JP2002524547A - ２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、１，３−ジヒドロキシアセトンダイマーとアミン化合物との反応による２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規な２−アミノ−１，３−プロパンジオールの製造方法に関する
。

【０００２】 （発明の背景） アミノアルコールは放射性造影剤の製造において広く使用されている中間体で
ある。２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）はイオパミドール
の製造の際に使用されている。アミノアルコールを製造するための合成ルートは
多数あるが、その多くは製造使用について評価したときに幾つかの欠点を有する
。幾つかの方法はアミノ酸またはニトロアルコールの還元を含む。２−アミノ−
１，３−プロパンジオールを製造するための最も簡単なルートの１つは、１，３
−ジヒドロキシアセトンのアンモニアによる還元アミノ化を含む。この方法では
、まず固体ジヒドロキシアセトンダイマーを無水液体アンモニア中に低温で溶解
させて、イミン中間体を形成する。次いで、触媒を添加し、混合物を水素で加圧
する。典型的には、圧力は１４５０ｐｓｉ程度の高圧であり得る。こうした高圧
は、作業及び安全性の観点から工業環境において望ましくない。

【０００３】 アンモニア及び高圧を使用しなくてよい方法は、２−アミノ−１，３−プロパ
ンジオールの大規模製造のためのより安全な方法である点で有利である。

【０００４】 （発明の要旨） 本発明は、１，３−ジヒドロキシアセトンダイマーを置換アミンと反応させて
アルコキシイミンまたはイミンを形成し、このアルコキシイミンまたはイミンを
還元剤と反応させて２−アミノ−１，３−プロパンジオールを形成することによ
り１，３−ジヒドロキシアセトンダイマーから２−アミノ−１，３−プロパンジ
オールを製造する方法に関する。

【０００５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、放射性造影剤の製造における主要な中間体である２−アミノ−１，
３−プロパンジオールの新規な製造方法を提供する。本発明は、アルコキシアミ
ンまたはベンジルアミンを１，３−ジヒドロキシアセトンダイマーと溶媒の存在
下で反応させて中間体を形成し、この中間体を還元剤と反応させて２−アミノ−
１，３−プロパンジオールを形成することによる新規な２−アミノ−１，３−プ
ロパンジオールの製造方法を提供する。

【０００６】 本発明の１つの実施態様では、スキーム１に示すように、１，３−ジヒドロキ
シアセトンダイマー（１）を式ＮＨ_２ＯＲ_１のアルコキシアミンと反応させてア
ルコキシイミノ誘導体（２）を形成することにより２−アミノ−１，３−プロパ
ンジオール（３）を製造する。次いで、前記アルコキシイミノを上記した還元剤
と反応させて２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３）を形成することがで
きる。

【０００７】

【化１】

【０００８】 本発明で使用するのに好ましいアルコキシアミンにはメトキシアミン、エトキ
シアミン、プロポキシアミン及びブトキシアミンが含まれるが、これらに限定さ
れない。イミン（２）を２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３）に変換さ
せるのに適した還元剤にはラネーニッケル及び水素が含まれるが、これに限定さ
れない。他の還元剤には炭素担持パラジウム（担体上に１〜３０重量％の触媒）
または炭素担持白金（担体上に１〜１０重量％の触媒）が含まれる。

【０００９】 本発明の別の実施態様は、スキーム２に示すように、まず一般式ＮＨ_２ＣＨ_２ Ｒ_２（式中、Ｒ_２はアリールである）のアリールメチルアミンを１，３−ジヒド
ロキシアセトンダイマー（１）と反応させてイミン（４）を形成することにより
２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３）を製造することを含む。例えば、
スキーム２では、Ｒ_２はフェニル（Ｃ_６Ｈ_５）である。この反応は酸触媒の存在
下で水性メタノール中で実施され得る。好ましい酸には塩酸が含まれるが、これ
に限定されない。前記イミンを水素化して２−（Ｎ−（アリールメチル））アミ
ノ−１，３−プロパンジオール（５）を形成し、その後水素化分解して２−アミ
ノ−１，３−プロパンジオール（３）を形成する。

【００１０】

【化２】

【００１１】 イミンの水素化は、イミンを適当な触媒の存在下で水素と反応させることによ
り実施され得る。本発明の方法で使用され得る適当な水素化触媒には白金水素化
触媒（炭素上に１〜１０重量％の触媒）が含まれるが、これに限定されない。

【００１２】 ２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３）を形成するための２−（Ｎ−（
アリールメチル））アミノ−１，３−プロパンジオール（５）の水素化分解は、
パラジウム触媒及び水素を用いて実施され得る。好ましいパラジウム水素化触媒
はＰｄ（ＯＨ）_２／ＣまたはＰｄ／Ｃである。例えば、２−アミノ−１，３−プ
ロパンジオール（３）を形成するための２−ベンジルアミノ−１，３−プロパン
ジオールの脱ベンジル化は２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを用いて実施され得る。

【００１３】 本発明の新規な方法でアルコキシアミン及びアリールメチルアミンを使用する
と、反応を低圧及び中程度の温度で実施することができる。例えば、本発明の新
規な方法でアルコキシアミン及びアリールメチルアミンを使用すると、水素化反
応を約５〜約１００ｐｓｉの圧力で実施することができる。より好ましくは、本
発明の新規方法により、水素化反応を約４０ｐｓｉの圧力で実施することができ
る。更に、本発明の新規な方法でアルコキシアミン及びアリールメチルアミンを
使用すると、反応を約５〜約４０℃の温度で実施することができる。より好まし
くは、本発明の新規方法は約２０〜約２５℃の温度で実施される。

【００１４】 使用されるアルコキシアミンには、一般式ＮＨ_２ＯＲ_１（式中、Ｒ_１はアルキ
ル、アルケニル、アルキニル及びアリールからなる群から選択される）のアミン
が含まれる。

【００１５】 使用されるアリールメチルアミンには、一般式ＮＨ_２ＣＨ_２Ｒ_２（式中、Ｒ_２ はアリールである）のアミンが含まれる。

【００１６】 （定義） 本明細書中、「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖
アルキル及び置換アルキルを指す。これにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソプチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル
、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定され
ない。

【００１７】 本明細書中、「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む
炭化水素から１個の水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。アルケニル基
の例にはビニル（エテニル）、アリル（プロペニル）、ブテニル、１−メチル−
２−ブテン−１−イル等が含まれる。

【００１８】 本明細書中、「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む
炭化水素から誘導される１価の基を指す。アルキニル基の例にはプロピニル、ブ
チニル、ペンチニル、２−プロピニル、２−ペンチニル等が含まれる。

【００１９】 本明細書中、「アルコキシ」は、Ｒ_３Ｏ−（式中、Ｒ_３は上に定義した通りの
アルキル基である）を指す。アルコキシの例にはエトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
等が含まれるが、これらに限定されない。

【００２０】 本明細書中、「アリール」は１個以上の芳香環を有する単環式または二環式炭
素環系を指す。この例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチ
リジニル、インダニル、インデニル等が含まれる。アリール基は未置換でも、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデ
ヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドから独立して選択
される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【００２１】 反応に適した溶媒は使用する出発材料に従って最適化され得る。例えば、アル
コキシアミンまたはアリールメチルアミンを１，３−ジヒドロキシアセトンダイ
マーと反応させる場合には、反応は溶媒の存在下で実施され得る。適当な溶媒に
は水及びアルコールが含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用される
適当なアルコール溶媒にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピ
ルアルコール、ブタノール等が含まれるが、これらに限定されない。

【００２２】 アリールメチルイミン中間体を形成するのに適当な酸には硫酸、リン酸、硝酸
、塩酸及び酢酸が含まれる。塩酸が反応において好ましく使用される。

【００２３】 本発明で使用するのに適した還元剤にはラネーニツケル、白金触媒及びパラジ
ウム触媒と水素が含まれるが、これらに限定されない。パラジウム触媒はパラジ
ウム／炭素、水酸化パラジウム、パラジウム（ブラック）及び担持型パラジウム
であり得る。

【００２４】 白金水素化触媒は、炭素担体上に全触媒の約３〜約１００重量％の白金が担持
されているものであり得る。好ましい白金水素化触媒は、炭素担体上に全触媒の
５重量％の白金が担持されているものである。

【００２５】 ２−（Ｎ−（アリールメチル））アミノ−１，３−プロパンジオールの水素化
分解は、炭素担体上に全触媒の約３〜約１００重量％のパラジウムが担持されて
いるパラジウム水素化触媒を用いて実施され得る。好ましいパラジウム水素化分
解触媒は、炭素担体上に全触媒の２０重量％のＰｄ（ＯＨ）_２が担持されている
ものである。

【００２６】 実施例１ ９５％エタノール（１５０ｍｌ）中にジヒドロキシアセトンダイマー（２７．
０ｇ，０．１５ｍｏｌ）を含む懸濁液を調製し、この懸濁液にメトキシアミン塩
酸塩（２５．０ｇ，０．３０ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２５．２ｇ，０
．３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、濾過した。濾液を
濃縮して、３４．２ｇ（９６％）の２−メトキシイミノ−１，３−プロパンジオ
ールを油状物として得た。２−メトキシイミノ−１，３−プロパンジオール溶液
を、乾燥エタノール（５０ｍｌ）中に２−メトキシイミノ−１，３−プロパンジ
オール（５．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）を添加し、ラネーニッケル（ラネーニッケル
は使用前にエタノールで洗浄した）（５．０ｇ）を添加して調製した。反応容器
を４０ｐｓｉ Ｈ_２で加圧した。４時間撹拌後、容器を換気し、窒素でパージし
、内容物をエタノールで洗浄したガラス繊維パッドを介して濾過した。溶液を冷
却後、６．３Ｍ ＨＣｌ／エタノール（７ｍｌ）で酸性化した。溶液を濃縮し、
生じたガムをアセトニトリル及びエタノールで摩砕して、１．９ｇの２−アミノ
−１，３−プロパンジオール塩酸塩を得た。濾液から更に１．２ｇの２−アミノ
−１，３−プロパンジオール塩酸塩を得た。総収率は７１％であった。

【００２７】 実施例２ メタノール（ＭｅＯＨ）（９００ｍｌ）及び水（１８０ｍｌ）中にジヒドロキ
シアセトンダイマー（９０．０８ｇ，０．５０ｍｏｌ）を含む懸濁液に、濃塩酸
（９８．６５ｇ，１．００ｍｏｌ）及びベンジルアミン（１０７．１６ｇ，１．
００ｍｏｌ）を添加した。固体を時々撹拌しながら１５分間で溶解させた。無色
溶液に５％Ｐｔ／Ｃ（９．０ｇ）を添加し、反応容器を４０ｐｓｉ Ｈ_２で加圧
した。１９時間撹拌後、反応容器を換気し、窒素でパージし、内容物をメタノー
ル（１００ｍｌ）で洗浄したガラス繊維パッドを介して濾過した。溶液を回転蒸
発器において約２００ｍｌまで濃縮後、メタノール−Ｈ_２Ｏ（４：１，１２００
ｍｌ）に溶解した。この溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（９ｇ）を添加し、反
応容器を４０ｐｓｉ Ｈ_２で加圧した。１８時間撹拌後、容器を換気し、窒素で
パージし、内容物をメタノールで洗浄したガラス繊維パッドを介して濾過した。
溶液を濃縮して琥珀色油状物とし、これをトルエン（２×２００ｍｌ）で２回蒸
発させて、残留水を除去した。この処理により、粘性のオフホワイト色固体が残
った。この固体をメタノール（５０ｍｌ）から再結晶し、乾燥（５０℃，３ｍｍ
Ｈｇ，１８時間）後、９５．７４ｇの２−アミノ−１，３−プロパンジオール塩
酸塩を白色結晶性固体として得た。収率は７５％であった。

【００２８】 融点 １０６〜１０８℃； ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ８．１０（ｓ，３Ｈ）、５
．１５（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（５重線，１Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） ５８．７、５４．６； 元素分析（Ｃ_３Ｈ_１０ＣｌＮＯ_２） Ｃ Ｈ Ｎ（％） 実験値 ２８．２５ ７．９０ １０．９８ 実験値 ２８．５１ ７．８９ １０．８６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビス，デボラ・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、スペリオル・コート・1604 (72)発明者 クツドマンスン，オーウエン・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60089、バツ フアロー・グローブ、ロープ・ブールバー ド・331 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AB84 AC52 BA21 BA25 BA26 BA29 BA55 BA70 BB14 BB31 BC10 BC11 BC37 BE20 4H039 CA71 CB30 CB40 CE40

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）１，３−ジヒドロキシアセトンダイマーを式ＮＨ_２Ｏ
   Ｒ_１（式中、Ｒ_１はアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールからなる群
   から選択される）のアミンと溶媒の存在下で反応させて、中間体アルコキシイミ
   ンを形成し、（ｂ）前記中間体を還元剤と反応させて、２−アミノ−１，３−プ
   ロパンジオールを形成することを特徴とする２−アミノ−１，３−プロパンジオ
   ールの製造方法。
2. 【請求項２】 還元剤が水素及びラネーニッケル触媒からなることを特徴と
   する請求の範囲第１項に記載の方法。
3. 【請求項３】 還元剤がパラジウム触媒及び水素からなることを特徴とする
   請求の範囲第１項に記載の方法。
4. 【請求項４】 還元剤が、全触媒の約５重量％のパラジウムを炭素担体上に
   担持させたパラジウム触媒からなることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の
   方法。
5. 【請求項５】 ステップ（ｂ）を約５〜約１００ｐｓｉｇの範囲の圧力下で
   実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
6. 【請求項６】 ステップ（ｂ）を５〜２００℃の温度で実施することを特徴
   とする請求の範囲第１項に記載の方法。
7. 【請求項７】 （ａ）１，３−ジヒドロキシアセトンダイマーを式ＮＨ_２Ｃ
   Ｈ_２Ｒ_２（式中、Ｒ_２はアリールである）のアミンと溶媒の存在下で反応させて
   、中間体イミンを形成し、（ｂ）前記中間体を還元剤と反応させて、２−アミノ
   −１，３−プロパンジオールを形成することを特徴とする２−アミノ−１，３−
   プロパンジオールの製造方法。
8. 【請求項８】 アリールメチルイミンを水素化して、２−（Ｎ−（アリール
   メチル））アミノ−１，３−プロパンジオールを形成することを特徴とする請求
   の範囲第７項に記載の方法。
9. 【請求項９】 ２−（Ｎ−（アリールメチル））アミノ−１，３−プロパン
   ジオールを水素化分解して、２−アミノ−１，３−プロパンジオールを形成する
   ことを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 水素化反応を白金触媒及び水素を用いて実施することを特
    徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。
11. 【請求項１１】 水素化分解反応をパラジウム触媒及び水素を用いて実施す
    ることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
12. 【請求項１２】 白金水素化触媒が全触媒の約５重量％の白金を炭素担体に
    担持させたものであることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
13. 【請求項１３】 パラジウム触媒が全触媒の２０重量％の水酸化パラジウム
    を炭素担体に担持させたものであることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載
    の方法。
14. 【請求項１４】 ステップ（ｂ）を約５〜約１００ｐｓｉｇの範囲の圧力下
    で実施することを特徴とする請求の範囲第７項に記載の方法。
15. 【請求項１５】 ステップ（ｂ）を５〜２００℃の温度で実施することを特
    徴とする請求の範囲第７項に記載の方法。