CS239947B2 - Processing of new benzazepin derivatives - Google Patents
Processing of new benzazepin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS239947B2 CS239947B2 CS838456A CS845683A CS239947B2 CS 239947 B2 CS239947 B2 CS 239947B2 CS 838456 A CS838456 A CS 838456A CS 845683 A CS845683 A CS 845683A CS 239947 B2 CS239947 B2 CS 239947B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- amino
- methyl
- benzazepin
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical class N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- -1 7-bromo-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl Chemical group 0.000 claims description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- FKAVQGDHYQSBLL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-[3-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl-methylamino]propyl]-7-methoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C=C(Br)C(OC)=CC=2CC(=O)N1CCCN(C)CCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 FKAVQGDHYQSBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical group S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GYIYVTGAOWHWRI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=CC=CC=C21 GYIYVTGAOWHWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FNVIJAXBJSXSAU-UHFFFAOYSA-N propane;hydrobromide Chemical compound Br.CCC FNVIJAXBJSXSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYKGTRBNDHJLMO-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-3-[3-[methyl(2-phenylethyl)amino]propyl]-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCCN(C)CCC1=CC=CC=C1 MYKGTRBNDHJLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQIYRIXYCQWHON-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-(3-chloropropyl)-7-methoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)CCC2=C1C=C(OC)C(Br)=C2 ZQIYRIXYCQWHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTVPVSJJQCMAX-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(4-ethoxyphenyl)-2,4-bis(sulfanylidene)-1,3,2$l^{5},4$l^{5}-dithiadiphosphetane Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OCC)=CC=2)S1 HOTVPVSJJQCMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKFJCVPTAXBOO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-(4-bromobutyl)aniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C(CCCCBr)C=C1Br KNKFJCVPTAXBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PGEOHQJFFPHOGD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)CCC2=CC=CC=C21 PGEOHQJFFPHOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLLLQWDPVQNPO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CN(CCCCl)C(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UKLLLQWDPVQNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQVQZXPWFGBHS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepine-4-thione Chemical group C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=S)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1 HVQVQZXPWFGBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEWALYKXXRVTDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(4-amino-3-nitrophenyl)ethyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one;hydrochloride Chemical group Cl.O=C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCCN(C)CCC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 BEWALYKXXRVTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHQGSWUEFPJJC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[5-(3,4-dimethoxyphenyl)pentyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCCCCN(C)CCCN1C(=O)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1 LFHQGSWUEFPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCHXIYKRIFXGH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CCCCBr)C=C1 CZCHXIYKRIFXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLYXZAZLVJKIN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-methoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 DZLYXZAZLVJKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYSTZXHZNPXMF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-benzazepin-5-one Chemical compound COc1cc2CCNCC(=O)c2cc1OC JGYSTZXHZNPXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKDOURMQPZPAG-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MHKDOURMQPZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSZJZNYNKQITDS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1OC)C(C1=CC=CC=C1)C(=O)NCC2 WSZJZNYNKQITDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRICDGMFDYLIL-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-nitro-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)NCCC2=C1C=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C2 CRRICDGMFDYLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAFAHYJVZHPOO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-methoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)NCCC2=C1C=C(OC)C(Br)=C2 NMAFAHYJVZHPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVHXRSJKKNETO-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,3-dihydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CCC(=O)NC2=CC(OC)=CC=C21 HXVHXRSJKKNETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- KGMXPXPXPAAUMD-UHFFFAOYSA-N propane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC KGMXPXPXPAAUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ
REPUBLIKA < 1»)
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU 239947 (II) (BS)
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY
A OBJEVY (22) PřihláSeno 15 11 83 (21) PV 8456-83 (32) (31)(33) Právo přednosti od 18 11 82(P 32 42 599.6) Německá spolková republika (51) Int. Cl.4C 07 D 223/16 (40) Zveřejněno 16 0, 85(45) Vydáno 15 05 87 REIFFEN MANFRED dr., BIBERACH, HEIDER JOACHIM dr., WARTHAUSEN,AUSTEL VOLKHARD dr., HAUEL NORBERT dr., BIBERACH (NSR) (72) Autor vynálezu KOBINGER WALTER prof. dr. , LILLIE CHRISTIAN dr. , VÍDEŇ (RAKOUSKO)
(73) Majitel patentu DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, BIBERACH AN DER RISS (NSR) (54) Způsob výroby derivátů benzazepinu
Způsob výroby nových derivátů benzaze-pinu obecného vzorce I logickou účinnost a lze je používat jakoléčiva. ,R3 R ch2ch2ch2
ý—R (I)
ve kterém obecné symboly mají dále uvede-ný význam a jejich adičních solí s kyseli-nami, zejména jejich fyziologicky snáSi-telných adičních solí s anorganickými ne-bo organickými kyselinami, vyznačující setím, že se sloučenina obecného vzorce II í JI n-ch2ch2ch2u B' (II) sloučeninou obecného nechá reagovat sevzorce III n "3 r4_// \\_g -v (III) v kterýchžto sloučeninách R, 1 R4> R2> fi3’ R5’ 4, B a G mají dále uvedený význam.
Vyráběné sloučeniny vykazují farmakolo- 239947 239947 V britském patentovém spisu 6. 2 1 548 844 je mj. popsána sloučenina vzorce ch3o ch3o CH, ch2ch2ch2n—ch2ch2
och3 -och3 a její fyziologicky snáSitelné soli s kyselinami, kteréžto látky vykazuji cenné faraakolo-gické účinky, a to konkrétné vedle mírného účinku na snižování hladiny krevního cukru ze-jména selektivní účinek na snižování srdeční frekvence.
