KR101079018B1 - 방향족 화합물의 단일-질화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 6 내지 9의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 화합물의 질화 방법을 제공한다:
화학식 6
Figure 112008073635815-pct00041
화학식 7
Figure 112008073635815-pct00042
화학식 8
Figure 112008073635815-pct00043
화학식 9
Figure 112008073635815-pct00044
상기 식에서,
Ar은 질화가능한 방향족 고리이고,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 알킬 또는 방향족 기이고,
G는 CR1R2, O, S, SO 및 SO2로 구성된 군으로부터 선택되고,
R은 헤테로환 고리, 또는 염기성 질소 원자를 보유하는 다른 기이고,
n은 1 내지 12의 정수이다.

Description

방향족 화합물의 단일-질화{MONO-NITRATION OF AROMATIC COMPOUNDS}
본 발명은 하나 이상의 염기성 질소 원자를 함유하는 기질의 질화 방법에 관한 것이다. 또한, 본 방법은 기질로부터 형성된 질산염의 형성 및 단리 후 산성 조건 하에서의 상기 염의 질화를 포함한다. 따라서, 일반적으로 본 발명은 염기성 질소 원자를 보유하는 방향족 화합물의 일반적인 단일-질화 방법에 관한 것이고, 보다 구체적인 실시양태에서 4-모르폴리노-2-니트로아니솔의 제조 방법에 관한 것이다.
방향족 핵의 질화는 유기화학 분야에서 가장 강한 염기성 반응 중 하나이고 니트로 방향족 화합물의 제조에 널리 사용되고 있다. 그러나, 상기 반응은 여러 이유로 유해하고, 대부분의 제약사들이 사내에서 대규모 질화를 수행하기 어렵다. 안전성 문제가 주요 문제이다. 2가지 주요 인자가 상기 반응의 안전성 측면에 기여한다. 첫번째 인자는 반응 그 자체이다. 가장 흔히 사용되는 질화제는 진한 질산과 황산의 혼합물이다. 이들 둘다 강한 산화제이다. 대체가능한 질화제가 존재하지만, 이들 중 대부분이 동일반응기 내에서 질산 또는 반응성이 높은 다른 중간 체를 발생시킨다. 질화 반응은 통상적으로 강한 발열반응이고 방법 또는 장치 고장으로 인한 오작동 시 폭발할 위험이 높다. 두번째 인자는 질화된 생성물이다. 이들 중 대부분은 낮은 열 안정성 및/또는 충격 안정성을 가지며 분해 시 다량의 에너지를 방출한다(예컨대, TNT, 즉 트리니트로톨루엔은 강력한 폭발물임). 따라서, 질화가 수행될 때 특별한 장치(예컨대, 연료가 채워진 반응기) 및 직원의 집중적인 훈련을 포함하는 과외의 사전대책이 취해져야 한다. 안전성 문제 외에, 부반응이 또 다른 문제이다. 예를 들어, 질화제가 과도하게 충전될 때마다 과다-질화가 일어날 수 있다. 위치이성질체 형성 및 측쇄에서의 반응이 흔한 부반응이다. 따라서, 보다 안전한 질화 공정 및 화학반응의 보다 우수한 조절을 가능하게 하는 신규 질화 방법의 개발이 여전히 중요한 연구 목적이다.
본 발명에 따라, 본 방법이 다양한 화합물에 적용될 수 있음을 발견하였다. 이론적으로, 보편적인 조건 하에 질화될 수 있으며 염기성 질소 원자를 함유하는 임의의 방향족 화합물을 본 프로토콜을 이용하여 질화시킬 수 있다. 일부 예는 하기 표 1 내지 4에 기재되어 있다. 표 1 내지 4에 기재된 모든 예의 경우, 질화는 질산염 용액 또는 현탁액을 약 10 당량의 진한 황산에 첨가함으로써 수행한다. 본 발명에 포함될 수 있는 기질은 하기 화합물 군으로 요약된다:
A. Ar이 질화될 수 있는 방향족 고리이고, R1 및 R2는 수소, 알킬 또는 방향족 기인, 하기 화학식 6의 아닐린 유도체:
Figure 112008073635815-pct00001
일부 예가 하기 표 1에 명시되어 있다.
B. Ar이 질화될 수 있는 방향족 고리이고, R1, R2, R3 및 R4가 수소, 알킬 또는 방향족 기이고, n이 1 내지 12의 정수인, 하기 화학식 7의 방향족 화합물:
Figure 112008073635815-pct00002
일부 예가 하기 표 2에 명시되어 있다.
C. Ar이 질화될 수 있는 방향족 고리이고, G가 적절한 원자 또는 기(예컨대, CR1R2, O, S, SO, SO2 등)이며, R이 헤테로환 고리 또는 염기성 질소 원자를 보유하는 다른 기인, 하기 화학식 8의 방향족 화합물:
Figure 112008073635815-pct00003
일부 예가 하기 표 3에 명시되어 있다.
D. 벤젠 고리가 염기성 질소 원자를 보유하는 헤테로환 고리와 융합되어 있고, R1, R2 및 R3은 수소이거나 보편적인 질화 조건을 견딜 수 있는 다른 기일 수 있는, 하기 화학식 9의 융합-고리 방향족 화합물:
Figure 112008073635815-pct00004
일부 예가 하기 표 4에 명시되어 있다.
Figure 112008073635815-pct00005
Figure 112008073635815-pct00006
Figure 112008073635815-pct00007
Figure 112008073635815-pct00008
Figure 112008073635815-pct00009
Figure 112008073635815-pct00010
Figure 112008073635815-pct00011
상기 표 1 내지 4의 기질의 염은 일반적으로 1.0 당량의 70% 질산을 20℃ 미만의 온도에서 기질 용액에 첨가함으로써 제조할 수 있다. TBME(3급 부틸메틸 에테르)는 이것이 용해시킬 수 있는 기질에 대한 반응 용매로서 사용하였다. TBME 중에서의 가용성이 보다 낮은 기질의 경우, 제2 용매를 첨가하여 가용성을 높일 수 있다. 이 반응에서 사용되는 용매 조합물은 TBME/THF(테트라하이드로퓨란), TBME/아세토니트릴, TBME/에틸 아세테이트 등을 포함한다. 염 형성 과정 동안 용매로부터 침전되는 염의 경우, 여과하고 주위 온도에서 진공 하에 건조하여 단리한다. 용액으로부터 완전히 침전되지 않는 염의 경우, 균질한 용액이 형성될 때까지 아세토니트릴을 첨가한다. 이어서, 용액을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 고체 염을 수득한다.
염의 질화는 10℃ 미만의 온도에서 염 용액 또는 현탁액을 과량의 황산에 첨가함으로써 수행한다. 이 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 니트로메탄, 및 반응 혼합물에 대해 불활성을 나타내는 다른 용매를 포함한다. 반응의 완결 시, 20℃ 미만의 온도에서 산성 층을 물에 첨가함으로써 상기 혼합물을 희석한다. 그 다음, 염기, 예컨대, 수성 암모니아 용액, 수성 탄산칼륨, 수성 탄산나트륨 또는 수성 중탄산나트륨 등을 첨가함으로써 상기 희석된 혼합물을 염기성화한다. 대부분의 경우, 생성물은 이 시점에서 침전된다. 고체 생성물을 여과하고 물로 세척하고 약 50℃에서 진공 하에 밤새 건조하여 질화된 생성물을 수득한다. 생성물이 오일로서 침전되는 경우, 혼합물을 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 등)로 추출한다. 그 다음, 유기 용액을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득한다.
질화 방법을 적용하여, 현재 우울증의 치료용으로 개발되어 있는 약제 후보물질(국제특허출원 공개 제WO 01/97786호)에 대한 핵심 중간체인 4-모르폴리노-2-니트로아니솔(화학식 4)의 제조를 위한 신규 방법을 발명하게 하였다. 이 방법은 하기 반응식 1에 요약되어 있다.
상기 국제특허출원에 개시된 방법에 비해 본 발명의 신규 방법은 하기 이점을 포함하는 많은 주요 이점을 갖는다:
1) 단순화된 공정. 제1 단계로부터 얻은 조질의 생성물의 추출로부터 화학식 5의 화합물을 직접 침전시키므로 화학식 5의 화합물의 자유 염기를 단리할 필요가 없다.
2) 증가된 강건성. 화학식 5의 화합물은 정확히 1:1의 비로 기질(화학식 5의 화합물의 자유 염기) 및 질산을 함유한다. 따라서, 이질화된(dinitrated) 불순물의 형성이 일어나지 않는다. 본 방법은 정확한 측정 및 질산의 충전을 불필요하게 하여 공정 작업에 대한 부담을 없애 준다.
3) 개선된 안전성 프로파일. 본 방법은 화학식 5의 화합물의 고체 자유 염기를 진한 황산에 첨가하는 작업을 요구하지 않는다(이 공정은 강한 발열반응이기 때문에 대규모 작업 시 매우 위험함). 대신에, 디클로메탄 중의 화학식 5의 화합물의 용액을 황산에 첨가한다. 첨가 공정은 용이하게 조절되어 과도한 열 발생을 방지할 수 있다. 또한, 본 방법은 70%의 질산과 진한 황산을 혼합하는 작업을 필요로하지 않는다.
4) 감소된 폐기물 발생 및 개선된 공정 성능. 본 방법에서의 화학식 5의 화합물의 사용은 황산 충전을 60%까지 감소시킬 수 있으므로 본 방법에서 발생되는 폐기물을 40%까지 감소시키고 공정 성능을 30%까지 증가시킨다.
5) 유의한 수율 개선. 본 신규 방법을 이용하여 수득되는 총 수율은 92%인 반면, 종래 방법의 수율은 단지 58%이므로, 수율이 59% 개선되었다.
방향족 기로서 아릴 기가 고려된다.
"아릴"은 1가 일환 또는 이환 방향족 탄소환 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6 내지 10원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴 기로는 페닐, 나프틸, 톨릴 및 크실릴을 들 수 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"헤테로환 기"는 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 교체되어 있는 치환 또는 비치환 5 내지 8원 단환 또는 이환 방향족 또는 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 예로는 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-3-일, 모르폴린-4-일 등을 들 수 있다.
"헤테로원자"는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 원자를 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 비롯한, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 들 수 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 방법은 하기 반응식에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112008073635815-pct00012
염의 질화는 상이한 조건 하에 수행될 수도 있다. 예를 들어, 염화아세틸을 디클로로메탄 중의 질산염 용액에 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 몇몇 경우, 상이한 방법을 이용하여 상이한 생성물을 수득한다. 예를 들어, 화학식 5의 화합물 용액을 황산에 첨가하여 화학식 5의 화합물의 질화를 수행하는 경우, 생성 물은 화학식 4의 화합물이다(반응식 1). 그러나, 2.0 당량의 염화아세틸을 아세트산 중의 화학식 5의 화합물 용액에 첨가하여 질화를 수행하는 경우, 화학식 10의 생성물이 91% 수율로 단리된다. 또 다른 예는 하기 반응식 2에 나타나 있다. 이 예들은 아닐린 유도체의 질산염의 질화에 대한 위치선택성(regioselectivity)이 상이한 조건을 선택함으로써 조절될 수 있다는 것을 보여준다.
Figure 112008073635815-pct00013
Figure 112008073635815-pct00014
황산 외에, 다른 산도 질산염의 질화에 사용될 수 있다. 이것은 트리플루오로아세트산, 염화메틸렌 용액 중의 메탄설폰산 및 순수한 메탄설폰산을 사용한 화학식 S-1의 화합물의 질화로 예시된다. 이 결과는 하기 표 5에 요약되어 있다:
기질 산 조건 수율 생성물
화학식 S-1의 화합물 트리플루오로아세트산 0℃, 1시간 94% 화학식 11의 화합물
화학식 S-1의 화합물 염화메틸렌 용액 중의 메탄설폰산 0℃, 4시간 92% 93/7 비의 화학식 11의 화합물 및 화학식 N-1의 화합물
화학식 S-1의 화합물 순수한 메탄설폰산 17℃ 91% 75/25 비의 화학식 11의 화합물 및 화학식 N-1의 화합물
본 발명은 출발 물질을 질산과 반응시킨 후 상기 출발 물질의 질산염을 형성하고 단리하는 단계, 및 이어서 상기 질산염의 용액 또는 현탁액을 산에 첨가하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6 내지 9의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 방향족 화합물의 질화 방법에 관한 것이다:
화학식 6
Figure 112008073635815-pct00015
화학식 7
Figure 112008073635815-pct00016
화학식 8
Figure 112008073635815-pct00017
화학식 9
Figure 112008073635815-pct00018
상기 식에서,
Ar은 질화가능한 방향족 고리이고,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 알킬 또는 방향족 기이고,
G는 CR1R2, O, S, SO 및 SO2로 구성된 군으로부터 선택되고,
R은 헤테로환 고리, 또는 염기성 질소 원자를 보유하는 다른 기이고,
n은 1 내지 12의 정수이다. 단리된 질산염은 1:1 비의 질산 및 아민 기질로 구성되어 있다. 따라서, 대규모 제조 공정에서 조절하기 어려운 질화 방법에서 과다-질화 및 과소-질화가 용이하게 방지될 수 있다.
방향족 고리/기로서 아릴 기가 고려된다.
하기 실시예 및 참고자료는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된 것이고, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 청구범위에 기재되어 있다.
실시예 1
모르폴리노아니솔, 질산염(화학식 5)
Figure 112008073635815-pct00019
기계적 교반기 및 질소 입구가 장착된 건조된 깨끗한 1ℓ 4-구 둥근 바닥 플 라스크를 20 g(162.3 mmol)의 p-아니시딘, 48 g(336 mmol)의 2-클로로에틸 에테르, 1.04 g(3.2 mmol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 77 g의 42% 수산화나트륨 용액으로 채웠다. 혼합물을 약 110℃에서 약 8시간 동안 환류하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 50 ㎖의 TBME 및 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 용액을 80 ㎖의 물로 세척하였다. 상기 유기 용액을 0±5℃로 냉각시키고 이 유기 용액에 14.6 g(162.3 mmol)의 70% HNO3을 서서히 첨가하였다. 무거운 침전물은 첨가 마지막 단계에서 형성되었다. 첨가 후, 1시간 이상 동안 배치(batch)를 시효시켰다. 고체를 여과하고 40 ㎖의 TBME로 세척하고 45℃에서 진공 하에 밤새 건조하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 40.2 g(97% 수율)을 수득하였다.
실시예 2
4-모르폴리노-2-니트로아니솔(화학식 4)
Figure 112008073635815-pct00020
기계적 교반기 및 질소 입구가 장착된 건조된 깨끗한 250 ㎖ 4-구 둥근 바닥 플라스크를 80 g(815 mmol)의 95% 황산으로 채웠다. 상기 산을 약 0℃까지 냉각시켰다. 배치 온도를 0±5℃로 유지하면서 디클로로메탄 125 ㎖ 중의 화학식 5의 화합물 20 g(78 mmol) 용액을 상기 산에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고 바닥에 있는 산층을 분리하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 상기 산 용액을 200 ㎖의 물에 서서히 첨가하였다. 이어서, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 190 ㎖의 28% NH4OH 용액을 상기 희석된 산 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 말기에 혼합물의 pH는 10보다 더 높아야 한다. 배치를 5±5℃에서 1시간 동안 시효시켰다. 고체를 여과하고, 50 ㎖의 물로 세척하고 45℃에서 진공 하에 밤새 건조하여 주황색 고체로서 표제 화합물 17.5 g(94% 수율)을 수득하였다.
실시예 3
아닐린, 질산염(화학식 S-11)
Figure 112008073635815-pct00021
100 ㎖ TBME 중의 아닐린(10 g, 107 mmol) 용액을 0±5℃로 냉각시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 70% 질산(9.7 g, 107 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0±5℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 TBME로 세척하고 주위 온도에서 하우스 진공 하에 밤새 건조하여 표제 화합물 16.4 g(98%)을 수득하였다.
화학식 S-9, S-12, S-14, S-15, S-16 및 S-22의 화합물들을 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 4
p-아니시딘, 질산염(화학식 S-10)
Figure 112008073635815-pct00022
80 ㎖ TBME 및 20 ㎖ THF 중의 p-아니시딘(10 g, 81.2 mmol) 용액을 0±5℃로 냉각시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 70% 질산(7.3 g, 81.2 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0±5℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 TBME로 세척하고 주위 온도에서 하우스 진공 하에 밤새 건조하여 표제 화합물 14.6 g(97% 수율)을 수득하였다.
화학식 S-19 및 S-21의 화합물들을 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 5
N,N-디메틸벤질아민, 질산염(화학식 S-13)
Figure 112008073635815-pct00023
80 ㎖ TBME 및 20 ㎖ THF 중의 N,N-디메틸벤질아민(10 g, 74 mmol) 용액을 0±5℃로 냉각시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 70% 질산(6.7 g, 74 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0±5℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 균질한 용액이 형성될 때까지 아세토니트릴을 반응 혼합물을 첨가하였다. 상기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 14.7 g(100% 수율)을 수득하였다.
화학식 S-1, S-2, S-3, S-4, S-5, S-6, S-7, S-8 및 S-17의 화합물들을 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 6
페닐-2-이미다졸린, 질산염(화학식 S-18)
Figure 112008073635815-pct00024
100 ㎖ TBME 및 50 ㎖ 아세토니트릴 중의 2-페닐-2-이미다졸린(10 g, 68.4 mmol) 현탁액을 0±5℃로 냉각시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 70% 질산(6.2 g, 68.4 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0±5℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 TBME로 세척하고 주위 온도에서 하우스 진공 하에 밤새 건조하여 표제 화합물 13.4 g(91% 수율)을 수득하였다.
화학식 S-20, S-23 및 S-24의 화합물들을 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 7
4,N,N-트리메틸-3-니트로아닐린(화학식 N-1)
Figure 112008073635815-pct00025
배치 온도를 0±5℃로 유지하면서 25 ㎖ 디클로로메탄 중의 화학식 S-1의 화합물(3 g, 15.1 mmol) 용액을 냉각된 95% 황산(14.8 g, 151 mmol)에 서서히 첨가하 였다. 첨가 후, 혼합물을 0±5℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 교반을 중지하고 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 바닥에 있는 산층을 30 ㎖의 물로 서서히 옮겼다. pH가 10을 초과할 때까지 20℃ 미만의 온도에서 수산화암모늄 용액을 상기 희석된 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 혼합물을 20℃ 미만의 온도에서 약 1시간 동안 시효시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 약 45℃에서 하우스 진공 하에 밤새 건조하여 표제 화합물 2.54 g(93% 수율)을 수득하였다.
화학식 N-3, N-6, N-4/N-5, N-8/N-9, N-10/N-11, N-17 및 N-32/N-33의 화합물들을 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 8
2-(4-니트로페닐)이미다졸(화학식 N-28)
Figure 112008073635815-pct00026
배치 온도를 0±5℃로 유지하면서 30 ㎖ 디클로로메탄 중의 화학식 S-20의 화합물(4 g, 19.3 mmol) 현탁액을 냉각된 95% 황산(18.9 g, 193 mmol)에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물 0±5℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 교반을 중지하고 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 바닥에 있는 산층을 40 ㎖의 물로 서서히 옮겼다. pH가 10을 초과할 때까지 20℃ 미만의 온도에서 수산화암모늄 용액을 상기 희석된 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 혼합물을 20 ℃ 미만의 온도에서 약 1시간 동안 시효시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 약 45℃에서 하우스 진공 하에 밤새 건조하여 표제 화합물 3.5 g(96% 수율)을 수득하였다.
화학식 N-24, N-26, N-27 N-34 및 N-35의 화합물들을 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 9
메톡시-3-니트로-N-메틸아닐린(화학식 N-12)
Figure 112008073635815-pct00027
배치 온도를 0±5℃로 유지하면서 40 ㎖ 디클로로메탄 중의 화학식 S-9의 화합물(4 g, 20 mmol) 용액을 냉각된 95% 황산(20 g, 200 mmol)에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물 0±5℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 교반을 중지하고 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 바닥에 있는 산층을 40 ㎖의 물로 서서히 옮겼다. pH가 약 7이 될 때까지 20℃ 미만의 온도에서 수산화암모늄 용액을 상기 희석된 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물 3.46 g(95% 수율)을 수득하였다.
화학식 N-9의 화합물도 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 10
메톡시-3-니트로아닐린(화학식 N-13)
Figure 112008073635815-pct00028
배치 온도를 0±5℃로 유지하면서 40 ㎖ 디클로로메탄 중의 화학식 S-10의 화합물(4 g, 21.5 mmol) 현탁액을 냉각된 95% 황산(21 g, 215 mmol)에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물 0±5℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 교반을 중지하고 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 바닥에 있는 산층을 40 ㎖의 물로 서서히 옮겼다. 20℃ 미만의 온도에서 pH가 6 내지 11이 될 때까지 수산화암모늄 용액을 상기 희석된 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물 3.3 g(91% 수율)을 수득하였다.
화학식 N-2, N-9, N-14/N-15/N-16, N-29/N-30/N-31, N-22/N-23 및 N-21의 화합물들을 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 11
모르폴리노-3-니트로아니솔(화학식 10)
Figure 112008073635815-pct00029
주위 온도에서 염화아세틸(1.6 g, 15.6 mmol)을 5 ㎖ 아세트산 중의 화학식 5의 화합물의 용액(2 g, 7.8 mmol)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 20℃ 미만의 온도에서 반응 혼합물을 냉각된 수산화암모늄 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 1시간 동안 시효시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 45℃에서 진공 하에 밤새 건조하여 표제 화합물 1.7 g (91% 수율)을 수득하였다.
실시예 12
4,N,N-트리메틸-2-니트로아닐린(화학식 11)
Figure 112008073635815-pct00030
약 0℃에서 염화아세틸(1.6 g, 15.6 mmol)을 10 ㎖ 디클로로메탄 중의 화학식 S-1의 화합물(2 g, 10.1 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 2시간 동안 교반하였다. 20℃ 미만의 온도에서 수산화암모늄 용액을 첨가함으로써 pH가 10을 초과할 때까지 반응 혼합물을 염기성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물 1.7 g(93% 수율)을 수득하였다.
실시예 13
트리플루오로아세트산 중의 화학식 S-1의 화합물의 질화
배치 온도를 0±5℃로 유지하면서 45 g의 디클로로메탄 중의 화학식 S-1의 화합물(4 g, 20.2 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산(23 g, 202 mmol)에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0±5℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 40 ㎖의 물로 서서히 옮겼다. 20℃ 미만의 온도에서 pH가 10을 초과할 때까지 28% 수산화암모늄 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수층을 48 g의 염화메틸렌으로 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수로 세척한 후 회전증발기 상에서 건조될 때까지 농축하여 표제 화합물 3.44 g(94% 수율)을 수득하였다.
실시예 14
염화메틸렌 중의 메탄설폰산 용액 중에서 화학식 S-1의 화합물의 질화
배치 온도를 0±5℃로 유지하면서 22 g의 디클로로메탄 중의 화학식 S-1의 화합물(4 g, 20.2 mmol) 용액을 19 g의 메탄설폰산과 22 g의 디클로로메탄의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0±5℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 40 ㎖의 물로 서서히 옮겼다. 20℃ 미만의 온도에서 pH가 10을 초과할 때까지 28% 수산화암모늄 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수층을 55 g의 염화메틸렌으로 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수로 세척한 후 회전증발기 상에서 건조될 때까지 농축하여 화학식 11의 화합물과 화학식 N-1의 화합물의 혼합물(약 93:7의 혼합 비)로서 생성물 3.41 g(92% 수율)을 수득하였다.
실시예 15
메탄설폰산 중에서 화학식 S-1의 화합물의 질화
배치 온도를 17±5℃로 유지하면서 화학식 S-1의 화합물(4 g, 20.2 mmol)을 19 g의 메탄설폰산에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 17±5℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 40 ㎖의 물로 서서히 옮겼다. 20℃ 미만의 온도에서 pH가 10을 초과할 때까지 28% 수산화암모늄 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 43 g의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 수층을 29 g의 염화메틸렌으로 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수로 세척한 후 회전증발기 상에서 건조될 때까지 농축하여 화학식 11의 화합물과 화학식 N-1의 화합물의 혼합물(약 75:25의 혼합 비)로서 생성물 3.22 g(91% 수율)을 수득하였다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. (a) 출발물질
    Figure 112010086324569-pct00045
    을 질산 및 클로로에틸 에테르와 반응시킨 후 하기 화학식 5의 질산 염을 형성하고 분리하는 단계;
    (b) 이어서, 상기 질산 염의 용액 또는 현탁액을 10 당량의 황산에 첨가하는 단계; 및
    (c) 물로 희석시킨 후에, 10을 초과하는 pH에 도달할 때까지 용액을 염기로 처리하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112010086324569-pct00039
    Figure 112010086324569-pct00040
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