JPH0372215B2 - - Google Patents
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- JPH0372215B2 JPH0372215B2 JP23821584A JP23821584A JPH0372215B2 JP H0372215 B2 JPH0372215 B2 JP H0372215B2 JP 23821584 A JP23821584 A JP 23821584A JP 23821584 A JP23821584 A JP 23821584A JP H0372215 B2 JPH0372215 B2 JP H0372215B2
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Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、一般式（）：
で示される薬理学的に有用な２−メチル−４−ヒ
ドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−１，
１−ジオキサイド−３−（Ｎ−２−ピリジル）−カ
ルボキシアミド、すなわちピロキシカム
（piroxicam）の製法、および一般式（）： で示される新規中間体、２メチル−４−メシロキ
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジ
オキサイド−３−カルボン酸に関する。
ドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−１，
１−ジオキサイド−３−（Ｎ−２−ピリジル）−カ
ルボキシアミド、すなわちピロキシカム
（piroxicam）の製法、および一般式（）： で示される新規中間体、２メチル−４−メシロキ
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジ
オキサイド−３−カルボン酸に関する。
ピロキシカムは、ステロイド剤がふつうもつて
いるような有害な副作用がなく、有用な消炎剤、
鎮痛剤として知られている。ピロキシカムの製法
は、たとえばフインランド特許第51189号明細書、
同第59592号明細書、同第62297号明細書、同第
63573号明細書およびフインランド特許出願第
813003号明細書などのような多くのフインランド
および諸外国特許明細書に記載されている。
いるような有害な副作用がなく、有用な消炎剤、
鎮痛剤として知られている。ピロキシカムの製法
は、たとえばフインランド特許第51189号明細書、
同第59592号明細書、同第62297号明細書、同第
63573号明細書およびフインランド特許出願第
813003号明細書などのような多くのフインランド
および諸外国特許明細書に記載されている。
収率の点からみて最良の製法は、フインランド
特許第51189号明細書およびフインランド特許出
願第813003号明細書に記載されている。フインラ
ンド特許第51189号明細書の製法においては、３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
サイドの３−カルボン酸エステルを所望の芳香族
部分（ピロキシカムのばあいはピリジル基）をも
つ少なくとも等モル量のアミンと反応させてい
る。この製法における収率は約70％である。
特許第51189号明細書およびフインランド特許出
願第813003号明細書に記載されている。フインラ
ンド特許第51189号明細書の製法においては、３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
サイドの３−カルボン酸エステルを所望の芳香族
部分（ピロキシカムのばあいはピリジル基）をも
つ少なくとも等モル量のアミンと反応させてい
る。この製法における収率は約70％である。
フインランド特許出願第813003号明細書の製法
ではいくらか収率がよくなり、フインランド特許
第51189号明細書の製法とエステル部分だけが違
つている。すなわち、フインランド特許第51189
号明細書ではカルボン酸の３位におけるエステル
部分としてメチルエステルが使われ、フインラン
ド特許出願第813003号明細書ではメトキシエチル
エステルが使われている。
ではいくらか収率がよくなり、フインランド特許
第51189号明細書の製法とエステル部分だけが違
つている。すなわち、フインランド特許第51189
号明細書ではカルボン酸の３位におけるエステル
部分としてメチルエステルが使われ、フインラン
ド特許出願第813003号明細書ではメトキシエチル
エステルが使われている。
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸のエ
ステルと２−アミノピリジンとのアミノリシス反
応に基づいた前記の製法は、収率やその他の特性
からみると確かに工業的生産に適している。しか
しながら、沸騰キシレンにおけるような高温と、
ふつう20時間以上という非常に長い反応時間を必
要とするという欠点がある。高温と長い反応時間
はともに、生成物の分解を惹起しやすく、その結
果、生成物の精製は困難となり収率も下がる。
ステルと２−アミノピリジンとのアミノリシス反
応に基づいた前記の製法は、収率やその他の特性
からみると確かに工業的生産に適している。しか
しながら、沸騰キシレンにおけるような高温と、
ふつう20時間以上という非常に長い反応時間を必
要とするという欠点がある。高温と長い反応時間
はともに、生成物の分解を惹起しやすく、その結
果、生成物の精製は困難となり収率も下がる。
その上、分離に多くのリーチングや再結晶やそ
