt farmaceutisch, organisch of anorganisch inert dragermateriaal, zoals bijvoorbeeld water, gelatine, arabische gom, melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, polyethyleenglycolen, vaseline, enz. bevatten. De farmaceutische preparaten kunnen in vaste vorm, bijvoorbeeld als tabletten, dra-gees, suppositoria, capsules of in vloeibare vorm, bijvoorbeeld als oplossingen, suspensies of emulsies aanwezig zijn. Eventueel zijn zij gesteriliseerd en/of bevatten hulpstoffen, zoals conserveermiddelen, stabilisatoren, bevochtigings- of emulgeermiddelen, zouten voor de verandering van de osmotische druk of buffers. Zij kunnen 15 ook nog andere therapeutisch waardevolle stoffen bevatten.

De dagelijkse dosering bij orale toediening ligt tussen ongeveer 1 en 200 mg; bij intraveneuze toediening tussen ongeveer 0,1 en 20 mg. De aangegeven doseringen dienen echter slechts als voorbeeld te worden verstaan en kunnen afhankelijk van de zwaarte van 20 het te behandelen geval en volgens het oordeel van de behandelende arts gewijzigd worden.

Zoals hiervoor vermeld zijn geneesmiddelen, die een verbinding met de algemene formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten, eveneens onderwerp van de onderhavige uitvinding, 25 voorts ook een werkwijze ter bereiding van dergelijke geneesmiddelen, die daardoor gekenmerkt is, dat men één of meer verbindingen met de algemene formule 1 of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en eventueel één of meer andere therapeutisch waardevolle stoffen in een galenische toedieningsvorm brengt. Een ander 50 onderwerp van de onderhavige uitvinding is - zoals hiervoor vermeld -de toepassing van verbindingen met de algemene formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten voor de bestrijding respectievelijk het voorkomen van ziekten, in het bijzonder bij de bestrijding respectievelijk het voorkomen van pijnen.

35 33e hierna volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Alle temperaturen zijn in °G aangegeven. De smeltpunten zijn niet gecorrigeerd.

“Voorbeeld I.

Aan een suspensie van 9,84 g (40 mmol) 2-[(2,6-dichloorfenyl)-40 imino]-1-hydroxyimidazolidine, 1,4 g (4,1 mmol) tetra-n-butylammoni- 8103721 -15- umsulfaat, 7»56 g (42 mmol) 2-chloormethylpyridine-N-oxide-hydro-ohloride in 140 ml tolueen wordt onder krachtig roeren 30 al 28-procents natronloog toegevoegd. De temperatuur stijgt direkt tot 30°C. Na 2 uren wordt het neerslag afgezogen, met water gewassen en 5 onder verminderde druk "bij 60°C gedroogd. Uit methanol en acetonitrile verkrijgt men 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazoli-dinyl]oxy]methyl]-pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 185 - 187°C. let overeenkomstige hydrochloride kristalliseert uit methanol/aceto-nitrile met 2,5 mol HC1 en smelt bij 171 - 173°C; het overeenkomsti-10 ge cyclohexylsulfamaat ontleedt langzaam van 159 - 238°C.

Voorbeeld II.

In analogie tot de opgaven in voorbeeld I worden de volgende verbindingen bereid: - uit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 15 3-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men 3-[[[2-[(2,6-dichloor-fenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide-dihydro-chloride met een smeltpunt van 199 - 200°C (methanol/aceton) - uit 2-[(o-chloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(o-chloorfenyl)- 20 imino]-1-imidazolidinyl]oxy]rnethyl]pyridine-1-oxidehydrobromide met een smeltpunt van 166 - 167°C (aceton/methanol) - uit 2-[(2,6-diehloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 3-[l-chloorethyl]-pyridine-N-oxide verkrijgt men 3-[l-[[2-[(2,6-di-chlo orfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]ethyl]pyri dine-1-oxide- 25 dihydrobromide met een smeltpunt van 271 - 272°C (aceton/30-procents waterstofbromide in ijsazijn)

- uit 1-hydroxy-1-(fenylimino)imidazoline en 2-chloormethyl-pyri-dine-N-oxide verkrijgt men [[[2-(fenylimino)-1-imidazolidinyl]oxy]-methyl]pyridine-1-oxide-dihydrobromide met een smeltpunt van 173°C

30 (aceton/30-procents waterstofbromide in ijsazijn) onder ontleding uit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 4-(l-chloorethyl)-pyridine-N-oxide verkrijgt men 4-[l-[[2-[(2,6-di-chloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]ethyl]pyridine-1-oxide-dihy-drobromide met een smeltpunt van 232 - 233°C 35 - uit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 4-methyl-2-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-4-methylpyridine-1-oxide met een smeltpunt van 181°C (methanol/acetonitrile) uit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 5-40 methyl-2-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(2,6- 81 0 3 72 1 * %.

-16- dichloorfenyl) imino ]-1 -imidazolidinyl ] oxy]methyl ]-5-methyl-pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 201 - 202° C (acetonitrile) - uit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-(1-chloorethyl)pyridine-N-oxide verkrijgt men 2-[l-[[2-(2,6-di- 5 chloorfenyl)imino]-1 -imidazolidinyl]oxy]ethyl]pyridine-1 -oxide-di-hydrobromide met een smeltpunt van 176 - 177°C (aceton/methanol) - uit 1 -hydroxy-2-[ (α,α, α-trif luormethyl-m-t olyl) imino ] imidazo-lidine en 2-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(α,α, α-trif luor.-m-tolyl )imino]-1 -imidazolidinyl ] oxy]methyl]pyridine- 10 1-oxide met een smeltpunt van 95 - 97°C (isopropylether) - uit 2-[(2,3-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-H-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(2,3-dichloor-fenyl)imino]-1 -imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1 -oxide met een smeltpunt van 168 - 1ö9°C (acetonitrile) 15 - uit 1-hydroxy-2-[(a,a,a-trifluor-o-tolyl)imino]imidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(α,α,α-trif luor-o-t olyl) imino ]-1 -imidazolidinyl ] oxy ]methyl ]pyridine-1 -oxide met een smeltpunt van 175 - 176°C (methanol/aceton) uit 2-(o-cumenylimino)-1-hydroxyimidazolidine en 2-chloor-20 methyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men 2-[[[2-(o-oumenylimino)-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 136 - 137°C (aceton/isopropylether) - uit 2-[(2,5-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-H-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(2,5-dichloor- 25 fenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 167 — 168°C (acetonitrile) uit 1-hydroxy-2-(2,6-xylylimino)imidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(2,6-xylylimino)-1-imidazo-lidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 118 -30 120°C (ether) uit 2-[(2,4-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-H-oxide verkrijgt men 2-[[[2-[(2,4-dichloor-fenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 168 - 169°C (chloroform/ethanol) 35 - uit 2-[ (2,6-dibr.oomfenyl) imino]-1 -hydroxyimidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-U-oxide verkrijgt men 2-[[[27-[(2,6-dibroomfe-nyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 163 - 165°C (ethanol).

Yoorbeeld III.

