Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepin.W opisie patentowym W. Brytanii nr 1548 844 opisano miedzy innymi zwiazek o wzorze 6 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami, które wykazuja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne, mianowicie obok lagodnego dzialania ob¬ nizajacego cisnienie krwi wykazuja zwlaszcza selek¬ tywne dzialanie obnizajace czestosc uderzen serca.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne benzazepin o wzorze ogólnym 1 wykazuja lepsze wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie silniej¬ sze dzialanie obnizajace czestotliwosc uderzen serca obok dluzszego okresu dzialania i mniejszych dzia¬ laniach ubocznych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepin o wzorze ogólnym 1, ich soli addycyjnych z kwasami zwlaszcza ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieor¬ ganicznymi glub organicznymi.W wyzej wymienionym wzorze ogólnym 1 A ozna¬ cza grupe o wzorze -CH2-CH2-,-CH =CH-,-NH-CO-, 5 (cyfry 5 umieszczone ponizej atomu C i N we wzo¬ rach okreslajacych znaczenia podstawnika A po¬ daja pozycje atomu w czasteczce benzazepiny i oz¬ naczaja, ze atom ten zwiazany jest z sasiednim pierscieniem fenylowym tCH^-CO albo grupe o wzo- 5 • r.ze 7, w którym R7 oznacza grupe alkilowa o 1—3 10 15 20 20 atomach wegla i B oznacza grupe tiokarbonylowa albo takze, jesli G oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe alkilowa o 1—3 atomach weglo grupe n-alkilenowa o 3—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe n-alkilenowa o 1—5 atomach wegla, w któ¬ rej grupa metylenowa zastapiona jest grupa kar- bonylowa, albo grupe metyleno-n-hydroksyalkile- nowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilenowej, przy czym grupa metylenowa polaczona jest z ato¬ mem azotu, albo Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru albo Ri oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, grupe trifluorometylowa albo grupe aminowa ewen- tuanlie podstawiona jedno lub dwukrotnie grupami alkilowymi kazdorazowo o 1—3 atomach wegla, B oznacza grupe metylenowa albo grupe karbo- nylowa, albo A oznacza grupe -N= CH-, grupe 5 o wzorze 8 albo 9, albo takze grupe -CO-CO-, jesli G oznacza ewentualnie podstawiona grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla grupe n-alkilenowa o 3—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe n-alki¬ lenowa o 1<—5 atomach wegla, w której grupa me¬ tylenowa zastapiona jest grupa karbonylowa, albo £rupe metyleno-n-hydroksyalkilenowa o 1—4 ato¬ mach wegla w czesci alkilenowej, przy czym grupa metylenowa zwiazana jest z atomem azotu, albo Ri i R2 oznaczaja kazdy atom wodoru albo Ri ozna¬ cza atom fluoru, chloru lub bromu, grupe triflu- 139 4493 139 449 4 orometylowa albo grttpe aminowa ewentualnie pod¬ stawiona jedno lub dwukrotnie grupami alkilowymi kazdorazowo o 1—3 atomach wegla, a B oznacza grupe metylenowa Ri aznacza atomT^ETloru, fluoru, chloru albo bro- 1 mu, grupe trifluTTrwnetylowa, alkoksylowa o 1—3 ; atomach wegla albo grupe aminowa ewentualnie ;¦ podstawiona jedno lub dwukrotnie grupami al- ^-Jolowymikazdorazowo o 1—3 atomach wegla.E oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla grupe n-alkilenowa o 2—4 atomach wegla, G oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla grupe n-alkilenowa o 1—5 atomach wegla, w której grupa metyle¬ nowa, jesli B oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa, moze byc zastapiona grupa karbo- nylowa, albo oznacza grupe metyleno-n-hydro- ksyalkilenowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilenowej, przy czym grupa metylenowa jest zwiazana z atomem azotu lub równiez grupe etylenowa, gdy Ri1 oznacza grupe metoksylowa w polozeniu 7, R2 oznacza grupe metoksylowa w polozeniu 8, A oznacza grupe -CH2-CH2-, B oznacza grupe karbonylowa, E oznacza grupe n-propylenowa, R6 oznacza grupe metylowa i Rj—R5 oznaczaja atomy wodoru lub Rj oznacza grupe nitrowa w polozeniu 3, R4 oznacza grupe aminowa w polozeniu 4, i R5 oznacza atom wodoru.R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla albo razem z R1 oznacza grupe alki- lenodioksy o 1 albo 2 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bro¬ mu, grupe nitrowa trifluorometylowa, alkilowa albo alkoksylowa kazdorazowo o 1—3 atomach wegla, R< oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa, ami¬ nowa, alkiloaminowa albo dialkiloaminowa kaz¬ dorazowo o 1—3 atomach wegla w czesci alki¬ lowej albo razem z R3 oznacza grupe alkileno- dioksy o 1 albo 2 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu i Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla albo grupe alkilenowa o 3—5 atomach wegla.Dla wymienionych na wstepie przy okreslaniu grup Ri—Rt, E i G znaczen wchodza w rachube nastepujace: dla Ri atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupa trifluorometylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, aminowa, mety- loaminowa, etyloaminowa, n-propyloaminowa, izo- propyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloamino- wa, di-n-propyloaminowa, diizopropyloaminowa, metyloetyloaminowa, metylo-n-propyloaminowa, metyloizopropyloaminowa albo etylo-n-propyloami- nowa, dla Ra atom wodoru, fluoru, chloru albo bro¬ mu, grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylo¬ wa albo izopropoksylowa albo izopropoksylowa albo razem z Rj grupa metylenodioksy albo etylenodio- dla R3 atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupa nitrowa, trifluorometylowa, metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-pro¬ poksylowa albo izopropoksylowa; B dla R4 atom wodoru, grupa metoksylowa, etoksylo¬ wa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, aminowa, metyloaminowa, etyloaminowa, n-propyloaminowa, izopropyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloami- nowa, di-n-propyloaminowa, diizopropyloaminowa, metylowa, etyloaminowa, metyleno-n-propyloami- nowa, metyloizopropyloaminowa