JPH0146510B2 - - Google Patents

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JPH0146510B2
JPH0146510B2 JP61064292A JP6429286A JPH0146510B2 JP H0146510 B2 JPH0146510 B2 JP H0146510B2 JP 61064292 A JP61064292 A JP 61064292A JP 6429286 A JP6429286 A JP 6429286A JP H0146510 B2 JPH0146510 B2 JP H0146510B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２―アミノ―３―ニトロ―６―（４―
フルオロ―ベンジルアミノ）―本ピリジンの製造
法に関するものである。
従来の技術 西ドイツ国特許第1695637号明細書から、３―
ニトロピリジン中の６位のアルコキシ基を置換ア
ミノ基と交換することは公知である。しかしなが
ら、この反応は変換すべきピリジン化合物中に付
加的に２位にアミノ基が存在する場合、もはや容
易には実施できない。すなわちこのような場合に
は、大部分このアミノ基の置換も行なわれるから
である。
発明を達成するための手段 ところで意外にも、２―アミノ―３―ニトロ―
６―メトキシ―ピリジンと４―フルオロ―ベンジ
ルアミンとを反応媒体としての水中で反応させる
際には専ら６位のメトキシ基が４―フルオロ―ベ
ンジルアミノと置換される、すなわち所望の最終
生成物が96％の収率で得られることが見出され
た。それに対して、たとえばアルコール、ジオキ
サン、トルエンのような他の溶剤またはこれら溶
剤と水との混合物中での収率は著しく低く、その
際同時に２位のアミノ基の置換も行なわれ、分離
困難な混合物が得られ、これら混合物のうちには
常に著量の未反応出発ピリジン化合物が存在す
る。
２―アミノ―３―ニトロ―６―（４―フルオロ
―ベンジルアミノ）―ピリジンは鎮痛作用を有す
る医薬品作用物質２―アミノ―３―カルボエトキ
シアミノ―６―（４―フルオロ―ベンジルアミ
ノ）―ピリジン製造の重要な中間生成物であり、
該作用物質の製造のための２番目の新しい改良さ
れた方法を呈示する。従来の製造は、２，６―ジ
クロル―ピリジンをニトロ化し、こうして得られ
た２，６―ジクロル―３―ニトロ―ピリジンをア
ンモニアと、２位の塩素原子のアミノ基との置換
下に反応させ、引き続き４―フルオロ―ベンジル
アミンと反応させることにより行なわれ、その
際、６位の塩素原子は４―フルオロベンジルアミ
ノ基によつて置換される。こうして、２―アミノ
―３―ニトロ―６―（４―フルオロ―ベンジルア
ミノ）―ピリジンが得られる。しかしながら、こ
の製造法で使用される２，６―ジクロル―３―ニ
トロ―ピリジンは、それ自体がアレルギーを惹起
する極めて反応性の物質であるという大きな欠点
を有する；その上この物質の製造（２，６―ジク
ロル―ピリジンのニトロ化）がすでに危険がなく
はない、その理由は、この反応は場合によつては
爆発的に進行するからである。
従つて、本発明により提案される合成法は、２
―アミノ―３―カルボエトキシアミノ―６―（４
―フルオロ―ベンジルアミノ）―ピリジンの製造
の際に著しい簡素化、高い安全性および改善され
た環境適合性を示す。
本発明による４―フルオロ―ベンジルアミンと
の反応方法は、たとえば水中70〜150℃、とくに
90〜120℃の温度で実施される。場合によつては
オートクレーブ中で100℃より上の温度で作業す
る。有利には、この方法は撹拌下に実施される。
２―アミノ―３―ニトロ―６―メトキシ―ピリ
ジン１モルに対して、たとえば１〜４モル、とく
に２モルの４―フルオロ―ベンジルアミンが使用
される。４―フルオロ―ベンジルアミンは塩とし
て使用することもできる。殊に無機酸ないしは鉱
酸との４―フルオロ―ベンジルアミンの塩がこれ
に該当する（たとえば塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸
塩）。この場合、水性反応混合物に４―フルオロ
―ベンジルアミン塩基を遊離させるために、加熱
前または加熱中に、それぞれ化学量論的量の塩基
物質（有利には水溶液として）を加えることが必
要である。このための塩基物質としてはたとえば
次のものが挙げられる：カリ金属水酸化物
（NaOH KOH）、アルカリ金属炭酸塩（K2CO3，
Na2CO3）、第３アミン、とくに脂肪族低級アミ
ン（トリエチルアミン）。４―フルオロ―ベンジ