40 a) Een oplossing van 19>68 g (115 mmol) 2,6-difluorfenylisoeyanaat 8103721 • -17- en 34»1 δ (115 mmol) N-[2~(N-benzy 1oxy)amino)ethyl ]ftaalimide in · 150 ml benzeen wordt gedurende 6 uren onder terugvloeiing tot koken verhit. De afgekoelde oplossing wordt van een gering neerslag afgescheiden en vervolgens onder een verminderde druk ingedampt. De 5 achterblijvende olie kristalliseert uit isópropylether. Men verkrijgt 1-(benzyloxy)-3-(2,6-difluorfenyl)-1-(2-ftaalimidoëthyl)-2-thioureum met een smeltpunt van 141 - 143°C (ether/dichloormethaan).

b) 30,1 g (é4»4 mmol) van de aldus verkregen stof worden één nacht met 300 ml van een 40-procents oplossing van methylamine geroerd.

10 Aansluitend wordt de oplossing gedurende één uur op 50°C gehouden, tot 10°C afgekoeld en met ether geëxtraheerd. De organische fase wordt driemaal met een 15-procents oplossing van wijnsteenzuur uitgeschud. Het waterige extrakt wordt aansluitend met geconcentreerde ammoniak alkalisch gesteld en met ether geëxtraheerd. De etherach-15 tige extrakten worden gedroogd en onder een verminderde druk ingedampt . De achterblijvende olie wordt zender verdere zuivering voor de volgende trap toegepast. Het 1-(benzyloxy)-2-[(2,β-difluorfenyl)-imino]imidazolidine-hydrochloride smelt bij 159 - 160°C (aceton).

c) 16,0 g (52,7 mmol) van de voorafgaande stof worden met 100 ml 20 48-procents waterstofbromide tot 150°C verhit. Na 30 minuten wordt de oplossing geconcentreerd en wordt het residu uit aceton herkris-talliseerd. Men verkrijgt 2-[(2,6-difluorfenyl)imino]-1-hydroxyimi-dazolidine-hydrobromide met een smeltpunt van 225°C (ontleding).

d) ïïit 2-[(2,6-difluorf enyl )imino]-1-hydro xyimidazolidine en 2-25 chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men in analogie tot de opgaven in voorbeeld I, 2-[[[2-[(2,6-difluorfenyl)imino]-1-imidazo-lidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide-dihydrochloride met een smeltpunt van 188 - 189°C (aceton/waterstofchloride in dioxan).

Yoorbeeld 17.

50 a) In analogie tot de gegevens in voorbeeld lila verkrijgt men uit 2-chloor-5-methoxyfenylisothiocyanaat en N-[2~(lT-(benzyloxy)amino]-ethyljftaalimide het 1-(benzyloxy)-3-(2-chloor-5-Hethoxyfenyl)-1-(2-ftaalimidoëthyl)-2-thioureum met een smeltpunt van 138 - 139°0 ( dichloormethaan/ ether).

55 b) ïïit de voorafgaande stof verkrijgt men in analogie met de gegevens in voorbeeld Illb het 1-(benzyloxy)-2-[(2-chloor-5-methoxy-fenyl)imino]imidazolidine-hydrochloride met een smeltpunt van 198 -200°C (aceton/waterstofchloride in dioxan).

c) Ben oplossing van 1,84 g (5 mmol) 1-(benzyloxy)-2-[(2-ehloor-40 5-methoxyfenyl)imino]imidazolidine in 10 ml ethanol en 0,65 ml 25- 8103721 * y ;i:· ·· » -18- pro cents zoutzuur wordt op palladium/kool gehydrogeneerd. De katalysator wordt aansluitend afgefiltreerd en de verkregen oplossing wordt onder verminderde druk ingedampt. Men verkrijgt 2-[(2-chloor- 5-methoxyfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinehydrochloride met een 5 smeltpunt van 182 - 184°C (aceton).

d) ïïit 2-[(2-chloor-5-methoxyfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men in analogie met de gegevens in voorbeeld I, 2-[[[2-[(2-chloor-5-methoxyfenyl)imino]- 1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyri dine-1-oxide-dihydrobromide met een 10 smeltpunt van 167 - 168°C (methanol/aceton).

Voorbeeld 7.

a) Aan een oplossing van 155»4 S (0,747 mol) 2,4-dichloor-3-uitro-fenol in 2 liter dichloormethaan worden 16,9 S benzyl trimethylammo-niumchloride toegevoegd. Daaraan voegt men een oplossing van 44,8 g 15 natronloog in 1,8 liter water toe en onder sterk roeren 145 ml di-methylsulfaat. Na één uur wordt de organische fase afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en onder een verminderde druk ingedampt.

Men verkrijgt 2,4-dichloor-3-nitroanisool met een smeltpunt van 97 -99°C (hexaan).

20 b) Aan een oplossing van 62,4 g (0,28 mol) 2,4-diohloor-3-nitro-anisool in 750 ml ethanol worden 19 g Baney-nikkel toegevoegd en er wordt gedurende 8 uren gehydrogeneerd. De verkregen oplossing wordt gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu neemt men in dichloormethaan op en men wast de oplossing met een verdunde 25 oplossing van natriumcarbonaat. Na drogen van de organische fase boven natriumsulfaat en indampen onder verminderde druk verkrijgt men 2,6-dichloor-3-methoxyaniline met een kookpunt van 84°C (0,013 kPa).

c) 60,7 g (516 mmol) 2,6-diohloor-3-methoxyaniline worden in 65 ml 30 tolueen opgelost en 25 ml thiofosgeen in 50 ml tolueen worden toegevoegd. De verkregen oplossing wordt één nacht onder terugvloeiing tot koken verhit en aansluitend onder verminderde druk ingedampt.

Men verkrijgt 2,6-dichloor-3-methoxyfenylisothiocyanaat met een kookpunt van 99°C (0,013 kPa).

35 d) 23,4 g (100 mmol) 2,6-dichloor-3-methoxyfenylisothiocyanaat en 29,0 g (97,8 mmol) N-[2-((benzyloxy)amino)ethyl]ftaalimide worden met 150 mib.,tolueen gedurende 5 uren onder terugvloeiing tot koken verhit. Het verkregen neerslag wordt afgezogen en gedroogd. Men verkrijgt 1-(benzyloxy)-3-(2,6-diehloor-3-methoxyfenyl)-1-(2-ftaalimi-4q doëthyl)-2-thioureum met een smeltpunt van 175 - 17é°C.

8103721 -19- e) 42,0 g (79>2 mmol) 1-(benzyloxy.)-3-(2,6-dichloor-3-methoxy-f enyl)-1-(2-ftaalimidoëthyl)-2-thioureum en 20,6 g (108 mmol) tri-ethyloxoniumtetrafluorboraat worden in 500 ml diohloormethaan opge-lost en 2 uren bij omgevingstemperatuur bewaard. Deze oplossing 5 wordt met een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat en met water gewassen, boven natriumsnlfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Men verkrijgt 3-(benzyloxy)-1-(2,6-dichloor-3-methosyfenyl)-2-ethyl-3-(2-ftaalimidoëthyl)-2-thiopseudoureum met een smeltpunt van 121 - 122°C (isopropylether).