albo etylo-n-pro- pyloaminowa albo razem z R3 grupa metylenodio¬ ksy albo etylenodioksy, dla R5 atom wodoru, chloru albo bromu; dla R6 atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowi, allilowa, n-buten-2- -ylowa albo n-penten-2-yIowa; dla R7 grupa mety¬ lowa, etylowa, n-propylowa albo izopropylowa, dla E grupa etylenowa, n-propylenowa, n-butyle- nowa, 1-metyloetylenowa, 2-etyloetylenowa, 1-pro- pyloetylenowa, 1-metylo-n-propylenowa, 2-metylo- -n-propylenowa, 1-etylo-n-propylenowa, 3-etylo-n- -propylenowa, 2-propylo-n-propylenowa albo 2-me- tylo-n-butylenowa i dla G grupa metylenowa ety- lidenowa, n-propylidenowa, n-butylidenowa, 2-me- tylo-propylidenowa, etylenowa, 1-metyloetylenowa, 2-etyloetylenowa, 1-propyloetylenowa, 2-metylo- etylenowa, n-propylenowa, n-butylenowa, n-penty- lenowa, 1-metylo-n-propylenowa, 1-metylobutyle- nowa, l-metylo"-n-pentylenowa, 1-etylo-n-propyle- nowa, 2-etylo-n-propylenowa, 1-metylo-n-butyleno- wa, 1-etylo-n-propylenowa, 2-etylo-n-propylenowa, 1-metylo-n-butylenowa, metylenokarbonyIowa, ety- lenokar.bonylowa, n-propylenokarbonylowa, n-bu- tylenokarbonylowa, karbonylometylenowa, karbo- nyloetylenowa, karbonylo-n-propylenowa, karbony- lo-n- butylenowa, metylenokarbonylometylenowa, etylenokarbonylometylenowa, 2-hydroksyetylowa, 2-hydroksy-n-propylenowa, 3-hydroksy-n-propyle- nowa, 2-hydroksy-n-butylenowa, 3-hydroksy-n-bu- tylenowa, 4-hydroksy-n-butylenowa albo 2-hydro- ksy-n-pentylenowa, przy czym podstawnik Ri znaj¬ duje sie korzystnie w pozycji 8, R2 w pozycji 7, R3 w pozycji 3, R4 w pozycji 4 i R5 w pozycji 5 danego pierscienia fenylowego.Korzystnymi zwiazkami sa jednak zwiazki o wzo¬ rze ogólnym la, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze -CH2-CH2- albo -CH= CH i B oznacza grupe -CS, albo takze, jesli G oznacza grupe n-alkileno¬ wa o 3—5 atomach wegla, grupe n-alkilenowa o 2—5 atomach wegla, w której grupa metylenowa zastapiona jest grupa karbonylowa, albo grupa me- tyleno-n-hydroksyalkilenowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, przy czym grupa metylenowa polaczona jest z atomem azotu, albo Ri i R2 ozna¬ cza kazdy atom wodoru albo Ri oznacza atom chloru albo bromu, grupe trifluorometylowa, ami- nometyloaminowa albo grupe dimetyloaminowa, B oznacza grupe CO-, albo A oznacza dalej grupe -N=CH, grupe o wzorze 9 albo 8, albo takze grupe -COCO-, jesli G oznacza grupe n-alkilenowa o 3—5 atomach wegla, grupe n-alkilenowa o 2—5 atomach wegla, w której grupa metylenowa zastapiona jest grupa karbonylowa albo oznacza grupe metyleno- -n-hydrokiyajkilenowa o 1—3 atomach wegla w 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 et5 139 449 6 czesci alkilenowej, przy czym grupa metylenowa polaczona jest z atomem azotu, albo Ri i R2 ozna¬ czaja kazdy atom wodoru albo Ri oznacza atom chloru albo bromu, grupe trójfluorometylowa, ami¬ nowa, metyloaminowa albo dimetyloaminowa i B oznacza grupe -CH2, G onzacza grupe alkilenowa o 2—5_ atomach wegla, w której grupa metylenowa o ile B oznacza grupe metylenowa albo karbonylo- wa, moze byc zastapiona grupa karbonylowa, albo oznacza grupe metyleno-n-hydroksyalkilenowa, o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, przy czym grupa metylenowa polaczona jest z atomem azotu, Ri oznacza atom wodoru, chloru albo -bromu grupe trójfluorometylowa, metoksylowa, aminowa, metyloaminowa albo grupe dimetyloaminowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, grupe metoksylowa, albo razem z Ri grupe metylenodio- ksy, R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupe metylowa, metoksylowa, trifluoro- metylowa $lbo nitrowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa, aminowa, metyloaminowa albo dimetyloaminowa albo razem z R3 oznacza grupe melylenodioksy, R5 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu i R6 oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa albo allilowa, oraz takie zwiazki jak l-(7,8- -dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on- 3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2-fenyloetylo)-amino]-propan i l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N -(2-(4-amino-3 - nitro- fenylo)-etylo-amino]-propan i ich sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z nieorganicznymi albo organicz¬ nymi kwasami.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o powyzszym wzorze ogólnym la sa te, w których A oznacza grupe o wzorze -CH2-CH2-, B oznacza grupe -CO- albo -CS, Ri oznacza grupe trifluorometylowa, me¬ toksylowa, aminowa, metyloaminowa albo dimety¬ loaminowa, R2 oznacza atom wodoru albo grupe metoksylowa albo razem z Ri grupe metylenodio- ksy, E3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupe metoksylowa albo trifluorometylowa, Ri oznacza grupe metoksylowa, aminowa metylo¬ aminowa albo dimetyloaminowa, albo razem z R3 oznacza grupe metylenodioksy, R5 oznacza atom wodoru, chloru, albo bromu, R6 oznacza grupe me¬ tylowa i G oznacza grupe n-alkilenowa o 3—5 ato¬ mach wegla albo grupe o wzorze 9, albo takze, jezeli B oznacza grupe -CS i/albo Ri oznacza grupe trifluorometylowa, aminowa, metyloaminowa albo dimetyloaminowa oznacza grupe -CH2-CH2 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieor¬ ganicznymi albo organicznymi kwasami.