ルアミンを塩の形で使用する場合には、たとえば
次のように実施することもできる： 水200〜900ml、とくに400ml中の４―フルオロ
―ベンジルアミン塩２モルの溶液を、たとえば水
100〜200ml中の塩基性物質２モルで中和し、次い
でこの混合物を水１〜1.7リツトル、とくに水1.5
リツトル中のピリジン―原料成分１モルの懸濁液
に撹拌下に添加し、こうして得られた混合物を加
熱する。反応時間は、反応温度に依存して５〜15
時間である。たとえば、反応時間は75℃で14時
間、オートクレーブ中で120℃では7.5時間であ
る。
２―アミノ―３―ニトロ―６―メトキシ―ピリ
ジン１モルにつき、たとえば１〜3.5リツトル、
特に1.5〜2.5リツトルの水が使用される。
有利には、反応終了後反応混合物を常圧または
減圧下（200ミリバール20ミリバール）で水蒸気
蒸留を行ない、その際未反応の４―フルオロ―ベ
ンジルアミンを共沸蒸留し、水性留出物からジエ
チルエーテルでの抽出により回収し、出発物質と
して再使用することができる。
ニトロ基の還元には、接触的水素添加が特に適
当であることが判明した。触媒としてはたとえば
次のものが挙げられる：ラニー・ニツケル、パラ
ジウムおよび白金のような貴金属ならびにその化
合物（たとえば硫酸バリウム、硫酸カルシウム等
の担体を有するかまたは担体なし）。ニトロ基の
水素添加は、20〜100℃の温度および約１〜70バ
ールの圧力で溶剤中で行なうのが望ましい。溶剤
としては、たとえばC1〜C4―アルカノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフランのような環状エー
テル、メトキシ―エタノール、水、芳香族炭化水
素（ベンゾール、トルオール、キシロール）なら
びにこれらの溶剤の混合物が適当である。引き続
き、還元された化合物を単離するためには多くの
場合、はじめに水素添加すべき混合物に無水の硫
酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムの様な乾燥
剤を添加するのが有利である。
しかし、還元は発生期水素、たとえば亜鉛／塩
酸、スズ／塩酸、鉄／塩酸を用いるか、または約
70〜約120℃でアルコール／水中の硫化水素の塩
を用いるか、または20〜40℃で含水エーテル中の
活性化アルミニウムを用いるかまたは塩化スズ
（）／塩酸を用いて実施することもできる。
こうして得られた反応生成物を有利には直ちに
生じる反応混合物中で、反応によつて得られる３
位のアミノ基の１個の水素原子をカルボエトキシ
基―CO―OC2H5によつて置換するのに適当であ
る化合物と反応させ、その際、２，３―ジアミノ
―６―ベンジルアミノ―ピリジン誘導体を単離す
る必要もない。殊にこのことは接触的水素添加の
場合に該当する。もちろん、最後に挙げた化合物
を単離し、次いでカルボエトキシ基を導入するこ
ともできる。導入は、このために常用の方法で、
このための通常の試薬を用いて行なうことができ
る。かかる試薬の例は、クロルー、ブロムーまた
はヨードギ酸エチルエステルのようなハロゲンギ
酸エチルエステルである。遊離出発アミン（２，
３―ジアミノ―ピリジン―誘導体）は酸素に敏感
であるので、有利には窒素雰囲気下で作業する。
カルボエトキシ基の導入は、一般に不活性溶剤
または不活性懸濁剤中で温度０〜60℃、殊に５〜
40℃、好ましくは20〜25℃で実施される。溶剤と
してはたとえば次のものが挙げられる：飽和の脂
環式エーテルおよび環状エーテル（ジオキサン、
テトラヒドロフラン）、低級ジアルキルエーテル、
たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル）、低級アルカノール、たとえばエタノール、
イソプロパノール、ブタノール、低級脂肪族ケト
ン（アセトン、メチルエチルケトン）、低級脂肪
族炭化水素またはハロゲン炭化水素（塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２―ジクロルエタン）、
芳香族炭化水素（ベンゾール、トルオールキシロ
ール）、低級飽和脂肪族カルボン酸の低級ジアル
キルアミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド）、テトラメチル尿素、Ｎ―メチル―
ピロリドン、ジメチルスルホキシドないしはこれ
らの溶剤の混合物。
一般に反応成分はモル量で反応させる。しかし
ながら場合によつては、反応成分を小過剰に使用
するのが有利である。場合によつては反応を、ア
ルカリ金属炭酸塩（カ性カリ、ソーダ）、アルカ
リ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカ
リ金属水酸化物または第３アミン（たとえばトリ
エチルアミン）のような塩基ないしは酸結合剤の
溶剤の存在で実施することもできる。最後に述べ
たことは、殊にハロゲンギ酸エステルを使用する
場合に有効である。
実施条件および出発物質に応じて、目的物質は
遊離の形でまたはその塩の形で得られる。これら
の塩は、自体公知の方法で、たとえばアルカリま
たはイオン交換体を用いて再び遊離塩基に変える
ことができる。この遊離塩基から有機酸または無
機酸との反応により、再び塩を得ることができ
る。かかる酸としてたとえば次のものが挙げられ
る：ハロゲン炭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、
過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環
式系の有機モノー、ジー、またはトリカルボン酸
ならびにスルホン酸。これの例は、：ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシアレイン酸、
焦性ブドウ酸：フエニル酢酸、安息香酸、ｐ―ア
ミノ―安息香酸、アントラニル酸、ｐ―ヒドロキ
シ―安息香酸、サリチル酸、ｐ―アミノ―サリチ
ル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロオキシエタンスルホン酸、エチ
レンスルホン酸、ハロゲンベンゾールスルホン
酸、トルオールスルホン酸、ナフタリンスルホン
酸およびスルフアニル酸。
実施例 水400ml中の２―アミノ―３―ニトロ―６―メ
トキシ―ピリジン33.8ｇ（0.2モル）と４―フル
オロ―ベンジル―アミン50.1ｇ（0.4モル）の混
合物を10時間還流冷却器を付して加熱沸騰させ、
その後下向ひ冷却器を用い３時間の経過中に水と
４―フルオロ―ベンジルアミンの混合物を留去し
た。留出物はエーテルで抽出し、乾燥しかつエー
テルを真空中で留去した。４―フルオロ―ベンジ
ルアミン残渣：19ｇ。残留懸濁液を冷却し、結晶
性で生じる化合物を吸引過し、水で洗浄し、真
空で乾燥した。
収量：49.9ｇ（理論値の95.2％） 融点：172〜176℃（分解） ニトロ基の還元およびカルボエトキシ基の導入
例 ２―アミノ―３―カルボエトキシアミノ―６―
（４―フルオロ―ベンジルアミノ）―ピリジン ２―アミノ―３―ニトロ―６―（４―フルオロ
―ベンジルアミノ）―ピリジン26.2ｇ（0.1モル）
を、ジオキサン250ml中でラニー・ニツケル15ｇ
を用いて50℃および30mmHg（ゲージ圧）で水素添
加する。触媒を吸引別した溶液に撹拌下にクロ
ルギ酸エチルエステル10.8ml（0.13モル）を加
え、その際塩酸塩は約15分後に晶出する。該塩酸
塩を吸引過し、H2Oから再結晶する。
収量：19ｇ 塩酸塩の融点：214〜215℃。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ２―アミノ―３―ニトロ―６―（４―フルオ
    ロ―ベンジルアミノ）―ピリジンの製造法におい
    て、２―アミノ―３―ニトロ―６―メトキシピリ
    ジンを４―フルオロ―ベンジルアミンまたはその
    塩と水中で高めた温度で反応させ、場合によつて
    はこうして得られた化合物中のニトロ基をアミノ
    基に還元し、この３位のアミノ基にアシル化によ
    つてカルボエトキシ基を導入し、場合によつては
    生成物をその酸付加塩に変えることを特徴とす
    る、２―アミノ―３―ニトロ―６―（４―フルオ
    ロ―ベンジルアミノ）―ピリジンの製造法。
JP61064292A 1985-03-23 1986-03-24 ２‐アミノ‐３‐ニトロ‐６‐（４‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐ピリジンの製造法 Granted JPS61221172A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3510623.9 1985-03-23
DE3510623 1985-03-23

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JPS61221172A JPS61221172A (ja) 1986-10-01
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