10 f) Een mengsel van 46,0 g (82,4 mmol) 3-Cbenzyloxy)-1-(2,6-di-chloor-3-methoxyfenyl)-2-ethyl-3-(2-ftaalim£doëthyl)-2-thiopseudo-ureum, 100 ml ethanol en 300 ml van een 40-proeents oplossing van methylamine in water wordt bij omgevingstemperatuur één nacht geroerd. De oplossing wordt 2 uren tot 50°C verwarmd, afgekoeld en 15 met ether geëxtraheerd. De organische fase wordt gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt in 250 ml tolueen opgenomen. De verkregen oplossing wordt één nacht tot koken verhit, afgekoeld, met 3N natriumhydroxide en met water gewassen, boven na-triumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Een deel 20 van de achterblijvende olie wordt in aceton opgelost en een oplossing van waterstofchloride in dioxan wordt toegevoegd. Men verkrijgt 1-(benzyloxy)-2-(2,6-dichloor-3-methoxyfenylJimino-imidazolidine-cLihydr ochloride met een smeltpunt van 222 - 223°C (methanol/aceto-nitrile).

25 g) Aan een oplossing van 20,14 g (50 mmol) 1-(benzyloxy)-2-(2,6-dichloor-3-methoxyfenyl)imino-imidazolidine in 100 ml ethanol worden 6,5 ml geconcentreerd zoutzuur en 1,0 g palladium/kool toegevoegd en er wordt bij omgevingstemperatuur gehydrogeneerd. Na 2 uren wordt de oplossing gefiltreerd en onder een verminderde druk inge-30 dampt. Het achterblijvende produkt wordt in aceton opgenomen en onder terugvloeiing tot koken verhit. Men verkrijgt 2-[(2,6-dichloor- 3-methoxyfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine-hydrochloride met een smeltpunt van 215 - 217°C.

h) 19,0 g (60,7 mmol) 2-[(2,6-dichloor-3-methoxyfenyl)imino]-1-35 hydroxyimidazolidine-hydrochloride worden in 160 ml tolueen gesuspendeerd. Daarna voegt men achtereenvolgens 40 ml van een 40-pro-cents oplossing van tetra-n-butylammoniumhydroxide, 12,2 g (84,7 mmol) 2-chloormethyl-pyridine-N-oxide en 250 ml van een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat toe. Na 4 uren wordt het neergeslagen 40 produkt afgefiltreerd, met water en vervolgens met ether gewassen 8103721

/ V

-20- en uit chloroform en ethanol herkristalliseerd. Men verkrijgt 2-[[[2—[(2,6-dichloor-3-methoxyfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]-methyl]pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 199 - 200°C. Het overeenkomstige dihydrobromide smelt onder ontleding bij 192°C (metha-5 nol/acetonitrile).

Voorbeeld 71.

a) 57>6 g (0,3 mol) 2,6-dichloor-4-methoxy-aniline worden in gedeelten in 10 minuten aan een geroerd, met ijs gekoeld mengsel van 27,6 g (0,6 mol) mierezuur en 61,2 g (0,6 mol) azijnzuuranhydride toegevoegd. Het vaste reactiemengsel wordt met 50 ml mierezuur verdund en gefiltreerd. Het neerslag wordt.in ethylacetaat opgenomen.

De organische oplossing wordt achtereenvolgens met ijswater, 3N zoutzuur en een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Ha herkristalliseren 15 van het residu uit ethylacetaat verkrijgt men 2,6-dichloor-4-methoxy-formanilide met een smeltpunt van 152 - 153°C.

b) Aan een oplossing van 59,3 g (0,27 mol) 2,6-diehï'oor-4-methoxy-formanilide in 600 ml absolute dichloormethaan worden 54,6 g (0,54 mol) triëthylamine toegevoegd. Onder koelen worden bij 20°0, in 30 20 minuten, 200 ml van een 20-procents fosgeenoplossing in tolueen (0,405 mol) druppelsgewijze toegevoegd. Men roert nog 30 minuten bij omgevingstemperatuur, voegt aan de gele suspensie 600 ml absolute dichloormethaan toe en stelt onder koelen met gasvormige ammoniak alkalisch. De suspensie wordt gefiltreerd en ingedampt. Aan 25 het residu voegt men 300 ml absolute tetrahydrofuran toe, men filtreert en dampt opnieuw in. Ha herkristalliseren uit dichloormethaan/ hexaan verkrijgt men 2,6-dichloor-4-methoxyfenylisocyanide met een smeltpunt van 110 - 112°C.

c) Aan een oplossing van 44 g (0,218 mol) 2,6-dichloor-4-methoxy-30 fenylisocyanide in 250 ml droge tetrahydrofuran wordt bij 20°C gedurende een tijdsperiode van 15 minuten een oplossing van 83 g (0,22 mol) fenyltrimethylammoniumbromide-dibromide toegevoegd. Na het indampen van de geelrode oplossing verkrijgt men 2,6-dichloor-N-(di-broommethyleen)-p-anisidine als een roodbruine olie, die zonder ver- 35 dere zuivering bij de volgende trap wordt gebruikt.

d) Aan een suspensie van 52,6 g (0,22 mol) N-(benzyloxy)ethyleen-diamine-dihydrochloride in 200 ml water worden in gedeelten 76 g (O,55 mol) kaliumcarbonaat toegevoegd. Onder koelen en goed roeren voegt men bij 15°C druppelsgewijze een oplossing van 80 g (0,22 40 mol) 2,6-dichloor-N-(dibroommethyleen)-p-anisidine in 100 ml droge 8103721 -21- tetrahydrofuran toe. Daarna wordt de suspensie op ijs gegoten en met ether geëxtraheerd. De organische fase wordt met een verzadigde keukenzoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Door "behandeling van de verkregen olie met ether verkrijgt men 1-(benzyIoxy)-2-5 [(2,6-dichloor-4-methoxy£enyl)imino]imidazoline met een smeltpunt van 90 - 92°C.

e) 44>3 δ (0,12 mol) 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichloor-4-methoxyfe-nyl)imino]imidazoline worden in 350 ml ethanol en 350 ml azijnzuur opgelost en 13>8 ml (0,12 mol) benzylchloride worden toegevoegd. Bij 10 aanwezigheid van 1 g platinaoxide wordt onder normale druk gehydro-geneerd. Ha voltooide waterstofopname wordt de katalysator afgefiltreerd en wordt de oplossing ingedampt. Aan het residu wordt water toegevoegd en er wordt’ met ether gewassen. De waterige fase wordt alkalisch gesteld ep met ethylacetaat uitgeschud. Ha het drogen en ^5 indampen van de organische extrakten en herkristallisatie van het residu uit ethylacetaat/methanol verkrijgt men 2-[(2,é-dichloor-4-methoxyfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine met een smeltpunt van 199 - 201°C.

f) Uit 2-[(2,6-dichloor-4-methoxyfenyl)imino]-1-hydroxyimidazoli-20 dine en 2-chloormethylpyridine-H-oxide verkrijgt men, in analogie aan de gegevens in voorbeeld I, 2-[[[2-[(2 jö-dichloor^-methoxy-fenylHminol-l-imidazolidiny^oxyJmethyljpyridine-l-oxide met een smeltpunt van 184 - 186°C (methanol).

Voorbeeld 711.