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku poddajac reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R3, R5, A, D, E i G maja wyzej podane znaczenie, R'i i R'4 kazdy oznacza chroniona przez grupe zabezpieczajaca grupe aminowa albo alkilo- aminowa albo kazdorazowo posiada znaczenie po¬ dane na wstepie dla Ri wzglednie R4, jedna z grup U albo V oznacza grupe o wzorze R6-NH-, przy czym RB posiada znaczenie zdefiniowane na wste¬ pie, a druga z grup TJ albo V oznacza nukleofilowa grupe wyjsciowa taka jak atom chlorowca albo grupa sulfonyloksylowa, np. atom chloru, bromu albo jodu, grupa metanosulfonyloksylowa, p-tolu- enosulfonyloksylowa albo etoksysulfonyloksylowa i ewentualnie nastepnie odszczepia sie zastosowana grupe zabezpieczajaca.Reakcje celowo prowadzi sie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników takich jak ace¬ ton, eter dietylowy, metyloformamid, dimetylo¬ formamid, dimetylosulfotlenek, benzen, chloroben* zen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dio¬ ksan albo w nadmiarze stosowanych zwiazków o wzorze ogólnym 2 ifolbo 3 i ewentualnie w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas, np. alkoholanu jak tert.-butanolan potasu, wodorotlenku metalu alka¬ licznego jak wodorotlenek sodu albo "wodorotlenek potasu, weglan metalu alkalicznego, jak weglan po¬ tasu, amidku metalu alkalicznego jak amidek sodu, wodorku metalu alkalicznego jak wodorek sodu, trzeciorzedowej zasady organicznej jak Metyloami¬ na, albo pirydyna, przy czym te ostatnie mozna takze stosowac równoczesnie jako rozpuszczalnik, albo w obecnosci przyspieszacza reakcji jak jodku potasu, w zaleznosci od reaktywnosci nukleofilowo wymienialnych grup celowo w temperaturze 0— —150°C, zwlaszcza w temperaturze 50—120°C, np. w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpusz¬ czalnika. Reakcje mozna prowadzic takze bez roz¬ puszczalnika. Szczególnie korzystnie reakcje pro¬ wadzi sie jednakze w obecnosci trzeciorzedowej organicznej zasady albo w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3.Ewentualnie nastepne odszczepienia zastosowa¬ nej grupy ochronnej prowadzi sie przewaznie hyd- rolitycznie w wodnym rozpuszczalniku np. w wo¬ dzie, izopropanol/woda, tetrahydrofuran/woda albo dioksan/woda w obecnosci kwasu takiego jak kwas solny albo siarkowy albo w obecnosci zasady me¬ talu alkalicznego jak wodorotlenek sodu albo wo¬ dorotlenek potasu, w temperaturze 0—lGO^C, zwla¬ szcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej. Odszczepienie grupy benzylowej mofee takze nastepowac hydrogenolitycznie, np. wodorem w obecnosci katalizatora takiego jak pallad na weglu, w rozpuszczalniku jak metanol, etanol, octan etylu albo lodowaty kwas octowy ewentualnie z dodat¬ kiem kwasu, jak kwas somy, w temperaturze 0—50°C, przewaznie jednak w temperaturze poko¬ jowej i cisnieniu wodoru wynoszacym 1*105— —7-105Pa, przewaznie jednak 3-10*—5-10*Pa.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna nastepnie przeprowadzic w ich sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza w ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Jako kwasy stosuje sie tu przykladowo kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztyno¬ wy, maleinowy albo fumarowy.Stosowane, jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 3 sa czesciowo znane z li¬ teratury wzglednie otrzymuje sie je znanymi spo¬ sobami.Zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 2 otnef- muje sie przykladowo w reakcji odpowiedniej benzazepiny z odpowiednim zwiazkiem chlorowco¬ wym i ewentualnie nastepnej reakcji z odpowi^d- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60139 449 i 8 nia amina. Odpowiednia tu benzazepine otrzymuje sie przez cyklizacje odpowiedniego zwiazku np. przez cyklizacje zwiazku o wzorze ogólnym 4 albo takze o wzorze ogólnym 5. Jezeli Ri i R2 nie ozna¬ czaja grup alkoksylowych ewentualnie nastepne wodorowanie i/albo redukcje grupy karbonylowej prowadzi sie przykladowo ukladem bromowodorek sodu/lodowaty kwas octowy (patrz pat. Europejski EP.A1 0.007.070) i/albo utlenia np. ditlenkiem so- lenu.Jak juz wspomniane na wstepie, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z nieorganicznymi albo organicz¬ nymi kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne, szczególnie przy nieznacznych dziala¬ niach ubocznych np. przy niewielkim dzialaniu przeciwmuskarynowym wykazuja dlugo utrzymu¬ jace sie dzialanie obnizajace czestosc uderzen serca oraz zmniejszajace jego zapotrzebowanie na tlen.Przykladowo badano nastepujace zwiazki: A = chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetra- hydr-o-2H-3-benzazepin-2-on-3 - ylo)3-[N - mety- lo - N-(3-/3,4-dimetoksyfenylo/-propylo)-amino]- -propanu, B, = l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H - 3 - ben- zazepin-2-tion-3-ylo)-N- [N-metylo-N -(2-(3,4-di - rnetoksyfenylo)-etylo)-amino]-propan, C ..= i-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benza- zepin - 2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N -(2-hydroksy- -2-(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo)-amino] - propan, D = l-(l-hydroksy-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro- , 2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2- -(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo)-amino]-propan, E = chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy - 1,3,4,5 - tetra- , hydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3-[N-mety- lo-N-(2-(4-amino-3 - nitrofenylo)-etylo)- amino]- -propanu, F= bromowodorek , l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5 - tetra- hydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3-[N-mety- lo^N-(4-(4-dimetyloaminofenylo) - butylo) - ami¬ no]-propanu, G = 'dwuchlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-te- trahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-[N-me¬ tylo-N-(2-fenyloetylo)-amino] -propanu, H = chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy - 1,3,4,5-tetra- hydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3-[N-mety- lo-N - (5-(3,4-dimetoksyfenylo)-pentylo)-amino]- -propanu i I = l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benza- zepin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo - N-(3-(4 - amino- 3,5-dichlorofenylo)-propylo)-amino]-propan w