BRPI0712901A2 - processo para nitrar um composto e processo para produzir o mesmo - Google Patents

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Miall Cedilote
Thomas P Cleary
Pingsheng Zhang
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Hoffmann La Roche
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Abstract

MÉTODO PARA FORNECER UMA INDICAÇçO DE MéLTIPLAS PORTADORAS PARA UMA UNIDADE MàVEL. A presente invenção fornece um método de comunicação sem fio. Uma versão do método inclui fornecer uma mensagem que inclui informação indicativa de pelo menos uma portadora e pelo menos um tipo de sistema associado a cada portadora. Outra versão do método inclui receber uma mensagem incluindo informação indicativa de pelo menos uma portadora e de pelo menos um tipo de sistema associado a cada portadora.

Description

PROCESSO PARA NITRAR OM COMPOSTO E PROCESSO PARA PRODUZIR
O MESMO
A presente invenção se refere à nitração de substratos que contém pelo menos um átomo de nitrogênio bá sico. Além disso, o processo inclui a formação e isolamento de sais de nitrato formados a partir de substratos e ácido nítrico e, conseqüentemente, a nitração de sais sob condições ácidas. Portanto, em geral, a presente invenção se refere a um método geral para mononitração de compostos aromáticos possuindo um átomo de nitrogênio básico e, em uma modalidade mais especifica, a um processo para a preparação de 4-morfolino-2-nitroanisol.
A nitração de núcleos aromáticos é uma das reações mais básicas na química orgânica e amplamente usada para preparação de compostos nitroaromáticos. Entretanto, a reação é notória por várias razões e a maioria dos fabricantes farmacêuticos é desencorajada para realizar nitração intralaboratorial em larga escala. Questões de segurança são de fundamental importância. Dois fatores principais contribuem para o aspecto de segurança da reação. 0 primeiro é a reação em si. 0 reagente de nitração mais comumente usado é uma mistura de ácido nítrico concentrado e ácido sulfúrico. Ambos são fortes oxidantes. Todavia, existem reagentes de nitração alternativos, a maioria destes gera ácido nítrico ou outros intermediários altamente reativos em seu lugar. A reação de nitração é geralmente altamente exotérmica e possui alto risco de ser levada à explosão mediante o mal manejamento do processo ou falhas de equipamento. 0 segundo é dos produtos nitrados. A maioria destes possui baixas estabilidades ao impacto e/ou térmica e liberam grande quantidade de energia sob decomposição (por exemplo, TNT, trinitrotolueno, é um explosivo poderoso). Como resultado, precauções extras devem ser tomadas quando a nitração é realizada, as quais incluem equipamento especial (ex. reatores instalados em abrigos de concreto - "bunkered reactors") e treinamento intensivo de pessoal. Além dos problemas de segurança, as reações colaterais são um outro assunto importante. Por exemplo, a super nitração pode ocorrer sempre que os reagentes de nitração são sobrecarregados. A formação de regioisômeros e reações em cadeias laterais são comuns. Portanto, o desenvolvimento de novos métodos de nitração, que levam a processos seguros de nitração e melhor controle químico, é ainda um importante objetivo de pesquisa.
De acordo com esta invenção, foi verificado que este processo é aplicável para uma variedade de compostos. Na teoria, quaisquer aromáticos que possam ser nitrados sob condições convencionais e que contenham um átomo de nitrogênio básico podem ser nitrados usando esse protocolo. Alguns exemplos estão listados da Tabela 1 a Tabela 4. Para todos os exemplos listados nas tabelas 1 a 4, a nitração foi realizada mediante a adição de uma solução ou suspensão de sal de nitrato a aproximadamente 10 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado. Os substratos que podem ser cobertos nesta invenção estão resumidos nos seguintes grupos.
A. Derivados de anilina que possuem estruturas gerais de 6, onde Ar é um anel aromático nitrável, R1 e R2 são hidrogênio alquila ou grupos aromáticos. Alguns exemplos estão listados na Tabela 1.
/r1 Ar-Nsv 6
5
B. Compostos aromáticos que possuem estrutura geral de 7, onde Ar é um anel aromático nitrável, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio, alquila ou grupos aromáticos, e η é um inteiro de 1 a 12. Alguns exemplos estão listados na Tabela 2.
20
R3
Ar—
R1
" sSpi
R4 R
C. Compostos aromáticos que possuem estrutura geral de 8, onde Ar é um anel aromático nitrável, G são grupos ou átomos apropriados (ex. CR1R2, O, S, SO2, etc. ) , R é um anel heterociclico ou outros grupos que possuem um átomo de nitrogênio básico. Alguns exemplos estão listados na Tabela 3.
D. Compostos aromáticos de anel fundido possuem a estrutura geral de 9, onde o anel benzeno é fundido com um anel heterociclico que possui um átomo de nitrogênio básico, R1, R2, e R3 podem ser hidrogênio ou outros grupos que possam tolerar condições de nitração convencional. Alguns exemplos estão listados na Tabela 4. Entrada Substrato Estrutura do
sal
Tabela 1 Produto Nitrado
Rendimento: Rendimento Formação de Nitração sal
S-1
Nt N0~
93%
93%
Br
-N-
Br
S-2
-N+ NO, H "
Br
HOr
N-2 -N.
98%
96%
N'
N'
N'
H „ . N+ NO,
S-3
S-4
NÍ NO"
H
S-5
Ntv Νθϊ H
(75%) N-4 NO.
N-3
99.4% 94.6%
NO9 96.5%
(25%) N-5
99.9%
N-6
-N
89%
93%
\ Entrada Substrato
Estrutura do sal
Produto Nitrado Rendimento: Rendimento:
Formação de Nitração sal
(66%) N-8
NO, (34%)
N-9
S-8 O,N
N-10
N-11
92%
O'
.N
O'
S-9
/NH2 NO3
O'
97% 95%
NO,
N-12
.NH
10
O'
NH,
O'
S-10
+ NH3 NO3
O'
97% 91%
NO,
N-13
NH, β/26 Entrada Substrato Estrutura do
sal
Produto Nitrado Rendimento: Rendimento
Formação de Nitração sal
11
NH,
S-11
+ NH3 NO3 NO.
NO, 98%
NH2 (50%) N-14
NH7 (47%) N-15
95%
12
NH,
Cl
NOo 0%) N"16
NH,
NK
O2N
Cl
Tabela 2
96%
N-17
96%
Entrada Substrato
Estrutura do sal
Produto Nitrado
Rendimen Rendimen to: to:
Formação Nitração de sal N.
+.NvNO, HX 3 N.
S-13
(67%) NO,
N-18
(25%)
'100% 95%
(óleo) Tabela 3 I 8/26
Entr Substrato ada
Estrutura do sal Produto Nitrado Rendimento: Rendimento
Formação de Nitração sal
O^N
+
O./.NH NO S-16
N-24
NO,
96%
93%
S-17
N-25
99%
95%
3 O
H'n^NH NO3 +
S-18
O
N-26
NO,
91%
90%
€5
Λ N 0
€5
+
N H NO"
Λ N
G
0 ^ 8-19
0
N-27
90%
91%
H-n^HNO3
S-20
N-28
99%
96% Entr Substrato ada
Estrutura do sal Produto Nitrado Rendimento: Rendimento
Formação de Nitração sal
n-H
Q
^nhno;
N
S-21
Q Q Yr
92%
92%
NO2
N-29 N-30
/T-N
O
0,N
N-31
Tabela 4
Entra da
Substrato
Estrutura do sal Produto Nitrado
Rendimento: Rendimento: Formação de Nitração sal
N
0
+
NH NO"
V- * 0
S-22
eXS- 0 JCfr-
91%
(76%) N-32
(24%) N-33
N
NH
>
N H
NO,
S-23
N-3 5
97.3%
99%
96% Os sais dos substratos das tabelas 1-4 podem ser, de forma geral, preparados mediante a adição de 1,0 eq. de ácido nitrico a 70% a uma solução de substrato a < °C. TBME (terc butilmetiléter) foi usado como solvente de reação para os substratos solúveis no mesmo. Para os substratos que foram menos solúveis em TBME, um segundo_ solvente foi adicionado para auxiliar a solubilidade. As combinações de solventes usados para a reação incluíam TBME/THF (tetrahidrofurano), TBME/acetonitrila,
TBME/acetato de etila, etc. Para os sais que precipitaram das soluções durante a formação de sal, o isolamento foi alcançado mediante a filtração e secagem sob vácuo a temperatura ambiente. Para os sais que não precipitaram completamente da solução, acetonitrila foi adicionada até que soluções homogêneas fossem formadas. As soluções foram então secas com MgSO4 filtradas e concentradas para fornecer sais sólidos.
A nitração de um sal foi realizada mediante a adição de uma solução ou suspensão do sal para uma quantidade em excesso de ácido sulfúrico a < IO0C. Os solventes usados para a reação incluíam diclorometano, nitrometano, e outros que são inertes a mistura reacional. Ao completar a reação a mistura foi diluída mediante a adição de camada ácida a água a < 20°C. A mistura diluída foi então basificada para pH 6-11 mediante a adição de uma base, tal como solução aquosa de amônia, carbonato de potássio aquoso, carbonato de sódio aquoso, ou bicarbonato de sódio aquoso, etc. Na maioria dos casos o produto precipitou neste ponto. 0 produto sólido foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo a cerca de 50 0C durante a noite para gerar o produto nitrado. Nos casos que o produto precipitou como um óleo, a mistura foi extraída com um solvente (ex. diclorometano, acetato de etila, etc.). A solução orgânica foi então lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto.
A aplicação do método de nitração resultou em uma invenção de um novo processo para preparação de 4- morfolino-2-nitroanisol (4), um intermediário chave para um candidato a droga atualmente sendo desenvolvida para tratar depressão (WO 01/97786). O processo está resumido no Esquema 1.
Existem várias vantagens principais para o novo processo diante do original verificado na aplicação acima, que inclui:
1) Um processo simplificado. Com a precipitação de 5 diretamente do extrato do produto bruto da primeira etapa, o isolamento da base livre de 5 foi evitado.
2) Robustez aumentada. O sal 5 contém uma
razão exata de 1:1 do substrato (base livre de 5) para ácido nitricô. Portanto, a formação de impureza dinitrada torna-se improvável. Esse processo eliminou a necessidade de medição precisa e carga de ácido nítrico, e então a capacidade liberada na operação do processo.
3) Perfil de segurança melhorado. 0 processo eliminou a operação de adição de base livre sólida de 5 ao ácido nítrico concentrado (operação de muito risco em larga escala devido ao processo ser extremamente exotérmico) . Em vez disso, uma solução de 5 em diclorometano foi adicionada ao ácido sulfúrico. 0 processo de adição pode ser facilmente controlado para impedir geração excessiva de calor. 0 processo também eliminou a operação de mistura de ácido nitrico a 70% com ácido sulfúrico concentrado. _
4) Geração de resíduos reduzida e capacidade de processo melhorada. O uso de 5 no processo tornou possível reduzir a carga de ácido sulfúrico em 60%, a qual
levou a redução de resíduo gerado no processo em 40% e capacidade aumentada em 30%.
5) Melhoramento significante do rendimento. 0 rendimento total obtido usando o novo processo foi 92% enquanto que o do processo original foi apenas 58%, um
melhoramento de 59%.
Como grupos aromáticos foram considerados
grupos de aril.
wAril" quer dizer um radical de hidrocarboneto carbocíclico aromático, bicíclico ou monocíclico, monovalente, preferencialmente um sistema de anel aromático com 6-10 membros. Grupos aril preferidos incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, toluil, e xilil.
wGrupo heterocíclico" quer dizer um hidrocarboneto não aromático ou aromático, mono- ou bicíclico, substituído ou não substituído com 5 a 8 membros, em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou átomo de enxofre. Exemplos incluem pirrolidin- 2-il, pirrolidin-3-il, imidazol-4-il, pirazol-3-il, morfolin-4-il e semelhantes.
"Heteroátomo" quer dizer um átomo selecionado a partir de N, 0 e S.
0 termo "alquil" refere-se a grupos de
hidrocarboneto saturados de cadeia normal ou ramificada tendo de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, incluindo grupos tendo de 1 a 7 átomos de carbono. Em certas modalidades, substituintes alquil podem ser substituintes alquil inferiores. O termo "alquil inferior" refere-se a grupos alquil tendo de 1 a 6 átomos de carbono e, em certas modalidades, de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil incluem, mas estão limitados a, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil e s-pentil.
O processo da presente invenção pode ser realizado como demonstrado nos seguintes esquemas.
Esquema 1
1 20ecI- cloroeflj éter ^ 1. Dissolver em CH2Cl2
cat. Bu4NBr142% NaOH1 T <?
110 eC1Sh 2. Adicionar a;fi'G
25
2. Extração de TBME/AcOEt
-£■»
3. Diluição com água e N+ mo " separação de camadapara Λ
:3.1.0 ôq. 7d% HMO3 ftff 1 remover CH2CI2 f
4, Filtração e secagem ^o 4· Basificar com 28% NH4OH ^0-
97% 5: 5. Filtração e secagem
4;
95%
A nitração de sais também poderia ser realizada sob diferentes condições. Por exemplo, a reação pode ser conduzida mediante a adição de cloreto de acetila a uma solução de um sal de nitrato em diclorometano. Em 10
alguns casos, produtos diferentes foram obtidos usando diferentes métodos. Por exemplo, quando a nitração de 5 foi realizada mediante a adição desta solução ao ácido sulfúrico o produto foi o 4 (esquema 1). Entretanto, quando a nitração foi conduzida mediante a adição de 2,0 eq. de cloreto de acetila a uma solução de 5 em ácido acético o_ produto 10 foi isolado com 91% de rendimento. Outro exemplo é demonstrado no esquema 2. Estes exemplos indicaram que a regioseletividade para a nitração de sais de nitrato de derivados de anilina podia ser controlada mediante a seleção de diferentes condições.
Esquema 2
15
20
A. H2SOj
2. Base 91-95%
1. 2.0 eq. AcCI
Nt NO, 2. Base
Esquema 3
25
1. H
2'° -A
2. Base
I.- 2.0 èq.
N^ NOo 2. Base Além do ácido sulfúrico, outros ácidos também podem ser usados para a nitração de sais de nitrato. Isto foi exemplificado pela nitração de S-I usando ácido trifluoroacético, uma solução de ácido metanossulfônico em cloreto de metileno e ácido metanossulfônico puro. Os
resultados estão resumidos na Tabela 5.____
Tabela 5
Substrato Ácido Condições Rendimento Produto
~S=Í Ácido 0 0C, Ih 94% Π trifluoroacético
S-I Ácido 0 0C, 4h 92% 11 e N-I com uma
metanossulfônico razão de 93/7 em solução de CH2Cl2
S-I Ácido 17 0C 91% 11 e N-I com uma
metanossulfônico razão de 75/25
A presente invenção se refere a um processo de nitração para compostos aromáticos selecionados a partir do grupo que consiste de:
15
20
Ar-N , R2
'R-
N
4" Ar
,R,
é
6
em que
Ar é um anel aromático nitrável,
R1, R2, R3 e R4 são grupos de hidrogênio, alquil ou um aromático, G é selecionado a partir do grupo que consiste de CR1R2, 0, S, SO e SO2,
R é um anel heterociclico ou outros grupos que possuem um átomo de nitrogênio básico e η é um inteiro de 1 a 12,
que compreende a formação e isolamento de um sal de nitrato do material de partida após a reação do material de partida com ácido nitrico e, após isso, adição de uma solução ou suspensão de sal de nitrato a um ácido. Os sais de nitrato isolados consistem de ácido nitrico e substratos de amina na razão de 1:1. Desse modo, a super nitração e a sub nitração podem ser facilmente evitadas no processo de nitração, o qual é, por outro lado, difícil de controlar em processos de fabricação em larga escala.
Como grupos/anéis aromáticos foram considerados grupos aril.
Os exemplos e referências seguintes são providos para auxiliar o entendimento da presente invenção, cujo escopo real está demonstrado nas reivindicações anexas.
Exemplo 1
Morfolinoanisol, sal de ácido nitrico (5)
Um frasco de fundo redondo, limpo, seco, de IL, equipado com um agitador mecânico e um entrada de nitrogênio, foi carregado com 20 g (162,3 mMol) de p- anisodina, 48 g (336 mMol) de 2-cloroetil éter, 1,04 g (3,2 mMol) de brometo de tetrabutilamônio e 77 g de solução de hidróxido de sódio a 42%. A mistura foi refluxada a aproximadamente IlO0C por aproximadamente 8h. Após confirmação do término da reação, a mistura foi resfriada a 20°C e extraída com 50 mL de TBME e 50 mL de acetato de etila, respectivamente. A solução orgânica combinada foi lavada com 80 mL de água. A solução orgânica foi resfriada a 0±5°C e a esta foi adicionado lentamente 14,6 g (162,3 mMol) de HNO3 a 7 0%. Uma precipitação pesada foi formada no último estágio da adição. Após a adição o lote foi envelhecido por pelo menos 1 hora. 0 sólido foi filtrado, lavado com 40 mL de TBME e seco sob vácuo a 45°C durante a noite para gerar 40,2 g (97%) de 5 como um tanante sólido.
mL, limpo, seco equipado com um agitador mecânico e um entrada de nitrogênio, foi carregado com 80 g (815 mMol) de ácido sulfúrico a 95%. O ácido foi resfriado a -0°C. Uma solução de 20 g (78 mMol) de 5 em 125 mL de diclorometano foi adicionada lentamente ao ácido enquanto a temperatura do lote foi mantida a 0±5°C. Após a adição a mistura foi agitada por 30 minutos. A agitação foi parada e a camada ácida do fundo foi separada. A solução ácida foi adicionada
Exemplo 2
15
4-Morfolino-2-nitroanisol (4)
20
Um frasco de fundo redondo com gargalo-4, de 250 lentamente a 2 00 mL de água enquanto mantinha-se a temperatura a < 10°C. A esta solução de ácido diluída foi em seguida adicionado 190 mL de solução de NH4OH a 28% enquanto mantinha-se a temperatura a < 10°C. Ao final da adição o pH da mistura deve estar maior que 10. O lote foi envelhecido a 0±5°C por 1 hora. 0 sólido foi filtrado^ lavado com 50 mL de água e seco sob vácuo a 45°C durante a noite para gerar 17,5 g (94% de rendimento) de 4 como um sólido alaranjado.
Exemplo 3
Anilina, sal de ácido nitrico (S-Il)
+ NH3 NO3
15
Uma solução de anilina (10 g, 107 mMol) em 100 mL de TBME foi resfriada a 0±5°C. A esta solução foi adicionado ácido nitrico a 70% (9,7 g, 107 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0±5°C por aproximadamente 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com TBME e seco sob vácuo central ("house vacuum") a temperatura ambiente durante a noite para gerar 16,4 g (98%) do composto título.
Os compostos S-9, S-12, S-14, S-15, S-16, S-22 foram preparados usando o mesmo procedimento.
Exemplo 4
£-anisidina, sal de ácido nitrico (S-10) Uma solução de p-anisidina (10 g, 81,2 mMol) em 8OmL de TBME e 20 mL de THF foi resfriada a 0±5°C. A esta solução foi adicionado ácido nitrico a 70% (7,3 g, 81,2 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0±5°C por aproximadamente 1 hora. 0 sólido foi filtrado, lavado com TBME, e seco sob vácuo central a temperatura ambiente durante a noite para gerar 14,6 g (97%) do composto titulo.
Os compostos S-19, S-21 foram preparados usando o mesmo procedimento.
em 80 mL de TBME e 20 mL de THF foi resfriada a 0±5°C. A esta solução foi adicionado ácido nitrico a 70% (6,7 g, 74 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0±5°C por aproximadamente 1 hora. Acetonitrila foi adicionada a mistura reacional até que uma solução homogênea foi formada. A solução foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 14,7 g (100%) de composto titulo.
Exemplo 5
N,N-dimetilbenzilamina, sal de ácido nitrico (S-13)
15
+.Nl NQ3
Γη"
20
Uma solução de N, N-dimetilbenzilamina (10 g, 74 mMol) 10
15
20
Os compostos S-If S-2, S-3, S-4, S-5, S-6, S-Ir S-Qf S-17 foram preparados usando o mesmo procedimento.
Exemplo 6
Fenil-2-imidazolina, sal de ácido nitrico (S-18)
Uma suspensão de 2-fenil-2-imidazolina {10 g, 68,4 mMol) em 100 mL de TBME e 50 mL de acetonitrila foi resfriada a 0±5°C. A esta suspensão foi adicionado ácido nitrico a 70% {6,2 g, 68,4 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0+50C por aproximadamente 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com TBME, e seco sob vácuo central a temperatura ambiente durante a noite para gerar 13,4 g (91%) do composto titulo.
Os compostos S-20, S-23, S-24 foram preparados usando o mesmo procedimento.
Uma solução de S-I (3 g, 15,1 mMol) em 25 mL de diclorometano foi adicionada lentamente a ácido sulfúrico resfriado a 95% {14,8 g, 151 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura do lote a 0±5°C. Após a adição a mistura foi
Exemplo 7
4,N,N-trimetil-3-nitroanilina (N-I) agitada a 0±5°C por aproximadamente 3 horas. A agitação foi parada e a camada ácida do fundo foi lentamente transferida para 30 mL de água enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. Para a mistura reacional diluída foi adicionada lentamente solução de hidróxido de amônio a < 20°C até pH>10. Ocorreu precipitação. A mistura foi envelhecida a < 20°C por aproximadamente 1 hora. 0 sólido foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo central a ~45°C durante a noite para gerar 2,54 g (93%) de composto título.
Os compostos N-3, N-6, N-4/N-5, N-8/N-9, N-10/N-11, N-
17, N-32/N-33 foram preparados usando o mesmo procedimento.
Exemplo 8
2-(4-nitrofenil)imidazol (N-28)
diclorometano foi adicionada lentamente a ácido sulfúrico resfriado a 95% {18,9 g, 193 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura do lote a 0+5°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0±5°C por aproximadamente 3 horas. A agitação foi parada e a camada ácida do fundo foi lentamente transferida para 4 0 mL de água enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. Para a mistura reacional diluída foi adicionada lentamente solução de hidróxido de amônio a < 20°C até pH>10. Ocorreu precipitação. A mistura foi envelhecida a < 20°C por aproximadamente 1 hora. 0 sólido foi filtrado,
15
NO2
Uma suspensão de S-20 (4 g, 19,3 mMol) em 30 mL de lavado com água e seco sob vácuo central a ~45°C durante a noite para gerar 3,5 g (96%) de composto título.
Os compostos N-24, N-2 6, N-27, N-34, N-35 foram preparados usando o mesmo procedimento.
Exemplo 9
Metóxi-3-nitro-N-metilanilina (N-12)
O"
NO2 ^NH
Uma solução de S - 9 (4 g, 20 mMo 1) em 4 0 mL de diclorometano foi adicionada lentamente a ácido sulfúrico resfriado a 95% (20 g, 200 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura do lote a 0±5°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0±5°C por aproximadamente 3 horas. A agitação foi parada e a camada ácida do fundo foi lentamente transferida para 40 mL de água enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. Para a mistura reacional diluída foi adicionada lentamente solução de hidróxido de amônio a < 20°C até que o pH fosse aproximadamente 7. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com MgS04, filtrada e concentrada para gerar 3,46 g (95%) de composto título.
0 composto N-9 também foi preparado usando o mesmo procedimento.
Exemplo 10 Metóxi-3-nitroanilina (N-13) NH2
Uma suspensão de S-IO (4 g, 21,5 mMol) em 40 mL de diclorometano foi adicionada lentamente a ácido sulfúrico resfriado a 95% (21 g, 215 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura do lote a 0±5°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0±5°C por aproximadamente 3 horas. A agitação foi parada e a camada ácida do fundo foi lentamente transferida para 4 0 mL de água enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. Para a mistura reacional diluída foi adicionada lentamente solução de hidróxido de amônio a < 20°C até que o pH fosse 6-11. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 3,3 g (91%) de composto título.
Os compostos N-2, N-9, N-14/N-15/N-16, N-29/N- 30/N-31, N-22/N-23, N-21 foram preparados usando o mesmo procedimento.
Exemplo 11 Morfolino-3-nitroanisol (10) A uma solução de 5 (2 g, 7,8 mMol) em 5 mL de ácido acético foi adicionado lentamente cloreto de acetila (1,6 g, 15,6 mMol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por aproximadamente 30 minutos. A mistura reacional foi adicionada lentamente para solução de hidróxido de amônio resfriada a < 20°C. A mistura foi então envelhecida por cerca de 1 hora. 0 sólido foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo a 45°C durante a noite para gerar 1,7 g (91% de rendimento) de 10.
Exemplo 12
4,N,N-Trimetil-2-nitroanilina (11)
A uma solução de S-I (2 g, 10,1 mMol) em 10 mL de diclorometano foi adicionado lentamente cloreto de acetila (1,6 g, 15,6 mMol) a aproximadamente 0°C. A mistura foi agitada por aproximadamente 2 horas. A mistura reacional foi basificada para pH>10 mediante a adição de solução de hidróxido de amônio a < 20°C. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com MgSC>4, filtrada e concentrada para gerar 1,7 g (93%) de 11.
Exemplo 13
Niração de S-I em ácido trifluoroacético M 25/26
Uma solução de S-I (4 g, 20,2 mMol) em 45 g de diclorometano foi adicionada lentamente a ácido trifluoroacético (23 g, 202 mMol) enquanto mantinha-se a temperatura do lote a 0±5°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0±5°C por aproximadamente 1 hora. A mistura foi transferida lentamente para 40 mL de água enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. A essa mistura foi adicionada lentamente solução de hidróxido de amônio a 28% a < 20°C até pH>10. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 48 g de cloreto de metileno. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e então concentrada até secura em um rotavapor para gerar 3,44 g (94%) de 11.
Exemplo 14
Nitração de S-I em uma solução de Ácido
Metanossulfônico em Cloreto de metileno
Uma solução de S-I (4 g, 20,2 mMol) em 22 g de diclorometano foi adicionada lentamente a uma mistura de 19 g de ácido metanossulfônico e 22 g de diclorometano enquanto mantinha-se a temperatura do lote a 0±5°C. Após a adição a mistura foi agitada a 0±5°C por aproximadamente 4 horas. A mistura foi transferida lentamente para 40 mL de água enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. A essa mistura foi adicionada lentamente solução de hidróxido de amônio a 28% a < 20°C até pH>10. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 55 g de cloreto de metileno. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e então concentrada até secura em um rotavapor para gerar 3,41 g (92%) de produto como uma mistura de 11 e N-I com uma razão de aproximadamente 93:7.
Exemplo 15
Nitração de S-I em Ácido Metanossulfônico 0 sólido S-I {4 g, 20,2 mMol) foi adicionado
lentamente a 19 g de ácido metanossulfônico enquanto mantinha-se a temperatura do lote a 17±5°C. Após a adição a mistura foi agitada a 17±5°C por aproximadamente 1 hora. A mistura foi transferida lentamente para 40 mL de água enquanto mantinha-se a temperatura a < 20°C. A esta mistura foi adicionada lentamente solução de hidróxido de amônio a 28% a < 200C até pH>10. A mistura foi extraída com 43 g de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi 'extraída com 29 g de cloreto de metileno. A solução .15 orgânica combinada foi lavada com salmoura e então concentrada até secura em um rotavapor para gerar 3,22 g (91%) de produto como uma mistura de 11 e N-I com uma razão de aproximadamente 75:25.

Claims (8)

1. Processo para nitrar um composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 28</formula> em que, Ar é um anel aromático nitrável, R1, R2, R3 e R4 são grupos de hidrogênio, alquil ou um aromático, G é selecionado a partir do grupo que consiste de CR1R2, O, S, SO e SO2, R é um anel heterociclico ou outros grupos que possuem um átomo de nitrogênio básico e η é um inteiro de 1 a 12 que compreende: (a) formar e isolar de um sal de nitrato do material de partida após a reação do material de partida com ácido nitrico e, (b) após isso, adicionar uma solução ou suspensão de sal de nitrato a aproximadamente 10 equivalentes de um ácido.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste de ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético/diclorometano, cloreto de acetila/diclorometano e ácido metanossulfônico/ diclorometano.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido sulfúrico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 29</formula> é selecionado a partir do grupo que consiste de <formula>formula see original document page 29</formula>
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 29</formula> é selecionado a partir do grupo que consiste de <formula>formula see original document page 30</formula>
6. Processo, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 30</formula>é selecionado a partir do grupo que consiste de <formula>formula see original document page 30</formula>
7. Processo, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de
8. Processo para produzir um composto fórmula <formula>formula see original document page 30</formula> <formula>formula see original document page 31</formula> (a) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 31</formula> com ácido sulfúrico e após diluição com água (b) tratar a solução com base para atingir um pH maior que 10.
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