25 7)5 g (20,9 mmöl) 2-[[[2-[(2-chloor-5-methoxyfenyl)imino]-1- imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide worden in 150 ml 48-pro-cents waterstofbromide opgelost en gedurende 2 uren onder terug-vloeiing tot koken verhit. Na afkoelen tot omgevingstemperatuur wordt het neerslag afgezogen, met een kleine hoeveelheid ethanol 30 gewassen en onder verminderde druk gedroogd. Het 4-chloor-3-[[l-(2 *-pyridylmethoxy)-2-imidazolidinylideen]aminojfenol-1'-oxide-di-hydrobromide smelt onder ontleding bij 214 - 216°C.

Voorbeeld 7III.

In analogie aan de opgaven in voorbeeld VII verkrijgt men uit 35 2-[[[2-(2,6-dichloor-3-methoxyfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]-methyl]pyridine-1-oxide en 48-procents waterstofbromide 2,4-dichloor- 3-[[1-(2*-pyridylmethoxy)-2-imidazolidinylideen]imino]fenol-1'-oxide-dihydrobromide met een smeltpunt van 196 - 197°C (ontleding; methanol/aceton).

40 8103721 * » .- :.: -22-

Yoorbeeld IX.

Uit 2- [ [ [ 2- [ ( 2,6-di chloor-4-methoxyfenyl) imino ]-1 -imidazolidi-nyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide en 48-procents waterstofbromide verkrijgt men, in analogie aan de opgave in voorbeeld YII 3,5-cLi-5 chloor-4-[[1-(21-pyridylmethoxy)-2-imidazolidinylideen]imino]fenol-1'-oxide-dehydrobromide met een smeltpunt van 208-210°C.

Yoorbeeld X.

a) Een oplossing van 4*2 g (12,4 mmol) 2-[[[2-[(2,6-dichloor-10 fenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine in 25 ml azijn- zuuranhydride wordt gedurende 2 uren tot 55°C verwarmd en aansluitend onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt in ether opgenomen. De ether bevattende fase wordt met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat uitgeschud, gedroogd en onder 15 verminderde druk ingedampt. Men verkrijgt 1-acetyl-2-[(2,6-dichloor-fenyl)imino]-3-(2-pyridylmethoxy)imidazolidine met een smeltpunt van 104 - 105°G (isopropylether).

b) 2,0 g (5,2 mmol) van dit produkt worden in 20 ml chloroform opgelost en bij omgevingstemperatuur worden 1,3 g (6,7 mmol) m-chloor- 20 perbenzoëzuur toegevoegd. Na 2 uren wordt de oplossing met een 5-procents oplossing van natriumcarbonaat gewassen, boven natriumsul-faat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt uit acetonitrile/dichloormethaan herkristalliseerd. Men. verkrijgt 1- ac etyl-2-[(2,6-di chlo orfenyl)imino] - 3- (2'-pyri dylmethoxy)imi daz o-^ lidine-moxide met een smeltpunt van 200 - 202°C.

Yoorbeeld XI.

705 mg (1,78 mmol) 1-acetyl-2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-3-*(2,-pyridylmethoxy)imidazolidiné-1'-oxide en 3 ml 3N zoutzuur worden gedurende 30 minuten tot 50°C verwarmd. De oplossing wordt met natron-^ loog alkalisch gesteld en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extrakten worden gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt uit acetonitrile herkristalliseerd. Het verkregen 2- [ [ [ 2- [ ( 2,6-di chloorf enyl) imino ] -1 -imidazo lidinyl ] oxy Jmethyl ] pyri-dine-1-oxide smelt bij 185 - 186°C.

55 Yoorbeeld XII.

a) 2,3 g (6,8 mmol) .2-[[[2-[(2,5-cLichloorfenyl)imino]-1-imidazoli-dinyl]oxy]methyl]pyridine en 5,1 ml mierezuur worden tot 5°C gekoeld en 12,2 ml azijnzuuranhydride worden toegevoegd. De oplossing wordt tot omgevingstemperatuur verwarmd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt in ether opgenomen. De organische fase 8103721 ΐ * « -23- wordt/een verzadigde oplossing van natriumwaterstofearbonaat gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. De achterblijvende olie chromatografeert men met kiezelgel met een mengsel van 4 delen chloroform en 1 deel ethylacetaat als elueermiddel. Men ver-5 krijgt kristallijn 2-[(2,5-dichloorfenyl)imino]-1-formyl-3-(2-pyri-dylmethoxy)imidazolidine met een smeltpunt van 91 - 92°C (isopropyl-ether).

b) In analogie aan de gegevens in voorbeeld Xb verkrijgt men^-[(2,5-dichloorfenyl)imino]-1-formyl-3-(2-pyridylmethoxy)imidazoli-10 dine en m-chloorperbenzoëzuur het 2-[(2,5-dichloorfenyl)imino]-1-formyl-3-(2,-pyridylmethoxy)imidazolidine-1’-oxide met een smeltpunt van 146 - 148°C (aceton).

Voorbeeld XIII.

Aan een oplossing van 0,4 g (1 mmol) 2-[(2,5-dichloorfenyl)-15 imino]-1-forayl-3-(2'-pyridylmethoxy)imidazolidine-1'-oxide in 5 ml ethanol worden 3 ml 3^ zwavelzuur toegevoegd, waarna 2 dagen bij omgevingstemperatuur wordt bewaard, met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofearbonaat alkalisch wordt gemaakt en met dichloor-methaan wordt geëxtraheerd. De organische oplossing wordt gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het door herkristalliseren van het residu uit acetonitrile verkregen 2-[[[2-[(2,5-dichloorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide smelt bij 167 -168°C.

Voorbeeld XIV.

25 a) In analogie aan de opgaven in voorbeeld Xlla verkrijgt men uit 2-Γ[[2-[(6-chloor-o-tolyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyri-dine, mierezuur en azijnzuuranhydride het 2-[(6-chloor~o-tolyl)-imino]-3-(2-pyridylmethoxy)-1-imidazolidine-carboxaldehyd met een smeltpunt van 63 - 64°C (isopropylether).

30 b) ïïit 2-[(6-chloor-o-tolyl)imino]-3-(2-pyridylmethoxy)-1-imida-zolidine-carboxaldehyd en m-chloorperbenzoëzuur verkrijgt men, in analogie aan de gegevens in voorbeeld Xb, 2-[(6-chloor-o-tolyl)-imino]-1-formyl-3-(2'-pyridylmethoxy)imidazolidine-1'-oxide met een smeltpunt van 166 - 167°C (aceton).

35 Voorbeeld XV.

ïïit 2-[(6-chloor-o-tolyl)imino]-1-formyl-3-(2'-pyridylmethoxy)-imidazolidine-1'-oxide verkrijgt men, in analogie aan de gegevens in voorbeeld XIII, 2-[(6-chloor-o-tolyl)imino]-3-(2'-pyridylmethoxy)-imidazolidine-1'-oxide-dihydrochloride met een smeltpunt van 171 — 40 173°C (dioxan/aceton).

8103721 * * -24-

Voorbeeld XVI.

a) Aan een oplossing van 16,8 g (50 mmol) 1~(benzyloxy)-2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]imidazolidine in 150 ml droge methanol worden 5»85 g (55 mmol) natriumcarbonaat en 7>81 g (55 mmol) methyl-5 jodide toegevoegd. Onder roeren wordt het mengsel gedurende 4 men onder terugvloeiing verhit en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt tussen water en dichloormethaan verdeeld.