porównaniu, z K = chlorowodorkiem l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetra- hydro-5H-2-benzazepin-l-on-2-ylo)- 3-[N-mety- lo-N -(2-(3,4 - dimetoksyfenylo) - etylo) - amino] - propanu na ich biologiczne wlasciwosci w ponizszy sposób: Dzialanie badanych substancji na czestosc uderzen serca badano na kazda dawke na 2 szczurach o przecietnym ciezarze 25—300 g. Do tego usypiano szczury pentobarbitalem w ilosci 50 mg/kg przy po¬ daniu dootrzewnowym i 20 mg/kg przy podaniu podskórnym. Badane substancje wstrzykiwano w wodnym roztworze do zyly szyjnej, w ilosci 0,1 ml/100 g.Cisnienie krwi mierzono przez rurke podlaczona do tetnicy szyjnej, a czestosc uderzen serca re¬ jestrowano elektrodami iglowymi podlaczonymi do EKG (II albo III wyprowadzenie). Czestosc ude- i rzen serca zwierzat w kontrolowanym okresie wy¬ nosila 350—400 uderzen/minute (S/min). Ponizsza tabela zawiera znalezione wartosci.Substancja 1 A B C D E F G H I K Dawka [mg/kg] 2 5,0 2,5 1,0 5,0 2,5 1,0 5,0 2,5 5,0 2,5 1,0 5,0 5,0 2,5 1,0 5,0 2,5 1,0 5,0 5,0 5,0 Obnizenie czestosci uderzen serca mierzone w 20 minut po podaniu substancji [S/min] 3 — 183 — 85 — 51 — 255 — 134 — 73 — 173 — 137 — 117 — 73 *- 83 — 130 — 123 . — 91 — 94 — 135 — 110 — 80 — 75 — 175 /— 18 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nie wykazuja w terapeutycznych dawkach, zadnych toksycznych dzialan ubocznych. Nie za¬ obserwowano równiez przykladowo przy podaniu dozylnym myszom substancji A i D takze w wyz¬ szych dawkach wynoszacych 20 mg/kg, zadnych toksycznych dzialan ubocznych. Zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku nadaja sie, na pod¬ stawie ich farmakologicznych wlasciwosci, do le¬ czenia czestoskurczu zatokowego róznego pocho¬ dzenia oraz do zopobiegania i leczenia schorzen niedokrwienia serca.W celu osiagniecia odpowiedniego dzialania wy¬ magane dozowanie wynosi korzystnie jedno lub dwa razy dziennie 0,03—0,4 mg/kg ciezaru ciala, zwlaszcza 0,07—0,25 mg/kg ciezaru ciala. Wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasa¬ mi przerabia sie w zwykle galenowe preparaty jak tabletki, drazetki, kapsulki, proszki, zawiesiny, krople, ampulki, soki albo czopki ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi razem z jednym albo kilkoma obojetnymi, zwyklymi nos¬ nikami i/albo rozcienczalnikami takimi jak na przy¬ klad: skrobia kukurydziana, cukier mlekowy, cu- 15 20 25 30 35 40 45 50 53 609 139 449 10 kier trzcinowy, mikrokrystaliczna celuloza, steary¬ nian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas cytryno¬ wy, kwas winowy, woda, woda/etanol, woda/glice¬ ryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, karboksymetyloceluloza albo sub¬ stancje zawierajace tluszcz jak twardy tluszcz albo ich odpowiednie mieszaniny.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Wytwarzanie substancji wyjsciowych: Przyklad A. Chlorowodorek l-(7,8-dimeto- ksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3 - ylo)- -3-N-metyloaminopropanu a) chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy)-l,3-dihydro-2H- -3-benzazepin-2-pn-3-ylo)- 3-N-metylo-N - benzy- loaminopropanu wytwarza sie w reakcji l-(7,8- -dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin - 2-on-3- -ylo)-3-chloropropanu z N-metylobenzyloamina.Wydajnosc: 92,l°/o wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 208—209°C. b) chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahyd- ro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3-N - metyloami- nópropanu wytwarza sie na drodze katalityczne¬ go wodorowania l-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro- -2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-N-metylo-N-ben- zylo-aminopropanu. Wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 110°C (z roz¬ kladem).Przyklad B. l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on a) N-(2-fenyloetylo)-l-chloroacetamid 38,7 ml (0,3 mola) 2-fenyloetyloaminy i 45,9 ml (0,033 mola) trietyloaminy rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu i laczy w temperaturze 10°C z 26,4 ml (0,033 mola) chlorku chloroacetylu roz¬ puszczonym w 150 ml chlorku metylenu. Po godzinie mieszanina w temperaturze pokojowej ekstrahuje sie 1% kwasem octowym i woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Wydajnosc: 54,2 g (co stanowi 91,4% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 64—65°C. b) 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. 54,0 g (0,373 mola) N-(2-fenyloetylo)-l-chloro- acetamidu miesza sie z 73,8 g (0,35 ml) chlorku glinu i miesza w ciagu 13 godzin w temperatu¬ rze 130—140°C. Po rozlozeniu chlorku glinowego woda z lodem ekstramije sie calosc chlorkiem, metylenu, przemywa woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu, zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymana pozostalosc oczyszcza na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent chlorek metylenu + 3% etanolu.Wydajnosc: 6,22 g, co stanowi 14,1% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 158—160°C.Przyklad C. l-(7-bromo-8-metoksy - 1,3,4,5-te- trahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3 - chloropro- pan a) 8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro - 2H - 3 - benzazepin¦• -2-on 56,8 g (0,3 mola) 8-metoksy - 1,3 -dihydro-2H- -benzazepin-2-onu, o temperaturze topnienia 190— —191°C, rozpuszcza sie w 600 ml lodowatego kwasu octowego i wodoruje w obecnosci 5 g 10% palladu na weglu, w temperaturze 80°C i cisnieniu 5-105Pa, W czasie 12 godzin. Katalizator nastepnie odsacza sie, kwas octowy, oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc laczy sie z woda, zobojetnia weglanem potasu, odsacza wytracony osad, przemywa go woda i suszy. i Wydajnosc: 51,1 g, co stanowi 89,1% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia ,160—161°C. b) 7-bromo i 9-bromo-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-benzazepin-2-on Do mieszaniny 7,4 g (0,04 mola) 8-metoksy-l,3,4,5- io -tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu w 100 ml Bd°/o kwasu octowego wkrapla sie w temperaturze 3— —5°C, przy mieszaniu 6,4 g = 2,03 ml (0^04 mola) bromu w 10 ml lodowatego kwasu octowego. Po 15 minutach wylewa sie calosc na wode z lodem, 15 zobojetnia weglanem potasu, odsacza osad, przemy¬ wa mala iloscia wody i suszy. Otrzymana miesza¬ nine izomerów rozdziela sie chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym stosujac octan etylu jako eluent. 20 Wydajnosc: 5,7 g, co stanowi 52,8% wydajnosci teoretycznej izomeru 9-bromo.Widmo w podczerwieni (chlorek metylenu): 3400 cm-i (NH) 1660 cm-i (c = 0) 25 4,1 g, co stanowi 38% wydajnosci teoretycznej izomeru 7-bromo Widmo w podczerwieni (bromek wapnia): 3200 cm-i (NH) 1665 cm-i (CO) 30 c) l-(7-bromo-8-metoksy -1,3,4,5 - tetrahydro - 2H-3- -benzazepin-2-on-3-ylo)-3-chloropan Do mieszaniny 1,35 g (5 mmoli) 7-bromo-8-meto- ksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin - 2 - onu w 15 ml dimetylosulfotlenku dodaje sie 0,24 g 35 (5,5 mmola) wodorku sodu w postaci olejowej 55% dyspersji i miesza 1/2 godziny w temperaturze po¬ kojowej i 10 minut w temperaturze 35—40°C. Roz¬ twór ten wkrapla sie przy mieszaniu do 0,79 g (5,5 mola) l-bromo-3-chloropropanu w 5 ml dime- 40 tylosulfotlenku. Nastepnie calosc miesza sie 2 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, wylewa na wode z lodem i ekstrahuje 4-krotnie chlorkiem metylenu.Ekstrakt chlorku metylenu przemywa sie kilka¬ krotnie woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cis- 4g nieniem. Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac octan etylu jako eluent.Wydajnosc: 210 mg, co stanowi 12,0% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 119—120°C. 50 Przyklad D. 7-nitro-8-metoksy-l,3,4,5 - tetra- hydro-2H-benzazepin-2-on 765 mg (4 mmola) 8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-benzazepin-2-onu dodaje sie porcjami, przy mieszaniu w temperaturze 3—5°C do mieszaniny 55 skladajacej sie z 15 ml stezonego i 1,5 ml dymia¬ cego kwasu azotowego. Calosc miesza sie dalsze 30 minut przy chlodzeniu, wylewa na wode z lo¬ dem, zobojetnia weglanem potasu, saczy, przemywa woda i suszy. Zólty osad oczyszcza sie w celu od- 50 dzielenia odpowiednich 9-nitro-izomerów i 7#-di- nitro zwiazku na kolumnie z zelu Icrzemionkowegb przy zastosowaniu octanu etylu jako eluentu.Wydajnosc: 400 mg, ct stanowi 42,3% Wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 204—205°C « (zrozkladem). - - J'139 449 11 12 Wytwarzanie produktów koncowych: P r z yk l a d I. Chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-- -l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on - 3 - ylo)-3- [N-metylo-N-(3-(3,4-dimetoksyfenylo)-propylo)-ami¬ no]-propan a) l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-chloropropan 1,1 g (0,005 mola) 7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-benzazepin-2-onu zawiesza sie w 15 ml ab¬ solutnego dimetylosulfotlenku i zadaje przy mie¬ szaniu 0,67 g (0,006 mola) tert-butanolanem potasu.Po 10 minutach otrzymana zawiesine wkrapla sie przy chlodzeniu woda z lodem do 0,64 m] (0,006 mola) l-bromo-3-chloropropanu w 10 ml di¬ metylosulfotlenku. Po jednej godzinie wylewa sie calosc na wode. Po krótkim czasie rozpoczyna sie wypadanie krystalizujacego smolowatego osadu, który odsacza sie, rozpuszcza w acetonie i pow¬ tórnie wytraca woda, saczy i suszy.Wydajnosc: 0,75 g (co stanowi 50'°/o wydajnosci teo¬ retycznej. Temperatura topnienia 84—85°C. b) chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahyd- ro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-[N - metylo - N- -(3-(3,4 - dimetoksyfenylo)-propylo) - amino] - pro¬ panu 5,55 g'(0,0186 mola) l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetra- hydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-chloropropanu, 2,6 ml (0,0886 mola) trietyloaminy i 3,9 g (0,0186 mola) N-metylo-3-,3,4-dimetoksyfenylo)-propyloami- ny ogrzewa sie w czasie 4 godzin w temperaturze 85°C, chlodzi i rozpuszcza w ukladzie chlorek me¬ tylenu/woda. Faze organiczna oddziela sie, jeszcze raz ekstrahuje woda, suszy nad siarczanem magne¬ zu, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ mana pozostalosc oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac uklad chlorek metyle¬ nu -|- 3% etanolu jako eluent, otrzymana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wytraca chlorowodorek eterowym roztworem kwasu solnego.Wydajnosc: 3,45 g, co stanowi 36,6% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 220—221°C.P r z y k l ad II. Dichlorowodorek l-(7,8-dimeto- ksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin - 2-on-3- ylo)- 3-[N-metylo-N-(2-fenyloetylo)-amino]-propanu Wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib w reakcji l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5- -tetrahydro-2H-3-benzazepin - 2-on-3-ylo)-3 - chloro- propanu z N-metylo-2-fenyloetyloamina. Wydaj¬ nosc: 43,2% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 165°C z rozkladem.Przyklad III. Chlorowodorek l-(l,3,4,5-tetra- hydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3-[N-metylo - N- -(2-(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo)-ammo]-propanu a) l-UA^-tetrahydro^H-S - benzazepin - 2 - on - 3- -ylo)-3-chloropropan Wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la w reakcji l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- -benzazepin-2-onu z l-bromo-3-chloropropanem Wydajnosc: 13,4% wydajnosci teoretycznej.Widmo —IR (chlorek metylenu): 1660 cm~i (CO). b) chlorowodorek l-(l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benza- zepin-2-on^-ylo)-3-[N-metylo - N-(2-(3,4 - dimeto- ksyfenylo)retylo)-amino]-propanu Wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib, w reakcji l-(l,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-chloropropanu z N- -metylo-N-(2-(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo)-amina Wydajnosc 29,2% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 160—162°C. 5 Przyklad IV. Chlorowodorek l-(7,8-dimeto- ksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin - 2 - on-3-ylo)-3-[N- -metylo-N-(5-(3,4-dimetoksyfenylo)-pentylo)-amino]- -propanu a) l-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3 - benzazepin-2- 10 -on-3-ylo)-3-chloropropan.Wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la, w reakcji 7,8-dimetoksy-l,3-di- hydro-2H-3-benzazepin-2-onu z l-bromo-3-chloro- propanern. 15 Wydajnosc: 87,3% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 101—103°C. b) chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H- benzazepin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo - N-(5~(3,4-di- metoksyfenylo)-pentylo)-amino] -propanu. 20 Wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib, w reakcji l-(7,8-dimetoksy-l,3- -dihydro-2H-3-benzazepin-2 - on-3-ylo)-3 - chloropro- panu z N-metylo-N-(5-(3,4-dimetoksyfenylo)-penty~ lo)-amina. 25 Wydajnosc 67,3% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 158—160°C.Przyklad V. C Chlorowodorek l-(7,8-dimeto- ksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2 -on-3 - ylo)- -3-(N-metylo-N-/3,4-dimetoksybenzoilo-metylo)-ami- 30 no)-propanu.Wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib, w reakcji l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5- -tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-N - mety- loaminopropanu z alfa-bromo-3,4-dimetoksyaceto- fenonem.Wydajnosc 1,29 g, co stanowi 77,0% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 19Ó°C.Przyklad VI. Dichlorowodorek l-(7,8-dimeto- ksy-l,3,4,5-tetrahydro -2H-3-benzaz:pin'2-on - 3-ylo)- -3-[N-metylo - N-(3-(4 - dimetyloamino:!^ nylo)-propy- lo)-amino]-propanu. 5,7 g (19,4 mmola) l-(7,8-dimetoksyfenylo)-l,3,4,5- -tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-N - mety- loaminopropanu i 4,7 g (19,4 mmola) bromku 3-(4- -dimetyloaminofenylo)-propylu ogrzewa sie po do¬ daniu 3,3 ml etylodiizopsopyloaminy w temperatu¬ rze 130°C w czasie 1 1/2 godziny. Mieszanine reak¬ cyjna rozpuszcza sie w chloroformie i 25% lugu sodowym, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza.Po oczyszczeniu otrzymanej pozostalosci na zelu krzemionkowym przy zastosowaniu jako eluentu chlorku metylenu i 5% metanolu wytraca sie di¬ chlorowodorek z acetonu eterowym roztworem kwasu solnego. Wydajnosc 0,6 g, co stanowi 5,9% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 191—192°C (z rozkladem).Przyklad VII. Bromowodorek l-(7,3-dimeto- 60 ksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3 r ylo)- 3-[N-metylo-N -(4-(4 - dimetyloaminpfenylo) - butylo- -amino]-propanu. _ Wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VI z l-(7,8-dimetoksyfenyiQ-l,i4l5r 65 -tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-N%mety- 35 40 55139 449 13 -¦-¦—¦ 14 loaminopropanu i bromku 4-(4-dimetyloaminofeny- lo)-butylu.Wydajnosc 10,3°/o wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 116—118°C.Przyklad VIII. Bromowodorek l-(7,8-dimeto- ksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on - 3-ylo)- -3-[N-metylo-N-(4-(4-amino-3,5-dibromofenylo) - bu- tylo)-amino]-propanu. 1,1 g (3,6 mmola) l-(7,8-dimetoksyfenylo-l,3,4,5- tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu-3-ylo)-3-N-mety- loaminopropanu i 1,4 g (3,6 mmola) bromku 4-(4- -amino-3,5-dibromofenylo)-butylu ogrzewa sie w 3 ml etylodiizopropyloaminie, w temperaturze 130°C, w czasie 2 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar aminy pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc oczyszcza sie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent chlorek me¬ tylenu i 2°/o etanolu. Frakcje zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozciera z acetonem i odsacza powstaly osad.Wydajnosc 0,6 g, co stanowi 27,9% wydajnosci teo¬ retycznej. Temperatura topnienia 159—161°C.Analogicznie do powyzszych przykladów otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3- -benzazepin-2-on-3-ylo-3-[N-metylo-N-(5-(3,4 - dime- toksy-fenylo-pentyloamino]-propanu, temperatura topnienia 158—160°C. chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo-3-[N-metylo - N-(5-(3,4- -dimetoksy-fenylo)-pentylo-amino] -propanu, temperatura topnienia 165—166°C. l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2-hydroksy-2-(3,4-dime- toksy-fenylo-etylo)-amino]-propan.Widmo IR (chlorek metylenu): 1655 cm-1 (CO) C26H36N206 (472,6) wyliczono: C 66,08 H 7,68 N 5,93 znaleziono: 66,01 7,62 5,80 l-(l-hydroksy-7,8-dimetoksy-l,3,4,5 - tetrahydro - 2H- -3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3-[N-metylo - N-(2-(3,4-di- metoksy-fenylo)-etyloamino]propan. gesty olej Widmo IR (chlorek metylenu): 3400 cm-i (OH) 2840 cm-1 (metoksyl) 2800 cm-i (N-alkil) 1660 cm-i (CO) C26H36N206 (472,59) wyliczono: C 66,08 H 7,68 N 5,9 znaleziono: 65,87 7,75 5,73 dichlorowodorek 1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H- -3,5-benzodiazepin-3-ylo)-3-[N-metylo- N-(2-(3,4 - di- dimetoksy-fenylo)-etylo-amino]-propanu. temperatura topnienia 232—234°C chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l ,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-[N - metylo - N-(2-(4- -amino-3-nitrofenylo-etylo)-amino]-propanu temperatura topnienia 207—208°C z rozkladem. dichlorowodorek l-(l-hydroksy-7,8-dimetoksy-2,3,4,- 5*tetrahydfo-lH-3*benzazepin-3-ylo)-3-[N-metylo-N- -(2-(3,4-dimetóksyfenylo-etylo)-amino]-propanu temperatura topnienia 210—212°C chlorowodorek l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-fcenzazepin-l,2-dion-3-ylo -3-[N-metylo - N-(3- -(3,4-dimetoksyfenylo-propylo)-amino]-propanu temperatura topnienia 189^192°C 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2-(4-amino-3,5-dichloro- s fenylo-2-hydroksyetylo-amino]-propan temperatura topnienia 122—126°C. 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2-(2-amino - 3,5 - dichlo- ro-fenylo-2-hydroksy-etylo-amino]-propan zywica Widmo IR — (chlorek metylenu): 3360 cm-i 3450 cm~i (NH2) 1650 cm"1 (Laktam-CO) Widmo UV (etanol): 240 nm (0,13) 280—290 nm (0,045) 310 nm (przegiecie: 0,03) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2-(3-amino-4-chloro-fe- nylo)-hydroksy-etylo)-amino]-propan zywica Widmo IR (chlorek metylenu): ¦; . 3380 cm"1 3470 cm"1 (NH2) 1650 cm-i (Laktam-CO) --'*•¦*¦¦¦'- Widmo UV (etanol): 236 nm (0,13) 282—292 nm (0,055) 310 nm (przegiecie: 0,02) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)- 3-[N-metylo-N-(2-4-amino-3-chloro - 5- -fluoro-fenylo-2-hydroksy-etylo)-amino]-propan piana Widmo IR (chlorek metylenu): ,,i/ 3390 cm"1 3480 cm1- (NH2) 1645 cm"1 (Laktam-CO) Widmo UV (etanol): -¦ J 283 nm (0,18) 282—290 nm (0,07) l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2-(4-amino- 5 - chloro-5- -metylo-fenylo-2-hydroksy-etylo)-amino]-propan piana ^ Widmo IR (chlorek metylenu): , 3380 cm"1, 3470 cm"1 (NH2) ,fj I 1650 cm-1 (Laktam-CO) :' ' Widmo UV (etanol): / / ¦ '* 239 nm (0,15) 280—290 nm (0,05) 305 nm(przegiecie: 0,01) chlorowodorek l-(7-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- -3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3-[N-metylo - N-(3-(3,4-di- metoksy-fenylo-propylo-amino] -propanu temperatura topnienia 172—175°C l-(7-metoksy-l,3,4,5 -tetrahydro-2H-3 - benzazepin-2- -on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(3-(4-amino - 3,5 - dichloro- -fenylo)-propylo)-amino] -propan 1-(7-trifluorometylo-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N -(2-(3,4-dimetoksy-fe- nylo)-etylo)-amino]-propan 1-(7-trifluorometylo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo - N-(3-(3,4-dimetoksy-fe- nylo)-propylo)-amino]-propan 1-(7-trifluorometylo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo - N-(3-(4 - amino - 3,5-di- chloro-fenylo)-propylo)-amino] -propan 15 20 25 30 35 4G 45 50 55 60l-(7-metyloamino-l,3,4,5 -tetrahydro-2H - 3 - benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-{N-metylo-N-(2-(3,4-dimetoksy-fe- nylo)-etylo)-amino]-propan l-(7-metyloamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H - 3 - benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo - N-(3-(3,4-dimetoksy-fe- nylo)-propylo)-amino]-propan l-(7-metyloamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H - 3 - benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N -(3-(4-amino - 3,5 - di- chloro-fenylo)?propylo)-amino]-propan I-(7-dimetylóamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-(2-(3,4-dimetoksy - feny- lo)-etylo-amino]-propan Widmo IR (chlorek metylenu): 1660 cm~i (CO) l-(7-dimetyloamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(3-(3,4-dimetoksy-fe- nylo)-propylo)-amino]-propan l-(7-dimetyloamino-l,3,4,5^tetrahydro-2H-3-benzaze- pin^-on^-yloJ-^-IiN-iiietylo -N-(3-(4 - amino - 3,5-di- chlora-ienylo)-prc^yio)-amino]-propan l-(7,8-dichloro-IA<4,5-tek,ahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-ylo)-3-[metylo-N-(2-(3,4 -dimetoksy - fenylo)ety- lo)-amino]-propan l-(7,8-dichloro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- -on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(3-(3,4-dimetoksy - fenylo)- -propylo)-amino]-propan 1-(7,8-dichloro-l,3,4,5-tetrahydro -2H-3-benzazepin-2- -on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(3-(4-amino - 3,5 - dichloro- -fenylo)-propylo)-amino] -propan 1 -(7,&-dimet<&sy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-tN^nietylo-N-<2-hydroksy-3-(3,4-dime- toksy-fenyl^^propylD^amino-propan, olej C27H38N2O6 (486,6) wyliczono: C 64,64 H 7,87 N 5,76 znaleziono: 66,61 7,95 5,74 l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2-hydroksy-3 -(4-amino- -3,5-dichloro-fenylo)-propylo)-amino]-propan l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(3-hydroksy-3-(4-amino- -3,5-dichloro-fenylo)-propylo)-ammo]-propan l-(7^dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(3-hydroksy-3-(3,4 - dime- toksy-fenylo)-propylo)-amino]-propan 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(3,4-amino-3,5 - dichloro- -fenylo)-propylo)-amino]-propan temperatura topnienia 92—93°C l-(l-hydroksy-7,8-dimetoksy -1,3,4,5-tetrahydro - 2H- -3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-^-metylio-N-(3-(3,4 - di- ¦met 1^7^dimetyloamino^8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- -3-benzazepm-2-on-3-ylo)-3-CN-metylo - N-(3-(3,4-di- metoksy-fenylo)-propylo)-aniinol-pT,Qpan l-(7-dimetyloamino-8-metoksy-l,3,4,5-itetrahydro-2H- 3-benzazepin-2-on - 3-ylo)-3-[N - metylo-N-(2-(3,4-di~ metoksy-fenylo)-etylo)-amino]-propan Widmo IR (chlorek metylenu): 1650 cm-1 (CO) chlorowodorek l-(7-bromo-8-metoksy - 1,3,4,5 - tetra- hydro-3H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)- 3-[N - metylo-N- -<3-(3,4-dimetpksyfenylo)-propylo)-aminoJ-propanu temperatura topnienia 198—199°C (z rozkladem) l-{7-brom<-^-fnetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benza- zepin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo -N-(2-(3,4 - dimetaksy- ^£enylo)-etylo*dmu9]-pro|»an )449 16 . '^~ Widmo NMR (CDC13): 7,2 ppm (1H, s, aromat.), 6,6 ppm (1H, s, aromat), 2,3 ppm (3H, s, N-CH3) l-(7-chloro-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-3 - ben- 5 zazepin-2-on-3-ylo)-3-{N-metylo -N - (2-(3,4 - dimeto- ksy-fenylo)-propylo)amino]-propan l-(7-chloro-8 - metoksy - l,3,4,5-tetrahydro-2H-3^ben- zazepin-2-on-3-ylo)- 3-[N-metylo - N-(2^(3,4 - dimeto- ksy-fenylo)-etylo)ammo] -propan 10 l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H^-benzaaepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-(3-(3,4-dimetoksy-fenylo)-propylo)- -aminoj -propan Widmo IR (chlorek metylenu): 1645 cm1 {CO) temperatura topnienia chlorowodorku 158—159°C 15 l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benza2epiu- -2-on-3-ylo)- 3-[N-(3-(4^amino-3,5 -dichloro -Jeriylo)- -propylo)-amino]-propan l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on-3-ylo)-3-[N-(2-hydroksy - 3-(3,4 - dimetoksyrfe- if nylo)-propylo)-amino]-propan l-(7,fi-dimetoksy-l,3,4l5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on-3-ylo)-3-[N-metylo - N -(2-fenyloetylo) - amino]- -propan i l-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benEaaepin- 25 -2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-(2-(4-amino-3-nltr -etylo)-amino]-propan.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bez- 30 zazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze -CH2-CHi-, -CH=CH-, NH-CO, 5 -CH2-CO (cyfra 5 oznacza pozycje atomu wegla lub 5 35 azotu w czasteczce benzazepiny albo grupe o wzo¬ rze 7, w którym R7 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i B oznacza grupe tiokarbonytowa albo takze, jesli G oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla 40 grupe n-alkilenowa o 1—5 atomach wegla, w któ¬ rej grupa metylenowa zastapiona jest grupa karbo- nylowa albo grupe metyleno-n-hydroksyalkilenowa. o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, przy czym grupa metylenowa polaczona jest z atomem ^ azotu, albo Ri i R2 oznacza kazdy atom wodoru albo Ri oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupe trifluorometylowa albo grupe aminowa ewen¬ tualnie mono- lub dipodstawiona grupami alkilo¬ wymi kazdorazowo o 1—3 atomach wegla, B ozna- ^ cza grupe metylenowa albo karbonylowa albo A oznacza grupe o wzorze -N=CH-, grupe o wzorze 8 albo 9 albo takze grupe -CO-CO, jesli G oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—3 55 atomach wegla grupe n-alkilenowa o 3—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o I-—3 atomach wegla grupe alkitenowa o 1—5 atomach wegla, w której grupa metylenowa zasta¬ piona jest grupa karbonylowa, albo grupe metyle- ^ no-n-hydroksyalkilenowa o I—4 atomach wegla w czesci alkiienowej, przy czym grupa metylenowa polaczona jest z atomem azotu, albo Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru albo Ri oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupe trifluorometylowa albo ^ £rupe amioowa ewentualnie mono lub di-podsta-17 139 449 18 wiona grupami alkilowymi kazdorazowo o 1—3 ato¬ mach wegla i B oznacza grupe metylenowa, Ri oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bro¬ mu, grupe trifluorometylowa, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla albo grupe aminowa ewentualnie mona lub dipodstawiona grupami alkilowymi kaz¬ dorazowo o 1—3 atomach- wegla, E oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe n-alkilenowa o 2—4 atomach wegla, G oznacza ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe n-alkilenowa o 1—5 atomach wegla, w której grupa metylenowa, o ile B oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa, ewentualnie zastapiona jest grupa karbonylowa, albo oznacza grupe metyleno-n-hydroksyalkileno- wa o 1—4 atomach" wegla w czesci alkilenowej, przy czym grupa metylenowa polaczona jest z ato¬ mem azotu, lub równiez grupe etylenowa, gdy Ri oznacza grupe metoksylowa w polozeniu 7, R2 ozna¬ cza grupe metoksylowa w polozeniu 8, A oznacza grupe -CH2-CH2-, B oznacza grupe karbonylowa, E oznacza grupe n-propylenowa, R6 oznacza grupe metylowa i Rs-R« oznaczaja atomy wodoru, lub R3 oznacza grupe nitrowa w polozeniu 3, R4 oznacza grupe aminowa w polozeniu 4 i R5 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla albo razem z Ri oznacza grupe alkile- nodioksy o 1 albo 2 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupe nitrowa, trifluorometylowa, alkilowa albo alkoksy¬ lowa kazdorazowo o 1—3 atomach wegla, R4 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa albo dialkiloaminowa kazdorazowo o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej albo razem z Rs oznacza grupe alkilenodioksy o 1 albo 2 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu i R6 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla albo grupe alkilenowa o 3—5 atomach wegla, i ich soli addycyjnych z kwa- 1 sami, korzystnie ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi albo organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R*, R* R* A, B, E i G maja wyzej podane znaczenie, Ri i R4 kazdy oznacza chroniona grupa zabezpieczajaca, grupe aminowa albo grupe alkiloaminowa albo, kazdora¬ zowo posiadaja podane na wstepie znaczenia dla Ri wzglednie R4, jedna z grup U albaV oznacza grupe o wzorze R6-NH-, przy czynr Re ma wyzej podane znaczenia, a druga z grup U albo V ozna¬ cza nukleofilowa grupe wyjsciowa taka jak atom chlorowca albo grupa sulfonyloksylowa 1 ewentu¬ alnie nastepnie odszczepia sie zastosowana grupe zabezpieczajaca i/albo tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem, zwlaszcza w jego fizjologicz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odszczepienie grup zabezpieczajacych prowadzi sie hydrolitycznie albo hydrogenolitycznie. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 i 3 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—150°C na przyklad w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 15 20 25 30139 449 p- N-E-N-G-V ^ R2 / -B — H/ % J^V-u-V WZ(1R 3 R2 WZtfR 1 N-CH2CH2CH2-|^G_ ^/ WZÓR ki X«5 Ri R2 ^CH-;CO H /OCH3 •^CH^C wz6r u A- ¦B- N-E—U R1 ni R2 5^ CH2CH2NHCCH2CI II O wzcSr 2 WZÓR 5 OCH3 rr-L CH2CH2CH2N-CH2CH2^( V0CH3 «7.—C=N — WZCfR 6 OH I -CH-CO- 5 WZÓR 8 OH I -CH —Ci-Ir WZCiR 9 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 123 (85+15) 6.87 Gena 130 zl PL PL