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Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-nitro-6-(4-
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fluor-benzylamino)-pyridin sowie 2-Amino-3-Carbethoxyamino-6- (4-fluor-benzylamino)
-pyridin.
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Aus der deutschen Patentschrift 1 695 637 ist es bekannt, in 3-Nitropyridinen
eine 6-ständige Alkoxygruppe gegen eine substituierte Aminogruppe auszutauschen.
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Diese Reaktion ist jedoch nicht mehr ohne weiteres durchführbar, wenn
in der umzusetzenden Pyridinverbindung sich zusätzlich in der 2-Stellung eine Aminogruppe
befindet. In einem derartigen Fall erfolgt nämlich zu einem großen Teil auch ein
Austausch dieser Aminogruppe.
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Es wurde nun überraschend gefunden, daß bei der Umsetzung von 2-Amino-3-nitro-6-methoxy-pyridin
mit 4-Fluor-benzylamin in Wasser als Reaktionsmedium ausschließlich ein Austausch
der 6-ständigen Methoxygruppe gegen das 4-Fluor-benzylamin erfolgt, das heißt das
gewünschte Endprodukt in 96 %oder Ausbeute erhalten wird.
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Demgegenüber sind die Ausbeuten in anderen Lösungs-
mitteln,
wie zum Beispiel Alkoholen, Dioxan, Toluol oder Mischungen dieser Mittel mit Wasser
ganz erheblich niedriger, wobei nun zugleich auch ein Austausch der 2-ständigen
Aminogruppe erfolgt, und man schwer trennbare Gemische erhält, unter denen sich
auch stets erhebliche Mengen an nicht umgesetzter Ausgangspyridin-Verbindung befinden.
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Das 2-Amino-3-nitro-6- (4-fluor-benzylamino) -pyridin ist ein wichtiges
Zwischenprodukt für die Herstellung des analgetisch wirksamen Arzneimittelwirkstoffs
2-Amino-3-carbethoxyamino-6- <4-fluor-benzylamino) -pyridin und stellt einen
zweiten und neuen verbesserten Weg für die Herstellung dieses Wirkstoffes dar.
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Die bisherige Herstellung erfolgte durch Nitrierung von 2,6-Dichlor-pyridin,
Umsetzung des so erhaltenen 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridins mit Ammoniak unter Austausch
des 2-ständigen Chloratoms gegen die Aminogruppe und anschließende Umsetzung mit
4-Fluor-benzylamin, wobei nun das Chloratom in 6-Stellung durch den 4-Fluorbenzylamino-Rest
ersetzt wird. Man erhält auf diese Weise dann das 2-Amino-3-nitro-6- (4-fluor-benzylamino)
-pyridin.
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Das bei diesem Herstellungsweg verwendete 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin
hat jedoch den großen Nachteil, daß es eine sehr reaktive Substanz ist, welche Allergien
hervorruft; darüberhinaus ist bereits die Herstellung dieser Substanz (Nitrierung
von 2,6-Dichlor-pyridin) nicht ungefährlich indem diese gegebenenfalls explosionsartig
verläuft.
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Der erfindungsgemäß vorgeschlagene Syntheseweg bedeutet daher eine
erhebliche Vereinfachung, größere Sicherheit und verbesserte Umweltfreundlichkeit
bei der Herstellung von 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-fluor-benzylamino) -pyridin
Das
erfindungsgemäße Verfahren der Umsetzung mit dem 4-Fluor-benzylamin wird beispielsweise
in Wasser bei Temperaturen zwischen 70 und 1500C, vorzugsweise zwischen 90 und 1200C
durchgeführt. Gegebenenfalls wird bei Temperaturen über 1000C im Autoklaven gearbeitet.
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Zweckmäßig wird das Verfahren unter Rühren durchgeführt.
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Auf 1 Mol 2-Amino-3-nitro-6-methoxy-pyridin werden beispielsweise
1 bis 4 Mol, vorzugsweise 2 Mol 4-Fluorbenzylamin verwendet. Das 4-Fluor-benzylamin
kann auch als Salz eingesetzt werden. Insbesondere kommen die Salze des 4-Fluor-benzylamins
mit anorganischen Säuren beziehungsweise Mineralsäuren in Frage (zum Beispiel Hydrochlorid,
Hydrosulfat, Sulfat). In diesem Falle ist es erforderlich, daß die wässrige Reaktionsmischung
zur Freisetzung der 4-Fluor-benzylamin-Base vor oder während des Erwärmens mit der
jeweiligen stöchiometrischen Menge einer basischen Substanz (zweckmäßig als wässrige
Lösung) versetzt wird. Als basisische Substanzen kommen hierfür beispielsweise in
Frage: Alkalihydroxyde (NaOH, KOH), Alkalicarbonate (K2Co3, Na2C03), tertiäre Amine,
vorzugsweise niedere alipathische Amine (Triethylamin).
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Falls das 4-Fluor-benzylamin in Form eines Salzes eingesetzt wird,
kann beispielsweise auch wie folgt verfahren werden: Eine Lösung von 2 Mol des 4-Fluor-benzylaminsalzes
in 200 - 900 ml Wasser, vorzugsweise in 400 ml Wasser, wird mit 2 Mol einer basischen
Substanz in beispielsweise 100 - 200 ml Wasser neutralisiert und diese Mischung
dann zu einer Suspension von 1 Mol der Pyridin-Ausgangskomponente in 1 - 1,7 Liter
Wasser, vorzugsweise 1,5 Liter Wasser unter Rühren gegeben und die so erhaltene
Mischung erwärmt.
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Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von der
Reaktionstemperatur
zwischen 5 und 15 Stunden. Beispielsweise beträgt die Reaktionszeit bei 75 0C 14
Stunden, bei 1200C im Autoklaven 7,5 Stunden.
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Pro 1 Mol 2-Amino-3-nitro-6-methoxy-pyridin werden beispielsweise
1 bis 3,5 Liter, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 Liter Wasser verwendet.
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Zweckmäßig wird die Reaktionsmischung nach Beendigung der Reaktion
einer Wasserdampfdestillation bei Normaldruck oder unter vermindertem Druck (200
mbar bis 20 mbar) unterworfen, wobei nicht umgesetztes 4-Fluor-benzylamin azeotrop
abdestilliert und aus dem wässrigen Destillat durch Extraktion mit Diethylether
zurückgewonnen und als Ausgangsmaterial wieder verwendet werden kann.
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Für die Reduktion der Nitrogruppe hat sich als besonders geeignet
die katalytische Hydrierung erwiesen. Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Frage:
Raney-Nickel, Edelmetalle wie Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit
und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat und so weiter. Es
empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und
100°C und einem Druck von ungefähr 1 bis 70 bar in einem Lösungsmittel vorzunehmen.
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise C1-C4-Alkanole, cyclische Ether wie
Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxy-ethanol, Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe
(Benzol, Toluole, Xylole) sowie Gemische dieser Mittel. Für die anschließende Isolierung
der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu
Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium- oder
Magnesiumsulfat zugesetzt werden.
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Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff beispielsweise
Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Eisen/ Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffs
in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 1200C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem
Äther bei 20 bis 400C oder mit Zinn(II)-Chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.
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Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird zweckmäßig sofort in der anfallenden
Reaktionsmischung mit einer Verbindung umgesetzt, die geeignet ist, ein Wasserstoffatom
der durch die Reduktion erhaltenen 3-ständigen Aminogruppe durch die Carbethoxygruppe
-CO-OC2H5 zu ersetzen, ohne daß das 2,3-Diamino-6-benzylamino-pyridinderivat isoliert
werdeh muß. Insbesondere gilt dies für den Fall der katalytischen Hydrierung. Selbstverständlich
kann diese zuletzt genannte Verbindung auch isoliert werden und dann die Carbethoxygruppe
eingeführt werden Die Einführung kann in der hierfür üblichen Weise mit den hierfür
üblichen Reagenzien erfolgen. Beispiele für solche Reagenzien sind: Halogenameisensäureethylester,
wie Chlor-, Brom- oder Jodameisensäureethylester.
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Da das freie Ausgangsamin (2,3-Diamino-pyridin-Derivat) sauerstoffempfindlich
ist, wird zweckmäßig unter Stickstoffatmosphäre gearbeitet.
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Die Einführung der Carbethoxygruppe wird im allgemeinen in einem inerten
Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 bis 600C, insbesondere
5 bis 400C, vorzugsweise 20 bis 25 0C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise
in Betracht: Gesättigte alicyclische und cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran,
niedere Dialkylether wie Diethylether, Diisopropylether), niedere Alkanole wie Ethanol,
Isopropanol, Butanol, niedere alipathische Ketone (Aceton,
Methylethylketon),
niedere alipathische Kohlenwasserstoffe oder Halogenwasserstoffe (Methylenchlorid,
Chloroform, 1 , 2-Dichlorethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol,
Xylol), niedere Dialkylamide von niederen gesättigten alipathischen Carbonsäuren
(Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon,
Dimethylsulfoxid beziehungsweise Mischungen dieser Mittel.
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Im allgemeinen werden die Reaktionskomponenten in molaren Mengen umgesetzt.
Gegebenenfalls kann es jedoch zweckmäßig sein, eine Reaktionskomponente in leichtem
Überschuß einzusetzen. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von basischen
beziehungsweise säurebindenden Mitteln, wie Alkalicarbonaten (Pottasche, Soda),
Alkalihydrogencarbonaten, Alkaliacetaten, Alkalihydroxyden oder tertiären Aminen
(beispielsweise Triethylamin) durchgeführt werden.
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Letzteres gilt insbesondere, wenn Halogenameisensäureester eingesetzt
werden.
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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die
Verfahrensprodukte in freier Form oder in Form ihrer Salze. Diese Salze können in
an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder
in die freie Base übergeführt werden.
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Von letzterer lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen
Säuren wieder die Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure,
organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen
oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren.
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Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein-
oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-,
Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,
Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder
Sulfanilsäure.
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Beispiel Ein Gemisch von 33,8 g (0,2 Mol) 2-Amino-3-nitro-6-methoxy-pyridin
und 50,1 g (0,4 Mol) 4-Fluor-benzylamin in 400 ml Wasser wurde 10 Stunden am Rückflusskühler
zum Sieden erhitzt, sodann am absteigenden Kühler im Verlauf von 3 Stunden ein Gemisch
von Wasser und 4-Fluor-benzylamin abdestilliert1. Man kühlte die zurückbleibende
Suspension, saugte die kristallin anfallende Verbindung ab, reinigte mit Wasser
und trocknete im Vakuum.
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Ausbeute: 49,9 g (95,2% der Theorie) F. 172-1760C (Zersetzung) 1 Das
Destillat wurde mit Ether extrahiert, getrocknet und der Ether im Vakuum abdestilliert.
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Rückstand an 4-Fluor-benzylamin: 19 g
Beispiel für
die Reduktion der Nitrogruppe und Einführung der Carbethoxygruppe.
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2- Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-fluor-benzylamino) -pyridin
26,2 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-nitro-6- (4-fluor-benzylamino) -pyridin werden mit 15
g Raney-Nickel in 250 ml Dioxan bei 50°C und 30 atü hydriert. Die vom Katalysator
abgesaugte Lösung wird unter Rühren mit 10,8 ml (0,13 Mol) Chlorameisensäureethylester
versetzt, wobei das Hydrochlorid nach ca. 15 Minuten auskristallisiert. Dieses wird
abgesaugt und aus H20 umkristallisiert.
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Ausbeute: 19 g; F. des Hydrochlorids 214 - 215°C.