CS239947B2

CS239947B2 - Processing of new benzazepin derivatives

Info

Publication number: CS239947B2
Application number: CS838456A
Authority: CS
Inventors: Manfred Reiffen; Joachim Heider; Volkhard Austal; Norbert Hauel; Walter Kobinger; Christian Lilie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1982-11-18
Filing date: 1983-11-15
Publication date: 1986-01-16
Also published as: DK527483A; DE3242599A1; IE832692L; GB2130213A; GB2130213B; HU193189B; NZ206305A; AU568101B2; PT77683A; ES527308A0; JPH0441144B2; FI834174A0; PL139449B1; IE56261B1; EP0109636B1; DE3378980D1; NO834222L; PL244610A1; DD215540A5; ES8502689A1

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ

REPUBLIKA < 1»)

POPIS VYNÁLEZU

K PATENTU 239947 (II) (BS)

ÚŘAD PRO VYNÁLEZY

A OBJEVY (22) PřihláSeno 15 11 83 (21) PV 8456-83 (32) (31)(33) Právo přednosti od 18 11 82(P 32 42 599.6) Německá spolková republika (51) Int. Cl.4C 07 D 223/16 (40) Zveřejněno 16 0, 85(45) Vydáno 15 05 87 REIFFEN MANFRED dr., BIBERACH, HEIDER JOACHIM dr., WARTHAUSEN,AUSTEL VOLKHARD dr., HAUEL NORBERT dr., BIBERACH (NSR) (72) Autor vynálezu KOBINGER WALTER prof. dr. , LILLIE CHRISTIAN dr. , VÍDEŇ (RAKOUSKO)

(73) Majitel patentu DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, BIBERACH AN DER RISS (NSR) (54) Způsob výroby derivátů benzazepinu

Způsob výroby nových derivátů benzaze-pinu obecného vzorce I logickou účinnost a lze je používat jakoléčiva. ,R3 R ch2ch2ch2

ý—R (I)

ve kterém obecné symboly mají dále uvede-ný význam a jejich adičních solí s kyseli-nami, zejména jejich fyziologicky snáSi-telných adičních solí s anorganickými ne-bo organickými kyselinami, vyznačující setím, že se sloučenina obecného vzorce II í JI n-ch2ch2ch2u B' (II) sloučeninou obecného nechá reagovat sevzorce III n "3 r4_// \\_g -v (III) v kterýchžto sloučeninách R, 1 R4> R2> fi3’ R5’ 4, B a G mají dále uvedený význam.

Vyráběné sloučeniny vykazují farmakolo- 239947 239947 V britském patentovém spisu 6. 2 1 548 844 je mj. popsána sloučenina vzorce ch3o ch3o CH, ch2ch2ch2n—ch2ch2

och3 -och3 a její fyziologicky snáSitelné soli s kyselinami, kteréžto látky vykazuji cenné faraakolo-gické účinky, a to konkrétné vedle mírného účinku na snižování hladiny krevního cukru ze-jména selektivní účinek na snižování srdeční frekvence.

Nyní bylo s překvapením zjiStěno, že nové deriváty benzazepinu obecného vzorce X

ve kterém z ^5 A znamená zbytek -CHg-CHg- nebo -CH=CH- a B představuje skupinu -CS- nebo také, pokud Q znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž je jedna methylenováskupina nahražena karbonylovou skupinou, nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s du-síkovým atomem, nebo R, a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R1 znamená atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino-skupinu nebo dimethylaminoskupinu, představuje skupinu -C0-, nebo A znamená zbytek -M=CH-, 5

OH OH

I -CH-CH, - nebo -CH-CO-, nebo také zbytek5 c 5 -COCO- v případě, že 0 znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová skupina je'nahražena karbonylovou sku-pinou, nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenovéčásti, přičemž methylenová skupina je napojena na dusíkový atom, nebo

Rj a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, představuje atom chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a B znamená skupinu - CHg-, G představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová sku-pina v případě, že B znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu, může být nahraženakarbonylovou skupinou, nebo představuje methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s I až 3atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovým atomém, R, znamená atom vodíku, chloru či bromu nebo trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu,aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu,

Rg představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo methoxyskupinu, nebo společně s Rjpředstavuje metnylendioxyskupinu, R-j znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, mebhoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskuoinu, 3 239947 představuj? atom vodíku, methoxyskuoinu, amir.oskuoinu, methylaminoskupinu či dimethy-·laminoskupinu, nebo společně 3 R-j představuje methylendioxyskupinu,

Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu a

Rg představuje atom vodíku, methylovou nebo allylovou skuoinu, jakož i 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)~3- M-methyl-N-(2--fenylethyl)-amino propan a 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-methyl-N-(2-/4-amino-3-nitrifenyl/ethyl)aniino] propan, vykazují ještě lepší farmakolo-gické vlstnosti, a to oři delší době účinku a menších vedeljších účincích zejména silnějšíúčinnost na snižování srdeční frekvence. Předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených nových derivátů benzazepinu a je-jich adičníeh solí s kyselinami, zejména jejich fyziologicky snášitelných adičních solís anorganickými nebo organickými kyselinami.

Zvlášt výhodnými sloučeninami shora uvedeného vzorce I jsou ty látky, v nichžA znamená zbytek -CHgCHj-, B představuje skuoinu -CO- nebo -CS-, R, znaaiená trifluormethylovou skupinu, methoxyskuoinu, arainoskupinu, methylaminoskupinunebo dimethylaminoskupinu,

Rg oředstavuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo společně s R^ tvoří methylendioxy-skupinu,

Rj znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovouskupinu, R^ představuje methoxyskuoinu, aminoskupinu, methylaminokskupinu nebo dimethylaminoskupi-nu, nebo společně s R-j tvoří methylendioxyskupinu,

Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,

Rg představuje methylovou skupinu a G znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu

OH f -Cflj-OH, nebo také, představuje-li B skuoinu -CS- nebo/a Rj trifluormethylovou, amino-,raethylaiaino- nebo dimethylamino-skuoinu, skupinu -CHgCHg-, a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

V souhlase s vynálezem se shora uvedené nová sloučeniny připraví tak, že se sloučeninaobecného vzorce II «1 P2

;n-ch2ch2ch2u (II)

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

G—V r5 (III) v kterýchžto sloučeninách R2 R^, Rg, A, B a G mají shora uvedený význam,

Rj· a představují vždy araino- nebo alkylaminoskuninu chráněnou chránící skupinou nebo ma-jí význam uvedený výše pro R^ resp. R^, jeden ze symbolů U a V anamená zbytek vzorce 239947 kde 4 R6 má shora uvedený význam a druhý z těchto symbolů představuje nukleofilní odcházejícískupinu, jako atom halogenu nebo sulfonyloxyskuoinu, například etom chloru, bromu ěijodu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo ethoxysulfonyloxysku-pinu, načež se popřípadě odštěpí použitá chránící skupina a k přÍDravě sloučeniny obecného vzor-ce I, ve kterém B znamená thiokarbonylovou skupinu, se takto získaná sloučenina obecnéhovzorce I, v němž B představuje karbonylovou skupinu, nechá reagovat s činidlem zavádějícímsiru.

Shora uvedená reakce se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, ja-ko v acetonu, diethyletheru, methylformamidu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, henzenu,chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu, v dioxanu nebo v nad-bytku používané výchozí látky obenného vzorce XX nebo/a III a poořípadě v přítomnosti činidlavázajícího kyselinu, například alkoxidu, jako terc.butoxidu draselného, hydroxidu alkalické-ho kovu, jako hýůřoxidu sodného nebo hydroxidu draselného, uhličitanu alkalického kovu, jakouhličitanu draseinéh<v amidu alkalického kovu, jako natriumamidu nebo terciární organickébáze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž posledně zmíněná sloučenina může současněsloužit i jako rozpouštědlo, nebo v přítomnosti urychlovače reakce, jako jodidu sodného, při-čemž reakční teplota se v závislosti na reaktivitě nukleofilně vyměnitelného zbytku účel-ně pohybuje od 0 do 150 °C, s výhodou mezi 50 a 120°C, například okolo teploty varu použi-tého rozpouštědla. Reakci je však možno uskutečnit i bez rozoouštědla. Zvlášl výhodně sevšak reakce provádí v přítomnosti terciární organické báze nebo nadbytku výchozího aminuobecného vzorce III. Případné následující odštěpení použitého chránícího zbytku se s výhodou provádí hydro-lyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi igopropanolu a vody, ve směsitetrahydrofuranu a vody nebo ve směsi dioxanu a vody, v přítomnosti kyseliny, jako kyseli-ny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo v přítomnosti alkalie, jako hydroxidu sodnéhonebo hydroxidu draselného, při teolotě mezi 0 a 100°C, s výhodou za varu reakční směsi.Benzylový zbytek lze však odštěpit i hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti ka-talyzátoru, jako paladia na uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu,ethylacetátú nebo ledové kyselině octové, popřípadě za přídavku kyseliny, jako kyselinychorovodíkové, při teplotě mezi 0 a 50 °Q, s výhodou však při teplotě místnosti, za tlakuvodíku od 0,1 do 0,7 HPa, s výhodou od 0,3 do 0,5 MPa. Případná následující reakce s činidlem zavádějícím síru, jako se sirníkem fosforeč-ným nebo s 2,4-bis(4-mebhoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, se účelně pro-vádí v rozpouštědle, jako v toluenu či xylenu, při teplotě mezi 50 a 150 °C, například za va-ru reakční směsi. Získané sloučeniny obecného vzorce I lze dále převádět na adiční soli s kyselinami,zejména na fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíkové, kyselina bromovodí-ková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyeelina mléčná, kyselina ci-trónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová.