Nyní bylo s překvapením zjiStěno, že nové deriváty benzazepinu obecného vzorce X
ve kterém z ^5 A znamená zbytek -CHg-CHg- nebo -CH=CH- a B představuje skupinu -CS- nebo také, pokud Q znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž je jedna methylenováskupina nahražena karbonylovou skupinou, nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s du-síkovým atomem, nebo R, a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R1 znamená atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino-skupinu nebo dimethylaminoskupinu, představuje skupinu -C0-, nebo A znamená zbytek -M=CH-, 5
OH OH
I -CH-CH, - nebo -CH-CO-, nebo také zbytek5 c 5 -COCO- v případě, že 0 znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová skupina je'nahražena karbonylovou sku-pinou, nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenovéčásti, přičemž methylenová skupina je napojena na dusíkový atom, nebo
Rj a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, představuje atom chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a B znamená skupinu - CHg-, G představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová sku-pina v případě, že B znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu, může být nahraženakarbonylovou skupinou, nebo představuje methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s I až 3atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovým atomém, R, znamená atom vodíku, chloru či bromu nebo trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu,aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu,
Rg představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo methoxyskupinu, nebo společně s Rjpředstavuje metnylendioxyskupinu, R-j znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, mebhoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskuoinu, 3 239947 představuj? atom vodíku, methoxyskuoinu, amir.oskuoinu, methylaminoskupinu či dimethy-·laminoskupinu, nebo společně 3 R-j představuje methylendioxyskupinu,
Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu a
Rg představuje atom vodíku, methylovou nebo allylovou skuoinu, jakož i 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)~3- M-methyl-N-(2--fenylethyl)-amino propan a 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-methyl-N-(2-/4-amino-3-nitrifenyl/ethyl)aniino] propan, vykazují ještě lepší farmakolo-gické vlstnosti, a to oři delší době účinku a menších vedeljších účincích zejména silnějšíúčinnost na snižování srdeční frekvence. Předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených nových derivátů benzazepinu a je-jich adičníeh solí s kyselinami, zejména jejich fyziologicky snášitelných adičních solís anorganickými nebo organickými kyselinami.
Zvlášt výhodnými sloučeninami shora uvedeného vzorce I jsou ty látky, v nichžA znamená zbytek -CHgCHj-, B představuje skuoinu -CO- nebo -CS-, R, znaaiená trifluormethylovou skupinu, methoxyskuoinu, arainoskupinu, methylaminoskupinunebo dimethylaminoskupinu,
Rg oředstavuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo společně s R^ tvoří methylendioxy-skupinu,
Rj znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovouskupinu, R^ představuje methoxyskuoinu, aminoskupinu, methylaminokskupinu nebo dimethylaminoskupi-nu, nebo společně s R-j tvoří methylendioxyskupinu,
Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,
Rg představuje methylovou skupinu a G znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu
OH f -Cflj-OH, nebo také, představuje-li B skuoinu -CS- nebo/a Rj trifluormethylovou, amino-,raethylaiaino- nebo dimethylamino-skuoinu, skupinu -CHgCHg-, a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
V souhlase s vynálezem se shora uvedené nová sloučeniny připraví tak, že se sloučeninaobecného vzorce II «1 P2
;n-ch2ch2ch2u (II)
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
G—V r5 (III) v kterýchžto sloučeninách R2 R^, Rg, A, B a G mají shora uvedený význam,
Rj· a představují vždy araino- nebo alkylaminoskuninu chráněnou chránící skupinou nebo ma-jí význam uvedený výše pro R^ resp. R^, jeden ze symbolů U a V anamená zbytek vzorce 239947 kde 4 R6 má shora uvedený význam a druhý z těchto symbolů představuje nukleofilní odcházejícískupinu, jako atom halogenu nebo sulfonyloxyskuoinu, například etom chloru, bromu ěijodu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo ethoxysulfonyloxysku-pinu, načež se popřípadě odštěpí použitá chránící skupina a k přÍDravě sloučeniny obecného vzor-ce I, ve kterém B znamená thiokarbonylovou skupinu, se takto získaná sloučenina obecnéhovzorce I, v němž B představuje karbonylovou skupinu, nechá reagovat s činidlem zavádějícímsiru.