De organische fase wordt gedroogd en ingedampt. De achterblijvende olie chromatografeert men aan kiezelgel onder elueren met een meng-10 sel van chloroform en ethanol in de verhouding 9:1· Men verkrijgt een olie, die in aoeton wordt opgelost en met waterstofchloride in dioxan en vervolgens met ether tot troebeling behandeld wordt. Het verkregen 1-(benzyloxy)-2-(2,6-dichloor-N-methylanilino)-2-imidazo-line-hydrochloride smelt bij 185 - 186°C.

15 b) 12,6 g (56 mmol) van de overeenkomstige vrije base worden gedurende één uur met 70 ml 48-procents waterstofbromide tot 150°C verhit'. Aan de afgekoelde oplossing voegt men een kleine hoeveelheid ijs en een spatelpunt norit toe. De oplossing wordt gefiltreerd en met geconcentreerde ammoniak alkalisch gesteld. Het daarbij ontstaan-20 cLe neerslag wordt af gezogen, met water gewassen en uit methanol/- acetonitrile herkristalliseerd. Het 2-(2,6-dichloor-N-methylanilino)- 1- hydroxy-2-imidazoline smelt bij 177 - 178°C onder ontleding.

c) Hit 2-(-2,6-dichloor-M-methylanilino-1 -hydroxy-2-imidazoline en 2- chloormethyl-pyridine-H-oxide verkrijgt men, in analogie aan de 25 gegevens in voorbeeld I, 2-[[[2-(2,6-dichloor-II-methylanilino)-2- imidazolin-1-yl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide-dihydrochloride met een smeltpunt van 156 - 157°C·

Voorbeeld XVII.· a) 9>9 8 (29*4 mmol) 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-30 imidazolidine, 1,0 g tetra-n-butylammoniumsulfaat en 5»0 ml allyl-bromide worden met 35 ml water gedurende 20 minuten tot 100°C verhit. Aan het verkregen mengsel wordt een verzadigde oplossing van natri-umcarbonaat toegevoegd en er wordt met ether geëxtraheerd. De organische fase wordt gedroogd en onder een verminderde druk ingedampt.

35 Het achterblijvende olieachtige 2-(U-allyl-2,6-dichlooranilino)-1-(benzyloxy)-2-imidazoline wordt zonder verdere zuivering bij de volgende trap gebruikt.

t>) 9,0 g (24 mmol) 2-(H-allyl-2,6-dichlooranilino)-1-(benzyloxy)- 2-imidazoline worden in 200 ml dichloormethaan opgelost en tot -40°C 40 gekoeld. Daarna voegt men druppelsgewijze een oplossing van 14,5 8 8103721 -25- boortrichloride in 200 ml dichloormethaan toe, laat men tot omgevingstemperatuur verwarmen en dampt men de oplossing onder verminderde druk in. Aan het residu worden een verzadigde oplossing van natriumearbonaat en dichloormethaan toegevoegd. Het ontstaande 5 neerslag wordt afgefiltreerd en uit methanol herkristalliseerd. Aldus verkrijgt men 2-(H-allyl-2,6-dichlooranilino)-1-hydroxy-2-imi-dazoline met een smeltpunt van 204° C (ontleding).

c) Hit 2-(H-allyl-2,6-diehlooranilino)-1-hydroxy-2-imidazoline en 2- chloormethyl-pyridine-H-oxi de verkrijgt men,in analogie aan de 10 opgaven in voorbeeld I, 2-[[[2-(H-allyl-2,6-dichlooranilino)-1-imi-dazolin -1-yl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 116 - 117°C (isopropylether).

Voorbeeld XVIII.

a) 16,8 g (50 mmol) 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]--(5 imidazolidine worden in 80 ml dimethylformamide opgelost en onder roeren worden bij omgevingstemperatuur 1,44 S (60 mmol) natriumhy-dride toegevoegd. Ha één uur voegt men druppelsgewijze een oplossing toe van 4 ml (60 mmol) methyljodide in 20 ml tolueen, waarbij de temperatuur tot 48°C stijgt. Ha 16 uren wordt het mengsel op ijs ge-2o goten en met ether geëxtraheerd. He organische fase wordt achtereenvolgens met water, een 15-procents oplossing van wijnsteenzuur en water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het verkregen 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichloorfe-nyl)-imino]-3-methyl-imidazolidine wordt zonder verdere zuivering 25 bij de volgende trap gebruikt.

b) 20,6 g (58,8 mmol) 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]- 3- methylimidazolidine worden met 100 ml 48-procents waterstofbromide tot 150°C verhit. Ha één uur wordt de oplossing op ijs gegoten, wordt norit toegevoegd en wordt gefiltreerd. Het filtraat wordt met 30 geconcentreerde ammoniak alkalisch gesteld. Het ontstaande neerslag wordt afgezogen, met water gewassen en gedroogd. Het 2-[(2,6-dichloor-fenyl)imino]-1-hydroxy-3-methylimidazolidine smelt bij 187 - 189°C (ontleding).

c) Hit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxy-3-methylimidazoli-dine en 2-chloormethyl-pyridine-H-oxide verkrijgt men, in analogie aan de opgaven in voorbeeld I, 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-3-methyl-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide-dihydrochloride met een smeltpunt van 177 - 178°C (aceton/waterstofchloride in di-oxan).

81 0 3 721 40 .# -v -2 6- -: *N ’

Voorbeeld XIX.

a) Aan een'suspensie van 21,6 g (90 mmol) N-(benzyloxy)-ethyleen-diamine-dihydrochloride in 250 ml tolueen worden 18,8 g (100 mmol) 0- tolyl-imidocarbonylehloride, 3»4 S tetra-n-butylammoniumwater-2 stofsulfaat en, onder sterk roeren, druppelsgewijze 80 ml 28-pro- cents natronloog toegevoegd. De temperatuur stijgt daarbij tot 52°C.

Het mengsel wordt één nacht geroerd en met ether verdund. De organische fase wordt afgescheiden, met water gewassen en driemaal met 3N zwavelzuur geëxtraheerd. De waterige zure fase wordt met gecon-centreerde natronloog alkalisch gesteld en met ether geëxtraheerd.

De ether bevattende oplossing wordt gedroogd en onder' verminderde druk ingedampt. Men verkrijgt 1-(benzyloxy)-2-[(o-tolyl)-imino]-imidazolidine als een dikvloeibare olie, die direkt bij de volgende trap gebruikt wordt.

15 b) 22,5 g (80 mmol) 1-(benzyloxy)-2-[(o-tolyl)imino]imidazolidine worden gedurende 30 minuten met 150 ml 48-procents waterstofbromide tot 150°C verhit. Het reactiemengsel wordt onder verminderde druk ingedampt. Uit het residu verkrijgt men 1-hydroxy-2-(o-tolylimino)-imidazolidine-hydrobromide met een smeltpunt van ,178 — 187°C (ace- 20 ton)· c) ïïit 1-hydroxy-2~(o-tolylimino)imidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-N-oxide verkrijgt men, in analogie aan de opgaven in voor-• beeld I, 2-[[[2-(o-tolylimino)-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine- 1- oxide-dihydrobromide met een smeltpunt van 195 - 195°C (methanol/ 25 aceton).