の他の方法を必要とする有色の副生成物を生じる
ので、精製はさらに困難となる。
の他の方法を必要とする有色の副生成物を生じる
ので、精製はさらに困難となる。
ピロキシカムの他の製法がフインランド特許第
63573号明細書に記載されている。この製法にお
いては、一般式 （式中、Ｚはピロキシカムの製造のばあいイソ
プロポキシ基であり、R2は２−ピリジル基であ
る）で示される化合物が無機酸と反応させられ
る。その結果、イソプロポキシ基が取り除かれる
が、これに先立つて、３−アセチル化合物の３−
カルボン酸への変換ののちのアミノピリジル基の
ベンゾチアジンへの結合が行なわれなければなら
ないので全収率はきわめて低い（全収率はわずか
約２％）。この製法の不利な点は低収率だけに限
られたものではなく、イソプロピル基を取り除く
ためにベンゼンや32％臭化水素酸のような有害な
溶媒を使ういくつかの工程を必要とすることも含
まれる。それゆえこの製法は工業的生産に適して
いない。
63573号明細書に記載されている。この製法にお
いては、一般式 （式中、Ｚはピロキシカムの製造のばあいイソ
プロポキシ基であり、R2は２−ピリジル基であ
る）で示される化合物が無機酸と反応させられ
る。その結果、イソプロポキシ基が取り除かれる
が、これに先立つて、３−アセチル化合物の３−
カルボン酸への変換ののちのアミノピリジル基の
ベンゾチアジンへの結合が行なわれなければなら
ないので全収率はきわめて低い（全収率はわずか
約２％）。この製法の不利な点は低収率だけに限
られたものではなく、イソプロピル基を取り除く
ためにベンゼンや32％臭化水素酸のような有害な
溶媒を使ういくつかの工程を必要とすることも含
まれる。それゆえこの製法は工業的生産に適して
いない。
本発明はピロキシカムを高収率でしかも操作が
容易ですみやかに進行する反応工程によつて製造
し、できる限りの高純度でうることを目的とす
る。
容易ですみやかに進行する反応工程によつて製造
し、できる限りの高純度でうることを目的とす
る。
本発明の一般式（）：
で示される２−メチル−４−ヒドロキシ−2H−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド
−３−（Ｎ−２−ピリジル）−カルボキシアミド、
すなわちピロキシカムの製法は、一般式（）： で示される２−メチル−４−メシロキシ−2H−
１，１−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド
−３−カルボン酸または一般式（）： で示される化合物（）のジメチルアセトアミド
との溶媒化合物を、塩化チオニルの存在下に一般
式（）： で示される２−アミノピリジンと不活性溶媒中で
好ましくは約40〜80℃の温度で反応させることを
特徴とする。
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド
−３−（Ｎ−２−ピリジル）−カルボキシアミド、
すなわちピロキシカムの製法は、一般式（）： で示される２−メチル−４−メシロキシ−2H−
１，１−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド
−３−カルボン酸または一般式（）： で示される化合物（）のジメチルアセトアミド
との溶媒化合物を、塩化チオニルの存在下に一般
式（）： で示される２−アミノピリジンと不活性溶媒中で
好ましくは約40〜80℃の温度で反応させることを
特徴とする。
出発物質（）または（）とアミノピリジン
はほぼ当モル量使用し、塩化チオニルは過剰量
（たとえば約２倍量）使用される。使用に適した
不活性溶媒は、たとえばジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素化合物や
アセトニトリルなどである。反応は２時間ないし
３時間以内に完了する。望むなら、２，６−ジメ
チルピリジンのような第３級アミンを使うことも
できるが、反応にはほとんど影響がない。
はほぼ当モル量使用し、塩化チオニルは過剰量
（たとえば約２倍量）使用される。使用に適した
不活性溶媒は、たとえばジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素化合物や
アセトニトリルなどである。反応は２時間ないし
３時間以内に完了する。望むなら、２，６−ジメ
チルピリジンのような第３級アミンを使うことも
できるが、反応にはほとんど影響がない。
本発明によるピロキシカムの製法においては、
すべての反応はきわめておだやかな条件下で行な
われ、２−アミノピリジンとの反応も適温ですみ
やかに進行する。同様にメシル基の脱離も、希薄
NaOH溶液を使用することによりアシル化反応
のすぐあとに起るので、きわめておだやかな条件
下で行なわれる。
すべての反応はきわめておだやかな条件下で行な
われ、２−アミノピリジンとの反応も適温ですみ
やかに進行する。同様にメシル基の脱離も、希薄
NaOH溶液を使用することによりアシル化反応
のすぐあとに起るので、きわめておだやかな条件
下で行なわれる。
低い温度、短い反応時間およびおだやかな反応
条件のために最終的にえられたピロキシカムはき
わめて高純度である。それゆえ、精製のために従
来行なわれているいくつかの工程は行なう必要が
ない。同じ理由により収率も高く、平均して86％
である。本発明のさらに驚くべき特長は、全工程
を通じて酸受容体が必ずしも必要ないということ
である。明らかに、出発物質（）と溶媒化合物
（）と生成するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
は非プロトン溶媒であり、２−アミノピリジンの