Sloučenihy obecných vzorců II a III, používané jako výchozí látky, jsou zčásti známéz literatury, popřípadě je lze získat o sobě známými postupy.

Tak se například výchozí látka obecného vzorce II získá reakcí příslušného benzazepinus odpovídajícím hálogenderivátem e popřípadě následující reakcí s příslušným aminem. Přísluš-ný "benzazepin, potřebný k tomuto postupu, se získá cyklizací odpovídající sloučeniny, na-příklad cyklizaeí sloučeniny obecného vzorce IV 5 239947

CK2CO n-ch2-ch

nebo také sloučeniny obecného vzorce V

OCH3 OCH3 (IV) ch2ch2nhcch2ci (V) v kterýchžto sloučeninách Hj a ί?2 nepředstavují methoxyskuoiny, s příoadnou následujícíkatalytickou hydrogenací nebo/a redukcí karbonylové skupiny, například natriumborohydridemv ledové kyselině octové (viz BP-A1 0.007.070) nebo/a oxidací, například oxidem seleničitým.

Jak již bylo uvedeno výše, mají nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky,snáěitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami cenné farmakologickévlastnosti, zejména při malých vedlejších účincích, naoříklad při nepatrném antimuskari-novém účinku, dlouhotrvající účinek na snížení srdeční frekvence, jakož i na snížení po-žadavku srdce na kyslík.

Tak například byly níže poosaným způsobem zkoumány biologické vlastnosti následujícíchsloučenin: A = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on-3-yl)-3-|N-raethyl-N-(3-/3,4--dínethoxyfanyl/propyl)amino] propan-hydro-chlorid, B = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2--/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan, C = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrehydro-2H-3-benzazepi»-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-hydro- xy-2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] - propan, D = 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl- -N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/etbyl)amino] propan, E = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepín-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4--amino-3-nitrofenyl/ethýl)amino] propan- hydrochlorid , F = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-LN~methyl-N-(4-/4--dimathylaminofenyl/butyl)amino]propan-hydrobromid, O = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-fe- nylethyl) amino] propan-dihydrochlorid, H = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-raethyl-N-(5-/3,4--dimethoxyfenyl/pentyl)amino] propan-hydrochlorid a I = 1 —(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [M-niethy±-N-( 3-/4-ami- no-3,5-dichlorfeny1/propyl)amino] propan, v porovnání s následující sloučeninou K = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4-5-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-on-l-yl)-3- [N-raethyl-N-(2-/3,4--dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan-hydrochlorid. Účinek na srdeční frekvenci krys Účinek testovaných látek no srdeční frekvencí byl zkoumán na krysách o průměrné hmot-nosti 250 až 300 g, přičemž každá dávka se zkouší na 2 zvířatech. Krysy se narkotizují pen-tobarbitalem (50 mg/kg intraperitoneálně a 20 mg/kg subkutánně). Testované látky se apliku-jí ve vodném roztoku injekčně do jugulární žíly v dávce 0,1 ml/100 g.

Krevní tlak se měří pomocí kanyly zavedené do Arteria carotis a srdeční frekvence se registruje z EKG snímaného za použiti jehlových elektrod (II. nebo III. s»od). Srdeční frekvence zvířat v kontrolní periodě se pohybuje mezí 350 a 400 tepy za minutu (T/min). 6 239947

Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky: látka dávka (mg/kg) snížení srdeční frekvencenaměřené za 20 minut paaplikaci testované látky (T/min) A 5,0 2,5 1,0 -183 - 85 - 51 B 5,0 -255 2,5 -134 1,0 - 73 C 5,0 -173 2,5 -137 D 5,0 -117 2,5 - 73 1,0 - 83 E 5,0 -130 P 5,0 -123 2,5 - 91 i.o - 94 G 5,0 -135 2,5 -110 1,0 - 80 H 5,0 - 75 I 5,0 -175 K 5,0 - 18

Sloiiěeniny vyrobené způsobem podle vynálezu nevykazuji v terapeutických dávkách žádnétoxické vedlejěí účinky. Tak například při intravenosní aplikaci látek A a D mySim nebylyani při podání tak vysokých dávek jako 20 mg/kg pozorovány žádné toxické vedlejěí účinky.

Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu hodí k léčbě rachykardií různého původu a k profylaxi a terapii ischemických chorob*srdečních. Dávkování potřebné k dosažení odpovídajícího účinku účelně spočívá v jedno- až dvoj-násobné denní aplikaci dávky 0,003 až 0,4 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti,s výhodou dávky 0,07 8Ž 0,29 mg/kg. K tomuto účelu je možno sloučeniny obecného vzorce 1a jejich fyziologicky snášitelné ediční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami,vyrobené zoůsobem podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými látkami, spolu s jednounebo několika obvyklými inertními nosnými látkami nebo/a ředidly, například s kukuřičnýmškrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearátem hořeč-natým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodným etha-nolem, vodným glycerinem, vodným roztokem sorbitu, vodným polyethylenglykolem, propylengly-kolem, karboxymethylcelulozou nebo materiály s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo s jejich vhodnými směsmi, zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsleprášky, suspenze, kapky, ampule, sirupy nabo činky. 7 239947

Vynález ilustrují následující příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje. Příprava výchozích látek

Příklad A 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methyleminopropyn-hy-droehlorid a) 1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methyl-N-benzylaminopropan--hydrochlox’id

Sloučenina uvedená v názvu se -.připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-oenzazepin-2-on-3-yl)-3-ehlorpropanu s N-methylbenzyla-minem. /

Produkt o teplotě tání 208 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 92,1 % teorie. b) 1-C7,8~dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-íl-methylaminopropan--hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se získá katalytickou hydrogenací 1~(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2~on-3-yl)-3-yl)-3-N-methyl-N-benzyl-aminopropanu.

Produkt tající za rozkladu při 110 °C rezultuje ve výtěžku 87 % teorie.

Příklad B 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on a) N-(2-fenylethyl)-1-chloracetamid 38,7 ml (0,3 mol) 2-fenylethylaminu a 45,9 ml (0,033 mol) triethylaminu se rozpustí ve30 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá 26,4 ml (0,33 mol) chloracetylchloridurozpuštěného ve 150 ml methylenchloridu. Přidávání se provádí při teplotě 10 °C. Po jed-nohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje 1% kyselinou octovoua vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.

Produkt o teplotě tání 64 až 65 °C rezultuje ve výtěžku 54,2 g (91,4 % teorie). b) 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 54,0 g (0,373 mol) N-(2-fenylethyl)-1-chloracetamidu se smísí se 73,8 g (0,55 mol),chloridu hlinitého a směs se 13 hodin míchá při teplotě '30 až 140 °C. Po rozkladu chlo-ridu hlinitého vodou s ledem ae směs extrahuje methylenchloridam, extrakt se promyje vodou,vysuší se síranem hořešnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografii na šilikagelu za použití methylenchloridu se 3 % ethanolu jako elučního činidla.

Produkt o teplotě tání 158 až 160 °O rezultuje ve výtěžku 6,22 g (14,1 % teorie). 239947 8

Příklad C 1 - (7-brom-8-me thoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on~3-yl) -3-chlorpropan a) 8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on 56,8 g (0,3 mol) 8-methoxy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-onu (teplota táni 190 až 191 °C)se rozpustí v 600 ml ledové kyseliny octové a v přítomnosti 5 g 10% paladia na uhlí se hy-drogenuje při teplotě 80 °C a za tlaku 0,5 MPa po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odsaje e ky-selina octová se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s vodou, neutralizuje se uhličita-nem draselným, vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuěí. Získá se 51,1 g (89,1 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání ,60 až 161 °C. b) 7-brom- a 9-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on K 7,4 g (0,04 mol) 8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-banzazepin-2-onu ve ,00 ml 80%kyseliny octové se při teplotě 3 až 5 °C za míchání přikape 6,4 g (cca 2,03 ml, 0,04 mol)brotou v 10 ml ledové kyseliny octové. Po 15 minutách se reakfinl směs vylije do vody s ledem,neutralizuje se uhlifiitanem draselným, sraženina se odsaje a po promytí malým množstvím vo-dy se vysuěí. Získaná směs izomerů se rozdělí chromatografií na sloupci silikagelu za pou-žití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se: 5,7 g (52,8 % teorie) 9-bromisomeru IČ (methylenchlorid): 3 400 cm“1 (NH) 1 660 cm“1 (C=0) 4,1 g (38 % teorie) 7-bromisomeru IČ (KBr-technika): 3 200 cm“1 (KH) ’ 1 665 cm“1 (CO). c) 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan K 1,35 g (5 mmol) 7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu v 15 ml di-methylsulfoxidu se přidá 0,24 g (5,5 mmol) 55% olejové disperze natriumhydridu, směs se míchánejprve při teplotě místnosti a pak ,0 minut při teplotě 35 až 40 °C a výsledný roztok se zamíchání přikape k 0,79 g (5,5 m®ol) l-brom-3-chlorppopanu v 5 ml dimethylsulfoxidu. Reakčnísměs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a čtyřikrát seextrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se několikrát promyjí vodou a povysuěení se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromotografií na Sloupci silikagelu za pou-žití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 210 mg (12 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání 119 až 120 °C.

Příklad D 7-nitro-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on , K směsi sestávající z 15 ml koncentrované a 1,5 ml dýmavé kyseliny dusičné se při teplo-tě 3 až 5 °C za mícháni po částech přidá 765 mg (4 mniol) Ů-metnoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- „-3-benzazepin-2-onu. Směs.se za chlazení míchá ještě dalěích 30 minut, pak se vylije do vodys ledem, kyselost se otupí přidáním uhličitanu draselného, vyloučená sraženina se odsajea po promytí vodou se vysuěí. Získaná žlutá sraženina se k oddělení odpovídajícího 9-nitro-izomeru a 7,9-dinitrosloučeniny čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použiti ethy-lacetátu' jako elučního činidla. p '

V 239947 9 Výtěžek oroduktu tajícího za rozkladu oři 204 až 205 °C Siní- 400 mg (42,3 % teorie). Příprava výsledných produktů Přikladl 1-(7,8-dimethoxy-1)3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-dimetho-xyf enyl/pr o pyl) amino] propan-hydrochlorid a) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan 1,1 g (0,005 mol) 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-Ž-onu se suspendu-je v 15 ml absolutního dimethylsulfoxidu a k suspenzi se za míjháni přidá 0,67 g (0,006 mol)terč.butoxidu draselného. Po 10 minutách se vzniklá suspenze za chlazení vodou s ledem oři-kape k 0,64 ml (0,006 mol) 1-brom-3-chlororopanu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Po 1 hodině sesměs vylije do vody, z níž po krátké době začne krystalovat mazlavé sraženina. Tato sraže-nina se odeaje, rozpustí se v acetonu, znovu se vysráží vodou c po odsátí se vysuší. Získá se 0,75 g (50,0 % teorie) produktu o teplotě tání 84 až 85 °C. b) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrohydro-2H-3-benzazepin-2-on-J-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-di-mathoxyfenyl/propyl)amino]propan-hydrochlorid

Směs 5,55 g (0,0186 mol) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3--yl)-3-chlorpropanu, 2,6 ml (0,0886 mol) triethylaminu a 3,9 g (0,0186 mol) H-methyl-3--(3,4-dimethoxyfenyl)propylaminu se 4 hodiny zahřívá na 85 °C, pak se ochladí a rozpustíse ve směsi methylenchloridu a vody. Organická fáze se oddělí, ječtě jednou se extrahujevodou, vysuěí se síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí chromatografiína silikagelu za použití methylenchloridu se 3 % ethanolu jako elučního činidla. Získanýolejovitý materiál se rozpustí v acetonu a přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové sevysráží hydrochlorid. Výtěžek produktu o teplotě tání 220 až 221 °C činí 3,45 g (36,6 % teorie). Příklad 2 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino]-propan-dihydrochlorid

Sloučenina uvedené v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reak-cí 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-l9enzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl--2-fenyl-ethylaminem. Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 165 °C činí 43,2 % teorie. Příklad 3 1-(1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-or.-3-yl)-3-[s-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amamino]-propan-hydrochlorid e) 1-0,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1a) reakcí1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu s 1-brom-3-chlorproDanem. Výtěžek činí 13,4 % teorie, 239947 IČ (methylenchlorid): 1 660 cm-1 (CO), b) 1-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimel»oxyfenyl/ /ethyl)-ami.no] propan-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1 —(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyf enyl/-ethyl) aminem. Výtěžek produktu o teplotě tání 160 až 162 °C činí 29,2 % teorie. Příklad 4 1 -(7,8-dimethoxy-1,3-d ihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(5-/3,4-dimethoxyfenyl//pentyl)-amino]propan-hydrochlorid a) 1 —(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkládu 1a) reakcí7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu s 1-brom-3-ohlorpropanem. Výtěžek produktu o teplotě tání 101 až 103 °C činí 87,3 % teorie. b) 1- (7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N«methyl-N-(5-/3,4-dimeths>xy-fenyl/pentyl)aminoj propan-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-N-(5-/3,4--dimethoxyfenyl/pentyl)aminem. Výtěžek produktu tajícího při 158 až ,60 °C činí 67,3 % teorie. Příklad5 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3,4-dimeiho-xybenzoylmethyDamino] propan-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakci1 - (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-N-methylarainot>ropanus Λ-brom-3,4-dimethoxyacetofenonem. Výtěžek produktu tajícího při 190 °C činí 1,29 g (77,0 % teorie). Příklad 6 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrBhydzío-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/4-dimethy-larainofenyl/propyl)aminoj propan-dihydrochlorid 5,7 g (19,4 mmol) 1-(7,8-dimethoxyfenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-N-methylaminopropanu a 4,7 g (19,4 mmol) 3-(4-dimethylaminofenyl)oropy'lbromidu se po při-dání 3,3 ml ethyldiizopropylaminu 1,5 hůdiny zahřívá na teplotu ,30 °C. fteakčnf směs se roz-pustí v chloroformu a 25% louhu sodném, organická fáze se oddělí, prorayje se vodou a po vy-suáení síranem hořečnetým se odpaří. Zbytek ss vyčistí chromatografií na silikagelu za pou-žití methylenchloridu s 5 % methanolu jako elučniho činidla. Získaný produkt se pak z ace-tonu vysrážf etherickou kyselinou chlorovodíkovou jako dihydrochlorid. ‘ 11 239947

Produkt tající za rozkladu při 191 až 192 °C rezultuje ve výtěžku 0,6 g (5,9 % teorie) Příklad 7 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl(-3-[N-niethyl-N-(4-dimethyla-minofenyl/-butyl)amino]propan-hydrobromid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v přikladu 6 z 1-(7,8-dimethoxyfenýl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methylaminODropanu a 4--(4-dimethylaminofenyl)butylbromidu. Výtěžek produktu o teplotě tání 116 až 118 °C ěiní 10,3 % teorie. Příklad 8 1 -(7,8-diiaethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [N-methyl-N-(4-/4-amino--3,5-dibromfenyl/butyl)amino]propan-hydrobromid 1,1 g (3,6 mmol) 1-(7,8-dimethoxyfenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methylaminopropanu a 1,4 g (3,6 mmol) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)butylbromidu se ve3 ml ethyldiizopropylaminu 2 hodiny zahřívá na 130 °C, pak se nadbytek aminu oddestilujeve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridus 2 % ethanolu jako elučního činidla. PřísluSné frakce se odpaří ve vakuu, zbytek se tri-turuje s acetonem a vzniklá sraženina se odsaje.

Produkt o teplotě tání 159 až 161 °C rezultuje ve výtěžku 0,6 g (27,9 % teorie). Příklad 9 1-(7,8-dimethoyy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-LN-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyfenyl/etyhl)aminq| propan 2,28 g (0,005 mol) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-i!>ethyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]-propanu se rozpustí v 10 ml absolutníhotoluenu a spolu s 1,0 g (0,0025 mol) 2,4-bis(4~aethoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan--2,4-disulfidu se 50 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří vevakuu na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromatografií na oxidu hlinitám za použitímethylenchloridu s 2 í ethanolu jako elučního činidla. Výtěžek produktu činí 1,45 g (61,4 % teorie).

Analýza: pro

Vypočteno C 66,07 % H 7,68 %nalezeno C 66,10 % H 7,71 % Příklad ,0 (472,6) N 5,93 % S 6,78 %;M 5,56 % S 6,76 %. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-jN-methyl-N-(3-/3,4--dimethoxyfenyl/propyl)amino] propan-hydrochlorid 1,7 g (0,0154 mol oxidu seleničitého se při teplotě 70 °C přidá k 70 ml 1,4-dioxanua 2,8 ml vody. Po 15 minutách se přidá 1,4 g křemeliny a 6,9 g (0,0147 g) 1-(7,8-dimethoxy--1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3~benzazepin-2-on-3-yl)-3- [K-methyl-N-(3-/3,4-dimethojiyf enyl/propyl)arninoj propanu a směs se 40 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se ne-rozpustné podíly odsají, filtrát se odpaří na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromá- 239947 tografií na silikagelu za použití methylenchloridu se 4 % ethanolu jako elučního činidla.Produkt se rozpustí v acetonu a etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží jako hydro-chlorid. Výtěžek produktu o teplotě tání 189 až 192 °C činí 2,36 g (29,2 % teorie).

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se získají následující sloučeniny. 1-(7,8-dimethoyy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(5-/3,4-dimethoxy-fenyl/pentyl)-amino]propan-hydrochlorid o teplotě tání ,58 až 160 °C. 1-/7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-raethyl-N-(5-/3,4-di-methoxyfenyl/-pentyl)amino]propan-&ydroehlorid o teplotě tání 165 až 166 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[K-methy1-N-(2-hydroxy--2-/3,4-dimethoxygeny1/ethyl)aminoj propanjií (methylenchlorid): 1 655 cm ' (CO).

Analýza: pro C26H36N2°6 (472,6) vypočteno C 66,08 % H 7,68 % N 5,93 %; nalezeno C 66,01 % H 7,62 % il 5,80 %. 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N--methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan ve formě viskozního oleje: ΐδ (methylenchlorid): 3 400 cm”' (OH) 2 840 cm”' (raethoxyl) 2 800 cm”' (N-alkyl) 1 660 cm”’ (CO)

Analýza: pro C26H36N2°6 (472>59) vypočteno C 66,08 % H 7,68 % N 5,93 % nalezeno C 65,87 % H 7,75 « N 5,73 % 1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3,5-benzodiazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl//ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid o teplotě tání 232 až 234 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-nitrofenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid o teplotě tání 207 až 208 °C (rozklád). 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-mehhyj.-N-(2-/3,4--dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-dihydrochlorid o teplotě tání 210 až 212 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1 ,2-dion-3-yl)-3-[.N-methyl-N( 3-/3,4--dimethoxyfenyl/propyl)aminojpropan-hydrochlorid o teplotě táni 189 až 192 °C. 1 -(7,8-dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-banzazeoin-2-on-3-yl)-3- [_N-methyi-N-( 2-/4-araino--3,5-dichlorfenyl/-2-hydroxyethyl)amino] propan o teplotě tání 122 až 126 °C. d 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-tienzazeoin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/2-amino--3,5-diehlorfenyl/2-2bydroxyethyl)aminojpropan ve formě pryskyřice. ΐδ (methylenchlorid): 3 360 cm”', 3 450 cm”' (NHg) 11 650 cm”' (laktamový karbony1) 13 233947 UV (ethanol): 240 nm (0,13) 280 - 290 nm (0,045) 3,0 nm (rameno, 0,03). 1-(7,8-dime thoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N- (2-/3-amino--4-chlorfenyl/72-hydroxyethyl)emino] propan ve formě pryskyřice, ΐδ (methylenchlorid): 3 380 cm“', 3 470 cm“' (NHg) 1 650 cm“' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 236 nm (0,13) 282 - 292 nm (0,055) 310 rap (rameno, 0,02) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-chlor-5-fluorfenyl/-2-hydroxyethyl)amino] propan ve formě pěny. ΐδ (methylenchlorid): 3 390 cm“', 3 480 cm”' (NHg) 1 645 m“' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 238 nm (0,18) 282 - 290 nm (0,07). 1-(7,8-diemthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-chlor-5-methylfenyl/-2-hydroxyethyl)aminoj propan Ve formě pěny. ΐδ (methylenchlorid): 3 380 cm”', 3 470 cm“' (NHg) 1 650 cm"' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 239 nm (0,15) 280 - 290 nm (0,05) 305 nm (rameno, 0,01). 1-(7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N,-methyl-N-(3-/3,4-dime-thoxyfenyl/-propyl)aminoj propan-hydrochlorid o teplotě tání 172 až 175 °C. 1-(7-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [N-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyfenyl/-ethyl)aminojpropan.ΐδ (methylenchlorid): 1 660 cm”' (CO). 1_(7,8-d imethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-hydroxy--3-/3,4-dimethoxyfenyl/propyl)aminojpropan ve formě oleje.

Analýza: pro C27H38N2°6 (486,6) vypočteno C 64,64 % H 7,87 % N 5,76 %; nalezeno C 66,61 % H 7,95 % N 5,74 %. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/4-amino--3,5-dichlorfenyl/propyl)aminojpropan o teplotě tání 92 až 93 °C. 1-(7-dimethylamino-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N--(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)aminoj propan. Χδ (methylenchlorid): 1 650 cm“' (CO).

Claims

239947 14 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-di-methoxyřenyl/propyl)amino]propan-hydrochloid o teplotě tání 198 až 199 °C (rozklad). 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dime·thoxyřenyl/-éthyl)aminoj propan. NMR (deuterochlorořorm(: 7,2 ppm (1H, singlet, aromatický proton), 6,6 ppm (1H, singlet,aromatický proton), 2,3 ppm (3H, singlet, N-CH^). 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(3-/3,4-dimethoxyře-nyl/propyl)-amino]propan. ifi (methylenchlorid): 1 645 cm“1 (CO) teplota tání hydrochloridu 158 až 159 °C. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů benzazepinu obecného vzorce I

ve kterém A znamená zbytek -CHg-CHg- nebo -CH=CH- a B představuje skupinu -CS- nebo také, pokud C znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až5 atomy uhlíku, v níž je jedna methylenová skupina nahražena karbonylovou skupinou,nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovým atomem, nebo· R, a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, znamená atom chloru, atom bromu, triřluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylami-noskupina nebo dimethylaminoskupinu, představuje skupinu -CQ-, nebo A znamená zbytek -N=CH-, OH OH l l -CH-CHg- nebo -CH-CO-, nebo také zbytek -COCO- v případě, že5 5 Q znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovau skupinu se 2 až5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová skupina je nahražena karbonylovou skupinou,nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je napojena na dusíkový atom, nebo a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, představuje atom chloru nebo bromu, triřluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methy-laminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a B znamená skupinu -CHg-, O představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová sku-pina v případě, že B znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu, může být nahraže-na karbonylovou skupinou, nebo představuje methylen- hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovýmatomem. R1 znamená atom vodíku, chloru či bromu nebo triřluormethylovou skupinu, methoxyskupinu,aminoskupinu, methylarainoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, 15 239947 Rg představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo společně s R, představuje methylendi-oxyskupinu, Rj znamená a m vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu,· methoxyskupinu,trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu, R^ představuje atom vodíku, methoxyskupinu, aminoskupiriu, methylaminoskupinu či dimethy-laminoskupinu, nebo společně s R^ oředstavuje methyl endioxyskupinu, Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu a Rg představuje atom vodíku, methylovou nebo allylovou skupinu, jakož i 1 -(7,8-dimethoxy-í,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on-3-yl) -3- [li-methyl-N-(2-fe-nylethyl)-amino]propanu a 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-t«trahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-methyl-N-(2-/4-araino-3-nitrofenyl/ethy i)amino] propanu, a jejich edičních solí s kyselinami', zejména jejich fyziologicky snáěitelných adičníchsolí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeninaobecného vzorce XI (II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v kterýchžto sloučeninách

(III) Rg, R^j, Rg, A, B a G mají shora uvedený význam, Rj a R^ představují vždy amino- nebo alkylaminoskupinu chráněnou chránící skupinou nebo majívýznam uvedený výěe pro R, resp. R^, jeden ze symbolů U a V znamená zbytek vzorce Rg-NH-, kde Rg má shora uvedený význam a druhý z těchto symbolů představuje nukleofilní skupinu, jako atom halogenu, nebo sulfony-loxyskupinu, například atom chloru, bromu či jodu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensul-fonyloxyskupinu nebo ethoxysulfonyloxyskupinu, načež se popřípadě odětěpí použitá chrániči skupina, a k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B znamená thiokarbonylovou skupinu, setakto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž B představuje karbonylovou skupinu, ne-chá reagovat s činidlem zavádějícím síru nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ipřevede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejména na svoji fyziologicky snáěítelheu edičnísůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činid-la vázajícího kyselinu. 16 239947
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se chránící skupiny odStčpí hydrolytic-ky nebo hydrogenolyticky.
5. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě me-zi 0 a 150 °C, například při teplotS varu použitého rozpouštědla.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako činidlo zavádSjící síru použi-je sirník fosforečný nebo 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid a reakce se provádí při teplotS mezi 50 a 150 °C, například ze varu reakční smSsi. Severografia, n. p., MOST - Cena 2,40 Kčs