KR840006628A - 벤즈아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents
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- (a) 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 이어서 사용된 보호그룹을 분리 제거시키거나 (b) A가 -CH2-CH2-, -CH=CH-,, -COCO-,,또는그룹이고, B가 -CH2또는 -CO 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 이어서 사용된 보호그룹을 분리제거시키거나, (C) A가그룹이 아닌 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(VI)의 화합물을 환원제 존재하에 일반식(VII)의 아민과 반응시키거나, (d) A가그룹이 아닌 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(VII)의 화합물을 환원제 존재하에 일반식(IX)의 화합물과 반응 시키거나, (e) A가-CH2-CH2그룹이고, S가 메틸렌 또는 카보닐그룹이며, R6가 탄소수 3내지 5의 알케닐그룹이 아닌 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(x)의 화합물을 수소화 반응시키거나,(f) B가 -CS 그룹이고, G가 탄소수 1내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 n-알킬렌그룹 또는 알킬렌부위의 탄소수가 1내지 4인 메틸렌-N-하이드록시-알킬렌그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XI)의 화합물을 황-도입제와 반응시키거나, (g) A가또는그룹이고, G가 탄소수 1내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 n-알킬렌그룹 또는 알킬렌부위의 탄소수가 1내지 4인 메틸렌-n-하이드록시-알킬렌그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XII)의 화합물을 환원시키거나, (h) A가또는그룹 이고, G가 탄소수 1내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 n-알킬렌그룹 또는 알킬렌 부위의 탄소수가 1내지 4인 메틸렌-n-하이드록시 알킬렌그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 일반식(XIII)의 화합물을 일반식(XIV)의 화합물과 반응시키고, 임의로 이이서 이와같이 수득된 화합물을 환원시키거나, (i) A가-N-CH 그룹이고 R6가 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XV)의 화합물(여기에서 존재하는 어떤 NH2또는 NH 그룹도 보호시킬 수 있다)을 오르토포름산 에스테르와 반응시키고, 이어서 사용된 보호그룹을 분리제거시키거나, (k) A가 -COCO 그룹이 아니고, G가 메틸렌-n-하이드록시 알킬렌그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XVI)의 화합물을 환원시키거나,(I)R3가 니트로그룹이고,R4가 아미노 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XVII)의 화합물을 가수분해 시키거나, (m) A가 -CH2-CH2, -CH=CH-,또는그룹이고, R1,R2,R3또는 R4중 하나가 알콕시, 알킬아미노 또는 디알킬 아미노그룹이거나, R6는 알킬 또는 알케닐 그룹인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XVIII)의 화합물을 일반식(XIX)의 화합물과 반응시키거나, (n)A가 -COCO 그룹이고 G가 탄소수 1내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 n-알킬렌그룹 (여기에서 메틸렌그룹은 카보닐그룹에 의해 치환될 수 있다)인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XX)의 화합물을 산화시키거나, (o) A가 -CH2-CO 그룹이고, G가 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 n-알킬그룹(여기에서 메틸렌그룹은 카보닐그룹에 의해 치환될 수 있다)인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XXI)의 벤즈아제핀을 사산화 루레늄으로 산화시키거나, (p) R1이 7위치에 있고, A가 -CH2CH2그룹이며, B가 CO그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(XXII)의 화합물을 폐환시키고, 필요한 경우이어서 수득된 일반식(I)의 화합물을 산부가염, 특히 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물 및 및 1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라 하이드로 2H-3-벤즈아제핀-2-3-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-페닐-에틸)-아미노]-프로판 및 1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라 하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-2-(4-아미노-3-니트로 페닐)-에틸)-아미노]프로판 및 이들의 산부가염을 제조하는 방법.상기 일반식에서 A는-CH2-CH2-,-CH=CH-,또는그룹 (여기에 R7은 탄소수 1내지 3의 알킬그룹이다)이고, B는 티오카보닐 그룹이거나, G가 탄소수 1내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 3 내지 5의 n-알킬렌 그룹일 경우, B는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹으로써 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 n-알킬렌 그룹(여기에서 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로써 치환된다)또는 알킬렌 부위의 탄수수가 1 내지 4인 메틸렌-n-하이드록시 알킬렌 그룹(메틸렌그룹을 질소원자에 결합되어 있다)이거나, R1및 R2는 각각 수소원자이거나, R1은 불소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로 메틸그룹, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의로 일-또는 이치환된 아미노그룹이며, B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹일 수 있거나 A는또는그룹(여기에서 R8은 수소원자 또는, 페닐, 메톡시페닐 또는 디메톡시페닐그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이다), 또는 -CO-CO 그룹이거나, A는 G가 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 3 내지 5의 n-알킬렌그룹일 때, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 n-알킬렌 그룹(여기에서 메틸그룹은 카보닐그룹에 의해 치환된다) 또는 알킬렌부위의 탄소수가 1내지 4인 메틸렌-n-하이드록시 알킬렌그룹 (여기에서 메틸렌그룹은 질소원자에 결합되어있다)이거나, R1및 R2는 양쪽다 수소원자이거나, R1은 불소, 염소 또는 브롬원자, 트리 플루오로 메틸그룹, E는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의로 일-또는 이치환된 아미노 그룹이며; B는 메틸렌그룹이고, R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹 또는 각각 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹에 의해 임의로 일-또는 이치환된 아미노 그룹이고, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 2 내지 4의 n-알킬렌 그룹이며, 단 일반식(VI)에서 그룹 E중의 -CH2또는 CH3그룹내의 2개수소는 산소원자에 의해 치환되고, G는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 n-알킬렌그룹(B가 메틸렌 또는 카보닐그룹일 경우; 여기에서 메틸렌그룹은, 카보닐그룹에 의해 치환될 수 있다), 또는 알킬렌부위의 탄소수가 1 내지 4인 메틸렌-n-하이드록시 알킬렌그룹(여기에서 메틸렌그룹은 질소워자와 결합됨)이고, 단, 일반식(IX)에서 그룹 G중의 -CH3또는 CH3그룹내의 2개 수소원자는 산소원자에 의해 치환되고, R2는 수소,불소, 염소 또는 브롬원자, 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹이거나, R과 함께 탄소수 1 도는 2의 알컬렌 디옥시그룹을 나타내며, R3는 수소, 불소, 또는 브롬원자, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시그룹(각 그룹은 탄소수 1 내지 3을 함유함)이고, R4는 수소원자, 알콕시, 아미노, 알칼아미노 또는 디알킬아미그노룹(이들 각각은 알킬부위에 탄소수 1 내지 3개를 함유함)이거나, R3와 함께 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내고, R5는 수소, 염소 또는 브롬원자이고, R6는 수소원자, 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 또는 탄소수 3 내지 5의 알케닐 그룹이며, R1′ 및 R4′는 각각 보호그룹에 의해 보호된 아미노 또는 알킬아미노 그룹이거나, 각각 전술한 R1및 R4와 같은 의미를 가지며, 그룹 U 및 V 중 하나는 R6-NH그룹(여기에서 R6는 전술한 바와 같다)이고, 다른 하나는 할로겐원자 또는 설포닐옥시 그룹 같은 친핵적 제거가능 그룹이며, A'는 -CH2-CH2-, -CH=CH-,, -COCO-,또는그룹(여기에서 R4은 탄소수 1내지 3의 알킬그룹이다)이고, B′는 -CH2또는 -CO그룹이며, Z는 할로겐원자 또는 설포닐옥시 그룹 같은 친핵성이탈 그룹이고, A″는 -CH2-CH2-,-CH=CH-,, -,또는그룹(여기에서 R7은 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이다)이고, G′는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 n-알킬렌그룹 또는 알킬렌부위의 탄소수가 1 내지 4인 메틸렌-n-하이드록시 알킬렌그룹이며, R9은 하이드록시 그룹이거나 R8과 같은 의미를 가지고 R6′는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 탄소수 3 내지 5의 알케닐 그룹이며, A′″는 -COCO 그룹을 제외하고는 전술한 A와 같고, G″는 메틸렌-n-알킬렌그룹(여기에서 알킬렌부위는 탄소수 1 내지 4를 함유하며, 알킬렌 부위의 메틸렌그룹은 카보닐그룹에 의해 치환된다)이며, G′″는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 n-알킬렌그룹(여기에서 메틸렌그룹은 카보닐그룹에 의하여 치환될수 있다)이고 R10는 R6가 수소원자라면 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 탄소수 3 내지 5의 알케닐 그룹이며, X는 할로겐원자 또는 설포닐옥시그룹 같은 친핵성 이탈그룹이거나, R1내지 R4중 적어도 하나의 그룹이 하이드록시 그룹이라면 X는 그룹 R10의α위치에 있는 수소원자와 함게 디아조그룹을 나타내거나, 만일 R6가 수소원자라면 R1또는 R4가 아미노 또는 알킬아미노 그룹이라면, X는 또한 산소원자일 수 있고, Y는 폐환하기에 적절한 그룹이고, 아실은 아실그룹이며, 단, 일반식(XVIII)에 있어서, 그룹 R1내지 R4중 적어도 하나는 하이드록시 그룹이어야 하거나, R1또는 R4는 아미노 또는 알킬아미노그룹이어야 하거나, R6는 수소원자이어야 한다.
- 제1항에 있어서, 반응을 용매중에서 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(a)항, 제1(b)항 또는 제1(p)항에 있어서, 반응을 산-결합제 존재하에 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(a)항, 제(1b)항, 또는 제1(p)항에 있어서, 보호그룹을 가수분해 또는 가수소수분해에 의하여 분리 제거시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(a)항, 제1(b)항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 0 내지 150℃, 예를 들면 사용용매의 끓는 온도에서 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제(c)항 또는 제1(d)항에 있어서, 수소화 반응촉매 존재하의 수소 또는 착금속 수소화물을 환원제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1()항, 제1(d)항, 제2항 또는 제6항에 있어서, 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(e)항 또는 제2항에 있어서, 1 내지 7바(bar)의 수소압력하, 0 내지 75℃에서, 바람직하게는 3내지 5바하, 20 내지 50℃에서, 촉매적 수소화 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(f)항에 있어서, 5황화인 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드와 함께 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(f)항, 제2항 또는 제9항에 있어서, 50 내지 150℃에서, 예를 들면 반응혼합물의 끓는 온도에서 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(g)항 또는 제1(k)항에 있어서, 나트륨 보로하이드라이드, 리륨 알미늄 하이드라이드 또는 디보레인 같은 금속 수소화물과 함께 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(g)항, 제2항 또는 제11항에 있어서, 0 내지 80℃, 바람직하게는 15 내지 40℃에서 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(h)항 또는 제2항에 있어서, 50 내지 175℃에서 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(h)항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 후속 환원반응을 착금속 수소화물, 촉매적으로 활성화된 수소 또는 하이드라진 레이니(Raney) 니켈과 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(i)항, 또는 제2항에 있어서, 반응을 100 내지 200℃에서 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(k)항, 제2항 또는 제11항에 있어서, 반응을 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 25℃에서 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(ℓ)항 또는 제2항에 있어서, 산 또는 염기 존재하에, 바람직하게는 알코올성 염산 존재하에 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(ℓ)항, 제2항 또는 제17항에 있어서, 0℃내지 100℃에서 바람직하게는 반응혼합물의 끓는 온도에서 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(m)항, 제2항 또는 제3항에 있어서, B가 -CH2또는 -CO 그룹이라면, 0 내지 150℃ 바람직하게는 20 내지 120℃에서 알킬화제와 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(m)항 또는 제2항에 있어서, 0 내지 30℃에서 디아조알칸과 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(m)항 또는 제2항에 있어서, 0 내지 120℃에서 환원제 존재하에 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(n)항 또는 제2항에 있어서, 과망간산칼륨, 2산화 셀레늄 또는 중크롬산 나트륨으로 산화반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(m)항, 제1(n)항 또는 제2항에 있어서, 0 내지 100℃에서 산화반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(p)항 또는 제2항에 있어서, 축합제 존재하에 폐환반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1(p)항, 제2항 또는 제24항에 있어서, 100 내지 250℃, 바람직하게는 140 내지 180℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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