アシル化反応を効果的に触媒する。それゆえ酸受
容体は不要となる。
条件のために最終的にえられたピロキシカムはき
わめて高純度である。それゆえ、精製のために従
来行なわれているいくつかの工程は行なう必要が
ない。同じ理由により収率も高く、平均して86％
である。本発明のさらに驚くべき特長は、全工程
を通じて酸受容体が必ずしも必要ないということ
である。明らかに、出発物質（）と溶媒化合物
（）と生成するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
は非プロトン溶媒であり、２−アミノピリジンの
アシル化反応を効果的に触媒する。それゆえ酸受
容体は不要となる。
本発明はまた一般式（）：
で示される新規な中間体に関する。この中間体が
ジメチルアセトアミドと溶媒化合物を生成するこ
とは、本発明の製法にとつて特に有利である。
ジメチルアセトアミドと溶媒化合物を生成するこ
とは、本発明の製法にとつて特に有利である。
この中間体の製造は、一般式（）：
で示される２−メチル−４−メシロキシ−１，２
−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド−３−
カルボン酸のベンジルエステルをＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドの存在下で水素添加し、不活性溶
媒中で接触還元することにより行なわれる。この
工程における出発物質である２−メチル−４−メ
シロキシ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジ
オキサイド−３−カルボン酸のベンジルエステル
は、一般に知られている方法によつて対応する４
−ヒドロキシ化合物からほとんど理論的な収率で
うることができる。
−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド−３−
カルボン酸のベンジルエステルをＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドの存在下で水素添加し、不活性溶
媒中で接触還元することにより行なわれる。この
工程における出発物質である２−メチル−４−メ
シロキシ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジ
オキサイド−３−カルボン酸のベンジルエステル
は、一般に知られている方法によつて対応する４
−ヒドロキシ化合物からほとんど理論的な収率で
うることができる。
２−メチル−４−ヒドロキシ−１，２−ベンゾ
チアジン−１，１−ジオキサイド−３−カルボン
酸のベンジルエステルは、たとえばヨーロツパ特
許出願第82303978.9号明細書やヨーロツパ特許公
開第77603号公報に記載されている既知の化合物
である。
チアジン−１，１−ジオキサイド−３−カルボン
酸のベンジルエステルは、たとえばヨーロツパ特
許出願第82303978.9号明細書やヨーロツパ特許公
開第77603号公報に記載されている既知の化合物
である。
つぎに本発明の製法を実施例にもとづいて説明
するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
実施例 １
〔２−メチル−３−カルボキシ−４−メシロキ
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−１，１−
ジオキサイドのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
との溶媒化合物の製造〕 ２−メチル−４−メシロキシ−2H−１，２−
ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド−３−カ
ルボン酸のベンジルエステル（m.p.110℃〜112
℃）42.3ｇ（0.1モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド8.7ｇ（0.1モル）および10％パラジウム炭
素触媒２ｇを含む溶液を、常圧室温で３時間水素
添加した。触媒を濾過し、溶媒を低圧で留去する
と標記の化合物41.8ｇ（収率：理論値の99.5％）
がえられた（m.p.102℃〜104℃）。
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−１，１−
ジオキサイドのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
との溶媒化合物の製造〕 ２−メチル−４−メシロキシ−2H−１，２−
ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド−３−カ
ルボン酸のベンジルエステル（m.p.110℃〜112
℃）42.3ｇ（0.1モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド8.7ｇ（0.1モル）および10％パラジウム炭
素触媒２ｇを含む溶液を、常圧室温で３時間水素
添加した。触媒を濾過し、溶媒を低圧で留去する
と標記の化合物41.8ｇ（収率：理論値の99.5％）
がえられた（m.p.102℃〜104℃）。
実施例 ２
〔２−メチル−４−ヒドロキシ−2H−１，２
−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド−３
−（Ｎ−２−ピリジル）−カルボキシアミド（ピ
ロキシカム）の製造〕 実施例１でえられた中間体16.8ｇ（0.040モ
ル）、沸騰１，２−ジクロロエタン200mlに溶かし
た２−アミノピリジン4.0ｇ（0.043モル）および
できれば２，６−ジメチルピリジン4.3ｇ（0.40
モル）を含む溶液に、塩化チオニル9.5ｇ（0.08
モル）を撹拌しながら30分間かけて加えた。混合
溶液を２時間還流し、その後約40℃まで冷却して
0.5NNaOH溶液約500mlを撹拌しながら徐々に加
えた。40℃のまま撹拌をさらに30分間続け、水相
を除去したのち、残りを塩化メチレンで洗浄し、
濾過して酢酸で弱酸性にすると標記の化合物が析
出した。生成物を濾過して乾固すると標記の化合
物11.4ｇ（収率：理論値の86％）がえられた（m.
p.198℃〜200℃、純度98％以上）。
−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド−３
−（Ｎ−２−ピリジル）−カルボキシアミド（ピ
ロキシカム）の製造〕 実施例１でえられた中間体16.8ｇ（0.040モ
ル）、沸騰１，２−ジクロロエタン200mlに溶かし
た２−アミノピリジン4.0ｇ（0.043モル）および
できれば２，６−ジメチルピリジン4.3ｇ（0.40
モル）を含む溶液に、塩化チオニル9.5ｇ（0.08
モル）を撹拌しながら30分間かけて加えた。混合
溶液を２時間還流し、その後約40℃まで冷却して
0.5NNaOH溶液約500mlを撹拌しながら徐々に加
えた。40℃のまま撹拌をさらに30分間続け、水相
を除去したのち、残りを塩化メチレンで洗浄し、
濾過して酢酸で弱酸性にすると標記の化合物が析
出した。生成物を濾過して乾固すると標記の化合
物11.4ｇ（収率：理論値の86％）がえられた（m.
p.198℃〜200℃、純度98％以上）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： で示される２−メチル−４−メシロキシ−2H−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド
−３−カルボン酸と塩化チオニルの存在下に不活
性溶媒中で２−アミノピリジンとを反応させるこ
とを特徴とする一般式（）： で示される薬理学的に有用な２−メチル−４−ヒ
ドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−１，
１−ジオキサイド−３−（Ｎ−２−ピリジル）−カ
ルボキシアミドの製法。 ２ 反応系に２，６−ジメチルピリジンのような
第３級アミンを使用する特許請求の範囲第１項記
載の製法。 ３ 一般式（）： で示される２−メチル−４−メシロキシ−2H−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキサイド
−３−カルボン酸またはそれとジメチルアセトア
ミドとの溶媒化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23821584A JPS61118376A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | ２−メチル−４−ヒドロキシ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１，−ジオキサイド−３−（ｎ−２−ピリジル）−カルボキシアミドの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23821584A JPS61118376A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | ２−メチル−４−ヒドロキシ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１，−ジオキサイド−３−（ｎ−２−ピリジル）−カルボキシアミドの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61118376A JPS61118376A (ja) | 1986-06-05 |
| JPH0372215B2 true JPH0372215B2 (ja) | 1991-11-18 |
Family
ID=17026855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23821584A Granted JPS61118376A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | ２−メチル−４−ヒドロキシ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１，−ジオキサイド−３−（ｎ−２−ピリジル）−カルボキシアミドの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61118376A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04116478U (ja) * | 1991-03-29 | 1992-10-19 | 光洋電子工業株式会社 | Ｃｃｄカメラの防塵構造 |
-
1984
- 1984-11-12 JP JP23821584A patent/JPS61118376A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61118376A (ja) | 1986-06-05 |
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|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |