JPS61221172A - ２‐アミノ‐３‐ニトロ‐６‐（４‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐ピリジンの製造法 - Google Patents
２‐アミノ‐３‐ニトロ‐６‐（４‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐ピリジンの製造法Info
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- JPS61221172A JPS61221172A JP61064292A JP6429286A JPS61221172A JP S61221172 A JPS61221172 A JP S61221172A JP 61064292 A JP61064292 A JP 61064292A JP 6429286 A JP6429286 A JP 6429286A JP S61221172 A JPS61221172 A JP S61221172A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ
−ベンジルアミノ）−ピリジンの製造法に関するもので
ある。
−ベンジルアミノ）−ピリジンの製造法に関するもので
ある。
従来の技術
西ドイツ国！￥！ＦｉｆＦ第１６９５６３７号明細書か
ら、３−ニトロピリジン中の６位のアルコキシ基ｔ−置
換アミノ基と交換することは公知である。
ら、３−ニトロピリジン中の６位のアルコキシ基ｔ−置
換アミノ基と交換することは公知である。
しかしながら、この反応は変換すべきピリジン化合物中
に付加的に２位にアミノ基が存在する場合、もはや容易
ては実施できない。すなわちこのような場合には、大部
分このアミノ基の置換も行なわれるからである。
に付加的に２位にアミノ基が存在する場合、もはや容易
ては実施できない。すなわちこのような場合には、大部
分このアミノ基の置換も行なわれるからである。
発明全達成するための手段
ところで意外にも、２−アミノ−３−ニトロ−６−メド
キシービリジンと４−フルオロ−ベンジルアミンとを反
応媒体としての水中で反応させる際には専ら６位のメト
キシ基が４−フルオロ−ベンジルアミンと置換される、
すなわち所望の最終生成物が９６チの収率で得られるこ
とが見出されたｉそれに対して、たとえばアルコール、
ジオキサン、トルエンのような他の溶剤またはこれら溶
剤と水との混合物中での収率は著しく低く、その際同時
に２位のアミン基の置換も行なわれ、分離困難な混合物
が得られ、これら混合物のうちには常に著竜の未反応出
発ピリジン化合物が存在する。
キシービリジンと４−フルオロ−ベンジルアミンとを反
応媒体としての水中で反応させる際には専ら６位のメト
キシ基が４−フルオロ−ベンジルアミンと置換される、
すなわち所望の最終生成物が９６チの収率で得られるこ
とが見出されたｉそれに対して、たとえばアルコール、
ジオキサン、トルエンのような他の溶剤またはこれら溶
剤と水との混合物中での収率は著しく低く、その際同時
に２位のアミン基の置換も行なわれ、分離困難な混合物
が得られ、これら混合物のうちには常に著竜の未反応出
発ピリジン化合物が存在する。
２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ−ベンジ
ルアミノ）−ピリジンは鎮痛作用を有する医薬品作用物
質２−アミノ−３−カルボエトキシアミノー６−（４−
フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン製造の重要な中
間生成物であり、該作用物質の製造のための２番目の新
しい改良された方法を呈示する。従来の製造は、２．６
−ジクロル−ピリジンをニトロ化し、こうして得られた
２、６−ジクロル−３−ニトロ−ピリジンをアンモニア
と、２位の塩素原子の７ミノ基との置換下に反応させ、
引き続き４−フルオロ−ベンジルアミンと反応させるこ
とにより行なわれ、その際、６位の塩素原子は４−フル
オロベンジルアミノ基によってｌｌｔ換される。
ルアミノ）−ピリジンは鎮痛作用を有する医薬品作用物
質２−アミノ−３−カルボエトキシアミノー６−（４−
フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン製造の重要な中
間生成物であり、該作用物質の製造のための２番目の新
しい改良された方法を呈示する。従来の製造は、２．６
−ジクロル−ピリジンをニトロ化し、こうして得られた
２、６−ジクロル−３−ニトロ−ピリジンをアンモニア
と、２位の塩素原子の７ミノ基との置換下に反応させ、
引き続き４−フルオロ−ベンジルアミンと反応させるこ
とにより行なわれ、その際、６位の塩素原子は４−フル
オロベンジルアミノ基によってｌｌｔ換される。