Voorbeeld XX.

a) In analogie aan de opgaven in voorbeeld XlXa verkrijgt men uit (2., 6-diëthylfenyl)imidocarbonyl-chloride en ET-(benzyloxy)ethyleen-. diamine-dihydrochloride het 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-diëthylfenyl)- 2o iminojimidazolidine als olie.

b) In analogie aan de opgaven in voorbeeld XlXb verkrijgt men uit 1-(b enzy1oxy)-2-[(2,6-di ëthy1feny1)imino]imidazolidine en wat er s t o f - i bromide het 2-[(2,6-diëthylfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine-hy-drobromide met een smeltpunt van 129 - 130°C (acetonitrile/ether).

22 o) . Uit 2-[(2,6-diëthylfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-chloormethyl-pyridine-H-oxide verkrijgt men, in analogie aan de opgaven in voorbeeld I, 2-[[[2-[(2,6-diëthylfenyl)imino]-1-imidazoli-

dinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide met een smeltpunt van 124 - 125°C

* . ..

(acetonitrile).

40 8103721 * • -27-

Voorbeeld XXI.

a) ïïit 2-[[[2-[(2,6-dichlo orfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]-methyl]-6-methylpyridine, mierezuur en azijnzuur anhydride verkrijgt men, in analogie aan de opgaven in voorbeeld Xlla, 2-[(2,6-dichloor- 5 fenyl)imino]-3-[(6-methyl-2-pyridyl )me thoxy]-1-imidazolidinecarbox-aldehyd met een smeltpunt van 85 - 86°C (isopropylether).

b) ïïit 2-[(2,é-dichloorfenyl)imino]-3-[(6-methyl-2-pyridyl)meth-oxy]-1-imidazolidinecarboxaldehyd en m-chloorperbenzoëzuur verkrijgt men, in analogie met de opgaven in voorbeeld Xb, 2-[(2,6-dichloor- f enyl) imino ]-3-[ (6'-methyl^'-pyridy^methoxyj-l-imidazolidinecarboxaldehyd-1 '-oxide met een smeltpunt van 159 - 160°0 (aceton). Voorbeeld XXII» ïïit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-formyl-3-[21-(6 *-methyl)-pyridylmethoxy)imidazolidine-1'-oxide verkrijgt men, in analogie 15 aan de opgaven in voorbeeld XIII, 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]- 1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-6-methylpyridine-1-oxide met een smeltpunt van 196 - 197°C (methanol/aceton).

Voorbeeld XXIII.

Een suspensie van 3*5 g (10 mmol) 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)-20 imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide en 20 ml azijn-zuuranhydride wordt gedurende 10 uren bij 55°0 geroerd. Na het afkoelen worden de neergeslagen kristallen afgezogen en met cyclo-hexaan gewassen. Men verkrijgt 1-acetyl-2-[(2,6-dichloorfenyl)imi-no]-3-[2'-pyridylmethoxy)imidazolidine-1'-oxide met een smeltpunt 25 van 200 - 202°C (dichloormethaan/acetonitrile).

Voorbeeld XXIV.

Ïïit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-(chloormethyl)—6-methoxypyridine-1-oxide verkrijgt men, in analogie met de opgaven in voorbeeld I, 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-30 imidazolidinyl]oxy]methyl]-6-methoxypyridine-1-oxide met een smeltpunt van 184 - 185°C (acetonitrile/isopropylether).

Voorbeeld XXV.

ïïit 2-[(2,6-diohloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-(chloormethyl)-5-methoxypyridine-1-oxide-hydrochloride verkrijgt men, 35 in analogie aan de opgaven in voorbeeld I, 2-[[[2-[(2,6-<üchloor-f enyl) imino ] -1 -imidazolidinyl ] oxyJmethyl ] -3-methoxypyridine-1 -oxide-dihydrobromide met een smeltpunt van 156 - 157^0 (ontleding: methanol/aceton).

Voorbeeld XXVI.

40 a) In analogie aan de opgaven in voorbeeld I verkrijgt men uit 2- 81 03 72 1

X

* > -28- [(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-(chloor-methyl)-4-methoxypyridine-hydrochloride het 2-[[[2-[(2,6-dichloor- -¾ f enyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-4-methoxypyridine met een smeltpunt van 127 - 128°C (acetonitrile).

5 h) In analogie aan de opgaven in voorbeeld Xlla verkrijgt men uit 2_,[ [[2~[( 2,6-dichloorf enyl) imino ]-1-imi dazolidinyl] oxy ]methyl]-4-methoxypyridine, mierezuur en azijnzuuranhydride het 2-[(2,6-dichloorf enyl) imino ]-3-[( 4-methoxy-2-pyridyl)methoxy]-1 -imi dazolidine-carboxaldehyd met een smeltpunt van 134 - 135°C (dichloormethaan/-10 isopropylether).

o) In analogie aan de opgaven in voorbeeld Xb verkrijgt men uit 2-[(2, 6-dichloorfenyl )imino]-3-[ (4-jmethoxy-2-pyridyl )methoxy]-1 -imi-dazo1i dine-carb oxaldehyd en m-chloorperbenzoëzuur het 2-[(2,6-di-chloorfenyl)imino]-3-[(4'-methoxy-21-pyridyl)methoxy]-1-imi dazoli-15 dine-carboxaldehyd-1’-oxide met een smeltpunt van 175 - 176°C (di-chloormethaan/acetonitrile).

Voorbeeld XX7II.

In analogie aan de opgaven in voorbeeld XIII verkrijgt men uit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-3-[(4'-metho xy-2-pyridyl)methoxy]-1-20 imidazolidine-carboxaldehyd-1'-oxide en 3N zwavelzuur het 2-[[[2-[( 2,6-dichloorfenyl)imino]-1 -imidazolidinyl]oxy]methyl]-4-methoxypy-ridine-1-oxide met een smeltpunt van 155 - 157°C (dichloormethaan/-aoetonitrile).

Voorbeeld XXVIII.

25 In analogie aan de opgaven in voorbeeld VII verkrijgt men uit 2-[[[2-[(2,6-di chloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]me thyl ]-4-methoxypyridine-1-oxide en 48-procents waterstofbromide het 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-4-pyridinol- 1- oxide-dihydroxchloride met een smeltpunt van 182°G (ontleding; 50 aceton/dioxan/waterstofchloride).

Voorbeeld XXIX.

In analogie aan de opgaven in voorbeeld VII verkrijgt men uit 2— [ [[2—[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-6-methoxypyridine-1-oxide en 48-procents waterstofbromide het 6-[[[2- 55 [(2,6-di chl o orf enyl) imin o ] -1 -imi daz o li dinyl ] oxy ]met hyl ] -2-pyr i dinol- 1-oxide-hydrobromide met een smeltpunt van 156 - 158°C (48-procents waterstofbromide).

Voorbeeld XXX.

a) In analogie aan de opgaven in voorbeeld I verkrijgt men uit 2-40 [(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine en 2-(chloormethyl)- 8103721 -29- 5-methoxypyridine-hydrochloride het 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-5-methoxypyridine-dihydrochloride met een smeltpunt van 107 - 108°0 (acetonitrile/isopropyl-ether).

5 b) In analogie aan de opgaven in voorbeeld Xlla verkrijgt men uit 2-[[[2-(2,β-di chloorfenyl)imino]-1-imi dazoli dinyl]oxy]methyl] -5-methoxypyridine, mierezuur en azijnzuuranhydride het 2-[(2,6-di-chloorfenyl)imino]-3-[(5-aethoxy-2-pyridyl)methoxy]-1-imidazolidine-carboxaldehyd met een smeltpunt van 126 - 127°C (acetonitrile).

10 c) In analogie aan de opgaven in voorbeeld Xb verkrijgt men uit 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-3-[(5-methoxy-2-pyridyl)methoxy]-1-imidazolidine-carboxaldehyd en m-chloorperbenzoëzuur het 2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-5-[(5 *-methoxy-2'-pyridyl)methoxy]-1-imidazo-lidine-carboxaldehyd-1'-oxide met een smeltpunt van 148 - 149°C 15 (acetonitrile).

Yoorbeeld XXXI.

In analogie aan de opgaven in voorbeeld XIII verkrijgt men uit 2-[(2,6-di chloorf enyl) imino ]- 3- [ ( 5 '-methoxy-2 '-pyridyl )methoxy]-1-imidazolidine-carboxaldehyd-1'-oxide en 3N zwavelzuur het 2-[[[2-’ 20 [(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-5-methoxy-pyridine-1-oxide-dihydrochloride met een smeltpunt van 171 - 172°C (ontleding; acetoritrile).

Yoorbeeld XXXII.

In analogie aan de opgaven in voorbeeld YII verkrijgt men uit 25 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-5-methoxypyridine-1-oxide-dihydrochloride en 48-procents waterstofbro-mide het 6-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]-methyl]-3-pyridinol-1-oxide-dihydrobromide met een smeltpunt van 232°0 (ontleding; ethanol/aceton).

30 Yoorbeeld XXXIII.

In analogie aan de opgaven in voorbeeld YII verkrijgt men uit 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-3-methoxypyridine-dihydrobromide en 48-procents waterstofbromide het 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oxy]methyl]-3-25 pyridinol-1-oxide-dihydrobromide met een smeltpunt van 193 - 195°C (ontleding; aceton).

Yoorbeeld A.

Bereiding van laktabletten met de hierna volgende samenstelling: 8103721 ν' - * . -30- ♦ 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-oxy]methyl]pyridine-1-oxide-N-cyclohexylsulfamaat 5»32 mg melksuiker-poeder 54>68 mg witte maïszetmeel 59>0 mg 5 talk 0,5 mg magnesiumstearaat 0 > 5 mg

Kerngewi cht 10 0,0 mg droge stof van de lak ca 7>0 mg I ak t at) 1 e 11 enge wi cht ca 107»0 mg.

Het mengsel van de werkzame stof met het melksuikerpoeder en een deel van de maïszetmeel wordt met een plaksel uit een ander deel van de maïszetmeel en water bevochtigd, gekneed, gegranuleerd, ge- - * s , droogd en gezeefd. Dit granulaat wordt met de resterende hoeveel-15 heid maïszetmeel, de talk en het magnesiumstearaat gemengd en tot kernen van 100 mg geperst. De kernen worden door middel van één van de gebruikelijke methoden met ongeveer 7>0 mg droge stof van de lak gelakt.

8103721

Claims (25)

1. 3 -31- GONCLIISIES 1 2 1. ïmidazoolderivaten met de algemene formule 1, waarin R , R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, trifluormethyl, nitro, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkylthio met 4· 5 5 een klein aantal koolstof atomen, één van de rest κι R en R waterstof en de andere waterstof, halogeen, hydroxy of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, R^ waterstof of alkyl met een klein 7 aantal koolstofatomen en R waterstof, hydroxy, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen O 10 voorstellen, en hetzij R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen, aryl- alkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of acyl 9 9 en R tezamen met R een extra binding voorstellen, hetzij R alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal 15 koolstofatomen of arylalkyl met een klein aantal koolstofatomen in 8 de alkylgroep en R· tezamen met R een extra binding voorstellen, λ 5 7 met dien verstande, dat E* of Ή. geen hydroxy voorstelt, wanneer R' g alkoxy met een klein aantal koolstofatomen en/of R acyl voorstel-
2. 7 A 5 len, en dat R' geen hydroxy voorstelt, wanneer R^ of R' alkoxy met g 20 een klein aantal koolstofatomen en/of R acyl voorstellen, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
3. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het ken- 7 merk, dat R' waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt. 25 5» Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het ken- 2 3 merk, dat R1, R en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, broom, trifluormethyl, methyl, ethyl of isopropyl voorstellen.
4. 4. Verbindingen volgens conclusies 1-5, met het ken- A 5 30. e r k , dat één van de resten R en R*^ waterstof en de andere waterstof, chloor, hydroxy of methoxy voorstellen.
5. 5. Verbindingen volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat R^ waterstof of methyl voorstelt.
6. 6. Verbindingen volgens conclusies 1 en 3 - 5,' met het 7 35. e n m e r k, dat R waterstof, hydroxy, methyl of methoxy voorstelt.
7. 7. Verbindingen volgens conclusies 1-6, met het ken- 8 9 merk, dat R waterstof en R tezamen met R een extra binding voorstellen.
8. 8. Verbindingen volgens conclusies 1-7, met het ken- 8103721 * w , ' -32- 13 2 3 merk, dat R of R waterstof voorstelt: en R en R7 respectieve- 12 lijk R en R gelijke "betekenissen bezitten. -¾
9. 9. Verbindingen volgens conclusie 8, met het k e n - , 2 3 12 merk, dat R en R respectievelijk R en R halogeen voorstel- 5 len.
10. 10. Verbindingen volgens conclusie 9» met het k e n - 2 3 12 merk, da.t R en R respectievelijk R en R chloor voorstellen.
11. 11. Verbindingen volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R^-, R^ en R® alle waterstof en R^ tezamen met R een 10 extra binding voorstellen. 12. 2-[[[2-[(2,6-Dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl)oxy]-methyl]pyridine-1-oxide. 13· 2-[[[2-[(2,3-Dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl] oxy ]-methyl]pyridine-1-oxide. 15 14· 2-[[[2-(2,6-M chl oor-N-met hylanilino)-2-imidazolin-1-yl]- oxy]methyl]pyridine-1-oxide. 15· 2-[[[2-[(2,6-Di chloorfenyl)imino]-1-imi dazolidinyl]oxy]-methyl]-4-methylpyridine-1-oxide. 16. 4-[l-[[2-[(2,6-Mchloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-oxy]-20 ethyl]pyridine-1-oxide. 17. 2-[[[2-[(2,6-Dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyljoxy]-methyl]-5-methylpyridine-1-oxide. 18. 2-[ [ [2-[ (2,6-Dichloorf enyl )imino ]—1 -imidazolidinyl]oxy]-methyl]-6-methylpyridine-1-oxide. 25 19* 2-[[[2-[(2,6-Dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyljoxy]- methyl]-4-pyridinol-1-oxide. •j 2
12. 20. Verbindingen met de algemene formule 2b, waarin R , R en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, trifluormethyl, ni-tro, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkylthio met een 50 klein aantal koolstof atomen, één van de‘ resten R^ en R^ waterstof en de andere waterstof, halogeen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, en hetzij R alkyl met een klein aantal koolstofa- tomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen, arylalkyl met 9 een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of acyl en R teza- 9 25 men met R een extra binding, hetzij R7 alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of aryl- 81 alkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep en R tezamen met R een extra binding voorstellen. 1 2
13. 21. Verbindingen met de algemene formule 41 waarin R , R en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, trifluormethyl, ni- 8103721 \ -33- tro, alkyl met een klein aantal koolstof atomen of alkyl thio met een klein aantal koolstofatomen, één van de resten R en R waterstof en de andere waterstof, halogeen, hydroxy of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, R^ waterstof of alkyl met een klein aantal 5 koolstof atomen en R^ waterstof, hydroxy, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, en 81 hetzij R alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen, arylalkyl met een klein aantal 9 koolstofatomen in de alkylgroep of acyl en R tezamen met R een ex- 10 tra binding, hetzij R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of arylalkyl met, een 81 klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep en R tezamen met· R een extra binding voorstellen, met dien verstande, dat R^ of R geen hydroxy voorstelt, wanneer R? alkoxy met een klein aantal koolstof-15 atomen en/of R acyl voorstellen, en dat R' geen hydroxy voorstelt, wanneer R^ of R*7 alkoxy met een klein aantal koolstofatomen en/of Q R acyl voorstellen.
14. 22. Verbindingen volgens één van de conclusies 1 -11 en 13 -19 als farmaceutisch werkzame stoffen.
15. 23. Verbindingen volgens één van de conclusies 1 -11 en 13 - 19 als analgetisch werkzame stoffen. 24. 2-[ [ [2-[ ( 2,6-Mchloorfenyl) imino ]-1 -imidazo lidinyl)oxy]-methyl]pyridine-1-oxide als farmaceutisch werkzame stof. 25. 2-[[[2-[(2,6-Dichloorfenyl)imino]-1-imidazolidinyljoxy]-25 methyl]pyridine-1-oxide als analgetisch werkzame stof.
16. 26. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met in conclusie 1 gedefinieerde algemene formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de algemene formule 2, waarin één van de 30 resten R^ en R*7^ waterstof en de andere waterstof, halogeen of- 12 3 alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, en R , R , R , 8 9 R , R' en R de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule 3» waarin X een afsplits-71 bare groep en R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofato- g 35 men of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, en R de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezit, omzet, of j 2 2 b) een verbinding met de algemene formule 1a, waarin R , R , R*7 en 6 41 51 71 R de in conclusie 1 aangegeven en Ή7 , Ir en R de hiervoor aangegeven betekenissen bezitten, aan het secundaire stikstofatoom acy-40 leert, of 81 0 3 72 1 . 1 * “ δ -34- c) een verbinding met de algemene formule 1b, waarin één van de resten R42 en R52 waterstof en de andere alkoxy met een klein aan-tal koolstofatomen en R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voor- 5 stellen, of R alkoxy met een klein aantal koolstofatomen en één A.0 cp van de resten R^ en Έτ waterstof en de andere waterstof, halogeen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, en R , 2 3 6 8 9 R , R , R , R , R~ en R de in conclusie 1 aangegeven betekenissen aan bezitten, #oor de ethersplitsing geschikte omstandigheden on-10 derwerpt, of 81 d) een verbinding met de algemene formule 4> waarin hetzij R alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen, arylalkyl met een klein aantal koolstofatomen * 9 in de alkylgro.ep of acyl en R' tezamen met R een extra binding 15 voorstellen, hetzij R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkenyl met een klein aantal koolstofatomen of arylalkyl met een 81 klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep en R tezamen met R een extra' binding voorstellen en R , R , R , R , R*7, R en R de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten, met dien verstande, 20 dat R4 of R^ geen hydroxy voorstelt, wanneer R? alkoxy met een klein 81 7 aantal koolstofatomen en/of H acyl voorstellen, en dat R' geen 4 5 hydroxy voorstelt, wanneer R of R alkoxy met een klein aantal kool- 81 stofatomen en/of R acyl voorstellen, aan het pyridine-stikstofa-toom oxydeert, of 82 25 e) in een verbinding met de algemene formule 1c, waarin R acyl voorstelt, en R1, R2, R^ en R^ de in conclusie 1 aangegeven en R41, 51 71 R en R de hiervoor aangegeven betekenissen bezitten, de acyl-groep verwijdert, en f) desgewenst een verkregen mengsel van de optische antipoden 30 scheidt, en g) desgewenst een verkregen verbinding met de algemene formule 1 in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omzet.
17. 27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imidazolid:i- 35 nyl)oxy]methyl]pyridine-1-oxide bereidt.
18. 28. Geneesmiddel, dat een verbinding volgens één van de conclusies 1 - 11 en 13 - 19 bevat.
19. 29. Analgetica, die een verbinding volgens één van de conclusies 1 -11 en 13 en 19 bevatten.
20. 30. Geneesmiddel, dat 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1- 8103721 -35- imidazolidinyl)oxyjmethyl]pyridine-1-oxide, bevat.
21. 31. Analgetiea, die 2-[[[2-[(2,6-dichloorfeny 1)imino]-1-imida-zolidinyl )oxy]methyl ] pyri dine-1 -oxide bevatten.
22. 32. Toepassing van verbindingen volgens één van de conclusies 51 -11 en 13 - 19 bij ie bestrijding respectievelijk het voorkomen van ziekten.
23. 53· Toepassing van verbindingen volgens één van de conclusies 1 -11 en 13 - 19 bij de bestrijding respectievelijk het vorkomen van pijnen.
24. 34. Toepassing van 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imida- zolidinyl)oxy]methyl]pyridine-1-oxide bij de bestrijding respectievelijk het voorkomen van ziekten.
25. 35· Toepassing van 2-[[[2-[(2,6-dichloorfenyl)imino]-1-imida-zolidinyl]oxy]methyl]pyridine-1-oxide bij de bestrijding respectie-15 velijk het voorkomen van pijnen. 8103721 y· %. R* R2 R® ^Η_Γ_Λ * y^vv - * Rs Rf 0. ^CH-- R« \J ^- 0 Λ» R* ' 1 — RM—/ \—N=/ R3 R« R* W Γ WR71 H f λ RM r’ °>-rt BK rNAJ R» n - ] 1 )C. , . o — R3 R2 r» \ ƒ R9 I RJ R2 R82 -tho -n-6 . ** óh r\ r RS1 R* 0. ^ 'll 2a. XCH-- R3 r2_ R83 - f R6 W f L x 1 n4i / \ ^CH-- 0 \ Γ /\ ^ Rs \</ )=< R N* 7 R51 R’ oh j 8103721 *?- -ί, 4_ R3 R2 R81 ^,-0 , R* r' o Xh-- R6 XN^ R* R* R® R3 R3 R83 \ / \.A „7i „ W f yk rH, a w. r4^\ / ^ch— W /V^ R” R« Xn/ R51 V O XCH-- R6 XN^ R3 R2 H L R41-X \—N=(/ R-x i AA L ^\7 R3 R* R83 ‘ AA r8~x r7 V R51 Rj O /--\ '"AJ 81 0 3 7 2 1 R3 _ R2 H “vH3 1o. R3 R2 H, R4·!-/ V-N —/ V=\ ^ J" R5' R' 0 \CH-- I. ü. R7' X XCH-- r6 %n/ 8103721