Shora uvedená reakce se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, ja-ko v acetonu, diethyletheru, methylformamidu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, henzenu,chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu, v dioxanu nebo v nad-bytku používané výchozí látky obenného vzorce XX nebo/a III a poořípadě v přítomnosti činidlavázajícího kyselinu, například alkoxidu, jako terc.butoxidu draselného, hydroxidu alkalické-ho kovu, jako hýůřoxidu sodného nebo hydroxidu draselného, uhličitanu alkalického kovu, jakouhličitanu draseinéh<v amidu alkalického kovu, jako natriumamidu nebo terciární organickébáze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž posledně zmíněná sloučenina může současněsloužit i jako rozpouštědlo, nebo v přítomnosti urychlovače reakce, jako jodidu sodného, při-čemž reakční teplota se v závislosti na reaktivitě nukleofilně vyměnitelného zbytku účel-ně pohybuje od 0 do 150 °C, s výhodou mezi 50 a 120°C, například okolo teploty varu použi-tého rozpouštědla. Reakci je však možno uskutečnit i bez rozoouštědla. Zvlášl výhodně sevšak reakce provádí v přítomnosti terciární organické báze nebo nadbytku výchozího aminuobecného vzorce III. Případné následující odštěpení použitého chránícího zbytku se s výhodou provádí hydro-lyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi igopropanolu a vody, ve směsitetrahydrofuranu a vody nebo ve směsi dioxanu a vody, v přítomnosti kyseliny, jako kyseli-ny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo v přítomnosti alkalie, jako hydroxidu sodnéhonebo hydroxidu draselného, při teolotě mezi 0 a 100°C, s výhodou za varu reakční směsi.Benzylový zbytek lze však odštěpit i hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti ka-talyzátoru, jako paladia na uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu,ethylacetátú nebo ledové kyselině octové, popřípadě za přídavku kyseliny, jako kyselinychorovodíkové, při teplotě mezi 0 a 50 °Q, s výhodou však při teplotě místnosti, za tlakuvodíku od 0,1 do 0,7 HPa, s výhodou od 0,3 do 0,5 MPa. Případná následující reakce s činidlem zavádějícím síru, jako se sirníkem fosforeč-ným nebo s 2,4-bis(4-mebhoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, se účelně pro-vádí v rozpouštědle, jako v toluenu či xylenu, při teplotě mezi 50 a 150 °C, například za va-ru reakční směsi. Získané sloučeniny obecného vzorce I lze dále převádět na adiční soli s kyselinami,zejména na fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíkové, kyselina bromovodí-ková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyeelina mléčná, kyselina ci-trónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová.
Sloučenihy obecných vzorců II a III, používané jako výchozí látky, jsou zčásti známéz literatury, popřípadě je lze získat o sobě známými postupy.
Tak se například výchozí látka obecného vzorce II získá reakcí příslušného benzazepinus odpovídajícím hálogenderivátem e popřípadě následující reakcí s příslušným aminem. Přísluš-ný "benzazepin, potřebný k tomuto postupu, se získá cyklizací odpovídající sloučeniny, na-příklad cyklizaeí sloučeniny obecného vzorce IV 5 239947
CK2CO n-ch2-ch
nebo také sloučeniny obecného vzorce V
OCH3 OCH3 (IV) ch2ch2nhcch2ci (V) v kterýchžto sloučeninách Hj a ί?2 nepředstavují methoxyskuoiny, s příoadnou následujícíkatalytickou hydrogenací nebo/a redukcí karbonylové skupiny, například natriumborohydridemv ledové kyselině octové (viz BP-A1 0.007.070) nebo/a oxidací, například oxidem seleničitým.
Jak již bylo uvedeno výše, mají nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky,snáěitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami cenné farmakologickévlastnosti, zejména při malých vedlejších účincích, naoříklad při nepatrném antimuskari-novém účinku, dlouhotrvající účinek na snížení srdeční frekvence, jakož i na snížení po-žadavku srdce na kyslík.
Tak například byly níže poosaným způsobem zkoumány biologické vlastnosti následujícíchsloučenin: A = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on-3-yl)-3-|N-raethyl-N-(3-/3,4--dínethoxyfanyl/propyl)amino] propan-hydro-chlorid, B = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2--/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan, C = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrehydro-2H-3-benzazepi»-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-hydro- xy-2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] - propan, D = 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl- -N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/etbyl)amino] propan, E = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepín-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4--amino-3-nitrofenyl/ethýl)amino] propan- hydrochlorid , F = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-LN~methyl-N-(4-/4--dimathylaminofenyl/butyl)amino]propan-hydrobromid, O = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-fe- nylethyl) amino] propan-dihydrochlorid, H = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-raethyl-N-(5-/3,4--dimethoxyfenyl/pentyl)amino] propan-hydrochlorid a I = 1 —(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [M-niethy±-N-( 3-/4-ami- no-3,5-dichlorfeny1/propyl)amino] propan, v porovnání s následující sloučeninou K = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4-5-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-on-l-yl)-3- [N-raethyl-N-(2-/3,4--dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan-hydrochlorid. Účinek na srdeční frekvenci krys Účinek testovaných látek no srdeční frekvencí byl zkoumán na krysách o průměrné hmot-nosti 250 až 300 g, přičemž každá dávka se zkouší na 2 zvířatech. Krysy se narkotizují pen-tobarbitalem (50 mg/kg intraperitoneálně a 20 mg/kg subkutánně). Testované látky se apliku-jí ve vodném roztoku injekčně do jugulární žíly v dávce 0,1 ml/100 g.
Krevní tlak se měří pomocí kanyly zavedené do Arteria carotis a srdeční frekvence se registruje z EKG snímaného za použiti jehlových elektrod (II. nebo III. s»od). Srdeční frekvence zvířat v kontrolní periodě se pohybuje mezí 350 a 400 tepy za minutu (T/min). 6 239947
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky: látka dávka (mg/kg) snížení srdeční frekvencenaměřené za 20 minut paaplikaci testované látky (T/min) A 5,0 2,5 1,0 -183 - 85 - 51 B 5,0 -255 2,5 -134 1,0 - 73 C 5,0 -173 2,5 -137 D 5,0 -117 2,5 - 73 1,0 - 83 E 5,0 -130 P 5,0 -123 2,5 - 91 i.o - 94 G 5,0 -135 2,5 -110 1,0 - 80 H 5,0 - 75 I 5,0 -175 K 5,0 - 18
Sloiiěeniny vyrobené způsobem podle vynálezu nevykazuji v terapeutických dávkách žádnétoxické vedlejěí účinky. Tak například při intravenosní aplikaci látek A a D mySim nebylyani při podání tak vysokých dávek jako 20 mg/kg pozorovány žádné toxické vedlejěí účinky.
Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu hodí k léčbě rachykardií různého původu a k profylaxi a terapii ischemických chorob*srdečních. Dávkování potřebné k dosažení odpovídajícího účinku účelně spočívá v jedno- až dvoj-násobné denní aplikaci dávky 0,003 až 0,4 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti,s výhodou dávky 0,07 8Ž 0,29 mg/kg. K tomuto účelu je možno sloučeniny obecného vzorce 1a jejich fyziologicky snášitelné ediční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami,vyrobené zoůsobem podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými látkami, spolu s jednounebo několika obvyklými inertními nosnými látkami nebo/a ředidly, například s kukuřičnýmškrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearátem hořeč-natým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodným etha-nolem, vodným glycerinem, vodným roztokem sorbitu, vodným polyethylenglykolem, propylengly-kolem, karboxymethylcelulozou nebo materiály s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo s jejich vhodnými směsmi, zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsleprášky, suspenze, kapky, ampule, sirupy nabo činky. 7 239947
Vynález ilustrují následující příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje. Příprava výchozích látek
Příklad A 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methyleminopropyn-hy-droehlorid a) 1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methyl-N-benzylaminopropan--hydrochlox’id
Sloučenina uvedená v názvu se -.připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-oenzazepin-2-on-3-yl)-3-ehlorpropanu s N-methylbenzyla-minem. /
Produkt o teplotě tání 208 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 92,1 % teorie. b) 1-C7,8~dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-íl-methylaminopropan--hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá katalytickou hydrogenací 1~(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2~on-3-yl)-3-yl)-3-N-methyl-N-benzyl-aminopropanu.
Produkt tající za rozkladu při 110 °C rezultuje ve výtěžku 87 % teorie.
Příklad B 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on a) N-(2-fenylethyl)-1-chloracetamid 38,7 ml (0,3 mol) 2-fenylethylaminu a 45,9 ml (0,033 mol) triethylaminu se rozpustí ve30 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá 26,4 ml (0,33 mol) chloracetylchloridurozpuštěného ve 150 ml methylenchloridu. Přidávání se provádí při teplotě 10 °C. Po jed-nohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje 1% kyselinou octovoua vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.
Produkt o teplotě tání 64 až 65 °C rezultuje ve výtěžku 54,2 g (91,4 % teorie). b) 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 54,0 g (0,373 mol) N-(2-fenylethyl)-1-chloracetamidu se smísí se 73,8 g (0,55 mol),chloridu hlinitého a směs se 13 hodin míchá při teplotě '30 až 140 °C. Po rozkladu chlo-ridu hlinitého vodou s ledem ae směs extrahuje methylenchloridam, extrakt se promyje vodou,vysuší se síranem hořešnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografii na šilikagelu za použití methylenchloridu se 3 % ethanolu jako elučního činidla.
Produkt o teplotě tání 158 až 160 °O rezultuje ve výtěžku 6,22 g (14,1 % teorie). 239947 8
Příklad C 1 - (7-brom-8-me thoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on~3-yl) -3-chlorpropan a) 8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on 56,8 g (0,3 mol) 8-methoxy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-onu (teplota táni 190 až 191 °C)se rozpustí v 600 ml ledové kyseliny octové a v přítomnosti 5 g 10% paladia na uhlí se hy-drogenuje při teplotě 80 °C a za tlaku 0,5 MPa po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odsaje e ky-selina octová se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s vodou, neutralizuje se uhličita-nem draselným, vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuěí. Získá se 51,1 g (89,1 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání ,60 až 161 °C. b) 7-brom- a 9-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on K 7,4 g (0,04 mol) 8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-banzazepin-2-onu ve ,00 ml 80%kyseliny octové se při teplotě 3 až 5 °C za míchání přikape 6,4 g (cca 2,03 ml, 0,04 mol)brotou v 10 ml ledové kyseliny octové. Po 15 minutách se reakfinl směs vylije do vody s ledem,neutralizuje se uhlifiitanem draselným, sraženina se odsaje a po promytí malým množstvím vo-dy se vysuěí. Získaná směs izomerů se rozdělí chromatografií na sloupci silikagelu za pou-žití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se: 5,7 g (52,8 % teorie) 9-bromisomeru IČ (methylenchlorid): 3 400 cm“1 (NH) 1 660 cm“1 (C=0) 4,1 g (38 % teorie) 7-bromisomeru IČ (KBr-technika): 3 200 cm“1 (KH) ’ 1 665 cm“1 (CO). c) 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan K 1,35 g (5 mmol) 7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu v 15 ml di-methylsulfoxidu se přidá 0,24 g (5,5 mmol) 55% olejové disperze natriumhydridu, směs se míchánejprve při teplotě místnosti a pak ,0 minut při teplotě 35 až 40 °C a výsledný roztok se zamíchání přikape k 0,79 g (5,5 m®ol) l-brom-3-chlorppopanu v 5 ml dimethylsulfoxidu. Reakčnísměs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a čtyřikrát seextrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se několikrát promyjí vodou a povysuěení se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromotografií na Sloupci silikagelu za pou-žití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 210 mg (12 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání 119 až 120 °C.