こうして、２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオ
ロ−ベンジルアミノ）−ピリジンが得られる。しかしな
がら、この製造法で使用される２、６−ジクロル−３−
ニトロ−ピリジンは、それ自体がアレルギーを惹起する
極めて反応性の物質であるという大きな欠点を有する：
その上この物質の製造（２，６−ジクロル−ピリジンの
ニトロ化）がすでに危倹がなくはない、その理由は、こ
の反応は場合によっては爆発的に進行するからである。
ロ−ベンジルアミノ）−ピリジンが得られる。しかしな
がら、この製造法で使用される２、６−ジクロル−３−
ニトロ−ピリジンは、それ自体がアレルギーを惹起する
極めて反応性の物質であるという大きな欠点を有する：
その上この物質の製造（２，６−ジクロル−ピリジンの
ニトロ化）がすでに危倹がなくはない、その理由は、こ
の反応は場合によっては爆発的に進行するからである。
従って、本発明により提案される合成法は、２−アミノ
−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フルオロ−ベ
ンジルアミノクーピリジンの製造の際に著しい簡素化、
高い安全性および改善された環境適合性を示す。
−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フルオロ−ベ
ンジルアミノクーピリジンの製造の際に著しい簡素化、
高い安全性および改善された環境適合性を示す。
本発明による４−フルオロ−ベンジルアミンとの反応方
法は、たとえば水中で７０〜１５０℃、とくに９０〜１
２０℃の温度で実施される。場合によってはオートクレ
ーブ中で１００℃より上の温度で作業する。有利には、
この方法は攪拌下に実施される。
法は、たとえば水中で７０〜１５０℃、とくに９０〜１
２０℃の温度で実施される。場合によってはオートクレ
ーブ中で１００℃より上の温度で作業する。有利には、
この方法は攪拌下に実施される。
２−アミノ−３−ニトロ−６−ノドキシ−ビリジン１毒
ルに対して、たとえば１〜４モル、トくに２モルの４−
フルオロ−ベンジルアミンが使用される。４−フルオロ
−ベンジルアミンは塩として使用することもできる。殊
に無機酸ないしは鉱酸との４−フルオロ−ベンジルアミ
ンの塩がこれに該当する（たとえば塩酸塩、硫酸水素塩
、硫酸塩）。この場合、水性反応混合物に４−フルオロ
−ベンジルアミン塩基を遊離させるために、加熱前また
は加熱中に、それぞれ化学童論的量の塩基物質（有利に
は水溶液として）を加えることが必要である。このため
の塩基物質としてはたとえば次のものが挙げられる：カ
リ金属水酸化物（ＮａＯＨＫＯＨ） 、アルカリ土類金
属炭酸塩（に２Ｃ０３，Ｎａ２Ｃｏ５）、第３アミン、
とくに脂肪族低級アミン（トリエチルアミンン。
ルに対して、たとえば１〜４モル、トくに２モルの４−
フルオロ−ベンジルアミンが使用される。４−フルオロ
−ベンジルアミンは塩として使用することもできる。殊
に無機酸ないしは鉱酸との４−フルオロ−ベンジルアミ
ンの塩がこれに該当する（たとえば塩酸塩、硫酸水素塩
、硫酸塩）。この場合、水性反応混合物に４−フルオロ
−ベンジルアミン塩基を遊離させるために、加熱前また
は加熱中に、それぞれ化学童論的量の塩基物質（有利に
は水溶液として）を加えることが必要である。このため
の塩基物質としてはたとえば次のものが挙げられる：カ
リ金属水酸化物（ＮａＯＨＫＯＨ） 、アルカリ土類金
属炭酸塩（に２Ｃ０３，Ｎａ２Ｃｏ５）、第３アミン、
とくに脂肪族低級アミン（トリエチルアミンン。
４−フルオロ−ベンジルアミンを塩の形で使用する場合
には、たとえば次のように実施することもできる： 水２００〜９００−１とくに４００−中の４−フルオロ
−ベンジルアミン塩２モルの溶液を、たとえば水１００
〜２００−中の塩基性物質２モルで中和し、次いでこの
混合物を水１〜１．７リツトル、とくに水１６５リット
ル中のピリジン−原料成分１モルの懸濁液に攪拌下に添
加し、こうして得られた混合物を加熱する。反応時間は
、反応温度に依存して５〜１５時間である。
には、たとえば次のように実施することもできる： 水２００〜９００−１とくに４００−中の４−フルオロ
−ベンジルアミン塩２モルの溶液を、たとえば水１００
〜２００−中の塩基性物質２モルで中和し、次いでこの
混合物を水１〜１．７リツトル、とくに水１６５リット
ル中のピリジン−原料成分１モルの懸濁液に攪拌下に添
加し、こうして得られた混合物を加熱する。反応時間は
、反応温度に依存して５〜１５時間である。
たとえば、反応時間は７５℃で１４時間、オートクレー
ブ中で１２０℃では７．５時間である。
ブ中で１２０℃では７．５時間である。
２−アミノ−３−ニトロ−６−メドキシービリジン１モ
ルにつき、たとえば１〜３．５リツトル、特に１．５〜
２．５リツトルの水が使用される。