Příklad D 7-nitro-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on , K směsi sestávající z 15 ml koncentrované a 1,5 ml dýmavé kyseliny dusičné se při teplo-tě 3 až 5 °C za mícháni po částech přidá 765 mg (4 mniol) Ů-metnoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- „-3-benzazepin-2-onu. Směs.se za chlazení míchá ještě dalěích 30 minut, pak se vylije do vodys ledem, kyselost se otupí přidáním uhličitanu draselného, vyloučená sraženina se odsajea po promytí vodou se vysuěí. Získaná žlutá sraženina se k oddělení odpovídajícího 9-nitro-izomeru a 7,9-dinitrosloučeniny čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použiti ethy-lacetátu' jako elučního činidla. p '
V 239947 9 Výtěžek oroduktu tajícího za rozkladu oři 204 až 205 °C Siní- 400 mg (42,3 % teorie). Příprava výsledných produktů Přikladl 1-(7,8-dimethoxy-1)3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-dimetho-xyf enyl/pr o pyl) amino] propan-hydrochlorid a) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan 1,1 g (0,005 mol) 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-Ž-onu se suspendu-je v 15 ml absolutního dimethylsulfoxidu a k suspenzi se za míjháni přidá 0,67 g (0,006 mol)terč.butoxidu draselného. Po 10 minutách se vzniklá suspenze za chlazení vodou s ledem oři-kape k 0,64 ml (0,006 mol) 1-brom-3-chlororopanu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Po 1 hodině sesměs vylije do vody, z níž po krátké době začne krystalovat mazlavé sraženina. Tato sraže-nina se odeaje, rozpustí se v acetonu, znovu se vysráží vodou c po odsátí se vysuší. Získá se 0,75 g (50,0 % teorie) produktu o teplotě tání 84 až 85 °C. b) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrohydro-2H-3-benzazepin-2-on-J-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-di-mathoxyfenyl/propyl)amino]propan-hydrochlorid
Směs 5,55 g (0,0186 mol) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3--yl)-3-chlorpropanu, 2,6 ml (0,0886 mol) triethylaminu a 3,9 g (0,0186 mol) H-methyl-3--(3,4-dimethoxyfenyl)propylaminu se 4 hodiny zahřívá na 85 °C, pak se ochladí a rozpustíse ve směsi methylenchloridu a vody. Organická fáze se oddělí, ječtě jednou se extrahujevodou, vysuěí se síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí chromatografiína silikagelu za použití methylenchloridu se 3 % ethanolu jako elučního činidla. Získanýolejovitý materiál se rozpustí v acetonu a přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové sevysráží hydrochlorid. Výtěžek produktu o teplotě tání 220 až 221 °C činí 3,45 g (36,6 % teorie). Příklad 2 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino]-propan-dihydrochlorid
Sloučenina uvedené v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reak-cí 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-l9enzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl--2-fenyl-ethylaminem. Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 165 °C činí 43,2 % teorie. Příklad 3 1-(1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-or.-3-yl)-3-[s-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amamino]-propan-hydrochlorid e) 1-0,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1a) reakcí1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu s 1-brom-3-chlorproDanem. Výtěžek činí 13,4 % teorie, 239947 IČ (methylenchlorid): 1 660 cm-1 (CO), b) 1-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimel»oxyfenyl/ /ethyl)-ami.no] propan-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1 —(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyf enyl/-ethyl) aminem. Výtěžek produktu o teplotě tání 160 až 162 °C činí 29,2 % teorie. Příklad 4 1 -(7,8-dimethoxy-1,3-d ihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(5-/3,4-dimethoxyfenyl//pentyl)-amino]propan-hydrochlorid a) 1 —(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkládu 1a) reakcí7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu s 1-brom-3-ohlorpropanem. Výtěžek produktu o teplotě tání 101 až 103 °C činí 87,3 % teorie. b) 1- (7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N«methyl-N-(5-/3,4-dimeths>xy-fenyl/pentyl)aminoj propan-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-N-(5-/3,4--dimethoxyfenyl/pentyl)aminem. Výtěžek produktu tajícího při 158 až ,60 °C činí 67,3 % teorie. Příklad5 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3,4-dimeiho-xybenzoylmethyDamino] propan-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakci1 - (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-N-methylarainot>ropanus Λ-brom-3,4-dimethoxyacetofenonem. Výtěžek produktu tajícího při 190 °C činí 1,29 g (77,0 % teorie). Příklad 6 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrBhydzío-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/4-dimethy-larainofenyl/propyl)aminoj propan-dihydrochlorid 5,7 g (19,4 mmol) 1-(7,8-dimethoxyfenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-N-methylaminopropanu a 4,7 g (19,4 mmol) 3-(4-dimethylaminofenyl)oropy'lbromidu se po při-dání 3,3 ml ethyldiizopropylaminu 1,5 hůdiny zahřívá na teplotu ,30 °C. fteakčnf směs se roz-pustí v chloroformu a 25% louhu sodném, organická fáze se oddělí, prorayje se vodou a po vy-suáení síranem hořečnetým se odpaří. Zbytek ss vyčistí chromatografií na silikagelu za pou-žití methylenchloridu s 5 % methanolu jako elučniho činidla. Získaný produkt se pak z ace-tonu vysrážf etherickou kyselinou chlorovodíkovou jako dihydrochlorid. ‘ 11 239947
Produkt tající za rozkladu při 191 až 192 °C rezultuje ve výtěžku 0,6 g (5,9 % teorie) Příklad 7 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl(-3-[N-niethyl-N-(4-dimethyla-minofenyl/-butyl)amino]propan-hydrobromid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v přikladu 6 z 1-(7,8-dimethoxyfenýl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methylaminODropanu a 4--(4-dimethylaminofenyl)butylbromidu. Výtěžek produktu o teplotě tání 116 až 118 °C ěiní 10,3 % teorie. Příklad 8 1 -(7,8-diiaethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [N-methyl-N-(4-/4-amino--3,5-dibromfenyl/butyl)amino]propan-hydrobromid 1,1 g (3,6 mmol) 1-(7,8-dimethoxyfenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methylaminopropanu a 1,4 g (3,6 mmol) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)butylbromidu se ve3 ml ethyldiizopropylaminu 2 hodiny zahřívá na 130 °C, pak se nadbytek aminu oddestilujeve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridus 2 % ethanolu jako elučního činidla. PřísluSné frakce se odpaří ve vakuu, zbytek se tri-turuje s acetonem a vzniklá sraženina se odsaje.