ルにつき、たとえば１〜３．５リツトル、特に１．５〜
２．５リツトルの水が使用される。
有利には、反応終了後反応混合物を常圧または減圧下【
２００ミリバール〜２０ミリノ々−ル］で水蒸気蒸留を
行ない、その際未反応の４−フルオロ−ベンジルアミン
を共沸蒸留し、水性留出物からジエチルエーテルでの抽
出により回収し、出発物質として再使用することができ
る。
２００ミリバール〜２０ミリノ々−ル］で水蒸気蒸留を
行ない、その際未反応の４−フルオロ−ベンジルアミン
を共沸蒸留し、水性留出物からジエチルエーテルでの抽
出により回収し、出発物質として再使用することができ
る。
ニトロ基の還元には、接触的水素添加が特に適当である
ことが判明した。触媒としてはたとえば次のものが挙げ
られるニラニー・ニッケル、パラジウムおよび白金のよ
うな貴金属ならびにその化合物（たとえば硫酸バリウム
、硫酸カルシウム等の担体を有するかまたは担体なし）
。
ことが判明した。触媒としてはたとえば次のものが挙げ
られるニラニー・ニッケル、パラジウムおよび白金のよ
うな貴金属ならびにその化合物（たとえば硫酸バリウム
、硫酸カルシウム等の担体を有するかまたは担体なし）
。
ニトロ基の水素添加は、２０〜１００℃の温度および約
１〜７０ノ々−ルの圧力で溶剤中で行なうのが望ましい
。溶剤としては、たとえば０１〜Ｃ４−アルカノール、
ジオキサン、テトラヒドロフランのような環状エーテル
、メトキシ−エタノール、水、芳香族炭化水素（ペンゾ
ール、ドルオール、キジロール）ならびにこれらの溶剤
の混合物が適当である。引き続き、還元された化合物を
単離するためには多くの場合、はじめに水素添加すべき
混合物に無水の硫酸す） ＩＪウムまたは硫酸マグネシ
ウムの様な乾燥剤を添加するのが有利である。
１〜７０ノ々−ルの圧力で溶剤中で行なうのが望ましい
。溶剤としては、たとえば０１〜Ｃ４−アルカノール、
ジオキサン、テトラヒドロフランのような環状エーテル
、メトキシ−エタノール、水、芳香族炭化水素（ペンゾ
ール、ドルオール、キジロール）ならびにこれらの溶剤
の混合物が適当である。引き続き、還元された化合物を
単離するためには多くの場合、はじめに水素添加すべき
混合物に無水の硫酸す） ＩＪウムまたは硫酸マグネシ
ウムの様な乾燥剤を添加するのが有利である。
しかし、還元は発生期水素、たとえば亜鉛／塩酸、スズ
／塩酸、鉄／塩酸用いるか、またはアルコール／水中で
硫化水素の塩を用い約７０〜約１２０℃でまたは含水エ
ーテル中２０〜４０℃で実施する活性アルミニウムを用
いてかまたは塩化スズ（■）／塩酸を用いて実施するこ
ともできる。
／塩酸、鉄／塩酸用いるか、またはアルコール／水中で
硫化水素の塩を用い約７０〜約１２０℃でまたは含水エ
ーテル中２０〜４０℃で実施する活性アルミニウムを用
いてかまたは塩化スズ（■）／塩酸を用いて実施するこ
ともできる。
こうして得られた反応生成物を有利には直ちに生じる反
応混合物中で、反応によって得られる３位のアミノ基の
１個の水素原子をカルボエトキシ基−ｃｏ−〇０２Ｈ５
によって置換するのに適当である化合物と反応させ、そ
の際、２．３−ジアミノ−６−ベンジルアミノ−ピリジ
ン誘導体を単離する必要もない。殊にこのことは接触的
水素添加の場合に該当する。
応混合物中で、反応によって得られる３位のアミノ基の
１個の水素原子をカルボエトキシ基−ｃｏ−〇０２Ｈ５
によって置換するのに適当である化合物と反応させ、そ
の際、２．３−ジアミノ−６−ベンジルアミノ−ピリジ
ン誘導体を単離する必要もない。殊にこのことは接触的
水素添加の場合に該当する。
もちろん、最後に挙げた化合物を単離し、次いでカルボ
エトキシ基を導入することもできる。導入は、このため
に常用の方法で、このための通常の試薬を用いて行なう
ことができる。かかる試薬の例は、クロル−、ブロム−
またはヨードギ酸エチルエステルのようなハロゲンギ酸
エチルエステルである。遊離出発アミン（２，３−ジア
ミノ−ピリジン−誘導体）は酸素に敏感であるので、有
利には窒素雰囲気下で作業する。
エトキシ基を導入することもできる。導入は、このため
に常用の方法で、このための通常の試薬を用いて行なう
ことができる。かかる試薬の例は、クロル−、ブロム−
またはヨードギ酸エチルエステルのようなハロゲンギ酸
エチルエステルである。遊離出発アミン（２，３−ジア
ミノ−ピリジン−誘導体）は酸素に敏感であるので、有
利には窒素雰囲気下で作業する。
、 カルボエトキシ基の導入は、一般に不活性溶剤また
は不活性懸濁剤中で温度０〜６０℃、殊に５〜４０℃、
好ましくは２０〜２５℃で実施される。溶剤としてはた
とえば次のものが挙げられる：飽和の脂環式エーテルお
よび環状エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラン）
、低級ジアルキルエーテル、たとえばジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル〕、低級アルカノール、たと
えばエタノール、イソプロパツール、ブタノール、低級
脂肪族ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、低級
脂肪族炭化水素またはハロゲン炭化水素（塩化メチレン
、クロロホルム、１゜２−ジクロルエタン）、芳香族炭
化水素（ペンゾール、ドルオール、キジロール）、低級
飽和脂肪族カルゼン醪の低級ジアルキルアミド（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、テトラメチ
ル尿素、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシ
ドないしはこれらの溶剤の混合物。
は不活性懸濁剤中で温度０〜６０℃、殊に５〜４０℃、
好ましくは２０〜２５℃で実施される。溶剤としてはた
とえば次のものが挙げられる：飽和の脂環式エーテルお
よび環状エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラン）
、低級ジアルキルエーテル、たとえばジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル〕、低級アルカノール、たと
えばエタノール、イソプロパツール、ブタノール、低級
脂肪族ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、低級
脂肪族炭化水素またはハロゲン炭化水素（塩化メチレン
、クロロホルム、１゜２−ジクロルエタン）、芳香族炭
化水素（ペンゾール、ドルオール、キジロール）、低級
飽和脂肪族カルゼン醪の低級ジアルキルアミド（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、テトラメチ
ル尿素、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシ
ドないしはこれらの溶剤の混合物。
一般に反応成分はモル量で反応させる。しかしながら場
合によっては、反応成分を小過剰に使用するのが有利で
ある。場合によっては反応を、アルカリ金属炭酸塩（力
性カリ、ソーダ）、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ
金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第３アミン（
たとえばトリエチルアミン）のような塩基ないしは酸結
合剤の溶剤の存在で実施することもできる。
合によっては、反応成分を小過剰に使用するのが有利で
ある。場合によっては反応を、アルカリ金属炭酸塩（力
性カリ、ソーダ）、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ
金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第３アミン（
たとえばトリエチルアミン）のような塩基ないしは酸結
合剤の溶剤の存在で実施することもできる。
最後に述べたことは、殊にハロゲンギ酸エステルを使用
する場合に有効である。
する場合に有効である。
実施条件および出発物質に応じて、目的物質は遊離の形
でまたはその塩の形で得られる。これらの塩は、自体公
知の方法で、たとえはアルカリまたはイオン交換体を用
Ｉ＾て再び遊離塩基に変えることができる。この遊雉塩
基から有機酸または無機酸との反応により、再び塩を得
ることができる。かかる酸としてたとえば次のものが挙
げられる：ハロゲン炭化水素、硫酸像、リン酸、硝酸、
過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または異種環状系の
有機モノ−、ジー、またはトリカルゼン酸ならびにスル
ホン酸 これの例は、：ギ酸、酢酸、ゾロピオン酸、こ
はく酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロ
キシマレイン酸、熱性ブドウ酸；フェニル酢酸、安息香
酸、ｐ−アミノ−安息香散、アントラニル酸、ｐ−ヒド
ロキシ−ｆＡ香酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル
酸、エンゼン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ヒドロオキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸
、ハロゲンペンゾールスルホン酸、ドルオールスルホン
酸、ナフタリンスルホン酸およびスルファニル酸。
でまたはその塩の形で得られる。これらの塩は、自体公
知の方法で、たとえはアルカリまたはイオン交換体を用
Ｉ＾て再び遊離塩基に変えることができる。この遊雉塩
基から有機酸または無機酸との反応により、再び塩を得
ることができる。かかる酸としてたとえば次のものが挙
げられる：ハロゲン炭化水素、硫酸像、リン酸、硝酸、
過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または異種環状系の
有機モノ−、ジー、またはトリカルゼン酸ならびにスル
ホン酸 これの例は、：ギ酸、酢酸、ゾロピオン酸、こ
はく酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロ
キシマレイン酸、熱性ブドウ酸；フェニル酢酸、安息香
酸、ｐ−アミノ−安息香散、アントラニル酸、ｐ−ヒド
ロキシ−ｆＡ香酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル
酸、エンゼン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ヒドロオキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸
、ハロゲンペンゾールスルホン酸、ドルオールスルホン
酸、ナフタリンスルホン酸およびスルファニル酸。
実施例
水４０〇−中の２−アミノ−３−ニトロ−６−メドキシ
ニビリジン３３．８ ｆ （０，２モル）と４−フルオ
ロ−ベンジル−アミン５０．１ ？（０，４モル）の混
合物を１０時間還流冷却器を付して加熱沸騰させ、その
後禽ｌ’鍵；＃’下向き冷却器を用い３時間の経過中に
水と４−フルオロ−ベンジルアミンの混合物を留去した
。留出物はエーテルで抽出し、乾燥しかつエーテルを真
空中で留去した。４−フルオロ−ベンジルアミン残渣：
１９ 残留懸濁液を冷却し、結晶性で生？０ しる化合物を吸引濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した
。
ニビリジン３３．８ ｆ （０，２モル）と４−フルオ
ロ−ベンジル−アミン５０．１ ？（０，４モル）の混
合物を１０時間還流冷却器を付して加熱沸騰させ、その
後禽ｌ’鍵；＃’下向き冷却器を用い３時間の経過中に
水と４−フルオロ−ベンジルアミンの混合物を留去した
。留出物はエーテルで抽出し、乾燥しかつエーテルを真
空中で留去した。４−フルオロ−ベンジルアミン残渣：
１９ 残留懸濁液を冷却し、結晶性で生？０ しる化合物を吸引濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した
。
収ｔ ： ４９．９ 、 （理論値の９５．２チ）融点
：１７２〜１７６℃（分解） ニトロ基の還元およびカルゼエトキシ基の導入例 ２−アミノ−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フ
ルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン２６、２ 、 （
０，１モル）を、ジオキサン２５０ゴ中でラニー−ニッ
ケル１５．Ｔｈ用いて５０℃および３０ ｍｒｎＨ，（
ゲージ圧）で水素添加する。触媒を吸引戸別した溶液に
棲拌下にクロルギ酸エチルエステル１０．８ ｄ （０
，１３モル）を加え。
：１７２〜１７６℃（分解） ニトロ基の還元およびカルゼエトキシ基の導入例 ２−アミノ−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フ
ルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン２６、２ 、 （
０，１モル）を、ジオキサン２５０ゴ中でラニー−ニッ
ケル１５．Ｔｈ用いて５０℃および３０ ｍｒｎＨ，（
ゲージ圧）で水素添加する。触媒を吸引戸別した溶液に
棲拌下にクロルギ酸エチルエステル１０．８ ｄ （０
，１３モル）を加え。
その際塩酸塩は約１５分後に晶出する。該塩酸塩を吸引
濾過し、Ｈ２Ｏから再結晶する。
濾過し、Ｈ２Ｏから再結晶する。
収量＝１９゜
Claims (1)
- １、２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンの製造法において、２−アミ
ノ−３−ニトロ−６−メトキシピリジンを４−フルオロ
−ベンジルアミンまたはその塩と水中で高めた温度で反
応させ、場合によってはこうして得られた化合物中のニ
トロ基をアミノ基に還元し、この３位のアミノ基にアシ
ル化によってカルボエトキシ基を導入し、場合によって
は生成物をその酸付加塩に変えることを特徴とする、２
−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ−ベンジル
アミノ）−ピリジンの製造法。
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