Produkt o teplotě tání 159 až 161 °C rezultuje ve výtěžku 0,6 g (27,9 % teorie). Příklad 9 1-(7,8-dimethoyy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-LN-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyfenyl/etyhl)aminq| propan 2,28 g (0,005 mol) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-i!>ethyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]-propanu se rozpustí v 10 ml absolutníhotoluenu a spolu s 1,0 g (0,0025 mol) 2,4-bis(4~aethoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan--2,4-disulfidu se 50 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří vevakuu na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromatografií na oxidu hlinitám za použitímethylenchloridu s 2 í ethanolu jako elučního činidla. Výtěžek produktu činí 1,45 g (61,4 % teorie).
Analýza: pro
Vypočteno C 66,07 % H 7,68 %nalezeno C 66,10 % H 7,71 % Příklad ,0 (472,6) N 5,93 % S 6,78 %;M 5,56 % S 6,76 %. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-jN-methyl-N-(3-/3,4--dimethoxyfenyl/propyl)amino] propan-hydrochlorid 1,7 g (0,0154 mol oxidu seleničitého se při teplotě 70 °C přidá k 70 ml 1,4-dioxanua 2,8 ml vody. Po 15 minutách se přidá 1,4 g křemeliny a 6,9 g (0,0147 g) 1-(7,8-dimethoxy--1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3~benzazepin-2-on-3-yl)-3- [K-methyl-N-(3-/3,4-dimethojiyf enyl/propyl)arninoj propanu a směs se 40 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se ne-rozpustné podíly odsají, filtrát se odpaří na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromá- 239947 tografií na silikagelu za použití methylenchloridu se 4 % ethanolu jako elučního činidla.Produkt se rozpustí v acetonu a etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží jako hydro-chlorid. Výtěžek produktu o teplotě tání 189 až 192 °C činí 2,36 g (29,2 % teorie).
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se získají následující sloučeniny. 1-(7,8-dimethoyy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(5-/3,4-dimethoxy-fenyl/pentyl)-amino]propan-hydrochlorid o teplotě tání ,58 až 160 °C. 1-/7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-raethyl-N-(5-/3,4-di-methoxyfenyl/-pentyl)amino]propan-&ydroehlorid o teplotě tání 165 až 166 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[K-methy1-N-(2-hydroxy--2-/3,4-dimethoxygeny1/ethyl)aminoj propanjií (methylenchlorid): 1 655 cm ' (CO).
Analýza: pro C26H36N2°6 (472,6) vypočteno C 66,08 % H 7,68 % N 5,93 %; nalezeno C 66,01 % H 7,62 % il 5,80 %. 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N--methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan ve formě viskozního oleje: ΐδ (methylenchlorid): 3 400 cm”' (OH) 2 840 cm”' (raethoxyl) 2 800 cm”' (N-alkyl) 1 660 cm”’ (CO)
Analýza: pro C26H36N2°6 (472>59) vypočteno C 66,08 % H 7,68 % N 5,93 % nalezeno C 65,87 % H 7,75 « N 5,73 % 1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3,5-benzodiazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl//ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid o teplotě tání 232 až 234 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-nitrofenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid o teplotě tání 207 až 208 °C (rozklád). 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-mehhyj.-N-(2-/3,4--dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-dihydrochlorid o teplotě tání 210 až 212 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1 ,2-dion-3-yl)-3-[.N-methyl-N( 3-/3,4--dimethoxyfenyl/propyl)aminojpropan-hydrochlorid o teplotě táni 189 až 192 °C. 1 -(7,8-dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-banzazeoin-2-on-3-yl)-3- [_N-methyi-N-( 2-/4-araino--3,5-dichlorfenyl/-2-hydroxyethyl)amino] propan o teplotě tání 122 až 126 °C. d 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-tienzazeoin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/2-amino--3,5-diehlorfenyl/2-2bydroxyethyl)aminojpropan ve formě pryskyřice. ΐδ (methylenchlorid): 3 360 cm”', 3 450 cm”' (NHg) 11 650 cm”' (laktamový karbony1) 13 233947 UV (ethanol): 240 nm (0,13) 280 - 290 nm (0,045) 3,0 nm (rameno, 0,03). 1-(7,8-dime thoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N- (2-/3-amino--4-chlorfenyl/72-hydroxyethyl)emino] propan ve formě pryskyřice, ΐδ (methylenchlorid): 3 380 cm“', 3 470 cm“' (NHg) 1 650 cm“' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 236 nm (0,13) 282 - 292 nm (0,055) 310 rap (rameno, 0,02) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-chlor-5-fluorfenyl/-2-hydroxyethyl)amino] propan ve formě pěny. ΐδ (methylenchlorid): 3 390 cm“', 3 480 cm”' (NHg) 1 645 m“' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 238 nm (0,18) 282 - 290 nm (0,07). 1-(7,8-diemthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-chlor-5-methylfenyl/-2-hydroxyethyl)aminoj propan Ve formě pěny. ΐδ (methylenchlorid): 3 380 cm”', 3 470 cm“' (NHg) 1 650 cm"' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 239 nm (0,15) 280 - 290 nm (0,05) 305 nm (rameno, 0,01). 1-(7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N,-methyl-N-(3-/3,4-dime-thoxyfenyl/-propyl)aminoj propan-hydrochlorid o teplotě tání 172 až 175 °C. 1-(7-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [N-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyfenyl/-ethyl)aminojpropan.ΐδ (methylenchlorid): 1 660 cm”' (CO). 1_(7,8-d imethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-hydroxy--3-/3,4-dimethoxyfenyl/propyl)aminojpropan ve formě oleje.
Analýza: pro C27H38N2°6 (486,6) vypočteno C 64,64 % H 7,87 % N 5,76 %; nalezeno C 66,61 % H 7,95 % N 5,74 %. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/4-amino--3,5-dichlorfenyl/propyl)aminojpropan o teplotě tání 92 až 93 °C. 1-(7-dimethylamino-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N--(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)aminoj propan. Χδ (methylenchlorid): 1 650 cm“' (CO).
Claims (6)
- 239947 14 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-di-methoxyřenyl/propyl)amino]propan-hydrochloid o teplotě tání 198 až 199 °C (rozklad). 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dime·thoxyřenyl/-éthyl)aminoj propan. NMR (deuterochlorořorm(: 7,2 ppm (1H, singlet, aromatický proton), 6,6 ppm (1H, singlet,aromatický proton), 2,3 ppm (3H, singlet, N-CH^). 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(3-/3,4-dimethoxyře-nyl/propyl)-amino]propan. ifi (methylenchlorid): 1 645 cm“1 (CO) teplota tání hydrochloridu 158 až 159 °C. PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů benzazepinu obecného vzorce Ive kterém A znamená zbytek -CHg-CHg- nebo -CH=CH- a B představuje skupinu -CS- nebo také, pokud C znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až5 atomy uhlíku, v níž je jedna methylenová skupina nahražena karbonylovou skupinou,nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovým atomem, nebo· R, a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, znamená atom chloru, atom bromu, triřluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylami-noskupina nebo dimethylaminoskupinu, představuje skupinu -CQ-, nebo A znamená zbytek -N=CH-, OH OH l l -CH-CHg- nebo -CH-CO-, nebo také zbytek -COCO- v případě, že5 5 Q znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovau skupinu se 2 až5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová skupina je nahražena karbonylovou skupinou,nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je napojena na dusíkový atom, nebo a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, představuje atom chloru nebo bromu, triřluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methy-laminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a B znamená skupinu -CHg-, O představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová sku-pina v případě, že B znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu, může být nahraže-na karbonylovou skupinou, nebo představuje methylen- hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovýmatomem. R1 znamená atom vodíku, chloru či bromu nebo triřluormethylovou skupinu, methoxyskupinu,aminoskupinu, methylarainoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, 15 239947 Rg představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo společně s R, představuje methylendi-oxyskupinu, Rj znamená a m vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu,· methoxyskupinu,trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu, R^ představuje atom vodíku, methoxyskupinu, aminoskupiriu, methylaminoskupinu či dimethy-laminoskupinu, nebo společně s R^ oředstavuje methyl endioxyskupinu, Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu a Rg představuje atom vodíku, methylovou nebo allylovou skupinu, jakož i 1 -(7,8-dimethoxy-í,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on-3-yl) -3- [li-methyl-N-(2-fe-nylethyl)-amino]propanu a 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-t«trahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-methyl-N-(2-/4-araino-3-nitrofenyl/ethy i)amino] propanu, a jejich edičních solí s kyselinami', zejména jejich fyziologicky snáěitelných adičníchsolí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeninaobecného vzorce XI (II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v kterýchžto sloučeninách(III) Rg, R^j, Rg, A, B a G mají shora uvedený význam, Rj a R^ představují vždy amino- nebo alkylaminoskupinu chráněnou chránící skupinou nebo majívýznam uvedený výěe pro R, resp. R^, jeden ze symbolů U a V znamená zbytek vzorce Rg-NH-, kde Rg má shora uvedený význam a druhý z těchto symbolů představuje nukleofilní skupinu, jako atom halogenu, nebo sulfony-loxyskupinu, například atom chloru, bromu či jodu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensul-fonyloxyskupinu nebo ethoxysulfonyloxyskupinu, načež se popřípadě odětěpí použitá chrániči skupina, a k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B znamená thiokarbonylovou skupinu, setakto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž B představuje karbonylovou skupinu, ne-chá reagovat s činidlem zavádějícím síru nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ipřevede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejména na svoji fyziologicky snáěítelheu edičnísůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činid-la vázajícího kyselinu. 16 239947
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se chránící skupiny odStčpí hydrolytic-ky nebo hydrogenolyticky.
- 5. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě me-zi 0 a 150 °C, například při teplotS varu použitého rozpouštědla.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako činidlo zavádSjící síru použi-je sirník fosforečný nebo 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid a reakce se provádí při teplotS mezi 50 a 150 °C, například ze varu reakční smSsi. Severografia, n. p., MOST - Cena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823242599 DE3242599A1 (de) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS239947B2 true CS239947B2 (en) | 1986-01-16 |
Family
ID=6178417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838456A CS239947B2 (en) | 1982-11-18 | 1983-11-15 | Processing of new benzazepin derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0109636B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59106466A (cs) |
| KR (1) | KR840006628A (cs) |
| AT (1) | ATE40118T1 (cs) |
| AU (1) | AU568101B2 (cs) |
| CA (1) | CA1211107A (cs) |
| CS (1) | CS239947B2 (cs) |
| DD (1) | DD215540A5 (cs) |
| DE (2) | DE3242599A1 (cs) |
| DK (1) | DK527483A (cs) |
| ES (2) | ES8502424A1 (cs) |
| FI (1) | FI834174A7 (cs) |
| GB (1) | GB2130213B (cs) |
| GR (1) | GR81253B (cs) |
| HU (1) | HU193189B (cs) |
| IE (1) | IE56261B1 (cs) |
| IL (1) | IL70258A (cs) |
| NO (1) | NO834222L (cs) |
| NZ (1) | NZ206305A (cs) |
| PL (1) | PL139449B1 (cs) |
| PT (1) | PT77683B (cs) |
| YU (1) | YU226283A (cs) |
| ZA (1) | ZA838572B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3418271A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3631013A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP2699511B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-01-19 | 武田薬品工業株式会社 | 置換アミン類 |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3474090A (en) * | 1966-12-22 | 1969-10-21 | American Cyanamid Co | 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones |
| US3780023A (en) * | 1972-06-30 | 1973-12-18 | J Suh | 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| DE2639718C2 (de) * | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| IN156096B (cs) * | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| CY1403A (en) * | 1981-08-11 | 1987-12-18 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones |
| JPS6436829A (en) * | 1987-07-31 | 1989-02-07 | Shinko Kinzoku Kogyo Kk | Evacuation part washing apparatus |
-
1982
- 1982-11-18 DE DE19823242599 patent/DE3242599A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-11-14 AT AT83111348T patent/ATE40118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DE DE8383111348T patent/DE3378980D1/de not_active Expired
- 1983-11-14 EP EP83111348A patent/EP0109636B1/de not_active Expired
- 1983-11-15 FI FI834174A patent/FI834174A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-11-15 CS CS838456A patent/CS239947B2/cs unknown
- 1983-11-16 DD DD83256756A patent/DD215540A5/de unknown
- 1983-11-16 GR GR73003A patent/GR81253B/el unknown
- 1983-11-16 ES ES527308A patent/ES8502424A1/es not_active Expired
- 1983-11-17 AU AU21461/83A patent/AU568101B2/en not_active Ceased
- 1983-11-17 YU YU02262/83A patent/YU226283A/xx unknown
- 1983-11-17 CA CA000441425A patent/CA1211107A/en not_active Expired
- 1983-11-17 ZA ZA838572A patent/ZA838572B/xx unknown
- 1983-11-17 PT PT77683A patent/PT77683B/pt unknown
- 1983-11-17 PL PL1983244610A patent/PL139449B1/pl unknown
- 1983-11-17 JP JP58217069A patent/JPS59106466A/ja active Granted
- 1983-11-17 GB GB08330731A patent/GB2130213B/en not_active Expired
- 1983-11-17 HU HU833968A patent/HU193189B/hu unknown
- 1983-11-17 DK DK527483A patent/DK527483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-17 NZ NZ206305A patent/NZ206305A/en unknown
- 1983-11-17 NO NO834222A patent/NO834222L/no unknown
- 1983-11-17 IL IL70258A patent/IL70258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-17 IE IE2692/83A patent/IE56261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-18 KR KR1019830005495A patent/KR840006628A/ko not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-21 ES ES532662A patent/ES8502689A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| EP0096838A1 (en) | 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| US4604389A (en) | Benzazepine derivatives | |
| JPS6123790B2 (cs) | ||
| CZ224098A3 (cs) | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP1419149B1 (en) | Benzo[g]quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| KR101027977B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US3483206A (en) | N-isoquinolylalkanoyl-n-arylamines | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| EP0869954B1 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| US3988448A (en) | 1,4-Oxazepines as antidepressant agents | |
| EP0375536B1 (en) | Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation | |
| CH648022A5 (de) | 1(2h)-isochinolon-verbindungen und saeureadditionssalze davon. | |
| AU600326B2 (en) | New substituted 3-piperidinamines or 3-azepinamines, the preparation thereof and their applications in therapy | |
| US4235901A (en) | 1-Hydroxyalkanamine pyrano(3,4-b)indole compositions and use thereof | |
| JP2006316064A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用 | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines |